JP2015536928A5 - - Google Patents
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Description
本発明にかかる化合物として:
D−アルトロノヒドロキサム酸6−(二水素リン酸エステル);
N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ−1−デオキシ−D−リビトール−5−リン酸エステル;
[6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−1,3,4,5−テトラヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[5−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(2S,3S,4S)−2,3,4−トリヒドロキシ−ペンチル]−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,5−ジデオキシ−D−リビトール]−5−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−5,6−ジヒドロキシ−D−リボ−ヘキシトール]−6−ホスホン酸;
[(3R,4R,5S)−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−3,4,5,7−テトラヒドロキシ−ヘプチル]−ホスホン酸(ジアステレオ異性体DIA1及びDIA2);
[1−フルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(3R,4R,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル]−ホスホン酸;
[1,1−ジフルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,6−ジデオキシ−D−allo/L−talo−ヘキシトール]−6−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−D−リボ−5−(E)−ヘキセニトール]−6−ホスホン酸;
((3S,5R)−3,5−ジヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル)ホスホン酸;
およびこれらの酸および/または塩基付加塩(特に、ナトリウム塩)が挙げられ得る。
D−アルトロノヒドロキサム酸6−(二水素リン酸エステル);
N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ−1−デオキシ−D−リビトール−5−リン酸エステル;
[6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−1,3,4,5−テトラヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[5−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(2S,3S,4S)−2,3,4−トリヒドロキシ−ペンチル]−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,5−ジデオキシ−D−リビトール]−5−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−5,6−ジヒドロキシ−D−リボ−ヘキシトール]−6−ホスホン酸;
[(3R,4R,5S)−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−3,4,5,7−テトラヒドロキシ−ヘプチル]−ホスホン酸(ジアステレオ異性体DIA1及びDIA2);
[1−フルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(3R,4R,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル]−ホスホン酸;
[1,1−ジフルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,6−ジデオキシ−D−allo/L−talo−ヘキシトール]−6−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−D−リボ−5−(E)−ヘキセニトール]−6−ホスホン酸;
((3S,5R)−3,5−ジヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル)ホスホン酸;
およびこれらの酸および/または塩基付加塩(特に、ナトリウム塩)が挙げられ得る。
[実施例5:[(2S,3S,4S)−5−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−2,3,4−トリヒドロキシ−ペンチル]−ホスホン酸ナトリウム塩([1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,5−ジデオキシ−D−リビトール]5−ホスホン酸ナトリウム塩)]
工程1:2,3,4−トリ−O−ベンジル−1−(N−ベンジルオキシ−N−ホルミルアミノ)−1,5−ジデオキシ−5−ヨード−D−リビトール
工程1:2,3,4−トリ−O−ベンジル−1−(N−ベンジルオキシ−N−ホルミルアミノ)−1,5−ジデオキシ−5−ヨード−D−リビトール
工程3:[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,5−ジデオキシ−D−リビトール]5−ホスホン酸ナトリウム塩(実施例5)
[実施例6:[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−5,6−ジヒドロキシ−D−リボ−ヘキシトール)]6−ホスホン酸ナトリウム塩]
工程1:[2,3,4−トリ−O−ベンジル−1−(N−ベンジルオキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−5,6−ジヒドロキシ−D−リボ−ヘキシトール)]6−ホスホン酸ジベンジル(6a)
工程1:[2,3,4−トリ−O−ベンジル−1−(N−ベンジルオキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−5,6−ジヒドロキシ−D−リボ−ヘキシトール)]6−ホスホン酸ジベンジル(6a)
工程2:[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−5,6−ジヒドロキシ−D−リボ−ヘキシトール)]6−ホスホン酸ナトリウム塩(実施例6)
実施例9:[1−フルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸,一ナトリウム塩
工程1:トリフルオロ−メタンスルホン酸1−(ジエトキシ−ホスホリル)−(3R,4R,5R,6R)−2−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−エチル(9a)
工程1:トリフルオロ−メタンスルホン酸1−(ジエトキシ−ホスホリル)−(3R,4R,5R,6R)−2−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−エチル(9a)
工程11:エチル((3R,4R,5R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(N−ベンジルオキシホルムアミド)ヘキシル)ホスホン酸(11k)
[実施例14:1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−D−リボ−5−(E)−ヘキセニトール6−ホスホン酸ナトリウム]
本出願人は、本発明において、LPSヘプトシレーションターゲットに対して活性があ
る新規化合物、さらに臨床的に重要なグラム陰性菌の細胞質ゾル中のこのターゲットに到
達し抑制する能力を証明する新規化合物を提供する。
ヘプトースを欠如する細菌に対して得られたデータによると、このような化合物は、宿
主の補体または洗浄剤および疎水性抗生物質に対して、グラム陰性菌の感度を高くする可
能性があることを示す。したがって、本発明の新規化合物は、単独でまたは抗生物質、抗
ウィルス剤、あるいは免疫促進剤(Annu. Rev. Biochem. 2002, 635)と組み合わせて、細
菌の感染の予防力または抑制力を有している。
このような抑制剤は、片利共生叢(commensal flora)に影響を与えることなく、従来
の抗生物質より低い選択圧で、病原性のグラム陰性菌によって引き起こされる血流伝染病
を治療または予防するための新規な方法を提供する。
なお、本発明は、実施の態様として以下の内容を含む。
〔態様1〕
下記の一般式(I)で表され、純粋なジアステレオ異性体の形態およびジアステレオ異性体の混合物の形態、またはカルボニル基及びヒドロキシ基を有する場合には環式へミケタール体もしくは環式ヘミアセタール体の形態を有する化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
(式中、
−A 1 およびA 2 は、互いに同一又は異なり、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )フルオロアルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、(C 1 〜C 6 )アルキル−OR a 、(C 1 〜C 6 )アルキル−SR a 、(C 1 〜C 6 )アルキル−NR a R b 、OR a 、SR a 、NR a R b またはCOR a であり、
−A 3 は、HまたはOHであるか、あるいは、A 4 とカルボニルを形成しており、
−A 4 は、HまたはOHであるか、あるいは、A 3 とカルボニルを形成しており、
−A 5 は、H、CR a R b OH、FまたはOHであるか、あるいは、XがCHである場合にはXと二重結合を形成しており、
−A 6 は、HまたはFであり、
−Xは、CH 2 、CHF、CF 2 、CHOH、O、S、NR a 、または単結合であるか、あるいは、A 5 と二重結合を形成する場合にはCHであり、
−Yは、P(O)(OR a )(OR b )またはP(O)(OR a )(NR a R b )であり、
−Vは、OまたはSであり、
−A 7 は、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )フルオロアルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニルまたは(C 1 〜C 6 )アルキル−OR a であり、
−A 8 は、OHまたはHであり、
−R a およびR b は、互いに同一又は異なり、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )フルオロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル−OHおよび(C 1 〜C 6 )アルキル−O−(C 1 〜C 6 )アルキルからなる群から選択される。)
〔態様2〕
前記一般式(I)において、YがP(O)(OH) 2 である態様1に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様3〕
前記一般式(I)において、XがCH 2 、CHF、CF 2 、CHOHまたはOである、態様1または2に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様4〕
前記一般式(I)において、Wが、態様1に記載のW 1 である、態様1から3のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様5〕
前記一般式(I)において(式中、R a の定義は態様1と同じ)、
A 1 およびA 2 がHであるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方が(C 1 〜C 6 )アルキルであるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方がフルオロ(C 1 〜C 6 )アルキルであるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方が(C 1 〜C 6 )アルキル−OR a であるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方が(C 1 〜C 6 )アルキル−SR a であるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方がCOR a であるか、あるいは、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方がOHである、
態様1から4のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様6〕
前記一般式(I)において(式中、R a およびR b の定義は態様1と同じ)、
A 3 がA 4 とカルボニルを形成する場合、A 5 がOHまたはCR a R b OHであり、
A 3 がA 4 とカルボニルを形成しない場合、A 5 がHまたはFである、
態様1から5のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様7〕
前記一般式(I)において、A 7 がHまたは(C 1 〜C 6 )アルキルである、態様1から6のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様8〕
当該化合物が:
D−アルトロノヒドロキサム酸6−(二水素リン酸エステル);
N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ−1−デオキシ−D−リビトール−5−リン酸エステル;
[6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−1,3,4,5−テトラヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(2S,3S,4S)−5−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−2,3,4−トリヒドロキシ−ペンチル]−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,5−ジデオキシ−D−リビトール]−5−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−5,6−ジヒドロキシ−D−リボ−ヘキシトール]−6−ホスホン酸;
[(3R,4R,5S)−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−3,4,5,7−テトラヒドロキシ−ヘプチル]−ホスホン酸(ジアステレオ異性体DIA1及びDIA2);
[1−フルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(3R,4R,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル]−ホスホン酸;
[1,1−ジフルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,6−ジデオキシ−D−アロ/L−タロ−ヘキシトール]−6−ホスホン酸;もしくは
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−D−リボ−5−(E)−ヘキセニトール]−6−ホスホン酸;
((3S,5R)−3,5−ジヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル)ホスホン酸;である、態様1に記載の化合物ならびにその酸および/または塩基付加塩(特に、ナトリウム塩)。
〔態様9〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(II)で表される化合物
(式中、X、Y、V、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 、W 1 およびW 2 の定義は態様1の記載と同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも1種の保護基PGによって保護されていてもよく、GはHまたはPGであり、Q 1 はHまたはOGである。)
に、下記の少なくとも1種の反応:
反応性官能基の保護;
保護された官能基の脱保護;
ハロゲン化;
メタセシス;
エポキシ化;
エポキシド開環;
脱ハロゲン化;
脱アルキル化;
アルキル化;
酸化;
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応;
光延型の反応;
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応;
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元;
脱酸素;
遷移金属触媒反応;
エーテル化;
アシル化;
スルホニル化(スルホニル基の導入);
ケン化(エステル基の加水分解);
ハロゲン交換;
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換;
還元的アミノ化;
リン酸化;
硫酸化;
亜リン酸化、アルブゾフ反応、ミカエリス−ベッカー反応;
ホスホニル化、(フルオロ)メチルホスホニル化;
アミド化;
ホスホルアミド化;
ケト基に対するヒドロキシルアミンの付加またはニトログリカールの還元によるオキシム形成;
A 1 、A 2 、A 5 、A 7 、XまたはYに対するR a ,R b の導入;
GがPGである場合の当該Gを水素原子とする脱保護;
ジアステレオ異性体の単離;および
塩化;
を適切な順番で実行することにより、Wおよび/またはXおよび/またはYおよび/またはA 1 および/またはA 2 および/またはA 3 および/またはA 4 および/またはA 5 および/またはA 6 および/またはA 7 および/またはGに所望の変換を施す工程、
を含む、製造方法。
〔態様10〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(IV)もしくは(V)で表される化合物またはその塩に、P(OR a ) 3 、HP(O)(OR a )(NR a R b )またはHP(O)(OR a )(OR b )を、任意で適切な塩基および/または触媒の存在下で反応させる工程を含み;
(ここで、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 、V、W 1 およびW 2 の定義は態様1に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも1種の保護基PGによって保護されていてもよく、GはHまたはPGであり、XはCH 2 、CHFまたはCF 2 であり、LG 2 は脱離基であり、R a およびR b の定義は態様1の記載に同じ)
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様11〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(VI)もしくは(VII)で表される化合物またはその塩に、Y−XH、P(OR a ) 3 、HP(O)(OR a )(NR a R b )、HP(O)(OR a )(OR b )または[P(O)(OR a )(OR b )] 2 CH 2 を、任意で適切な塩基および/または触媒の存在下で反応させる工程を含み;
(ここで、Y、X、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 、V、W 1 およびW 2 の定義は態様1に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも1種の保護基PGによって保護されていてもよく、GはHまたはPGであり、LG 2 は脱離基であり、R a およびR b の定義は態様1の記載に同じ)
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様12〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(VIII)で表される化合物またはその塩に、A 7 −C(V)LG 3 をカップリングさせて反応させる工程を含み、
(ここで、X、Y、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 およびVの定義は態様1に記載されたものと同じであり、Z 1 はYまたはGであり、GはHまたはPGであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも1種の保護基PGによって保護されていてもよく、LG 3 は脱離基である)
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様13〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(XIII)で表される化合物またはその塩に、Y−XHまたはP(OR a ) 3 を反応させる工程を含み、
(ここで、X、Y、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 、A 7 、V、W 1 およびW 2 の定義は態様1に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも1種の保護基PGによって保護されていてもよく、GはHまたはPGであり、R a の定義は態様1に記載されたものと同じである。)
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様14〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(XV)もしくは(XVI)で表される化合物
(ここで、A 3 、A 4 、A 5 、A 6 およびXの定義は態様1に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも1種の保護基PGによって保護されていてもよく、Z 1 はGまたは態様1に記載のYであり、GはHまたはPGである。)
に、NH 2 −OG(式中、Gの定義は上記のとおりである。)を、適切な還元剤の存在下ならびに任意で適切な塩基および/または触媒との存在下で反応させる工程、
を含み、この工程後、
A 7 −C(V)LG 3 (式中、A 7 およびVの定義は態様1に記載されたものと同じであり、LG 3 の定義は態様12に記載されたものと同じである)を用いてアシル化を実行し、
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様15〕
薬剤として用いられる、態様1に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様16〕
薬剤として用いられる、態様2から7のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様17〕
薬剤として用いられる、態様8に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその医薬的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様18〕
グラム陰性菌によるヒトまたは動物の感染の、予防用および/または治療処置用の薬剤として用いられる、態様1〜8および15〜17のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様19〕
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、態様1〜8および15〜18のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様20〕
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、FabI阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、GM−CSFまたはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、態様1〜8および15〜19のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様21〕
態様1〜8および15〜20のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔態様22〕
態様1〜8のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
〔態様23〕
態様1〜8のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、FabI阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、GM−CSFまたはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
る新規化合物、さらに臨床的に重要なグラム陰性菌の細胞質ゾル中のこのターゲットに到
達し抑制する能力を証明する新規化合物を提供する。
ヘプトースを欠如する細菌に対して得られたデータによると、このような化合物は、宿
主の補体または洗浄剤および疎水性抗生物質に対して、グラム陰性菌の感度を高くする可
能性があることを示す。したがって、本発明の新規化合物は、単独でまたは抗生物質、抗
ウィルス剤、あるいは免疫促進剤(Annu. Rev. Biochem. 2002, 635)と組み合わせて、細
菌の感染の予防力または抑制力を有している。
このような抑制剤は、片利共生叢(commensal flora)に影響を与えることなく、従来
の抗生物質より低い選択圧で、病原性のグラム陰性菌によって引き起こされる血流伝染病
を治療または予防するための新規な方法を提供する。
なお、本発明は、実施の態様として以下の内容を含む。
〔態様1〕
下記の一般式(I)で表され、純粋なジアステレオ異性体の形態およびジアステレオ異性体の混合物の形態、またはカルボニル基及びヒドロキシ基を有する場合には環式へミケタール体もしくは環式ヘミアセタール体の形態を有する化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
−A 1 およびA 2 は、互いに同一又は異なり、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )フルオロアルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、(C 1 〜C 6 )アルキル−OR a 、(C 1 〜C 6 )アルキル−SR a 、(C 1 〜C 6 )アルキル−NR a R b 、OR a 、SR a 、NR a R b またはCOR a であり、
−A 3 は、HまたはOHであるか、あるいは、A 4 とカルボニルを形成しており、
−A 4 は、HまたはOHであるか、あるいは、A 3 とカルボニルを形成しており、
−A 5 は、H、CR a R b OH、FまたはOHであるか、あるいは、XがCHである場合にはXと二重結合を形成しており、
−A 6 は、HまたはFであり、
−Xは、CH 2 、CHF、CF 2 、CHOH、O、S、NR a 、または単結合であるか、あるいは、A 5 と二重結合を形成する場合にはCHであり、
−Yは、P(O)(OR a )(OR b )またはP(O)(OR a )(NR a R b )であり、
−Vは、OまたはSであり、
−A 7 は、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )フルオロアルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニルまたは(C 1 〜C 6 )アルキル−OR a であり、
−A 8 は、OHまたはHであり、
−R a およびR b は、互いに同一又は異なり、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )フルオロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル−OHおよび(C 1 〜C 6 )アルキル−O−(C 1 〜C 6 )アルキルからなる群から選択される。)
〔態様2〕
前記一般式(I)において、YがP(O)(OH) 2 である態様1に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様3〕
前記一般式(I)において、XがCH 2 、CHF、CF 2 、CHOHまたはOである、態様1または2に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様4〕
前記一般式(I)において、Wが、態様1に記載のW 1 である、態様1から3のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様5〕
前記一般式(I)において(式中、R a の定義は態様1と同じ)、
A 1 およびA 2 がHであるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方が(C 1 〜C 6 )アルキルであるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方がフルオロ(C 1 〜C 6 )アルキルであるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方が(C 1 〜C 6 )アルキル−OR a であるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方が(C 1 〜C 6 )アルキル−SR a であるか、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方がCOR a であるか、あるいは、
A 1 およびA 2 のうちの一方がHであって他方がOHである、
態様1から4のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様6〕
前記一般式(I)において(式中、R a およびR b の定義は態様1と同じ)、
A 3 がA 4 とカルボニルを形成する場合、A 5 がOHまたはCR a R b OHであり、
A 3 がA 4 とカルボニルを形成しない場合、A 5 がHまたはFである、
態様1から5のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様7〕
前記一般式(I)において、A 7 がHまたは(C 1 〜C 6 )アルキルである、態様1から6のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および/または塩基付加塩。
〔態様8〕
当該化合物が:
D−アルトロノヒドロキサム酸6−(二水素リン酸エステル);
N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ−1−デオキシ−D−リビトール−5−リン酸エステル;
[6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−1,3,4,5−テトラヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(2S,3S,4S)−5−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−2,3,4−トリヒドロキシ−ペンチル]−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,5−ジデオキシ−D−リビトール]−5−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−5,6−ジヒドロキシ−D−リボ−ヘキシトール]−6−ホスホン酸;
[(3R,4R,5S)−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−3,4,5,7−テトラヒドロキシ−ヘプチル]−ホスホン酸(ジアステレオ異性体DIA1及びDIA2);
[1−フルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル]−ホスホン酸;
[(3R,4R,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル]−ホスホン酸;
[1,1−ジフルオロ−6−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−(3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−ヘキシル]−ホスホン酸;
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1,6−ジデオキシ−D−アロ/L−タロ−ヘキシトール]−6−ホスホン酸;もしくは
[1−(N−ヒドロキシ−N−ホルミルアミノ)−1−デオキシ−D−リボ−5−(E)−ヘキセニトール]−6−ホスホン酸;
((3S,5R)−3,5−ジヒドロキシ−6−(N−ヒドロキシホルムアミド)−ヘキシル)ホスホン酸;である、態様1に記載の化合物ならびにその酸および/または塩基付加塩(特に、ナトリウム塩)。
〔態様9〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(II)で表される化合物
に、下記の少なくとも1種の反応:
反応性官能基の保護;
保護された官能基の脱保護;
ハロゲン化;
メタセシス;
エポキシ化;
エポキシド開環;
脱ハロゲン化;
脱アルキル化;
アルキル化;
酸化;
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応;
光延型の反応;
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応;
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元;
脱酸素;
遷移金属触媒反応;
エーテル化;
アシル化;
スルホニル化(スルホニル基の導入);
ケン化(エステル基の加水分解);
ハロゲン交換;
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換;
還元的アミノ化;
リン酸化;
硫酸化;
亜リン酸化、アルブゾフ反応、ミカエリス−ベッカー反応;
ホスホニル化、(フルオロ)メチルホスホニル化;
アミド化;
ホスホルアミド化;
ケト基に対するヒドロキシルアミンの付加またはニトログリカールの還元によるオキシム形成;
A 1 、A 2 、A 5 、A 7 、XまたはYに対するR a ,R b の導入;
GがPGである場合の当該Gを水素原子とする脱保護;
ジアステレオ異性体の単離;および
塩化;
を適切な順番で実行することにより、Wおよび/またはXおよび/またはYおよび/またはA 1 および/またはA 2 および/またはA 3 および/またはA 4 および/またはA 5 および/またはA 6 および/またはA 7 および/またはGに所望の変換を施す工程、
を含む、製造方法。
〔態様10〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(IV)もしくは(V)で表される化合物またはその塩に、P(OR a ) 3 、HP(O)(OR a )(NR a R b )またはHP(O)(OR a )(OR b )を、任意で適切な塩基および/または触媒の存在下で反応させる工程を含み;
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様11〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(VI)もしくは(VII)で表される化合物またはその塩に、Y−XH、P(OR a ) 3 、HP(O)(OR a )(NR a R b )、HP(O)(OR a )(OR b )または[P(O)(OR a )(OR b )] 2 CH 2 を、任意で適切な塩基および/または触媒の存在下で反応させる工程を含み;
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様12〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(VIII)で表される化合物またはその塩に、A 7 −C(V)LG 3 をカップリングさせて反応させる工程を含み、
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様13〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(XIII)で表される化合物またはその塩に、Y−XHまたはP(OR a ) 3 を反応させる工程を含み、
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様14〕
態様1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(XV)もしくは(XVI)で表される化合物
に、NH 2 −OG(式中、Gの定義は上記のとおりである。)を、適切な還元剤の存在下ならびに任意で適切な塩基および/または触媒との存在下で反応させる工程、
を含み、この工程後、
A 7 −C(V)LG 3 (式中、A 7 およびVの定義は態様1に記載されたものと同じであり、LG 3 の定義は態様12に記載されたものと同じである)を用いてアシル化を実行し、
さらに、適宜、
態様9に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
〔態様15〕
薬剤として用いられる、態様1に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様16〕
薬剤として用いられる、態様2から7のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様17〕
薬剤として用いられる、態様8に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその医薬的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様18〕
グラム陰性菌によるヒトまたは動物の感染の、予防用および/または治療処置用の薬剤として用いられる、態様1〜8および15〜17のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様19〕
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、態様1〜8および15〜18のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様20〕
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、FabI阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、GM−CSFまたはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、態様1〜8および15〜19のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および/または塩基付加塩。
〔態様21〕
態様1〜8および15〜20のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔態様22〕
態様1〜8のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
〔態様23〕
態様1〜8のいずれか一態様に記載の一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、FabI阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、GM−CSFまたはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
Claims (1)
- 請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式(XV)もしくは(XVI)で表される化合物
に、NH2−OG(式中、Gの定義は上記のとおりである。)を、適切な還元剤の存在下ならびに任意で適切な塩基および/または触媒との存在下で反応させる工程、
を含み、この工程後、
A7−C(V)LG3(式中、A7およびVの定義は請求項1に記載されたものと同じであり、LG3の定義は請求項13に記載されたものと同じである)を用いてアシル化を実行し、
さらに、適宜、
請求項10に記載の反応も含めた一般式(II)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも1種の反応を実行する、製造方法。
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