JP2016025861A - 細胞壁結合セラミド様糖脂質による細菌ワクチンおよびその使用 - Google Patents
細胞壁結合セラミド様糖脂質による細菌ワクチンおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】(a)培地中でマイコバクテリア細胞を培養する段階、および(b)前記マイコバクテリア細胞にとって異種であり且つナチュラルキラーT(NKT)細胞を刺激するセラミド様糖脂質を培地に、該セラミド様糖脂質が該マイコバクテリア細胞の細胞壁に取り込まれる条件下で加える段階であって、前記セラミド様糖脂質がグリコシルセラミドまたはその類縁体を含むセラミド様糖脂質/マイコバクテリア複合体の作成法、及び、ワクチンで感染させた同じ細胞へのセラミド様糖脂質アジュバントの直接送達を可能にする組成物、および、疾患の予防および治療のため利用。
【選択図】図11
Description
本発明は一般には免疫学の分野に関する。
マイコバクテリウム(Mycobacterium)は哺乳動物において重篤な疾患、例えば、結核、ハンセン病、ライ病、結核に似た肺疾患、リンパ腺炎、皮膚疾患、または播種性疾患を引き起こすことが知られている。世界の人口の3分の1は結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に感染しており、カルメット-ゲラン桿菌(BCG)ワクチンが75年よりも長くにわたって利用可能であるにも関わらず、毎年2百万人が結核(TB)によって死亡する。Hoft DF, Lancet 372: 164-175 (2008)。結核は現在、世界中の感染症による死亡の原因として、HIV/AIDSに次ぐ第二位である。Young DB et al., Journal of Clinical Investigation 118: 1255-1265 (2008)。
本発明は、細菌細胞およびセラミド様糖脂質を含む改変細菌であって、セラミド様糖脂質が細菌細胞と物理的に結合された改変細菌を目的とする。さらなる態様において、セラミド様糖脂質はグリコシルセラミドもしくはα-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体を含む。
式中、R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含み;
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数であり;
R4はα連結もしくはβ連結単糖であるか、またはR1が直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンである場合、R4は下記であり:
かつAはOまたは-CH2である。
式中
R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであり;かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。
式中、RはHまたは-C(O)R1であり、ここでR1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含むか;またはR1は-(CH2)nR5であり、ここでnは0〜5の範囲の整数であり、かつR5は-C(O)OC2H5、置換されていてもよいC5-C15シクロアルカン、置換されていてもよい芳香環、もしくはアラルキルであり、かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。
[本発明1001]
細菌細胞およびセラミド様糖脂質を含む改変細菌であって、該セラミド様糖脂質が該細菌細胞と物理的に結合された改変細菌。
[本発明1002]
前記セラミド様糖脂質がグリコシルセラミドまたはその類縁体を含む、本発明1001の改変細菌。
[本発明1003]
前記グリコシルセラミドまたはその類縁体が式Iを含む、本発明1002の改変細菌:
式中、R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含み;
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数であり;
R4はα連結もしくはβ連結単糖であるか、またはR1が直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンである場合、R4は下記であり:
かつ
AはOまたは-CH2である。
[本発明1004]
R1が-(CH2)22CH3または-(CH2)24CH3である、本発明1003の改変細菌。
[本発明1005]
R2が-CH(OH)-(CH2)13CH3である、本発明1003の改変細菌。
[本発明1006]
R4がガラクトシル、マンノシル、フコシルまたはグルコシルである、本発明1003の改変細菌。
[本発明1007]
前記セラミド様糖脂質がα-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体を含む、本発明1001の改変細菌。
[本発明1008]
前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が式IIを含む、本発明1007の改変細菌:
式中
R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであり;かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。
[本発明1009]
R2が-CH(OH)(CH2)XCH3であり、ここでXは4〜13の範囲の整数である、本発明1008の改変細菌。
[本発明1010]
R1が(CH2)9CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)8CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)7CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)3CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4CH3、(CH2)3CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2CH3、(CH2)7CH=CH-CH2-CH=CH=(CH2)4CH3、(CH2)7CH=CH-CH=CH(CH2)5CH3、(CH2)8CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)9CH=CH-CH=CH(CH2)5CH3、(CH2)6CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)6CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3および(CH2)7CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)3CH3からなる群より選択される、本発明1008の改変細菌。
[本発明1011]
二重結合がシスまたはトランスである、本発明1010の改変細菌。
[本発明1012]
前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が式IIIを含む、本発明1007の改変細菌:
式中、RはHまたは-C(O)R1であり、ここでR1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含むか;またはR1は-(CH2)nR5であり、ここでnは0〜5の範囲の整数であり、かつR5は-C(O)OC2H5、置換されていてもよいC5-C15シクロアルカン、置換されていてもよい芳香環、もしくはアラルキルであり、かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。
[本発明1013]
R1がオキソ;ヒドロキシ;ハロゲン;フェニル;-OC(O)R6;-OR6;-C(O)R6;またはN(R6)2で置換されており、
ここでR6はそれぞれ独立に水素、C1-C6アルキル、またはハロゲン;ヒドロキシ;-OC(O)R7;-OR7;-C(O)R7もしくはN(R7)2で置換されていてもよい芳香環であり、かつ
ここでR7はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキルである、本発明1012の改変細菌。
[本発明1014]
R1が下記からなる群より選択される、本発明1012の改変細菌
式中、( )はR1の式IIIの化合物への結合点を表す。
[本発明1015]
前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が、(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(KRN7000)または(2S,3S)-1-O-(α-D-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3-オクタデカンジオール)を含む、本発明1007の改変細菌。
[本発明1016]
前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が、(2S,3S,4R)-1-CH2-(α-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(α-C-GalCer)を含む、本発明1007の改変細菌。
[本発明1017]
前記セラミド様糖脂質が前記細菌細胞の細胞壁に取り込まれている、本発明1001から1016のいずれかの改変細菌。
[本発明1018]
前記細菌細胞がマイコバクテリア細胞、リステリア(Listeria)細胞、サルモネラ(Salmonella)細胞、エルシニア(Yersinia)細胞、フランシセラ(Francisella)細胞、およびレジオネラ(Legionella)細胞からなる群より選択される、本発明1001から1017のいずれかの改変細菌。
[本発明1019]
前記細菌細胞がマイコバクテリア細胞である、本発明1018の改変細菌。
[本発明1020]
前記マイコバクテリア細胞が結核菌(M. tuberculosis)複合体(MTBC)細胞および非結核性マイコバクテリア(NTM)細胞からなる群より選択される、本発明1019の改変細菌。
[本発明1021]
前記マイコバクテリア細胞がMTBC細胞である、本発明1020の改変細菌。
[本発明1022]
前記MTBC細胞が結核菌細胞、ウシ結核菌(M. bovis)細胞、ウシ結核菌カルメット-ゲラン桿菌(BCG)細胞、M.アフリカナム(M. africanum)細胞、M.カネッティ(M. canetti)細胞、M.カプラエ(M. caprae)細胞、およびM.ピンニペディイ(M. pinnipedii')細胞からなる群より選択される、本発明1021の改変細菌。
[本発明1023]
前記MTBC細胞が結核菌細胞である、本発明1022の改変細菌。
[本発明1024]
前記MTBC細胞がBCG細胞である、本発明1022の改変細菌。
[本発明1025]
前記マイコバクテリア細胞がNTM細胞である、本発明1020の改変細菌。
[本発明1026]
前記NTM細胞がスメグマ菌(M. smegmatis)細胞である、本発明1025の改変細菌。
[本発明1027]
前記細菌細胞が生菌、不活化菌、または弱毒菌細胞である、本発明1001から1026のいずれかの改変細菌。
[本発明1028]
前記細菌細胞が生菌細胞である、本発明1027の改変細菌。
[本発明1029]
前記細菌細胞が不活化菌細胞である、本発明1027の改変細菌。
[本発明1030]
前記細菌細胞が弱毒菌細胞である、本発明1027または1028の改変細菌。
[本発明1031]
抗原に対する抗原特異的CD8 T細胞応答を増強する、本発明1001から1030のいずれかの改変細菌。
[本発明1032]
前記抗原がマイコバクテリア抗原である、本発明1031の改変細菌。
[本発明1033]
異種抗原を発現する、本発明1001から1031のいずれかの改変細菌。
[本発明1034]
前記異種抗原がウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、寄生虫抗原、または腫瘍特異性的抗原である、本発明1033の改変細菌。
[本発明1035]
前記異種抗原が免疫原性ペプチドである、本発明1033の改変細菌。
[本発明1036]
前記細菌細胞が組換え細菌細胞である、本発明1001から1035のいずれかの改変細菌。
[本発明1037]
本発明1001から1036のいずれかの改変細菌、および薬学的担体を含む組成物。
[本発明1038]
前記薬学的担体が食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、およびその組み合わせからなる群より選択される、本発明1037の組成物。
[本発明1039]
アジュバントをさらに含む、本発明1037の組成物。
[本発明1040]
前記アジュバントが糖脂質、サイトカイン、ケモカイン、サイトカインおよびケモカインの産生を誘導する化合物、成長因子、インターフェロン、細菌成分、アルミニウム塩、カルシウム塩、シリカ、ポリヌクレオチド、類毒素、血清タンパク質、ウイルス、ウイルス由来材料、毒物、毒液、イミダゾキニリン化合物、TLR9アゴニスト(例えば、CPG ODNS)、TLR7/8アゴニスト(例えば、イミキモド)、ポロキサマー、カチオン脂質、不活性担体、プルロニックブロックコポリマー、デポー形成剤、界面活性材料、マクロファージ刺激物質、交代経路補体活性化物質、非イオン性界面活性剤、mLT、MF59(商標)、SAF、Ribi(商標)アジュバント系、LPS誘導体(例えば、モノホスホリルリピドA(MPL))、トレハロースジミコレート(TDM)、細胞壁骨格(CWS)、Detox(商標)、QS21、Stimulon(商標)、完全フロイントアジュバント、不完全フロイントアジュバント、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、3-O-脱アシル化MPL、CpGオリゴヌクレオチド、サポニン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエステル、ならびに複数の第二のアジュバントの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
本発明1001から1035のいずれかの改変細菌または本発明1035から1040のいずれかの組成物を含むワクチン組成物。
[本発明1042]
動物の疾患の治療法であって、該治療を必要としている動物に本発明1001から1035のいずれかの改変細菌、本発明1035から1040のいずれかの組成物、または本発明1041のワクチン組成物を投与する段階を含み、ここで該改変細菌は該疾患の進行を変化させるのに十分な量で投与する方法。
[本発明1043]
動物の疾患の予防法であって、該予防を必要としている動物に本発明1001から1035のいずれかの改変細菌、本発明1035から1040のいずれかの組成物、または本発明1041のワクチン組成物を投与する段階を含み、ここで該改変細菌は該動物において該疾患に対する免疫応答を誘導するのに十分な量で投与する方法。
[本発明1044]
免疫応答を前記セラミド様糖脂質と結合していない細菌細胞によって生成される免疫応答に比べて増強または改変する、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記疾患がウイルス疾患、細菌疾患、真菌疾患、寄生虫疾患、および増殖性疾患からなる群より選択される、本発明1042から1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記疾患が細菌疾患である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記疾患がマイコバクテリア疾患である、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記疾患が結核、結核に似た肺疾患、リンパ腺炎、皮膚疾患、播種性疾患、腺ペスト、肺ペスト、野兎病、レジオネラ病、炭疽、腸チフス熱、パラチフス熱、食物伝染病、リステリア症、マラリア、HIV、SIV、HPV、RSV、インフルエンザ、肝炎(HAV、HBV、およびHCV)、および癌からなる群より選択される、本発明1042から1046のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記マイコバクテリア疾患が結核である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
動物において抗原に対する免疫応答を誘導する方法であって、該動物に本発明1001から1035のいずれかの改変細菌、本発明1035から1040のいずれかの組成物、または本発明1041のワクチン組成物を投与する段階を含む方法。
[本発明1051]
前記改変細菌を前記動物の抗原特異的CD8 T細胞応答を増強する、またはナチュラルキラーT(NKT)細胞の活性を増強するのに十分な量で投与する、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記免疫応答が抗体応答を含む、本発明1050の方法。
[本発明1053]
前記免疫応答がCD8 T細胞応答を含む、本発明1050の方法。
[本発明1054]
前記免疫応答がCD8 T細胞応答および抗体応答を含む、本発明1050の方法。
[本発明1055]
動物においてBCGに対するCD8 T細胞応答を調節する方法であって、該動物に本発明1001から1035のいずれかの改変細菌、本発明1035から1040のいずれかの組成物、または本発明1041のワクチン組成物の有効量を投与する段階を含み、ここで該細菌細胞はBCG細胞である方法。
[本発明1056]
前記投与が筋肉内、静脈内、気管内、鼻内、経皮、皮内、皮下、眼内、膣、直腸、腹腔内、腸内、吸入、または該経路の複数の組み合わせからなる群より選択される経路による、本発明1042から1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記投与が皮内投与である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
本発明1001から1035のいずれかの改変細菌、本発明1035から1040のいずれかの組成物、または本発明1041のワクチン組成物を含むキット。
[本発明1059]
前記改変細菌が凍結乾燥されている、本発明1060のキット。
[本発明1060]
前記改変細菌を投与するための手段をさらに含む、本発明1058または1059のキット。
[本発明1061]
セラミド様糖脂質/マイコバクテリア複合体の作成法であって、(a)培地中でマイコバクテリア細胞を培養する段階、および(b)セラミド様糖脂質を培地に、該セラミド様糖脂質が該マイコバクテリア細胞の細胞壁に結合する条件下で加える段階を含む方法。
[本発明1062]
抗原に対するワクチンを産生する方法であって:(a)本発明1061のセラミド様糖脂質/マイコバクテリア複合体を単離する段階、および(b)(a)の単離した複合体に薬学的担体を加える段階を含む方法。
[本発明1063]
前記マイコバクテリア細胞が結核菌複合体(MTBC)細胞および非結核性マイコバクテリア(NTM)細胞からなる群より選択される、本発明1061または1062の方法。
[本発明1064]
前記NTM細胞がスメグマ菌細胞である、本発明1063の方法。
[本発明1065]
前記MTBC細胞が結核菌細胞、ウシ結核菌細胞、BCG細胞、M.アフリカナム細胞、M.カネッティ細胞、M.カプラエ細胞、およびM.ピンニペディイ細胞からなる群より選択される、本発明1063の方法。
[本発明1066]
前記MTBC細胞が結核菌細胞である、本発明1065の方法。
[本発明1067]
前記MTBC細胞がウシ結核菌細胞である、本発明1065の方法。
[本発明1068]
前記MTBC細胞がBCG細胞である、本発明1065の方法。
[本発明1069]
前記細菌細胞が生菌、不活化菌、または弱毒菌細胞である、本発明1061から1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記セラミド様糖脂質がグリコシルセラミドまたはその類縁体を含む、本発明1061〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
前記グリコシルセラミドまたはその類縁体が式Iを含む、本発明1070の方法:
式中、R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含み;
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数であり;
R4はα連結もしくはβ連結単糖であるか、またはR1が直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンである場合、R4は下記であり:
かつ
AはOまたは-CH2である。
[本発明1072]
R1が-(CH2)22CH3または-(CH2)24CH3である、本発明1071の方法。
[本発明1073]
R2が-CH(OH)-(CH2)13CH3である、本発明1071の方法。
[本発明1074]
R4がガラクトシル、マンノシル、フコシルまたはグルコシルである、本発明1071の方法。
[本発明1075]
前記セラミド様糖脂質がα-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体を含む、本発明1061〜1069のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が式IIを含む、本発明1075の方法:
式中
R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであり;かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。
[本発明1077]
R2が-CH(OH)(CH2)XCH3であり、ここでXは4〜13の範囲の整数である、本発明1076の方法。
[本発明1078]
R1が(CH2)9CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)8CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)7CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)3CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4CH3、(CH2)3CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2CH3、(CH2)7CH=CH-CH2-CH=CH=(CH2)4CH3、(CH2)7CH=CH-CH=CH(CH2)5CH3、(CH2)8CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)9CH=CH-CH=CH(CH2)5CH3、(CH2)6CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)6CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3および(CH2)7CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)3CH3からなる群より選択される、本発明1076の方法。
[本発明1079]
二重結合がシスまたはトランスである、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が式IIIを含む、本発明1079の方法:
式中、RはHまたは-C(O)R1であり、ここでR1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含むか;またはR1は-(CH2)nR5であり、ここでnは0〜5の範囲の整数であり、かつR5は-C(O)OC2H5、置換されていてもよいC5-C15シクロアルカン、置換されていてもよい芳香環、もしくはアラルキルであり、かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。
[本発明1081]
R1がオキソ;ヒドロキシ;ハロゲン;フェニル;-OC(O)R6;-OR6;-C(O)R6;またはN(RO)2で置換されており、
ここでR6はそれぞれ独立に水素、C1-C6アルキル、またはハロゲン;ヒドロキシ;-OC(O)R7;-OR7;-C(O)R7もしくはN(R7)2で置換されていてもよい芳香環であり、かつ
ここでR7はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキルである、本発明1075の方法。
[本発明1082]
R1が下記からなる群より選択される、本発明1081の方法
式中、( )はR1の式IIIの化合物への結合点を表す。
[本発明1083]
前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が、(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(KRN7000)または(2S,3S)-1-O-(α-D-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3-オクタデカンジオール)を含む、本発明1075の方法。
[本発明1084]
前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が、(2S,3S,4R)-1-CH2-(α-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(α-C-GalCer)を含む、本発明1075の方法。
本発明は、免疫応答を増強、すなわち、誘発、刺激または増大するのに有用な、組成物、単離細胞、ワクチン、および方法を提供する。本明細書において、細菌細胞に物理的に結合されたセラミド様糖脂質、例えば、細菌細胞壁、例えば、マイコバクテリア細胞壁に安定に取り込まれたセラミド様糖脂質を含む改変細菌を記載する。本発明のセラミド様糖脂質/細菌複合体は、CD1d拘束ナチュラルキラーT(「NKT」)細胞の活性に影響をおよぼすことにより、免疫応答を増強することができる。特定の態様において、本発明の組成物、例えば、ワクチン組成物は、ウシ結核菌カルメット-ゲラン桿菌(BCG)の細胞壁に取り込まれたα-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体を含む。本明細書に記載するセラミド様糖脂質/細菌複合体は、所望の免疫応答、例えば、マイコバクテリア抗原に対する免疫応答を刺激するのに有用である。免疫応答は、細菌病原体、例えば、マイコバクテリア、例えば、ヒトにおいてTBの原因となる結核菌によって引き起こされる疾患を予防、治療、または改善するのに有用でありうる。
「1つの(a)」または「1つの(an)」実体なる用語は、その実体の1つまたは複数を意味することに留意されるべきで;例えば、「ベクター(a vector)」は1つまたは複数のベクターを表すことが理解される。したがって、「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」なる用語は、本明細書において交換可能に用いることができる。
「ワクチン」なる用語は、動物に投与した場合に、例えば、感染、例えば、マイコバクテリア感染に対する免疫応答を刺激する上で有用な組成物を意味する。本発明は、細菌細胞、例えば、マイコバクテリア細胞を含むワクチン組成物であって、ここで該細胞は不活化菌細胞、生菌細胞および/または弱毒菌細胞でありうるワクチン組成物、例えば、弱毒生菌ワクチンであるBCGに関する。細菌ワクチン、例えば、生菌ワクチン、不活化菌ワクチン、または弱毒菌ワクチンは当技術分野において公知であるか、または当業者には周知の方法により、日常的実験を用いて産生することができる。本発明の細菌ワクチンは組換え細菌、例えば、組換えマイコバクテリアも含むことができる。
本発明の改変細菌は、細菌細胞の天然型由来であってもよく、または組換え細菌細胞であってもよい。一つの態様において、本明細書に記載の任意の細菌細胞は改変されていなくてもよく、別のセラミド様糖脂質抗原と共に製剤することもできる。もう一つの態様において、本発明のセラミド様糖脂質は細菌細胞と物理的に結合され、例えば、細菌細胞壁に取り込まれ、例えば、細菌に対する免疫応答を増強するためのアジュバントとして用いられる。
マイコバクテリウム属は、例えば、結核およびライ病を含む、哺乳動物の重篤な疾患を引き起こすことが公知の病原体を含む。マイコバクテリウム(マイコバクテリアとも呼ぶ)は内生胞子または莢膜を含まず、通常はグラム陽性と考えられる。膜脂質中に見られる通常の脂肪酸に加えて、マイコバクテリアは多様な超長鎖飽和(C18-C32)および一不飽和(最大C26)n-脂肪酸を有する。α-アルキルβ-ヒドロキシ超長鎖脂肪酸、すなわち、ミコール酸の出現はマイコバクテリアおよび関連種の特徴である。マイコバクテリアのミコール酸は大きく(C70-C90)、大きいα-分枝(C20-C25)を有する。主鎖は1つまたは2つの二重結合、シクロプロパン環、エポキシ基、メトキシ基、ケト基またはメチル分枝を含む。そのような酸は細胞壁の主な成分で、アラビノガラクタンと呼ばれる主要な細胞壁多糖の末端ヘキサアラビノフラノシル単位上に4つのクラスターで大部分はエステル化されて出現する。これらはトレハロースの6位および6'位にエステル化して「コード因子」を形成することも知られている。少量のミコレートはグリセロールまたは培地中に存在する糖に依存してトレハロース、グルコースおよびフルクトースなどの糖にエステル化することも判明している。マイコバクテリアは多様なメチル分枝脂肪酸も含む。これらには10-メチルC18脂肪酸(ツベルクロステアリン酸、ホスファチジルイノシチドマンノシドにエステル化されることが判明)、トレハロース含有リポオリゴ糖中で見いだされる2,4-ジメチルC14酸ならびにモノ、ジ、およびトリメチル分枝C14からC25脂肪酸、フェノール糖脂質およびフチオセロールエステル中で見いだされるトリメチル不飽和C27酸(フチエン酸)、テトラメチル分枝C28-C32ファシー(faccy)酸(ミコセロシン酸)およびそれよりも短いホモログ、ならびに硫脂質中で見いだされるヘプタメチル分枝C37酸などの多メチル分枝フチオセラン酸および17-ヒドロキシ-2,4,6,8,10,12,14,16-オクタメチルC40酸などの酸素化多メチル分枝酸が含まれる。加えて、ミコセロシン酸および他の分枝酸はフチオセロールおよびフェノールフチオセロールならびにそれらの誘導体とエステル化する。Kolattukudy et al., Mol. Microbio. 24(2):263-270 (1997)。証拠からMtbの病因において特定の細胞エンベロープ脂質が関係するとされる。Rao, et al., J. Exp. Med., 201(4):535-543 (2005)。
本発明の改変細菌は組換え細菌細胞、例えば、組換えマイコバクテリア細胞を含みうる。組換え細菌細胞の非限定例はrBCG30で、これはBCGのワクチン株由来で、免疫優性抗原Ag85Bを過剰発現するよう遺伝子改変されている。Doherty and Anderson, Clinical Microbio Reviews 18(4): 687-702 (2005)参照。本発明の糖脂質改変細菌を産生するのに適した組換え細菌細胞の他の例には、BCG-HIV;BCG-SIV;BCG-HCV;rBCG/IL-2、およびHIVペプチドを発現する組換えスメグマ菌(例えば、Aldovini and Young, Nature 351: 479-482 (1994);Yasutomi et al., J. of Immunol. 150(7):3101-3107 (1993);Uno-Furuta et al., Vaccine 21(23): 3149-3156 (2003);Matsumoto et al., J. Exp. Med. 188(5): 845-854 (1998);Yamada et al., J. of Urology 164(2): 526-531 (2000);Cayabyab et al., J. of Virology 80(4): 1645-1652 (2006);Stover et al., Nature 351: 456-460 (1991);およびBloom et al.、米国特許第5,504,005号参照)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本発明において有用なセラミド様糖脂質抗原には、細菌細胞によって、例えば、細菌細胞の細胞壁へのセラミド様糖脂質の取り込みによって提示されると、動物において免疫反応を調節できるセラミド様糖脂質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。抗原は、外来抗原に由来してもよく、または自己抗原に由来してもよい。さらに、セラミド様糖脂質抗原は合成物でありうる。適当な抗原は、例えば、Porcelli、米国特許出願公開第2006/0052316号、Tsuji、米国特許出願公開第2006/0211856号、Jiang、米国特許出願公開第2006/0116331号、Hirokazuら、米国特許出願公開第2006/0074235号、Tsujiら、米国特許出願公開第2005/0192248号、Tsuji、米国特許出願第2004/0127429号、およびTsujiら、米国特許出願第2003/0157135号に開示されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。特定の態様において、セラミド様糖脂質抗原はα-GalCerまたはその類縁体である。他の態様において、セラミド様糖脂質抗原はα-C-GalCerまたはその類縁体である。
式中、R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含み;
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数であり;
R4はα連結もしくはβ連結単糖であるか、またはR1が直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンである場合、R4は下記であり:
かつ
AはOまたは-CH2である。
式中
R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであり;かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。
式中、RはHまたは-C(O)R1であり、ここでR1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含むか;またはR1は-(CH2)nR5であり、ここでnは0〜5の範囲の整数であり、かつR5は-C(O)OC2H5、置換されていてもよいC5-C15シクロアルカン、置換されていてもよい芳香環、もしくはアラルキルであり、かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。
自然の免疫系は、外来病原体に対する非常に攻撃的な防御免疫応答と正常組織に対する寛容を維持する必要性との間の複雑なバランスをとっている。最近では、多くの異なる細胞型の間の相互作用がこのバランスの維持に寄与しているという認識が高まっている。そのような相互作用は、例えば、TH1型T細胞による炎症促進性サイトカイン(例えば、インターフェロン-ガンマ)の産生またはTH1活性を抑制するTH2型T細胞によるインターロイキン-4(IL-4)の産生のいずれかの偏った応答を引き起こしうる。いくつかの異なる動物モデルにおいて、TH1へのT細胞の偏向は腫瘍または感染性病原体に対する防御免疫に有利に働くことが明らかにされている一方で、TH2へのT細胞の偏向は細胞媒介性自己免疫疾患の発症の予防における重要な因子でありうる。免疫刺激が攻撃的な細胞媒介性免疫を引き起こすか、またはそのような反応のダウンレギュレーションを引き起こすかを決める条件は、組織はそれぞれ異なる免疫応答に有利に働くように相互作用する抗原提示細胞(APC)およびリンパ球系統の特有のセットから構成されるという意味で高度に局部的である。例えば、最適な条件下で、正常組織に局在する樹状細胞(DC)は主に、寛容原性の相互作用に有利に働き、かつ細胞媒介性自己免疫に対する障壁として役立つ系統および成熟段階でありうる一方で、腫瘍または感染部位は、強力な細胞媒介性免疫応答を刺激する成熟骨髄樹状細胞を誘引するであろう。
免疫応答を調節する本発明の組成物の能力は、インビトロ検定によって容易に判定することができる。検定で用いるNKT細胞には、形質転換されたNKT細胞株、または哺乳動物から、例えば、ヒトもしくはマウスなどの齧歯類から単離されるNKT細胞が含まれる。NKT細胞は、CD1d:α-GalCer四量体を結合する細胞を選別することにより哺乳動物から単離することができる。例えば、Benlagha et al., J Exp Med 191:1895-1903 (2000);Matsuda et al., J Exp Med 192:741-754 (2000);およびKaradimitris et al., Proc Natl Acad Sci USA 98:3294-3298 (2001)を参照されたい。本発明の化合物または組成物がNKT細胞の活性を調節できるかどうかを判定するのに適した検定は、NKT細胞および抗原提示細胞を共培養し、抗原提示細胞またはNKT細胞のいずれかを直接に標的とする関心対象の特定の化合物または組成物を培地に添加し、IL-4またはIFN-γ産生を測定することにより行う。本発明の化合物もしくは組成物非存在下、または非標的指向抗体を伴う本発明の化合物もしくは組成物存在下での、同じ細胞共培養の間のIL-4またはIFN-γ産生の顕著な増加または減少は、NKT細胞の刺激または阻害を示す。
本発明の改変細菌、組成物、またはワクチン組成物を疾患、例えば、ウイルス疾患、細菌疾患、真菌疾患、寄生虫疾患、アレルギー疾患、または増殖性疾患、例えば、癌を予防するため、および疾患を治療的に処置するための両方に用いることができる。疾患をすでに患っている個体において、本発明を用いて動物の免疫系をさらに刺激または調節し、したがってその疾患または障害に関連する症状を低減または除去する。本明細書において定義される「治療」とは、動物において所与の疾患症状の重症度を予防、治癒、遅延、もしくは低減するため、および/または疾患にすでにかかっており、したがって治療を必要としている動物において特定の期間にわたり疾患の悪化をもたらさないための、本発明の一つまたは複数の改変細菌、組成物、またはワクチン組成物の使用を意味する。
「薬学的に許容される」なる用語は、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な損益比に釣り合う、過度の毒性または他の合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触するのに適した組成物を意味する。いくつかの態様において、本発明の組成物およびワクチンは薬学的に許容される。
を参照されたい。
マウス
6から8週齢の雌野生型C57BL/6およびBALB/cマウスをJackson Laboratories(Bar Harbor, Maine)から入手した。CDId-/-マウスはM. ExleyおよびS. Balk(Beth Israel-Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston)による提供を受けた。V14i NKT細胞欠損Jα18-/-マウスはM. TaniguchiおよびT. Nakayama(Chiba University, Chiba, Japan)からの贈与であった。すべてのマウスを生物学的研究における安全性レベル3の施設に、特定病原体除去の条件下で収容し、施設で承認されたプロトコルで用いた。
C57BL/6およびBALB/cマウスからの骨髄由来樹状細胞(BMDC)を、発表されたプロトコルに基づいて調製した。Lutz MB, et al., J Immunol Methods 223: 77-92 (1999)。簡単に言うと、骨髄細胞を大腿骨および脛骨から得、細菌学的ペトリ皿に2×106細胞/プレートで播種した。細胞をGM-CSF培地中で10日間インキュベートした後、非接着樹状細胞をLutzらに記載のとおりに回収した。Vα14i NKTハイブリドーマDN3A4-1.2はM. Kronenberg(La Jolla Institute for Allergy and Immunology, La Jolla, CA)により提供された。細胞を、5%CO2、37℃の加湿インキュベーター内、10%熱不活化FCS(Gemini Biological Products, Calabasas, CA)、10mM HEPES、2mM L-グルタミン、0.1mM可欠アミノ酸、55μM 2-メルカプトエタノール、100単位/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(GIBCO)を補足したRPMI-1640培地(GIBCO)中で培養した。脾細胞を、シリンジプランジャーでつぶし、70μM細胞ろ過器を通して調製した。赤血球溶解を赤血球溶解緩衝液(SIGMA)で実施した。肝単核細胞を以下の手順を用いて単離した。肝臓を0.014 Wunsch単位/mlのリベラーゼ(Roche)で30分間処理した。ホモジネートを70μM細胞ろ過器を通し、単核細胞をペレットから45%、67.5%パーコール勾配を用いて単離した。
αGalCerを発表された方法に従って合成し(Yu, K.O.A. et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 102:3383 (2005))、α-C-GalCerをNIH Tetramer Core Facility(www.niaid.nih.gov/reposit/tetramer/genguide.html)から入手した。糖脂質を-20℃で乾燥保存した。貯蔵物から一定量を、インビトロ作業用にDMSO中100μMまたはインビボ試験用に0.5%トゥイーン-20/PBS中500μMのいずれかに再構成した。
ウシ結核菌BCG(Danish)はStatens Seaim Institute, Denmarkから入手し、組換えBCG-Ova(Pasteur株)はSubash Sad, National Research Council-Institute for Biological Sciences, Ottawa, Ontario, Canadaから親切にも贈与された(Dudani R et al., J. Immunol. 168(11): 5737-45 (2002)参照)。これらの株を0.05%チロキサポールおよび20μg/mlのαGalCerまたはα-C-GalCerのいずれかを含む無タンパク質Middlebrook 7H9培地(Difco)中で培養した。毒性結核菌株H37Rv(Trudeau Instituteから入手)をオレイン酸-アルブミン-デキストロース複合体(Difco)を補足したMiddlebrook 7H9培地中で培養した。
ウシ結核菌BCGを0.05%チロキサポールおよび20μg/mlの14C-標識αGalCerをOD 0.5から1.0まで含む無タンパク質Middlebrook 7H9培地中で培養した。細菌を十分に洗浄し、乾燥し、脂質取り込みをβ-シンチレーション計数により評価した。乾燥した細菌を用いて細胞壁脂質を抽出し、これをTLC検定に用いた。
NKTハイブリドーマ検定のために、BMDCをBCG、αGalCer-BCGまたはα-C-GalCer-BCGにより、MOI 10:1で感染させ、Vα14i NKTハイブリドーマ細胞(50,000細胞)を加えて12時間置いた。上清のIL-12をELISAで検定した。脾細胞または肝細胞刺激のために、BCG、αGalCer-BCGまたはα-C-GalCer-BCGに感染したC57BL/6 BMDCを含む96穴平底組織培養プレートに、プレートごとにバルク脾細胞を500,000細胞または肝単核細胞を400,000細胞播種した。脾細胞活性化のために、感染したBMDCを25,000細胞/ウェルから出発して3,125細胞/ウェルまで4倍希釈した細胞数で用いた。肝細胞をウェルごとに105の感染BMDCで刺激した。37℃で48時間後、サイトカイン測定のために150μlの上清を取り出した。IL-4およびIFNγの上清レベルをELISAで、捕捉およびビオチン化検出抗体対(BD PharMingen)ならびにストレプトアビジン-ホースラディッシュペルオキシダーゼ(Zymed)をTMB-Turbo基質(Pierce)と共に用いて測定した。
ヒト単球由来樹状細胞をMOI 5:1で感染させ、NKT細胞クローン(50,000細胞)と共に24時間インキュベートし、上清をIFNγおよびIL-13について検定した。
マウスに0.2mlのPBSプラス0.05%チロキサポールまたは媒体単独中のαGalCer-BCGを腹腔内(i.p.)注射した。血清を採取し、IL-4、IL-12p70、およびIFNγについて、Yu KO et al., Proc Natl Acad Sci USA 102: 3383-3388 (2005)に記載の捕捉ELISAにより試験した。
C57BL/6マウスまたはCD1d-/-マウスにαGalCer-BCGをi.p.注射し、脾細胞および肝単核細胞を20時間後および40時間後に回収した。細胞をCD11c、CD80、CD86、MHC-II(IA/IE)、CD70、41BBおよびOX40に対する蛍光色素標識した抗体で染色した。試料をLSR IIフローサイトメーターで分析した。
インビトロでELISPOTを用いて、OVA 257-264ペプチド(SIINFEKL(配列番号:1))、TB10.3/4 MHC-I(H-2Kd)拘束ペプチド(GYAGTLQSL(配列番号:2))またはTB10.3/4 MHC-I(H-2Kb)拘束ペプチド(QIMYNPAM(配列番号:3))による刺激後の感染マウスからの個々のCD8+ T細胞によるIFNγ分泌を検出した。ELISPOTプレート(Millipore)をIFNγ捕捉抗体(BD Biosciences)により室温(RT)で16時間コーティングした。プレートを洗浄し、1%BSAによりRTで2時間ブロックした。RBC溶解緩衝液(Sigma-Aldrich)による処理後、T細胞をDynal Mouse T Cell Negative Isolation Kit(Invitrogen)を用いて分離した。分離したT細胞を未処置マウスからの脾細胞およびペプチド(5μg/ml)と共に37℃で24時間培養した。細胞を除去した後、プレートをPBSと続いて0.05%トゥイーン20を含むPBS(PBST)で洗浄した。ビオチン化抗IFNγ検出抗体(BD Biosciences)を加えて37℃で2時間置き、続いてPBSTで洗浄した。ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ(Sigma-Aldrich)をプレートに加えて1時間(37℃)置き、続いて洗浄し、BCIP/NBT基質(Sigma-Aldrich)を加えた。ウェルを水で洗浄して反応を停止しELISPOT読み取り器(Autoimmun Diagnostika)を用いてスポットを計数した。結核菌Ag85Bのアミノ酸240から254のペプチド-25
(5μg/ml)に対するCD4+ T細胞応答も評価した。
供与体脾細胞をRag1欠損OT-1 TCR-トランスジェニックマウス(Taconic/National Institute of Allergy and Infectious Diseases [NIAID])から単離した。RBC溶解後、細胞をPBSプラス0.1%BSA中5×107細胞/mlの濃度で10μMカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)によりRTで5分間標識した。細胞をPBSプラス0.1%BSAで1回とPBSで2回洗浄した後、B6.PL(Thy1.1+)受容体マウス(The Jackson Laboratory)に注射した。マウスに5×106または1×107いずれかの標識細胞を側方尾静脈から注射し、次いで5×106 CFUのBCG-OVA/αGalCer、BCG-OVAまたはBCGで皮下にワクチン接種した。脾細胞を5〜7日後に回収し、抗Thy1.2、抗CD8および抗B220抗体(BD Biosciences)で染色し、フローサイトメトリーで分析した。移入した集団(Thy1.2+)でゲーティングし、この集団内の非分裂(CFSEhigh)細胞のパーセンテージを測定することにより、増殖を定量した。
すべての動物試験はAlbert Einstein College of Medicineの施設動物ケアおよび使用委員会により承認された。C57BL/6マウスに、BCG単独または糖脂質の1つと共に培養したBCGのいずれかで皮内にワクチン接種した(5x106 CFU/マウス)。吸入性攻撃を2ヶ月後にGlas-Col吸入チャンバーを用いて行い、動物ごとに50〜100 CFUの毒性株結核菌H37Rvを送達した。マウスを攻撃の3および6週間後に屠殺した。個々のマウスの肺および脾臓を無菌的に摘出し、Seward Stomacher 80ブレンダー(Tekmar)を用い、5mlの生理食塩水プラス0.05%トゥイーン80中で別々にホモジナイズした。ホモジネートを連続希釈し、ハイグロマイシン(50μg/ml)を含むMiddlebrook 7H10寒天上に播種した。肺組織を、標準のパラフィン固定、切断およびH&E染色を用いて、組織病理学検査用に処理した。
αGalCerのマイコバクテリア生菌細胞壁への安定な取り込み
マウスおよびヒト検定において、BCG細胞壁に結合したαGalCerまたはα-C-GalCerはインビトロで生物活性である
αGalCer-BCGはインビボで検出可能なサイトカイン応答を誘導する
α-GalCerはインビボで樹状細胞上で共刺激分子を活発に誘導する
セラミド様糖脂質アジュバントの同時投与による抗原特異的CD8 T細胞初回抗原刺激の増強
NKT細胞活性化セラミド様糖脂質の細胞壁取り込みはウシ結核菌BCGワクチンにより誘導される防御免疫を増強する
セラミド様糖脂質アジュバントによる抗原特異的CD4 T細胞初回抗原刺激
BCGに取り込まれたセラミド様糖脂質の投与による抗原特異的CD8 T細胞初回抗原刺激の、別々の投与またはBCG単独に比べての増強
Claims (52)
- 細菌細胞および該細菌細胞にとって異種であるグリコシルセラミドまたはその類縁体を含む改変細菌であって、該グリコシルセラミドまたはその類縁体が該細菌細胞の細胞壁に取り込まれており、該グリコシルセラミドまたはその類縁体がナチュラルキラーT(NKT)細胞を刺激する、改変細菌。
- 前記グリコシルセラミドまたはその類縁体が式Iを含む、請求項1記載の改変細菌:
式中、R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含み;
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数であり;
R4はα連結もしくはβ連結単糖であるか、またはR1が直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンである場合、R4は下記であり:
かつ
AはOまたは-CH2である。 - R1が-(CH2)22CH3もしくは-(CH2)24CH3であるか、R2が-CH(OH)-(CH2)13CH3であるか、またはR4がガラクトシル、マンノシル、フコシルもしくはグルコシルである、請求項2記載の改変細菌。
- 前記グリコシルセラミドまたはその類縁体がα-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体を含む、請求項1記載の改変細菌。
- 前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が式IIを含む、請求項4記載の改変細菌:
式中
R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであり;かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。 - R2が-CH(OH)(CH2)XCH3であり、ここでXは4〜13の範囲の整数である、請求項5記載の改変細菌。
- R1が(CH2)9CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)8CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)7CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)3CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4CH3、(CH2)3CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2CH3、(CH2)7CH=CH-CH2-CH=CH=(CH2)4CH3、(CH2)7CH=CH-CH=CH(CH2)5CH3、(CH2)8CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)9CH=CH-CH=CH(CH2)5CH3、(CH2)6CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)6CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3および(CH2)7CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)3CH3からなる群より選択される、請求項5記載の改変細菌。
- 二重結合がシスまたはトランスである、請求項7記載の改変細菌。
- 前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が式IIIを含む、請求項4記載の改変細菌:
式中、RはHまたは-C(O)R1であり、ここでR1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含むか;またはR1は-(CH2)nR5であり、ここでnは0〜5の範囲の整数であり、かつR5は-C(O)OC2H5、置換されていてもよいC5-C15シクロアルカン、置換されていてもよい芳香環、もしくはアラルキルであり、かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。 - 前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が、(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(KRN7000)、(2S,3S)-1-O-(α-D-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3-オクタデカンジオール)または(2S,3S,4R)-1-CH2-(α-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(α-C-GalCer)を含む、請求項4記載の改変細菌。
- 前記細菌細胞がマイコバクテリア細胞、リステリア(Listeria)細胞、サルモネラ(Salmonella)細胞、エルシニア(Yersinia)細胞、フランシセラ(Francisella)細胞、およびレジオネラ(Legionella)細胞からなる群より選択される、請求項1から11のいずれか一項記載の改変細菌。
- 前記マイコバクテリア細胞が結核菌(M. tuberculosis)複合体(MTBC)細胞および非結核性マイコバクテリア(NTM)細胞からなる群より選択される、請求項12記載の改変細菌。
- 前記MTBC細胞が結核菌細胞、ウシ結核菌(M. bovis)細胞、ウシ結核菌カルメット-ゲラン桿菌(BCG)細胞、M.アフリカナム(M. africanum)細胞、M.カネッティ(M. canetti)細胞、M.カプラエ(M. caprae)細胞、およびM.ピンニペディイ(M. pinnipedii')細胞からなる群より選択されるか、または前記NTM細胞がスメグマ菌(M. smegmatis)細胞である、請求項12記載の改変細菌。
- 前記細菌細胞が生菌、不活化菌、または弱毒菌細胞である、請求項1から14のいずれか一項記載の改変細菌。
- 抗原に対する抗原特異的CD8 T細胞応答を増強する、請求項1から15のいずれか一項記載の改変細菌。
- 前記抗原がマイコバクテリア抗原である、請求項16記載の改変細菌。
- 異種抗原のための担体である、請求項1から17のいずれか一項記載の改変細菌。
- 異種抗原を発現する、請求項1から18のいずれか一項記載の改変細菌。
- 前記異種抗原がウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、寄生虫抗原、または腫瘍特異性抗原である、請求項18または19記載の改変細菌。
- 前記異種抗原が免疫原性ペプチドである、請求項18から20のいずれか一項記載の改変細菌。
- 請求項1から21のいずれか一項記載の改変細菌、および薬学的担体を含む組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項22記載の組成物。
- 請求項1から21のいずれか一項記載の改変細菌または請求項22もしくは23記載の組成物を含むワクチン組成物。
- 治療または予防を必要としている動物における疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、請求項1から21のいずれか一項記載の改変細菌、請求項22もしくは23記載の組成物、または請求項24記載のワクチン組成物を含む、薬学的組成物。
- 免疫応答を前記セラミド様糖脂質と結合していない細菌細胞によって生成される免疫応答に比べて増強または改変する、請求項25記載の薬学的組成物。
- 前記疾患がウイルス疾患、細菌疾患、真菌疾患、寄生虫疾患、および増殖性疾患からなる群より選択される、請求項25または26記載の薬学的組成物。
- 前記細菌疾患がマイコバクテリア疾患である、請求項27記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が結核、結核に似た肺疾患、リンパ腺炎、皮膚疾患、播種性疾患、腺ペスト、肺ペスト、野兎病、レジオネラ病、炭疽、腸チフス熱、パラチフス熱、食中毒、リステリア症、マラリア、HIV、SIV、HPV、RSV、インフルエンザ、肝炎(HAV、HBV、およびHCV)、および癌からなる群より選択される、請求項25から27のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 動物において抗原に対する免疫応答を誘導するための薬学的組成物であって、請求項1から21のいずれか一項記載の改変細菌、請求項22または23記載の組成物、または請求項24記載のワクチン組成物を含む、薬学的組成物。
- 前記動物に投与されると、抗原特異的CD8 T細胞応答を増強する、またはナチュラルキラーT(NKT)細胞の活性を増強する、請求項30記載の薬学的組成物。
- 前記免疫応答が抗体応答、CD8 T細胞応答、またはそれらの組み合わせを含む、請求項30記載の薬学的組成物。
- 動物においてBCGに対するCD8 T細胞応答を調節するための薬学的組成物であって、請求項1から21のいずれか一項記載の改変細菌、請求項22または23記載の組成物、または請求項24記載のワクチン組成物を含み、ここで該細菌細胞はBCG細胞である、薬学的組成物。
- 筋肉内、静脈内、気管内、鼻内、経皮、皮内、皮下、眼内、膣、直腸、腹腔内、腸内、吸入、または該経路の複数の組み合わせからなる群より選択される経路による投与用に製剤化された、請求項25から33のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 請求項1から21のいずれか一項記載の改変細菌、請求項22または23記載の組成物、または請求項24記載のワクチン組成物を含むキット。
- 前記改変細菌が凍結乾燥されている、請求項35記載のキット。
- 前記改変細菌を投与するための手段をさらに含む、請求項35または36記載のキット。
- セラミド様糖脂質/マイコバクテリア複合体の作成法であって、(a)培地中でマイコバクテリア細胞を培養する段階、および(b)前記マイコバクテリア細胞にとって異種であり且つナチュラルキラーT(NKT)細胞を刺激するセラミド様糖脂質を培地に、該セラミド様糖脂質が該マイコバクテリア細胞の細胞壁に取り込まれる条件下で加える段階であって、前記セラミド様糖脂質がグリコシルセラミドまたはその類縁体を含む段階を含む方法。
- 抗原に対するワクチンを産生する方法であって:(a)請求項38記載のセラミド様糖脂質/マイコバクテリア複合体を単離する段階、および(b)(a)の単離した複合体に薬学的担体を加える段階を含む方法。
- 前記マイコバクテリア細胞が結核菌複合体(MTBC)細胞および非結核性マイコバクテリア(NTM)細胞からなる群より選択される、請求項38または39記載の方法。
- 前記NTM細胞がスメグマ菌細胞であるか、または前記MTBC細胞が結核菌細胞、ウシ結核菌細胞、BCG細胞、M.アフリカナム細胞、M.カネッティ細胞、M.カプラエ細胞、およびM.ピンニペディイ細胞からなる群より選択される、請求項40記載の方法。
- 前記マイコバクテリア細胞が生菌、不活化菌、または弱毒菌細胞である、請求項38から41のいずれか一項記載の方法。
- 前記グリコシルセラミドまたはその類縁体が式Iを含む、請求項38から42のいずれか一項記載の方法:
式中、R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含み;
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数であり;
R4はα連結もしくはβ連結単糖であるか、またはR1が直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンである場合、R4は下記であり:
かつ
AはOまたは-CH2である。 - R1が-(CH2)22CH3または-(CH2)24CH3であるか、R2が-CH(OH)-(CH2)13CH3であるか、またはR4がガラクトシル、マンノシル、フコシルもしくはグルコシルである、請求項43記載の方法。
- 前記グリコシルセラミドまたはその類縁体がα-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体を含む、請求項38〜42のいずれか一項記載の方法。
- 前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が式IIを含む、請求項45記載の方法:
式中
R1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであり;かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。 - R2が-CH(OH)(CH2)XCH3であり、ここでXは4〜13の範囲の整数である、請求項46記載の方法。
- R1が(CH2)9CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)8CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)7CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)3CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4CH3、(CH2)3CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2CH3、(CH2)7CH=CH-CH2-CH=CH=(CH2)4CH3、(CH2)7CH=CH-CH=CH(CH2)5CH3、(CH2)8CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)9CH=CH-CH=CH(CH2)5CH3、(CH2)6CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3、(CH2)6CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)4CH3および(CH2)7CH=CH-CH=CH-CH=CH(CH2)3CH3からなる群より選択される、請求項46記載の方法。
- 二重結合がシスまたはトランスである、請求項48記載の方法。
- 前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が式IIIを含む、請求項45記載の方法:
式中、RはHまたは-C(O)R1であり、ここでR1は直鎖もしくは分枝C1-C27アルカンもしくはC2-C27アルケンであるか;またはR1は-C(OH)-R3であり、ここでR3は直鎖もしくは分枝C1-C26アルカンもしくはC2-C26アルケンであるか;あるいはR1はC6-C27アルカンもしくはアルケンであり、ここで(i)C6-C27アルカンもしくはアルケンはC5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環で置換されているか、または(ii)C6-C27アルカンもしくはアルケンは、C6-C27アルキルもしくはアルケニル鎖内に、C5-C15シクロアルカン、C5-C15シクロアルケン、複素環、もしくは芳香環を含むか;またはR1は-(CH2)nR5であり、ここでnは0〜5の範囲の整数であり、かつR5は-C(O)OC2H5、置換されていてもよいC5-C15シクロアルカン、置換されていてもよい芳香環、もしくはアラルキルであり、かつ
R2は以下の(a)〜(e)の1つであり:
(a)-CH2(CH2)XCH3、
(b)-CH(OH)(CH2)XCH3、
(c)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)2、
(d)-CH=CH(CH2)XCH3、
(e)-CH(OH)(CH2)XCH(CH3)CH2CH3、
ここでXは4〜17の範囲の整数である。 - 前記α-ガラクトシルセラミドまたはその類縁体が、(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(KRN7000)、(2S,3S)-1-O-(α-D-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3-オクタデカンジオール)または(2S,3S,4R)-1-CH2-(α-ガラクトピラノシル)-N-ヘキサコサノイル-2-アミノ-1,3,4-オクタデカントリオール(α-C-GalCer)を含む、請求項45記載の方法。
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