JP2015535177A - 肝臓に関する炎症性障害の遺伝子シグネチャー - Google Patents
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Abstract
Description
- 患者データと患者の自己報告質問表の両方を統合する集成スコアを主に使用する臨床評価、
- 血液に基づく生物学的マーカー(すなわち、CRPまたは血小板数などの炎症マーカー)または糞便(すなわち、カルプロテクチン)、ならびに
- 組織学的解析を伴うまたは伴わない内視鏡検査を含めた画像撮影ツール、および磁気共鳴ベース検査(MRIまたはMR腸運動記録法)。
- その後の週に治療を変化または強化された患者、
- 血液検査によって、その後の週に活動性が上昇したことが示された患者、および/または
- 自己評価によって健康が低下したことが示された患者。
本明細書で使用する場合、用語「炎症性疾患」は、炎症促進性および抗炎症性サイトカインの発現の全身的変化と関係がある代謝障害を指す。C反応性タンパク質およびアディポサイトカイン[すなわち、腫瘍壊死因子-α(TNF-a)、インターロイキン-6(IL-6)およびアディポネクチン]は、代謝障害と関係がある炎症促進性および抗炎症性サイトカインとしてしばしば観察された。C反応性タンパク質、糞便のカルプロテクチンおよびサイトカイン[すなわち、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL8)]は、炎症性腸疾患と関係がある炎症促進性および抗炎症性サイトカインとしてしばしば観察された。
a)1つの細菌遺伝子、好ましくは少なくとも2つの細菌遺伝子を含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、前記対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照遺伝子シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程
を含む方法に関する。
・クラスター1は、5遺伝子が配列番号1〜5(最小ピアソン相関:0.64)である、少なくとも425遺伝子を含み、
・クラスター2は、5遺伝子が配列番号6〜10(最小ピアソン相関:0.72)である、少なくとも473遺伝子を含み、
・クラスター3は、5遺伝子が配列番号11〜15(最小ピアソン相関:0.72)である、少なくとも486遺伝子を含み、
・クラスター4は、5遺伝子が配列番号16〜20(最小ピアソン相関:0.7)である、少なくとも324遺伝子を含み、
・クラスター5は、5遺伝子が配列番号21〜25(最小ピアソン相関:0.86)である、少なくとも515遺伝子を含み、
・クラスター6は、5遺伝子が配列番号26〜30(最小ピアソン相関:0.66)である、少なくとも320遺伝子を含み、
・クラスター7は、5遺伝子が配列番号31〜35(最小ピアソン相関:0.7)である、少なくとも456遺伝子を含み、
・クラスター8は、5遺伝子が配列番号36〜40(最小ピアソン相関:0.72)である、少なくとも336遺伝子を含み、
・クラスター9は、5遺伝子が配列番号41〜45(最小ピアソン相関:0.8)である、少なくとも509遺伝子を含み、
・クラスター10は、5遺伝子が配列番号46〜50(最小ピアソン相関:0.86)である、少なくとも275遺伝子を含み、
・クラスター11は、5遺伝子が配列番号51〜55(最小ピアソン相関:0.74)である、少なくとも646遺伝子を含み、
・クラスター12は、5遺伝子が配列番号56〜60(最小ピアソン相関:0.86)である、少なくとも320遺伝子を含み、
・クラスター13は、5遺伝子が配列番号61〜65(最小ピアソン相関0.7)である、少なくとも323遺伝子を含み、
・クラスター14は、5遺伝子が配列番号66〜70(最小ピアソン相関:0.7)である、少なくとも593遺伝子を含み、
・クラスター15は、5遺伝子が配列番号71〜75(最小ピアソン相関:0.74)である、少なくとも283遺伝子を含み、
・クラスター16は、5遺伝子が配列番号76〜80(最小ピアソン相関:0.76)である、少なくとも621遺伝子を含み、
・クラスター17は、5遺伝子が配列番号81〜85(最小ピアソン相関:0.82)である、少なくとも263遺伝子を含み、
・クラスター18は、5遺伝子が配列番号86〜90(最小ピアソン相関:0.82)である、少なくとも1039遺伝子を含み、
・クラスター19は、5遺伝子が配列番号91〜95(最小ピアソン相関:0.74)である、少なくとも1231遺伝子を含み、
・クラスター20は、5遺伝子が配列番号96〜100(最小ピアソン相関:0.8)である、少なくとも712遺伝子を含み、
・クラスター21は、5遺伝子が配列番号101〜105(最小ピアソン相関:0.88)である、少なくとも575遺伝子を含み、
・クラスター22は、5遺伝子が配列番号106〜110(最小ピアソン相関:0.64)である、少なくとも1232遺伝子を含み、
・クラスター23は、5遺伝子が配列番号111〜115(最小ピアソン相関:0.7)である、少なくとも298遺伝子を含み、
・クラスター24は、5遺伝子が配列番号116〜120(最小ピアソン相関:0.76)である、少なくとも785遺伝子を含み、
・クラスター25は、5遺伝子が配列番号121〜125(最小ピアソン相関:0.82)である、少なくとも780遺伝子を含み、
・クラスター26は、5遺伝子が配列番号126〜130(最小ピアソン相関:0.72)である、少なくとも491遺伝子を含み、
・クラスター27は、5遺伝子が配列番号131〜135(最小ピアソン相関:0.64)である、少なくとも827遺伝子を含み、
・クラスター28は、5遺伝子が配列番号136〜140(最小ピアソン相関:0.88)である、少なくとも531遺伝子を含み、
・クラスター29は、5遺伝子が配列番号141〜145(最小ピアソン相関:0.78)である、少なくとも289遺伝子を含み、
・クラスター30は、5遺伝子が配列番号146〜150最小ピアソン相関:0.74)である、少なくとも320遺伝子を含み、
・クラスター31は、5遺伝子が配列番号151〜155(最小ピアソン相関:0.66)である、少なくとも299遺伝子を含む。
f(x1, ... , xN)=β0+β1x1+...+βNxN
として表すことができる。
z=β0+β1x1+... +βNXN
と定義される。
a)1つの細菌遺伝子、好ましくは少なくとも2つの細菌遺伝子を含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照遺伝子シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程
を含む方法に関する。
a)配列番号1、配列番号6、配列番号11、配列番号16、配列番号21、配列番号26、配列番号31、配列番号36、配列番号41、配列番号46、配列番号51、配列番号56、配列番号61、配列番号66、配列番号71、配列番号76、配列番号81、配列番号86、配列番号91、配列番号96、配列番号101からなる群において選択される1つもしくは少なくとも2つの細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象が良性脂肪症または脂肪性肝炎を有するかどうかを、前記比較から診断する工程
を含む。
d)配列番号106、配列番号111、配列番号116、配列番号121、配列番号126、配列番号131、配列番号136、配列番号141、配列番号146、配列番号151からなる群において選択される1つもしくは少なくとも2つの細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、前記生物サンプルにおいて決定する工程、
e)工程d)で得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
f)前記対象が線維症を伴う脂肪性肝炎に罹患するかどうかを、前記比較から決定する工程
をさらに含む。
a)配列番号1、配列番号6、配列番号11、配列番号16、配列番号21、配列番号26、配列番号31、配列番号36、配列番号41、配列番号46、配列番号51、配列番号56、配列番号61、配列番号66、配列番号71、配列番号76、配列番号81、配列番号86、配列番号91、配列番号96、配列番号101からなる群において選択される1つもしくは少なくとも2つの細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象が安定なまたは不安定な状態のクローン病を有するかどうかを、前記比較から診断する工程
を含む。
i)本発明の方法に従って、対象において2型糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、炎症性腸疾患(例えば、クローン病)または肝疾患などの炎症性疾患を診断および/または予後診断する工程、
ならびに
ii)前記対象を適切な治療で治療する工程であって、前記炎症性疾患が一旦診断されると、前記適切な治療が伝統的な形で医師が認めるものにおいて選択される工程
を含む方法を包含する。
i)本発明の方法に従って、対象において2型糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、炎症性腸疾患(例えば、クローン病)または肝疾患などの炎症性疾患を診断および/または予後診断する工程、
ならびに
ii)適切な治療で前記対象に対処する工程であって、前記炎症性疾患が一旦診断されると、前記適切な治療が伝統的な形で医師が認めるものにおいて選択される工程
を含む方法を包含する。
i)本発明の方法に従って、対象において良性脂肪症、脂肪性肝炎または線維症が付随する脂肪性肝炎を診断および/または予後診断する工程、
ならびに
ii)前記対象を適切な治療で治療する工程であって、肝疾患の前記段階が一旦診断されると、前記適切な治療が伝統的な形で医師が認めるものにおいて選択される工程
を含む方法を包含する。
i)本発明の方法に従って、対象において良性脂肪症、脂肪性肝炎または線維症が付随する脂肪性肝炎を診断および/または予後診断する工程、
ならびに
ii)適切な治療で前記対象に対処する工程であって、肝疾患の前記段階が一旦診断されると、前記適切な治療が伝統的な形で医師が認めるものにおいて選択される工程
を含む方法を包含する。
i)本発明の方法に従って、対象において炎症性腸疾患に罹患している患者の状態を診断および/または予後診断する工程、
ならびに
ii)前記対象を適切な治療で治療する工程であって、炎症性腸疾患の前記状態が一旦診断されると、前記適切な治療が伝統的な形で医師が認めるものにおいて選択される工程
を含む方法を包含する。
a)1つの細菌遺伝子、好ましくは少なくとも2つの細菌遺伝子を含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを前記対象の生物サンプルから決定し、それによって、上記で定義された本発明のキットを使用する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照遺伝子シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程
を含む。
a)1つの細菌遺伝子、好ましくは少なくとも2つの細菌遺伝子を含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを前記対象の生物サンプルから決定し、それによって、上記で定義された本発明のマイクロアレイを使用する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照遺伝子シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程
を含む。
1.共変原理を用いて、クラスタリングアプローチを使用した。二段階の階層グラフクラスタリングを、330万遺伝子のカタログにマップされた、MetaHITコンソーシアムからの435サンプルに適用した。
あらかじめ決定された遺伝子クラスターの相対的存在量を、そのクラスター中の遺伝子存在量を平均することによって得た。500を超えるアイテムを有するクラスターのみを使用した。なぜなら、それが既知の細菌の最少サイズに対応するからである。コルモゴロフ-スミルノフ検定およびウィルコクソンのノンパラメトリック検定を使用して、遺伝子クラスターのlog変換化存在量プロファイルを表現型(良性脂肪症対NASHもしくはNASH+線維症、またはNASH対NASH+線維症のいずれか)に対して検定した。いずれかの検定(P値閾値:0.05)を通過するクラスターを選択した。高く相関する要素でクラスターを濃縮するために、通過クラスターを、元のクラスターの要素に対する階層クラスタリングを使用してサブクラスターに分けた。コルモゴロフ-スミルノフ検定およびウィルコクソン検定を使用して、250を超える要素を含むサブクラスターを検定した。最も有意に検定を通過するサブクラスターのみを選択した。
- クラスター番号と添付のリストに列挙される標的配列の間の、
- 内部参照コード(以下「mgs」とも称される)とクラスター番号の間の、
対応を示す。
(実施例1)
良性脂肪症の診断
真陽性および偽陽性の結果、NPV、PPV、特異性および感度を、以下のように定義し、計算する。
・NPV(陰性的中率)=TN/(TN+FN)
・特異性=TN/(TN+FP)
・感度=TP/(TP+FN)
・ER=エラー率
・AUC:0.84
・感度(良性脂肪症の特定):0.45
・特異性:0.94
・PPV:0.76
・NPV:0.80
・エラー率:0.21
・AUC:0.80
・感度(良性脂肪症の特定):0.38
・特異性:0.93
・PPV:0.69
・NPV:0.78
・エラー率:0.24
NASH+線維症の診断
真陽性および偽陽性の結果、NPV、PPV、特異性および感度を、以下のように定義し、計算する。
・NPV(陰性的中率)=TN/(TN+FN)
・特異性=TN/(TN+FP)
・感度=TP/(TP+FN)
・ER=エラー率
・AUC:0.66
・感度(NASH+線維症の特定):0.61
・特異性:0.82
・PPV:0.77
・NPV:0.68
・エラー率:0.28
・AUC:0.67
・感度(NASH+線維症の特定):0.52
・特異性:0.82
・PPV:0.74
・NPV:0.64
・エラー率:0.33
2つのアプローチ(閾値/包括的)による結果の検証
3.1材料および方法
「包括的アプローチ」は、先に開示した(ノンパラメトリック検定を使用する分布の比較であり、通常有意性のカットオフは0.05に設定される)。
腸内微生物叢のいくつかの主な構造が報告されている。M, Raes J、Pelletier Eらは、Nature、2011の彼らの論文で、3つのそうした構造が存在することを報告した。これらは、細菌の生存および宿主にとって重要な機能、例えばエネルギー獲得および代謝物の処理を果たしうる細菌の様々な組合せを反映する。例えば、これらの構造のうちの1つであるエンテロタイプ1は、発酵を通して、主として炭水化物およびタンパク質からエネルギーを得ることが知られている。これらのエンテロタイプは、腸内に宿る微生物を形づくり、その結果として様々な種の存在/非存在/存在量を形づくる。表現型に対する目的のマーカーは、微生物叢のそうした構造に依存しうる。
カイ二乗検定は、通常、2つのカテゴリー変数間の関連性を研究するために統計学者によって使用される。一旦、独立性の非存在の検定が拒否されると、ここで報告されるチュプローのTなどの様々な方法を使用して、2つの変数間の関連性の強さを推定することができる。チュプローのTが0である場合は、変数間に関連性がないが、それが1である場合は、関連性は完全である。
2011年11月から2012年1月まで単一施設横断的研究を行い、登録より前に肝生検を受けたことがある96人の成人対象の便サンプルにおいて、メタジェノタイプを決定した。除外基準は、ここ6週以内の抗生物質療法、最近2週間のプロバイオティクスの定期的な摂取、ここ6カ月以内の結腸内視鏡検査、以前の腸の(肥満)手術、>20g/d(w)/>30g/d(m)のアルコール消費、肝疾患の特定可能な原因(ウイルス性、自己免疫性、遺伝的、毒性、薬物誘発性)とした。各対象に、糞便を自分で家で収集するためのキット[Fecotainer(商標)+AnaeroGen(商標)]および参加に対する30ユーロの謝礼を与えた。便を4℃で維持し、36時間以内に輸送した。
NASH2患者を、NASH1からの患者と同じ組み入れ基準で動員した。動員は、最初の施設からの動員を補完するために、いくつかの新しい施設(アミアン、アンジェ、ベルン、ボルドー、ニースおよび別のパリの施設)まで拡大した。収集方法を実際上の理由で若干修正した:1つの便サンプルのみを収集し、輸送の間、固定液に室温で保管した。
パリのSt Louis病院およびSt Antoine病院で19人の患者を動員した。いくつかのサンプルを各患者から収集し、通算118サンプルを収集した。
・患者が、自身を良好な健康状態であると推定する[ハーベイ・ブラッドショウ指数(Harvey Bradshaw index)は厳密に4より低い]、
・患者が低カルプロテクチンが低い(厳密に150より低い)、
・患者が、治療を強化することを求められていなかった:
○抗TNF治療の導入、
○免疫抑制剤の導入もしくは免疫抑制剤の投薬量の増大、
○抗生物質の導入、または
○コルチゾンの導入、および
・患者がいかなる抗生物質も服用していない。
3.2.1. mgs10764_1_2(配列番号1〜5、クラスター1)は、NASH1、NASH2およびクローン病患者に関して非常に興味深い。
包括的アプローチ
包括的アプローチの結果を図1A、図1Bおよび図1Cに開示する(情報が利用可能な患者数を括弧内に示す)。
包括的統計(中央値/分布の比較。通常、有意性のカットオフは0.05に設定される)。
- ウィルコクソン検定:
○NASH1:0.00056
○NASH2:0.015
○クローン病:0.034
- コルモゴロフ-スミルノフ検定:
○NASH1:0.011
○NASH2:0.013
○クローン病:0.05
低存在量と高存在量を分ける閾値を決定するための自動的な方法を使用して、図1D)、図1E)および図1F)を得た(情報が利用可能な患者数を括弧内に示す)。
- 相対的存在量をlog10変換する。
- 「-10」は、mgsが検出されない場合に導入される人為的な値である。
- NASH1:0.0053(係数チュプロー:0.28)
- NASH2:0.0028(係数チュプロー:0.25)
- クローン病:0.014(係数チュプロー:0.23)
- 遺伝子の豊富さ(11Mリードの深度でシークエンシングする場合に検出される平均遺伝子数と定義される)。
○ウィルコクソン検定NASH1(96サンプル):1.37e-5
○ウィルコクソン検定NASH2(137サンプル):4.4e-6
○ウィルコクソン検定クローン病(83サンプル):5.3e-7
- 糖尿病(診断されたまたは空腹時血中グルコース>6.1mmol/L)
○カイ二乗検定NASH1(96サンプル):0.0013(係数チュプロー:0.33)
○カイ二乗検定NASH2(145サンプル):0.0061(係数チュプロー:0.23)
- メトホルミン
メトホルミンは、腸内微生物叢を改変することが知られている抗糖尿病治療である。
カイ二乗検定NASH2(145サンプル):0.00026(係数チュプロー:0.30)
- ウエスト/身長比
○ウィルコクソン検定NASH1(94サンプル):0.0069
○ウィルコクソン検定NASH2(137サンプル):0.085
mgs10764_1_2が豊富でないサンプルは、あまり健康でない傾向があり、すなわち、NASHコホート(NASH1、NASH2)において、患者は進行した疾患の状態、すなわちNASHおよび単純でない脂肪症をより患いやすく、クローン病では、患者は、より不安定になりやすい。
包括的アプローチ
包括的アプローチの結果を図2A、図2Bおよび図2Cに開示する(情報が利用可能な患者数を括弧内に示す)。
包括的統計(中央値/分布の比較。通常、有意性のカットオフは0.05に設定される)。
- ウィルコクソン検定:
○NASH1:0.014
○NASH2:0.064
○クローン病:0.052
- コルモゴロフ-スミルノフ検定:
○NASH1:0.032
○NASH2:0.023
○クローン病:0.14
低存在量と高存在量を分ける閾値を決定するための自動的な方法を使用して、図2D)、図2E)および図2F)を得た(情報が利用可能な患者数を括弧内に示す)。
- 相対的存在量をlog10変換する。
- 「-10」は、mgsが検出されない場合に導入される人為的な値である。
- NASH1:0.0066(係数チュプロー:0.28)
- NASH2:0.076
- クローン病:0.037(係数チュプロー:0.19)。
- 遺伝子の豊富さ(11Mリードの深度でシークエンシングする場合に検出される平均遺伝子数と定義される)。
○ウィルコクソン検定NASH1(96サンプル):0.0004
○ウィルコクソン検定NASH2(137サンプル):2.3e-6
○ウィルコクソン検定クローン病(83サンプル):1.3e-7
- 糖尿病(診断されたまたは空腹時血中グルコース>6.1mmol/L)
○カイ二乗検定NASH1(96サンプル):0.48
○カイ二乗検定NASH2(145サンプル):0.0086(係数チュプロー:0.22)
- メトホルミン
メトホルミンは、腸内微生物叢を改変することが知られている抗糖尿病治療である。
○カイ二乗検定NASH2(145サンプル):0.0026(係数チュプロー:0.25)
- ウエスト/身長比
○カイ二乗検定NASH1(94サンプル):0.26
○カイ二乗検定NASH2(137サンプル):0.042(係数チュプロー:0.17)
- HOMA(<=3.5)
○カイ二乗検定NASH1(80サンプル):0.048(係数チュプロー:0.21)
○カイ二乗検定NASH2(137サンプル):0.019(係数チュプロー:0.20)
- 高トリグリセリド血症(<=1.7mmol/Lまたは特定の治療)
○カイ二乗検定NASH1(96サンプル):0.11
○カイ二乗検定NASH2(145サンプル):0.044
mgs9828_3_1が豊富でないサンプルは、あまり健康でない傾向があり、すなわち、NASHコホート(NASH1、NASH2)において、患者は進行した疾患の状態、すなわちNASHおよび単純でない脂肪症をより有しやすく、クローン病では、患者は、より不安定になりやすい。
全体的傾向
包括的アプローチの結果を図3A、図3Bおよび図3Cに開示する(情報が利用可能な患者数を括弧内に示す)。
包括的統計(中央値/分布の比較。通常、有意性のカットオフは0.05に設定される)。
- ウィルコクソン検定:
○NASH1:0.048
○NASH2:0.082
○クローン病:0.070
- コルモゴロフ-スミルノフ検定:
○NASH1:0.020
○NASH2:0.056
○クローン病:0.49
低存在量と高存在量を分ける閾値を決定するための自動的な方法を使用して、図3D、図3Eおよび図3Fを得た(情報が利用可能な患者数を括弧内に示す)。
- 相対的存在量をlog10変換する。
- 「-10」は、mgsが検出されない場合に導入される人為的な値である。
- NASH1:0.0039(係数チュプロー:0.29)
- NASH2:0.029(係数チュプロー:0.18)
- クローン病:0.059。
- 糖尿病(診断されたまたは空腹時血中グルコース>6.1mmol/L)
○カイ二乗検定NASH1(96サンプル):0.015(係数チュプロー:0.25)
○カイ二乗検定NASH2(145サンプル):0.00073(係数チュプロー:0.28)
- メトホルミン
メトホルミンは、腸内微生物叢を改変することが知られている抗糖尿病治療である。
○カイ二乗検定NASH2(145サンプル):0.00040(係数チュプロー:0.29)
- HOMA(<=3.5)
○カイ二乗検定NASH1(80サンプル):0.026(係数チュプロー:0.23)
○カイ二乗検定NASH2(137サンプル):0.33
- 高トリグリセリド血症(<=1.7mmol/Lまたは特定の治療)
○カイ二乗検定NASH1(96サンプル):0.66
○カイ二乗検定NASH2(145サンプル):0.0019(係数チュプロー:0.19)
mgs6069_2_2が豊富でないサンプルは、あまり健康でない傾向があり、すなわち、NASHコホート(NASH1、NASH2)において、患者は進行した疾患の状態、すなわちNASHおよび単純でない脂肪症をより患いやすく、クローン病では、患者は、より不安定になりやすい。
目的の3つのmgsを比較するために、以下の2つのアプローチを試みた:
1.低相対的存在量と高相対的存在量の間の差の確認
(2つのmgsについて、高/低相対的存在量の間に関連がない場合は、すなわち、各mgsによって提供される情報が相補的であり、重複的でない場合は、カイ二乗検定は意味があるはずである)、
2.目的の表現型(NASHコホートにおけるNASHまたはクローン病コホートにおける安定性)に関する、低相対的存在量と高相対的存在量の間の差の確認
- NASH1
○10764_1_2(行)/9828_3_1(列)の比較
カイ二乗P値=0.0061
カイ二乗P値=0.29
カイ二乗P値=0.45
○10764_1_2(行)/9828_3_1(列)の比較
カイ二乗P値=8.26e-8
カイ二乗P値=0.40
カイ二乗P値=0.0058
○10764_1_2(行)/9828_3_1(列)の比較
カイ二乗P値=0.00020
カイ二乗P値=1
カイ二乗P値=0.025
- 10764_1_2×9828_3_1
- 10764_21_2×6069_2_2
- 9828_3×6069_2_2
目的の各mgsについて閾値を決定し、その結果、患者のサンプルを、低(あるいは高)相対的存在量のmgsを有するサンプルを含む目的のサブセットと他のサンプルを含む別のサブセットに分けることができた(二項分布を使用して、様々な閾値での濃縮の確率を評価する)。
このmgsに関する包括的アプローチの結果を図4および図4Bに開示する(情報が利用可能な患者数を括弧内に示す)。
包括的統計(中央値/分布の比較。通常、有意性のカットオフは0.05に設定される)。
- ウィルコクソン検定:
○NASH1:0.02
○NASH2:0.21
○クローン病:0.83
- コルモゴロフ-スミルノフ検定:
○NASH1:0.048
○NASH2:0.23
○クローン病:0.97
低存在量と高存在量を分ける閾値を決定するための自動的な方法を使用して、図4Cおよび図4Dを得た(情報が利用可能な患者数を括弧内に示す)。
- 相対的存在量をlog10変換する。
- 「-10」は、mgsが検出されない場合に導入される人為的な値である。
- NASH1:0.023(係数チュプロー:0.23)
- NASH2:0.015(係数チュプロー:0.20)
- 遺伝子の豊富さ(11Mリードの深度でシークエンシングする場合に検出される平均遺伝子数と定義される)。
○ウィルコクソン検定NASH1(96サンプル):1.37e-5
○ウィルコクソン検定NASH2(137サンプル):4.4e-6
○ウィルコクソン検定クローン病(83サンプル):5.3e-7
- ウエスト/身長比
○ウィルコクソン検定NASH1(94サンプル):0.0069
○ウィルコクソン検定NASH2(137サンプル):0.085
mgs6063_6が豊富でないサンプルは、あまり健康でない傾向があり、すなわち、NASHコホート(NASH1、NASH2)において、患者は進行した疾患の状態、すなわちNASHおよび単純でない脂肪症をより患いやすい。
クローン病に関する非常に興味深い組合せ
クローン病コホートの20人の安定な患者および98人の不安定な患者を研究した。
- クラスター3+クラスター17+クラスター11+クラスター10+クラスター18
- クラスター17+クラスター11+クラスター15+クラスター2+クラスター7+クラスター18
- クラスター3+クラスター17+クラスター11+クラスター15+クラスター13+クラスター18
- クラスター3+クラスター17+クラスター16+クラスター11+クラスター14+クラスター18+クラスター12
これらの実施例は、試験の実施/アルゴリズムの実施例において特定した遺伝子クラスターの判別能力を例示する。組合せは無作為サンプリング手順によって作成し、AUCが0.7を超える結果のみを報告した。
Claims (32)
- 対象における炎症性疾患のインビトロでの診断および/または予後診断のための方法であって、
a)少なくとも2つの細菌遺伝子を含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、前記対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程
を含む方法。 - 前記炎症性疾患が、好ましくは良性脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝不全および肝臓癌からなる群において選択される肝疾患、または炎症性腸疾患、例えばクローン病である、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、配列が配列番号1、配列番号6、配列番号11、配列番号16、配列番号21、配列番号26、配列番号31、配列番号36、配列番号41、配列番号46、配列番号51、配列番号56、配列番号61、配列番号66、配列番号71、配列番号76、配列番号81、配列番号86、配列番号91、配列番号96、配列番号101、配列番号106、配列番号111、配列番号116、配列番号121、配列番号126、配列番号131、配列番号136、配列番号141、配列番号146、配列番号151からなる群において選択される少なくとも2つの細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれからなる、請求項1または2に記載の方法。
- a)配列番号1、配列番号6、配列番号11、配列番号16、配列番号21、配列番号26、配列番号31、配列番号36、配列番号41、配列番号46、配列番号51、配列番号56、配列番号61、配列番号66、配列番号71、配列番号76、配列番号81、配列番号86、配列番号91、配列番号96、配列番号101からなる群において選択される少なくとも2つの細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、前記対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象が良性脂肪症または脂肪性肝炎を有するかどうかを、前記比較から診断する工程
を含む、対象における良性脂肪症または脂肪性肝炎のインビトロでの診断または予後診断のための、請求項3に記載の方法。 - d)配列番号106、配列番号111、配列番号116、配列番号121、配列番号126、配列番号131、配列番号136、配列番号141、配列番号146、配列番号151からなる群において選択される少なくとも2つの細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、前記対象からの生物サンプルから決定する工程、
e)工程d)で得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
f)前記対象が線維症を伴う脂肪性肝炎に罹患するかどうかを、前記比較から決定する工程
をさらに含む、特に請求項4に記載の、脂肪性肝炎を有すると診断された対象における線維症のインビトロでの診断または予後診断のための方法。 - 炎症性腸疾患または肝疾患などの炎症性疾患に罹患している対象に対する治療を計画するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患または肝疾患などの炎症性疾患の転帰を、それに罹患している患者において予測するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒト患者である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同等遺伝子シグネチャーが、少なくとも1つの遺伝子がその同等遺伝子によって置き換えられた遺伝子シグネチャーに対応し、好ましくは前記同等遺伝子が同じ細菌クラスターに属する共変遺伝子である、請求項3から8のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号1の同等遺伝子が配列番号2〜5からなる群において選択され、配列番号6の同等遺伝子が配列番号7〜10からなる群から選択され、配列番号11の同等遺伝子が配列番号12〜15からなる群から選択され、配列番号16の同等遺伝子が配列番号17〜20からなる群から選択され、配列番号21の同等遺伝子が配列番号22〜25からなる群から選択され、配列番号26の同等遺伝子が配列番号27〜30からなる群から選択され、配列番号31の同等遺伝子が配列番号32〜35からなる群から選択され、配列番号36の同等遺伝子が配列番号37〜40からなる群から選択され、配列番号41の同等遺伝子が配列番号42〜45からなる群から選択され、配列番号46の同等遺伝子が配列番号47〜50からなる群から選択され、配列番号51の同等遺伝子が配列番号52〜55からなる群から選択され、配列番号56の同等遺伝子が配列番号57〜60からなる群から選択され、配列番号61の同等遺伝子が配列番号62〜65からなる群から選択され、配列番号66の同等遺伝子が配列番号67〜70からなる群から選択され、配列番号71の同等遺伝子が配列番号72〜75からなる群から選択され、配列番号76の同等遺伝子が配列番号77〜80からなる群から選択され、配列番号81の同等遺伝子が配列番号82〜85からなる群から選択され、配列番号86の同等遺伝子が配列番号87〜90からなる群から選択され、配列番号91の同等遺伝子が配列番号92〜95からなる群から選択され、配列番号96の同等遺伝子が配列番号97〜100からなる群から選択され、配列番号101の同等遺伝子が配列番号102〜105からなる群から選択され、配列番号106の同等遺伝子が配列番号107〜110からなる群から選択され、配列番号111の同等遺伝子が配列番号112〜115からなる群から選択され、配列番号116の同等遺伝子が配列番号117〜120からなる群から選択され、配列番号121の同等遺伝子が配列番号122〜125からなる群から選択され、配列番号126の同等遺伝子が配列番号127〜130からなる群から選択され、配列番号131の同等遺伝子が配列番号132〜135からなる群から選択され、配列番号136の同等遺伝子が配列番号137〜140からなる群から選択され、配列番号141の同等遺伝子が配列番号142〜145からなる群から選択され、配列番号146の同等遺伝子が配列番号147〜150からなる群から選択され、配列番号151の同等遺伝子が配列番号152〜155からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、前記サンプル中の前記少なくとも2つの細菌遺伝子の相対的存在量を測定することによって決定される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、ポリヌクレオチドシークエンシングおよび/またはプロテオミクスに基づく遺伝子存在量プロファイリング法を使用することによって決定される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物サンプルが便サンプルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患または肝疾患などの炎症性疾患のインビトロでの診断および/または予後診断のためのキットであって、配列番号1、配列番号6、配列番号11、配列番号16、配列番号21、配列番号26、配列番号31、配列番号36、配列番号41、配列番号46、配列番号51、配列番号56、配列番号61、配列番号66、配列番号71、配列番号76、配列番号81、配列番号86、配列番号91、配列番号96、配列番号101、配列番号106、配列番号111、配列番号116、配列番号121、配列番号126、配列番号131、配列番号136、配列番号141、配列番号146、配列番号151からなる群において選択される少なくとも2つの細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを決定するための少なくとも1つの試薬を含むキット。
- 配列番号1、配列番号6、配列番号11、配列番号16、配列番号21、配列番号26、配列番号31、配列番号36、配列番号41、配列番号46、配列番号51、配列番号56、配列番号61、配列番号66、配列番号71、配列番号76、配列番号81、配列番号86、配列番号91、配列番号96、配列番号101、配列番号106、配列番号111、配列番号116、配列番号121、配列番号126、配列番号131、配列番号136、配列番号141、配列番号146、配列番号151、またはその同等遺伝子からなる群において選択される少なくとも2つの細菌遺伝子に特異的な核酸を含むまたはそれからなる核酸マイクロアレイ。
- 前記遺伝子シグネチャーが、少なくとも配列が配列番号1である細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、少なくとも配列が配列番号91である細菌遺伝子またはそれらの同等遺伝子シグネチャーを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、少なくとも配列が配列番号151である細菌遺伝子またはそれらの同等遺伝子シグネチャーを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、少なくとも配列が配列番号51である細菌遺伝子またはそれらの同等遺伝子シグネチャーを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における炎症性疾患のインビトロでの診断および/または予後診断のための方法であって、
a)配列番号1の細菌遺伝子またはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれからなる遺伝子シグネチャーを、前記対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程
を含む方法。 - 以下の工程を含む、対象の炎症性疾患のインビトロでの診断および/または予後のための方法:
a)配列番号91の細菌遺伝子もしくはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれらからなる遺伝子シグネチャーを、前記対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程。 - 以下の工程を含む、対象の炎症性疾患のインビトロでの診断および/または予後のための方法:
a)配列番号151の細菌遺伝子もしくはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれらからなる遺伝子シグネチャーを、前記対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程。 - 以下の工程を含む、対象の炎症性疾患のインビトロでの診断および/または予後のための方法:
a)配列番号51の細菌遺伝子もしくはその同等遺伝子シグネチャーを含むまたはそれらからなる遺伝子シグネチャーを、前記対象の生物サンプルから決定する工程、
b)得られた遺伝子シグネチャーを少なくとも1つの参照シグネチャーと比較する工程、
c)前記対象の表現型を前記比較から決定する工程。 - 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患または肝疾患である、請求項20から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝疾患が、良性脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝不全および肝臓癌からなる群において選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項24に記載の方法。
- 前記対象がヒト患者である、請求項20から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同等遺伝子シグネチャーが、少なくとも1つの遺伝子がその同等遺伝子によって置き換えられた遺伝子シグネチャーに対応し、好ましくは前記同等遺伝子が同じ細菌クラスターに属する共変遺伝子である、請求項20から27のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号1の同等遺伝子が配列番号2〜5からなる群から選択される、配列番号51の同等遺伝子が配列番号52〜55からなる群から選択される、配列番号91の同等遺伝子が配列番号92〜95からなる群から選択される、配列番号151の同等遺伝子が配列番号152〜155からなる群から選択される、請求項20から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、前記サンプル中の前記少なくとも2つの細菌遺伝子の相対的存在量を測定することによって決定される、請求項20から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子シグネチャーが、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、ポリヌクレオチドシークエンシングおよび/またはプロテオミクスに基づく遺伝子存在量プロファイリング法を使用することによって測定される、請求項20から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物サンプルが便サンプルである、請求項20から31のいずれか一項に記載の方法。
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