JP2015533834A - Rac−GTPアーゼ媒介疾患を処置するための化合物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、定量的ハイスループットアッセイによって、慢性骨髄性白血病の処置に有効であると同定された特定の化合物を含む組成物、ならびにRac−GTPアーゼ媒介疾患を処置するためのこれらの化合物の製造方法および使用方法に関する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第119条(e)の下で、2012年10月12日に出願された米国仮特許出願第61/713,300号に基づく優先権を主張し、前記仮出願の開示は全て本明細書に組み込まれる。
本願は、米国特許法第119条(e)の下で、2012年10月12日に出願された米国仮特許出願第61/713,300号に基づく優先権を主張し、前記仮出願の開示は全て本明細書に組み込まれる。
Rho GTPアーゼは、低分子量GTPアーゼのRasスーパーファミリーの1ブランチを構成している。これらは、細胞移動、細胞極性化、膜輸送、細胞骨格配置、増殖、アポトーシス、および転写調節を含む幅広い一連の細胞プロセスの調整に主要な役割を果たしている(Etienne−Manneville,S.ら(2002)Nature 420,629−635;Boettner,B.ら(2002)Gene 286,155−174)。したがって、Rho GTPアーゼは心血管疾患およびがんを含むさまざまなヒト疾患の病理発生と関係づけられてきた(Hall,A.Science 1998,279,509−514;Wennerberg,K.およびDer,C.J.(2004)J.Cell Sci.117,1301−1312;Ridley,A.J.(2006)Trends Cell Biol.16,522−529)。
Rhoファミリーは、ヒトでは、Racを含む少なくとも25のタンパク質をコードする22の遺伝子から構成される。RhoファミリーメンバーはGTPに結合し、不活性なGDP結合状態と活性なGTP結合状態との間を遷移する。その際、Rhoファミリーメンバーの多くは、それぞれの活性状態にある時に、GTPアーゼ活性を呈する。この状態間のサイクリングは、グアニンヌクレオチド交換因子(GEF);GTPアーゼ活性化タンパク質(GAP);および負の調節因子として作用するGDP解離阻害因子(GDI)によって調節される(Malumbres,M.ら(2003)Nat.Rev.Cancer 3,459−465)。静止細胞では、Rho GTPアーゼの大部分が不活性なGDP結合状態で存在するのに対し、成長刺激を受けると、GEFが活性化され、続いてそれがグアニンヌクレオチド交換活性を刺激して、活性なGTP結合型Rhoの形成を促進する。GTPに結合すると、活性なRho GTPアーゼは、プロテインキナーゼおよびアダプター機能を有する他のタンパク質を含む下流のエフェクターと相互作用する。その後、Rho GTPアーゼ固有のGTP加水分解機能が、Rho特異的GTPアーゼ活性化タンパク質によって刺激される。これはRhoタンパク質をその不活性状態に戻す。Rac特異的RhoGEFにはTiam1およびTrioがある(Gao,Y.ら(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101,7618−7623)。
Racサブファミリーは細胞形質転換とも結びつけられており、それゆえにRho GTPアーゼの異常活性はがんと関連する。これらは、Rasおよび他のがん遺伝子が引き起こす形質転換に不可欠な役割を果たしている。Rac1のRac1bスプライス変異体は、構成的に活性であり形質転換性であることが示されており、乳がんと大腸がんの両方で、その過剰発現が観察されてきた(Qiu,R.G.ら(1995)Nature 374,457−459;Khosravi−Far,R.ら(1995)Mol.Cell.Biol.15,6443−6453;Renshaw,M.W.ら(1996)Curr.Biol.6,76−83;Ferraro,D.ら(2006)Oncogene 25,3689−3698)。例えばRac3ミュータントは脳腫瘍に認められており、Rac1とRac3はどちらも膠芽腫浸潤と結びつけられてきた(Hwang,S.L.ら(2005)J.Clin.Neurosci.12,571−574)。
悪性細胞では、Rho GTPアーゼの発現量の変化、またはRhoの機能を調節するGEFまたはGAPのいずれかの機能の撹乱により、異常なRho GTPアーゼ活性が生じる(Karnoub,A.E.ら(2004)Breast Cancer Res.Treat.84,61−71)。細胞形質転換にRhoが関与することを示す証拠があるので、Rho GTPアーゼは、抗がん療法にとって有望なターゲットである。GEFが各々のRhoファミリーメンバーと相互作用するのを阻害する化合物は、Rho活性の有用な阻害剤となり、高い特異性を呈するであろう。現在までに、Rac1に結合し、Rac特異的RhoGEFによるその活性化を妨げるものとして、小分子NSC23766(すなわちN6−[2−[[4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル]アミノ]−6−メチル−4−ピリミジニル]−2−メチル−4,6−キノリンジアミン・3塩酸塩)が同定されている。しかし、一部のGEF活性は遮断されなかった。
慢性骨髄性白血病(CML)は、フィラデルフィア染色体の産物であるp210−BCR−ABLの発現を特徴とする悪性疾患である。これは、慢性顆粒球性白血病(CGL)とも呼ばれ、白血球のがんであって、骨髄における主に骨髄性細胞の成長の増加およびアップレギュレーション、ならびに血液におけるこれらの細胞の蓄積を特徴とする。マウスモデルにおけるRho GTPアーゼRac1およびRac2の欠損は、p210−BCR−ABL媒介性増殖の著しい低減を示した。この証拠から、Racは白血病療法の潜在的ターゲットであることが強く示唆された(EK Thomasら,Leukemia 22,898−904,May 2008)。
概要
本開示は、Rac−GTPアーゼタンパク質へのドッキングの解析によって同定された特定の抗がん化合物の発見に基づいている。特に、思いがけないことに、このアッセイによって同定されたこれらの化合物の1つ以上が、がん細胞の増殖の阻害における優れた活性と、正常細胞への低い毒性とを呈した。
本開示は、Rac−GTPアーゼタンパク質へのドッキングの解析によって同定された特定の抗がん化合物の発見に基づいている。特に、思いがけないことに、このアッセイによって同定されたこれらの化合物の1つ以上が、がん細胞の増殖の阻害における優れた活性と、正常細胞への低い毒性とを呈した。
ある態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(I):
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物を特徴とする。
式(I)において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここでRaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(I)において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここでRaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(I)に関して、上述した化合物のサブセットは、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が、独立して、H、C1−C10アルキル(例えばCH3)、またはNRaRb(例えばN(CH3)2)である化合物である。例えばこれらの化合物において、R7はN(CH3)2であることができ、R2およびR3のそれぞれはCH3であることができる。そのような化合物の一例は
(すなわち化合物1)である。
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(II):
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(II):
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物を特徴とする。
式(II)において、XはNまたはCHであり;R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR6とR7、R7とR8、もしくはR8とR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(II)において、XはNまたはCHであり;R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR6とR7、R7とR8、もしくはR8とR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(II)に関して、上述した化合物のサブセットは、XがNである化合物である。そのような化合物において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、独立して、HまたはC1−C10アルキル(例えばCH2CH3)であることができる。例えばこれらの化合物において、R7はCH2CH3であることができる。そのような化合物の一例は
(すなわち化合物2)である。
式(II)に関して、上述した化合物の別のサブセットは、XがCHである化合物である。そのような化合物において、各R6とR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基であることができる。そのような化合物の一例は
式(II)に関して、上述した化合物の別のサブセットは、XがCHである化合物である。そのような化合物において、各R6とR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基であることができる。そのような化合物の一例は
(すなわち化合物9)である。
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(III):
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(III):
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物を特徴とする。
式(III)において、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR1とR2、R2とR3、R3とR4、もしくはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(III)において、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR1とR2、R2とR3、R3とR4、もしくはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(III)に関して、上述した化合物のサブセットは、R3およびR4のそれぞれがHであるか、またはR3とR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニルまたは1,4−ジオキサン基である化合物である。そのような化合物において、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル(例えばCH3)、またはハロ(例えばCl)である。例えばこれらの化合物において、R1はH、Cl、またはCH3であることができ;R2はHまたはClであることができ;かつR10およびR11のそれぞれはCH3であることができる。そのような化合物の例として、
(すなわち化合物3)、
(すなわち化合物6)、および
(すなわち化合物8)が挙げられる。
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(IV):
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(IV):
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物を特徴とする。
式(IV)において、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR1とR2、R2とR3、R3とR4、もしくはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(IV)において、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR1とR2、R2とR3、R3とR4、もしくはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(IV)に関して、上述した化合物のサブセットは、R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12のそれぞれが、独立して、H、C1−C10アルキル(例えばCH3)、またはハロ(例えばF)である化合物である。例えばこれらの化合物において、R10はFであることができ;R7はCH3であることができ;かつR3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、HまたはS(O)2N(CH3)2であることができるか;またはR3とR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基であることができるか;またはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピラゾリルであることができる。そのような化合物の例として、
(すなわち化合物4)、
(すなわち化合物7)、および
(すなわち化合物11)が挙げられる。
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(V):
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(V):
の化合物またはその塩を含む医薬組成物を特徴とする。
式(V)において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれは、独立して、Hであるか、アリールで置換されていてもよいC1−C10アルキルであるか、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここでRaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(V)において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれは、独立して、Hであるか、アリールで置換されていてもよいC1−C10アルキルであるか、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここでRaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(V)に関して、上述した化合物のサブセットは、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれが、独立して、H、OH、もしくはClであるか、またはアリールで置換されていてもよいC1−C10アルキル(例えばフェニルで置換されたメチル)である化合物である。例えばこれらの化合物において、R10はフェニルで置換されたメチルであることができ、R4およびR5のそれぞれは、独立して、H、Cl、またはOHであることができる。そのような化合物の例として、
(すなわち化合物5)、および
(すなわち化合物10)が挙げられる。
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(VI):
別の態様において、本開示は、医薬上許容される担体と(例えば活性剤としての)式(VI):
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物を特徴とする。
式(VI)において、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、Hであるか、アリールで置換されていてもよいC1−C10アルキルであるか、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここでRaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(VI)において、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、Hであるか、アリールで置換されていてもよいC1−C10アルキルであるか、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここでRaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
式(VI)に関して、上述した化合物のサブセットは、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれが、独立して、Hであるか、アリールで置換されていてもよいC1−C10アルキル(フェニルで置換されたメチル)である化合物である。例えばこれらの化合物において、R5はフェニルで置換されたメチルであることができる。そのような化合物の一例は
(すなわち化合物12)である。
用語「アルキル」は、飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば−CH3または−CH(CH3)2を指す。用語「アルケニル」は、少なくとも1つの2重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば−CH=CH−CH3を指す。用語「アルキニル」は、少なくとも1つの3重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば−C≡C−CH3を指す。用語「シクロアルキル」は、飽和環式炭化水素基、例えばシクロヘキシルを指す。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの2重結合を含有する非芳香族環式炭化水素基、例えばシクロヘキセニルを指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えばN、O、またはS)を有する飽和環式基、例えば4−テトラヒドロピラニルを指す。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えばN、O、またはS)と少なくとも1つの環2重結合とを有する非芳香族環式基、例えばピラニルを指す。用語「アリール」は、1つ以上の芳香環を有する炭化水素基を指す。アリール基の例として、フェニル(Ph)、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばN、O、またはS)を含有する1つ以上の芳香環を有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルが挙げられる。
用語「アルキル」は、飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば−CH3または−CH(CH3)2を指す。用語「アルケニル」は、少なくとも1つの2重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば−CH=CH−CH3を指す。用語「アルキニル」は、少なくとも1つの3重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば−C≡C−CH3を指す。用語「シクロアルキル」は、飽和環式炭化水素基、例えばシクロヘキシルを指す。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの2重結合を含有する非芳香族環式炭化水素基、例えばシクロヘキセニルを指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えばN、O、またはS)を有する飽和環式基、例えば4−テトラヒドロピラニルを指す。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えばN、O、またはS)と少なくとも1つの環2重結合とを有する非芳香族環式基、例えばピラニルを指す。用語「アリール」は、1つ以上の芳香環を有する炭化水素基を指す。アリール基の例として、フェニル(Ph)、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子(例えばN、O、またはS)を含有する1つ以上の芳香環を有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルが挙げられる。
さらに別の態様において、本開示は、Rac−GTPアーゼ媒介疾患を処置するための方法を特徴とする。本方法は、処置を必要とする対象に、有効量の、上記化合物の1つ以上を投与することを含む。Rac−GTPアーゼ媒介疾患の例として、心血管疾患、免疫不全疾患、炎症性疾患およびがんが挙げられる。Racの例として、Rac1、Rac2、およびRac3が挙げられる。Rac−GTPアーゼの例として、Rac1−GTPアーゼ、Rac2−GTPアーゼ、およびRac3−GTPアーゼが挙げられる。
「処置する」または「処置」という用語は、上記化合物の1つ以上を、そのような化合物で処置することができる疾患および/またはそのような疾患の症状および/またはそのような疾患の素因を有する対象に、治療効果を与えることを目的として、例えば上記の疾患、その症状、またはその素因を治療し、軽減し、変化させ、それらに影響を及ぼし、寛解させ、または防止することを目的として、投与することを指す。
本明細書に記載する化合物には、それらの化合物そのものが含まれると共に、該当する場合は、それらの塩、プロドラッグ、および溶媒和物も含まれる。プロドラッグの例として、対象に投与した時に活性化合物を与える能力を有するエステルおよび他の医薬上許容される誘導体が挙げられる。溶媒和物とは、活性化合物と医薬上許容される溶媒との間で形成される複合体を指す。医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。
また、上述した疾患の処置に使用するための上記化合物の1つ以上を含有する組成物、および前述した処置のための医薬品の製造を目的とするそのような組成物の使用も、本発明の範囲内にある。
以下の説明では1つ以上の実施形態の詳細を述べる。他の特徴、目的、および利点は、説明、図面、および請求項から明らかになるであろう。
詳細な説明
本開示は、RhoファミリーメンバーRacとその特異的活性化因子GEFであるTiamとの間の相互作用に基づく定量的ハイスループットアッセイおよびRac2結晶構造における化合物の個別のインシリコドッキングを使って抗がん活性を有すると同定された特定の化合物に関する。本化合物は、思いがけないことに、インビトロで白血病細胞増殖の阻害と、特定の化合物では、正常な骨髄細胞に対して最小限の毒性とを呈する。
本開示は、RhoファミリーメンバーRacとその特異的活性化因子GEFであるTiamとの間の相互作用に基づく定量的ハイスループットアッセイおよびRac2結晶構造における化合物の個別のインシリコドッキングを使って抗がん活性を有すると同定された特定の化合物に関する。本化合物は、思いがけないことに、インビトロで白血病細胞増殖の阻害と、特定の化合物では、正常な骨髄細胞に対して最小限の毒性とを呈する。
本明細書に記載する化合物は全て、当技術分野において周知の方法によって調製し、かつ/または商業的供給源から得ることができる。例えばこれらの化合物はEvotec AGのEVOsourceデータベースから同定し、Sigma−Aldrich(ミズーリ州セントルイス)などの商業的供給源から購入することができる。合成された化合物は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、または再結晶などの適切な方法によって精製することができる。
本明細書に記載する化合物は、非芳香族2重結合および1つ以上の不斉中心を含有しうる。したがってそれらは、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス異性体型またはトランス異性体型として存在することができる。そのような異性体型は全て考慮される。
本化合物は、スクリーニング方法によって、例えばがん細胞の増殖を阻害する化合物を同定するアッセイによって、同定することができる。これに代えて、またはこれに加えて、ターゲットタンパク質(例えばRac−GTPアーゼ)の活性化を阻害する化合物を同定するアッセイを使って、かつ/またはターゲットタンパク質の構造における化合物ドッキングのインシリコ解析によって、化合物を同定することができる。
例えばスクリーニング方法は、白血病細胞株、例えばREM、SEM、MV411、RS411、Jurkat、Raji、Nomo−1、Nalm6、および/またはML2を、さまざまな用量の化合物に、さまざまな期間、曝露することを含みうる。細胞生存を阻害する候補化合物は、当該化合物の存在下で増殖する細胞の能力に基づいて同定することができる。そのようなスクリーニング方法は、特定細胞株からの細胞、液体培地、および候補化合物が入っている容器内で行うことができる。容器は、例えばペトリ皿、組織培養フラスコ、24ウェルプレート、48ウェルプレート、96ウェルプレート、384ウェルプレート、1536ウェルプレート、3456ウェルプレート、または他の任意の適切な容器であることができる。ハイスループットスクリーニング方法では、容器の各ウェルに異なる候補化合物を入れることができる。当技術分野では理解されているであろうとおり、高いスループットを得るために、スクリーニング方法を自動化することができる。例えば、MTSアッセイは、標準的マイクロタイタープレート中の液体培地で行うことができる。加えて、手作業によるプレートのスクリーニングは遅く、労働集約的かつ主観的になりうるので、ハイスループットスクリーニング方法では、生細胞を死細胞と区別するために、自動化された染色方法を使用することができる。
本明細書は、式(I)〜(VI)に図示した少なくとも1つの(例えば少なくとも2つ、3つ、4つ、または少なくとも6つの)化合物(例えば化合物1〜12)またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
本明細書に記載する化合物は、増殖の阻害を誘発することができる。増殖阻害の誘発は、細胞において増殖シグナルの抑制を誘発または強化することを意味しうる。例えば、増殖阻害の誘発は、細胞において細胞死を誘発または強化することを意味しうる。別の例として、増殖阻害の誘発は、細胞においてアポトーシスを誘発または強化することを意味しうる。別の例として、増殖阻害の誘発は、細胞において静止状態を誘発または強化することを意味しうる。さらに別の例として、増殖阻害の誘発は、オートファジーを誘発または強化することを意味しうる。したがって、本明細書に記載する化合物は、細胞において増殖の抑制を誘発する方法であって、細胞を、細胞において増殖の抑制を誘発するのに有効な量の本明細書に記載する化合物、塩、または組成物と接触させることを含む方法に使用することができる。接触はインビボまたはインビトロで行うことができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、Rac−GTPアーゼ媒介疾患を処置するための方法を特徴とする。本方法は、処置を必要とする対象(例えば患者)に、上記化合物の1つ以上を含有する有効量の医薬組成物を投与することを含む。Rac−GTPアーゼ媒介疾患の例として、心血管疾患、免疫不全疾患、炎症性疾患およびがんが挙げられる。
「患者」という用語は、本明細書全体を通して、本発明の方法による処置が施されるヒトまたはヒト以外の動物を表すために使用される。本発明は獣医学的応用を明確に予期している。この用語には鳥、爬虫類、両生類、および哺乳動物、例えばヒト、他の霊長類、ブタ、マウスやラットなどのげっ歯類、ウサギ、モルモット、ハムスター、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジおよびヤギが包含されるが、これらに限るわけではない。好ましい対象はヒト、農用動物、およびネコやイヌなどの家庭向けペットである。
細胞増殖疾患および/または細胞分化疾患の例として、がん、例えば癌、肉腫、転移性疾患および造血系新生物疾患、例えば白血病が挙げられる。
転移性腫瘍は、多くの原発腫瘍タイプから、例えば限定するわけではないが、前立腺、大腸、肺、乳房、骨、および肝臓起源のものなどから生じうる。転移は、例えば腫瘍細胞が血管内皮に付着した原発腫瘍から剥落し、周囲の組織に侵入し、成長して、原発腫瘍から離れた部位に独立した腫瘍を形成した場合に発生する。
「がん」という用語は自律的成長能を有する細胞を指す。そのような細胞の例として、迅速に増殖する細胞成長を特徴とする異常な状況または状態にある細胞が挙げられる。この用語は、組織病理学的タイプまたは浸潤性のステージとはかかわりなく、がん性成長、例えば腫瘍(例えば固形腫瘍)、腫瘍形成プロセス、転移性組織、および悪性形質転換した細胞、組織、または器官を包含するものとする。呼吸器系、心血管系、腎臓系、生殖器系、造血系、神経系、肝臓系、胃腸系、および内分泌系などといった、さまざまな器官系の悪性疾患、ならびに大半の大腸がん、腎細胞癌、前立腺がんおよび/または精巣腫瘍、非小細胞肺癌、小腸のがん、および食道のがんなどといった悪性疾患を含む腺癌も包含される。「自然発生」するがんには、対象へのがん細胞の植え込みによって実験的に誘発されたものではない任意のがんが含まれ、例えば自発性がん、発癌物質への患者の曝露によって引き起こされるがん、トランスジェニックがん遺伝子の挿入または腫瘍抑制遺伝子のノックアウトに起因するがん、およびウイルス感染などの感染が引き起こすがんなどがある。「癌」という用語は当技術分野では認識されており、上皮組織または内分泌組織の悪性疾患を指す。この用語には癌肉腫も包含され、これには癌性組織と肉腫性組織とから構成される悪性腫瘍が含まれる。「腺癌」とは、腺組織から派生した癌、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌を指す。
「肉腫」という用語は当技術分野では認識されており、間葉由来の悪性腫瘍を指す。「造血系新生物疾患」という用語は、造血系起源の過形成/新生物細胞が関与する疾患を包含する。造血系新生物疾患は、骨髄細胞系列、リンパ球系列もしくは赤血球系列、またはそれらの前駆細胞から生じうる。
本発明の方法および組成物を使って処置しうるがんとしては、例えば、とりわけ胃、大腸、直腸、口/咽頭、食道、喉頭、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頸、子宮体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、皮膚、骨、腎臓、脳/中枢神経系、頭部、頸部および咽頭のがん、ホジキン病、非ホジキン白血病、肉腫、絨毛癌、およびリンパ腫が挙げられる。
がんを発生させるリスクがあると考えられる個体は、主に、疾患の何らかの証拠が得られる前に予防的処置を開始することができるという理由で、とりわけ本発明の恩恵を受けるであろう。「リスクがある」個体としては、例えば、感受性個体においてがんを促進することが統計学的に示されているレベルで発癌物質に、例えば消費によって、例えば吸入および/または摂取によって曝露した個体が挙げられる。また、紫外線への曝露、その個体の環境、職業、および/または遺伝ゆえにリスクがある個体、ならびにポリープなどの前がん状態の徴候を示す個体も含まれる。また、がんまたは転移発生の極めて初期の(すなわち、その個体の体内、またはある個体組織中の特定部位に、1個または数個の異常細胞しか存在しない)段階にある個体も、そのような予防的処置の恩恵を受けるであろう。
本明細書に記載する化合物で処置することができる細胞増殖疾患および/または細胞分化疾患の他の例として、炎症性疾患および骨吸収疾患が挙げられる。炎症性疾患の例としては、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、移植片拒絶(同種移植片拒絶および移植片対宿主病を含む)、脊椎関節症、強皮症、血管炎、および乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)が挙げられる。他の炎症性疾患は、例えば米国特許出願公開第20020155166号に記載されており、この出願公開の内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における望ましくない血管新生を処置する方法を特徴とする。本方法は、望ましくない血管新生を患っているか望ましくない血管新生のリスクがあると診断された患者に、本明細書に記載する化合物の1つ以上を含有する有効量の医薬組成物を投与することを含む。本方法は、場合によっては、望ましくない血管新生を患っているか望ましくない血管新生のリスクがあると、患者を同定する(例えば診断する)ステップを含むことができる。
いくつかの実施形態において、本開示は望ましくない血管新生に関連する状態を処置する方法を特徴とする。本方法は、望ましくない血管新生に関連する状態を患っているか望ましくない血管新生に関連する状態のリスクがあると診断された患者に、本明細書に記載する化合物の1つ以上を含有する有効量の医薬組成物を投与することを含み、ここでは、望ましくない血管新生に関連する状態が、がんではない。本方法は、場合によっては、望ましくない血管新生に関連する状態を患っているか望ましくない血管新生に関連する状態のリスクがあると、患者を同定する(例えば診断する)ステップを含むことができる。ある実施形態では、前記状態が、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、後水晶体線維増殖症、ルベオーシス、オスラー・ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク内血管新生、毛細血管拡張、または血管線維腫、またはそれらの任意の組み合わせである。
処置の方法
医師(または診断される患者にとって適当である場合には獣医師)が、当技術分野において知られている任意の方法によって、例えば患者の病歴を評価し、診断検査を実施し、かつ/またはイメージング技法を使用することによって、本明細書に記載する状態、例えばがんを患っているかまたはそのリスクがあると、患者を診断しうることは、熟練した実務家には理解されるであろう。
医師(または診断される患者にとって適当である場合には獣医師)が、当技術分野において知られている任意の方法によって、例えば患者の病歴を評価し、診断検査を実施し、かつ/またはイメージング技法を使用することによって、本明細書に記載する状態、例えばがんを患っているかまたはそのリスクがあると、患者を診断しうることは、熟練した実務家には理解されるであろう。
本明細書に記載の組成物が、患者を診断した人(または患者のために組成物を処方した人)と同じ人によって患者に投与される必要がないことも、熟練した実務家には理解されるであろう。本組成物は、例えば診断者および/または処方者によって、かつ/または患者自身(例えば患者が自己投与する能力を有する場合)を含む他の人によって、投与される(かつ/または投与を監督される)ことができる。
本明細書に記載する疾患、例えばがんを処置するのに有効な組成物の量は、患者が、これらの疾患または状態のいずれかを患っていると診断されるか、または患者がそのような疾患または状態を発生させる可能性の増加に関連する何らかのリスク因子を有する(例えば患者が発癌物質に最近曝露したところであるか、現在曝露しているか、または曝露するであろう)と診断されたその日に、例えば医師または獣医師によって、その患者に投与(または処方)されうる。組成物は、間欠的にまたは連続的に、患者に投与することができる。例えば組成物は、少なくとも約1、2、4、6、8、10、12、14、18、もしくは20日間にわたって、または20日より長く、例えば1、2、3、5、または6ヵ月にわたって、または患者が前記状態または疾患の症状をもはや呈さなくなるまで、または患者がもはや前記状態または疾患のリスクがないと診断されるまで、投与することができる。所与の1日に、組成物を丸1日間連続的に、または間欠的に、または1日あたり23時間まで、例えば1日あたり20、15、12、10、6、3、または2時間まで、または1日あたり1時間まで、投与することができる。
患者が化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および/または外科手術による処置を(例えば医師または獣医師による処方ゆえに)必要とする場合は、その化学療法、放射線療法、および/または外科手術の施行前、施行中、および/または施行後に、患者を本明細書に記載する組成物で処置することができる。例えば、化学療法、免疫療法、遺伝子治療、および放射線療法の場合は、化学療法、免疫療法、遺伝子治療、または放射線療法を施行する(そして複数回の施行が行われる場合は、各々の施行の)0〜20日前から、例えば、施行の少なくとも約30分前、例えば約1、2、3、5、7、もしくは10時間前、または約1、2、4、6、8、10、12、14、18、もしくは20日前、または20日よりも前から、組成物を間欠的または連続的に患者に投与することができる。これに代えて、またはこれに加えて、本組成物は、化学療法、免疫療法、遺伝子治療、または放射線療法の施行と同時に、患者に投与することができる。これに代えて、またはこれに加えて、本組成物は、化学療法、免疫療法、遺伝子治療、または放射線療法の施行後に、例えば、施行直後に開始して、間欠的にまたは連続的に、約1、2、3、5、7、もしくは10時間、または約1、2、5、8、10、20、30、50、もしくは60日間、または1年間にわたって、または無期限に、または組成物の投与はもはや必要ないと医師が決定するまで、患者に投与することができる。外科的手術の場合は、外科的手術の実施前、実施中、および/または実施後に、本組成物を患者に全身投与または局所投与することができる。手術前に、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、12時間、または約1、2、4、6、8、10、12、14、18、もしくは20日間、または20日より長い期間にわたって、本組成物を間欠的にまたは連続的に患者に投与することができる。外科手術の直前の期間中に投与し、場合によっては手術の間ずっとそれを継続するか、または外科手術が始まる少なくとも15分前(例えば外科手術が始まる少なくとも30分前、1時間前、2時間前、3時間前、6時間前、または24時間前)に投与を停止することができる。これに代えて、またはこれに加えて、手術中に例えば外用投与によって組成物を患者に投与することができる。これに代えて、またはこれに加えて、手術後に本組成物を患者に投与することができ、それを、例えば手術の完了直後に開始して、約1、2、3、5、7、もしくは10時間、または約1、2、5、8、10、20、30、50、または60日間、または1年にわたって、または無期限に、または手術の完了後、患者がもはやがんを患っていないか、がんのリスクがない状態になるまで、継続することができる。
B細胞慢性リンパ球性白血病の処置には、併用化学療法レジメンの施行を含めることができる。多くの場合、フルダラビンとアルキル化剤またはフルダラビンとモノクローナル抗体の組み合わせをB−CLLの処置に使用することができる。例えばフルダラビンはシクロホスファミドまたはベンダムスチンなどのアルキル化剤との併用療法において投与することができる。フルダラビンは、アレムツズマブ、リツキシマブ、またはオファツムマブなどのモノクローナル抗体と組み合わせて投与することもできる。フルダラビンは、B−CLLを処置するために、以下に挙げるもの:アルキル化剤、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド、およびコルチコステロイドの全てと一緒に、組み合わせて投与することもできる。例えばフルダラビンは、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンと一緒に投与することができる。
急性リンパ芽球性白血病(ALL)の処置には、以下に挙げるもの:プレドニゾン、ビンクリスチン、アントラサイクリン、L−アスパラギナーゼ、シクロホスファミドの投与を含めることができる。
慢性骨髄性白血病(CML)の処置には、イマチニブの投与を含めることができる。前リンパ球性白血病の処置には、プリン類似体、クロラムブシル、およびさまざまな化学療法、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロン、エトポシド、ブレオマイシン、VAPEC−B、およびアレムツズマブを含めることができる。
白血病を包含する疾患の処置には、以下の治療剤およびこれらの治療レジメンの組み合わせ:多くの場合、フルダラビン、アルキル化剤、例えばシクロホスファミドまたはベンダムスチン、モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ、リツキシマブ、またはオファツムマブ、アントラサイクリン抗生物質、例えばドキソルビシン、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、L−アスパラギナーゼ、シクロホスファミド、イマチニブ、プリン類似体、クロラムブシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロン、エトポシド、ブレオマイシン、VAPEC−B、ならびにアレムツズマブおよび/またはコルチコステロイドの併用を含めることができる。
併用療法
いくつかの実施形態において、本願の化合物またはその医薬上許容される塩は、がんなどの疾患を処置するために、別の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、追加の薬剤は、上述した本願の化合物によって処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野において認識されている治療剤であることができる。追加の薬剤は、治療組成物に有益な特性を付与する薬剤(例えば組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤)であることもできる。
いくつかの実施形態において、本願の化合物またはその医薬上許容される塩は、がんなどの疾患を処置するために、別の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、追加の薬剤は、上述した本願の化合物によって処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野において認識されている治療剤であることができる。追加の薬剤は、治療組成物に有益な特性を付与する薬剤(例えば組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤)であることもできる。
本発明が考慮する併用療法には、例えば、1つ以上の本願の化合物またはその医薬上許容される塩と追加薬剤とを単一の医薬製剤として投与すること、ならびに本願の化合物またはその医薬上許容される塩と追加の薬剤とを別々の医薬製剤として投与することが含まれる。これに代えて、またはこれに加えて、併用療法には、少なくとも2つの本明細書に記載する化合物またはそれらの医薬上許容される塩を、同じ医薬製剤または別々の医薬製剤として投与することを含めることができる。言い換えると、共投与は、少なくとも2つの薬剤を、両薬剤の組み合わせの有益な効果が得られるように、対象に投与することを意味するものとする。例えば薬剤は同時に投与するか、ある期間の間に逐次的に投与することができる。
本明細書に記載する薬剤は、例示を目的とし、限定を意図していない。本発明の一部である組み合わせは、本願の化合物と、本発明の概要において論じた化合物から選択される少なくとも1つの追加薬剤とであることができる。この組み合わせには、形成される組成物がその意図した機能を果たしうるような組み合わせであるならば、2つ以上の追加薬剤、例えば2つまたは3つの追加薬剤を含めることもできる。
例えば、本明細書に記載する方法は、上に挙げた治療法および併用療法と組み合わせて使用することができる。
医薬製剤および剤形
医薬として使用される場合、本願の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は医薬分野において周知の方法で調製することができ、局所的な処置を望むか全身的な処置を望むかに応じて、また処置すべき領域に応じて、さまざまな経路で投与することができる。投与は、外用(経皮投与、表皮投与、眼投与、ならびに鼻腔内送達、腟内送達および直腸送達を含む粘膜への投与を含む)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送によるもの、ネブライザーによるものを含む;気管内または鼻腔内)、経口投与または非経口投与であることができる。非経口投与としては、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または注射もしくは注入;あるいは頭蓋内投与、例えば髄腔内投与または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態をとるか、例えば連続灌流ポンプなどによるものであってもよい。外用投与用の医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー、液剤および散剤を挙げることができる。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などが、必要であるか、または望ましいであろう。
医薬として使用される場合、本願の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は医薬分野において周知の方法で調製することができ、局所的な処置を望むか全身的な処置を望むかに応じて、また処置すべき領域に応じて、さまざまな経路で投与することができる。投与は、外用(経皮投与、表皮投与、眼投与、ならびに鼻腔内送達、腟内送達および直腸送達を含む粘膜への投与を含む)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送によるもの、ネブライザーによるものを含む;気管内または鼻腔内)、経口投与または非経口投与であることができる。非経口投与としては、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または注射もしくは注入;あるいは頭蓋内投与、例えば髄腔内投与または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態をとるか、例えば連続灌流ポンプなどによるものであってもよい。外用投与用の医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー、液剤および散剤を挙げることができる。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などが、必要であるか、または望ましいであろう。
上述した少なくとも1つの化合物と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物も、本開示の範囲内にある。さらに、本開示は、有効量の、本明細書に記載する化合物を、例えば医薬組成物として、例えば本明細書に記載するようながんを有する患者に投与する方法も包含する。「有効量」または「有効な量」とは、処置される患者に治療効果を与えるのに必要な活性化合物の量を指す。有効量は、当業者には知られているとおり、処置される疾患のタイプ、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療的処置の同時使用の可能性に依存して、変動するであろう。
治療化合物の投薬量、毒性および治療効力は、例えばLD50(母集団の50%にとって致死的な用量)およびED50(母集団の50%において治療的に有効である用量)を決定するための標準的な医薬手順により、細胞培養または実験動物において決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療係数であり、これは比LD50/ED50として表すことができる。高い治療係数を呈する化合物が好ましい。毒性副作用を呈する化合物を使用してもよいが、非感染細胞の潜在的損傷を最小限に抑え、よって副作用を低減するために、罹患組織の部位にそのような化合物をターゲティングする送達システムを設計するように留意すべきである。
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲を策定する際に使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、ED50が含まれ毒性をほとんどまたは全く伴わない循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。本発明の方法において使用されるどの化合物についても、治療有効量は、まずは細胞培養アッセイから見積もることができる。動物モデルでは、細胞培養において決定されたIC50(すなわち症状の半数阻害(half−maximal inhibition)を達成する試験化合物の濃度)が含まれる循環血漿中濃度範囲が達成されるように、用量を策定することができる。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量を、より正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
典型的な用量は、1日あたり約0.01μg/kg〜約50mg/kg(例えば約0.1μg/kg〜約25mg/kg、約1μg/kg〜約10mg/kg、約10μg/kg〜約5mg/kg、または約0.1mg/kg〜約1mg/kg)体重の範囲にわたりうる。いくつかの実施形態では、適切な1日用量が約10μg/kg〜約100μg/kg体重の範囲にわたりうる。
本開示に記載する方法を実施するために、1つ以上の上記化合物を有する組成物を、非経口投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、外用投与、および/または口内投与することができる。本明細書において使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内、または頭蓋内注射、ならびに任意の適切な注入技法を指す。
滅菌注射可能組成物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液、例えば緩衝食塩水または1,3−ブタンジオール中の溶液であることができる。使用することができる許容される媒体および溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、従来、固定油も溶媒または懸濁媒として使用されている(例えば合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド)。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、医薬上許容される天然油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそのポリオキシエチル化型も同様である。これらの油溶液または油懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または長鎖アルコール分散剤、カルボキシメチルセルロース、または同様の分散剤も含有することができる。他のよく使用される界面活性剤、例えばTWEENもしくはSPAN、または他の類似の乳化剤、あるいは医薬上許容される固形剤形、液状剤形または他の剤形の製造によく使用されるバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化のために使用することができる。
経口投与用の組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルション、および水性の懸濁液、分散液、および溶液を含む経口的に許容される任意の剤形であることができる。錠剤の場合、よく使用される担体としてラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、通例、加えられる。カプセル剤形での経口投与の場合、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液または水性エマルションを経口投与する場合は、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤と混和した油相に懸濁または溶解することができる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を加えることができる。
経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技法に従って調製することができる。例えばそのような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野において知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の溶液として調製することができる。
1つ以上の上記活性化合物を有する組成物は、直腸投与用の坐剤の形態でも投与することができる。
医薬組成物中の担体は、その組成物の活性成分と適合し(そして好ましくは活性成分を安定化する能力を有し)、かつ処置される対象にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。上述の活性化合物を送達するための医薬賦形剤として、1つ以上の可溶化剤を利用することができる。他の担体の例として、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびD&C Yellow #10が挙げられる。
治療化合物は、インプラントやマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤など、身体からの迅速な排除から治療化合物を保護することになる担体を使って調製することもできる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤は、標準的な技法を使って調製することができるか、あるいはAlza CorporationやNova Pharmaceuticals,Inc.などから市販されている。リポソーム懸濁液(細胞抗原に対するモノクローナル抗体を使って選択した細胞にターゲティングされるリポソームを含む)も、医薬上許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に知られている方法に従って、例えば米国特許第4,522,811号に記載されているように、調製することができる。
医薬組成物は、容器、パッケージ、またはディスペンサー中に、投与のための説明書と一緒に含めることができる。
適切な医薬組成物を製剤化する方法は当技術分野では知られている。例えば「Drugs and the Pharmaceutical Sciences:a Series of Textbooks and Monographs」シリーズ(Dekker、ニューヨーク)の本を参照されたい。
上述の化合物は、本明細書に記載する丸ごとの生物を使ったスクリーニング方法により、上述の疾患の処置におけるその効力について予備的にスクリーニングし、次にさらなる動物実験および臨床治験によって確認することができる。他のスクリーニング方法も当業者には明白になるであろう。
合成
本願の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成技法を使って調製することができ、考えうる数多くの合成経路のいずれかに従って、例えばGerardら,ACS Comb.Sci.2011,13,365の方法と類似する方法によって、そしてまた実施例の項でさらに説明するように、合成することができる。
本願の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成技法を使って調製することができ、考えうる数多くの合成経路のいずれかに従って、例えばGerardら,ACS Comb.Sci.2011,13,365の方法と類似する方法によって、そしてまた実施例の項でさらに説明するように、合成することができる。
本願の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲にわたりうる温度において、出発物質(反応物)、中間体、または生成物とは、実質的に非反応性であることができる。所与の反応は、1つの溶媒中で、または2つ以上の溶媒の混合物中で、行うことができる。当業者は、特定反応ステップに応じて、特定反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
本願の化合物の調製は、さまざまな化学基の保護および脱保護を必要とする場合がある。当業者は保護と脱保護の必要性および適当な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学は、例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版(Wiley & Sons,Inc.、ニューヨーク(1999))に見出すことができ、この参考文献の内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。
反応は、当技術分野において知られている任意の適切な方法で監視することができる。例えば生成物の形成は、核磁気共鳴分光法(例えば1Hまたは13C)、赤外分光法、分光測光法(例えばUV−可視)、質量分析などの分光測光法的手段によって監視するか、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、液体クロマトグラフィー−質量分光法(LCMS)、または薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィー法によって監視することができる。光学的に不活性な出発物質から光学活性型を調製するための方法は、当技術分野において知られているとおり、例えばラセミ混合物の分割による方法、または立体選択的合成による方法などがある。オレフィン、C=N2重結合などの幾何異性体も、本明細書に記載する化合物には数多く存在することができ、本願ではそのような安定異性体が全て考慮されている。本願の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として単離するか、または分離された異性体型として単離することができる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野において知られている数多くの方法のいずれでも行うことができる。方法の一例として、光学活性な塩形成性有機酸であるキラル分割酸を使った分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法のための適切な分割剤は、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−ショウノウスルホン酸などのさまざまな光学活性ショウノウスルホン酸のD体およびL体である。分別結晶法に適した他の分割剤として、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン(例えばS型およびR型、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)が充填されたカラムでの溶出によって行うこともできる。当業者は適切な溶出溶媒組成を決定することができる。
本願の化合物には互変異性体型も含まれる。互変異性体型は、単結合がプロトンの同時移動を伴って隣接する2重結合と入れ替わることで生じる。互変異性体型には、同じ実験式と同じ総電荷とを有する異性プロトン化状態であるプロトン移動互変異性体が含まれる。プロトン移動互変異性体の例として、ケトン−エノールのペア、アミド−イミド酸のペア、ラクタム−ラクチムのペア、エナミン−イミンのペア、および1つのプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば1H−および3H−イミダゾール、1H−、2H−および4H−1,2,4−トリアゾール、1H−および2H−イソインドール、ならびに1H−および2H−ピラゾールが挙げられる。互変異性体型は、平衡状態にある場合も、適当な置換によって1つの形態に立体的に固定されている場合もある。
本願の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子のあらゆる同位体を含むこともできる。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば水素の同位体として3重水素および2重水素が挙げられる。
化合物およびその医薬上許容される塩は全て、水および溶媒などの他の物質と一緒に見出されうるか(例えば水和物および溶媒和物)、または単離することができる。
いくつかの実施形態では、本願の化合物またはその塩が実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、当該化合物が、少なくとも部分的または実質的に、それが形成されたまたは検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば本願の化合物が濃縮されている組成物を含めることができる。実質的分離には、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%の本願の化合物またはその塩を含有する組成物を含めることができる。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は当技術分野では日常的な方法である。
本明細書では、堅実な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために、「医薬上許容される」という表現を使用する。本願は、本明細書に記載する化合物の医薬上許容されるものも包含する。本明細書にいう「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、既存の酸性基または塩基性基をその塩型に転化することによって親化合物が修飾されているものを指す。医薬上許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限るわけではない。本願の医薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機酸または有機酸などから形成される親化合物の従来の無毒性塩が含まれる。本願の医薬上許容される塩は、塩基性基または酸性基を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはそれら2つの混合液中で反応させることによって調製することができ、一般的には、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール)またはアセトニトリル(ACN)のような非水性媒質が好ましい。適切な塩のリストは「Remington’s Pharmaceutical Sciences」第17版、Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、1985、p.1418およびJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見出され、これらの参考文献の内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。
キット
本願は、治療有効量の本願の化合物を含む医薬組成物が入っている1つ以上の容器を含む、例えばRac−GTPアーゼ媒介疾患(例えばがん)の処置または防止などにおいて有用な、医薬キットも包含する。当業者にはすぐにわかるであろうが、そのようなキットは、所望であれば、例えば1つ以上の医薬上許容される担体が入っている容器や追加容器など、さまざまな従来の医薬キット構成要素の1つ以上を、さらに含むことができる。投与すべき構成要素の量、投与の指針、および/または構成要素の混合の指針を示す、添付文書またはラベルとしての説明書も、キットに含めることができる。
本願は、治療有効量の本願の化合物を含む医薬組成物が入っている1つ以上の容器を含む、例えばRac−GTPアーゼ媒介疾患(例えばがん)の処置または防止などにおいて有用な、医薬キットも包含する。当業者にはすぐにわかるであろうが、そのようなキットは、所望であれば、例えば1つ以上の医薬上許容される担体が入っている容器や追加容器など、さまざまな従来の医薬キット構成要素の1つ以上を、さらに含むことができる。投与すべき構成要素の量、投与の指針、および/または構成要素の混合の指針を示す、添付文書またはラベルとしての説明書も、キットに含めることができる。
本明細書において言及する全ての刊行物(例えば特許、特許出願公開、および論文)の内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。
以下の具体例は、単なる例示であると解釈すべきであり、決して本開示の残りの部分の限定ではない。これ以上詳述しなくても、当業者は、本明細書の説明にもとづいて、本発明を完全に利用することができると考えられる。
実施例1:Rac阻害剤のインシリコスクリーン
方法
Rac−GEF相互作用 Rac阻害剤のバーチャルスクリーンを実施するには、Rac2結晶構造におけるインシリコドッキングが必要である。Racタンパク質上の潜在的ターゲット部位であって、その部位での小分子の結合がGEFと当該タンパク質との相互作用の妨害をもたらすであろう部位を解読するために、Rac−GEF相互作用のインシリコドッキングを行った。図1にGEF TIAMとRACのモデル(TIAM−Rac)を示す。Racは灰色で示され、TIAMはスティックモデルで図示されている。TiamのTrp56残基が青色で強調されている。Rac−GEF相互作用を妨害する潜在的位置である「ホットスポット」がマッピングされている。マッピングされた「ホットスポット」は、TiamとRacが著しい相互作用を有するターゲット位置と定義され、黄色い表面で示されている。GTP分子も存在する。
方法
Rac−GEF相互作用 Rac阻害剤のバーチャルスクリーンを実施するには、Rac2結晶構造におけるインシリコドッキングが必要である。Racタンパク質上の潜在的ターゲット部位であって、その部位での小分子の結合がGEFと当該タンパク質との相互作用の妨害をもたらすであろう部位を解読するために、Rac−GEF相互作用のインシリコドッキングを行った。図1にGEF TIAMとRACのモデル(TIAM−Rac)を示す。Racは灰色で示され、TIAMはスティックモデルで図示されている。TiamのTrp56残基が青色で強調されている。Rac−GEF相互作用を妨害する潜在的位置である「ホットスポット」がマッピングされている。マッピングされた「ホットスポット」は、TiamとRacが著しい相互作用を有するターゲット位置と定義され、黄色い表面で示されている。GTP分子も存在する。
インシリコスクリーン Evotex AGライブラリーからの1400万個の化合物のスクリーンを実施した。薬物様特徴に関する特別なフィルターにより、480万個の化合物が得られた。これらの化合物をドッキング用に選択した。自社製アルゴリズムを適用して、選ばれた化合物間の化学的多様性を最大化した。Rac2結晶構造における化合物のインシリコドッキングを行い、上位120万個の化合物をさらなる評価のために選択した。これは選択した化合物の上位30%に相当した。これらの化合物を2つの群にわけて解析した。第1の化合物群は、Rac1構造における化合物のドッキングによって解析し、Rac−1とRac−2の両方において類似する結合モード、Rac1とRac2の両方において高いドッキングスコア、および既知活性化合物に関する結合仮説とのファーマコフォアマッチングに基づいて選択した。第2群の解析では、ASPスコアリング関数およびChemscoreスコアリング関数を使ってドッキングポーズの再スコアリングを行い、3つのスコアリング方法、すなわちGold、ASP、Chemscの全てについて高いスコアリング値を有する化合物を選択した。
結果 多様性の高いコレクションを選択し、目視検査を行うことにより、75個の化合物を第1群から選んだ。多様性の高いコレクションを選択し、目視検査を行うことにより、77個の化合物を第2群から選んだ。優先度の高いこれら152個の化合物のうちの100個を、さらなるスクリーニングのために商業的供給源から購入した。
実施例2:リード化合物の選択
方法
増殖の用量依存的阻害 初期インシリコスクリーンから選択された100個の化合物を、MTS((3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム))アッセイにより、2つの白血病細胞株SEMおよびREHにおいて、増殖の阻害についてアッセイした。MTSアッセイ用の細胞を遠沈し、再懸濁した。次にその細胞懸濁液を分割し、試験対象化合物を所望の濃度で加えてから、プレーティングした。インキュベーション期間後に、MTS試薬(Promega CellTiter 96(登録商標)水系非放射性細胞増殖アッセイ)を加えて、インキュベートした。続いて、プレートリーダーを使って490nmにおける吸光度を測定する。
方法
増殖の用量依存的阻害 初期インシリコスクリーンから選択された100個の化合物を、MTS((3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム))アッセイにより、2つの白血病細胞株SEMおよびREHにおいて、増殖の阻害についてアッセイした。MTSアッセイ用の細胞を遠沈し、再懸濁した。次にその細胞懸濁液を分割し、試験対象化合物を所望の濃度で加えてから、プレーティングした。インキュベーション期間後に、MTS試薬(Promega CellTiter 96(登録商標)水系非放射性細胞増殖アッセイ)を加えて、インキュベートした。続いて、プレートリーダーを使って490nmにおける吸光度を測定する。
各化合物を細胞増殖に対するその効果について分析した。MTSアッセイによって測定した、これらの化合物のうちの10個のそれぞれによる、5μM、10μM、20μM、40μM、および160μMでの、REH細胞における増殖の用量依存的阻害を、図3に示す。
これらの化合物のうちのどれをさらに追求すべきかを決定するために、生化学的プルダウンアッセイを実施して、RacとGTPアーゼとの間の相互作用の破壊によって示されるRac活性化の特異的阻害を確認した。このアッセイでは、まず細胞を処理し、次にプルダウンを行い、ウェスタンブロットで分析する必要があった。細胞をまず無血清培地で2時間にわたって飢餓状態にした。次にそれらを血清含有培地に再懸濁し、阻害剤を所望の濃度で加えた。所望の時間にわたってインキュベートした後、細胞をペレット化し、マグネシウム溶解緩衝液(Millipore Mg2+溶解/洗浄緩衝液)で溶解した。次に、Racタンパク質および任意の結合タンパク質を、Pakビーズ(Millipore Rac/cdc42アッセイ試薬(PAK−1 PBD、アガロース))で収集した。続いて、結合タンパク質を溶解緩衝液で取り出し、ウェスタンブロット分析に付した。
結果
この分析から、5つの化合物(すなわち化合物1〜5)が、リード化合物として同定された。図3および図4bでは、これらの化合物を赤色で強調している。代表的なウェスタンブロット分析を示すが、ここでは、化合物の用量依存的存在がRac1−GTPアーゼタンパク質の低減をもたらしている。溶解物中のRac1の存在も示している。Rac特異的RhoGEFによるRac1結合およびRac活性化の既知の小阻害剤である化合物NSC23776に関するプルダウン解析も示す。
この分析から、5つの化合物(すなわち化合物1〜5)が、リード化合物として同定された。図3および図4bでは、これらの化合物を赤色で強調している。代表的なウェスタンブロット分析を示すが、ここでは、化合物の用量依存的存在がRac1−GTPアーゼタンパク質の低減をもたらしている。溶解物中のRac1の存在も示している。Rac特異的RhoGEFによるRac1結合およびRac活性化の既知の小阻害剤である化合物NSC23776に関するプルダウン解析も示す。
実施例3:白血病細胞株阻害におけるリード化合物(すなわち化合物1〜5)の効力の分析
方法
前記5つのリード化合物、すなわち化合物1〜5を、細胞増殖に対するそれらの能力について、異なる白血病細胞において、さまざまな用量で、さらに分析した。まず、5つの化合物をそれぞれ9つの白血病細胞株、すなわちREH、SEM、MV411、RS411、Jurkat、Raji、Nomo−1、Nalm6、およびML2において、20μMの濃度でスクリーニングした。前記リード化合物のうちの4つ、すなわち化合物2、3、4および5を、SEM細胞およびMV411細胞において、ある濃度範囲で、増殖の阻害について、さらに試験した。細胞増殖の阻害パーセントを定量するために、上記実施例2で述べたように、MTS分析を遂行した。
方法
前記5つのリード化合物、すなわち化合物1〜5を、細胞増殖に対するそれらの能力について、異なる白血病細胞において、さまざまな用量で、さらに分析した。まず、5つの化合物をそれぞれ9つの白血病細胞株、すなわちREH、SEM、MV411、RS411、Jurkat、Raji、Nomo−1、Nalm6、およびML2において、20μMの濃度でスクリーニングした。前記リード化合物のうちの4つ、すなわち化合物2、3、4および5を、SEM細胞およびMV411細胞において、ある濃度範囲で、増殖の阻害について、さらに試験した。細胞増殖の阻害パーセントを定量するために、上記実施例2で述べたように、MTS分析を遂行した。
結果:
MTSアッセイを利用して、前記リード化合物のうちの4つに個別に曝露した時の細胞増殖の阻害を定量した。5μM、10μM、20μM、40μM、80μMおよび160μMの各化合物、すなわち化合物2、3、4、および5に、個別に曝露した後のSEM細胞の増殖阻害パーセントを、図5に示す。比較のために化合物NSC23776に関する結果も示す。
MTSアッセイを利用して、前記リード化合物のうちの4つに個別に曝露した時の細胞増殖の阻害を定量した。5μM、10μM、20μM、40μM、80μMおよび160μMの各化合物、すなわち化合物2、3、4、および5に、個別に曝露した後のSEM細胞の増殖阻害パーセントを、図5に示す。比較のために化合物NSC23776に関する結果も示す。
前記リード化合物のうちの4つによるMV411細胞における増殖の用量依存的阻害を確かめるためにも、MTS分析を実施した。MV411細胞に対する効果を、化合物2、3、4、および5の各化合物について、5μM、10μM、20μM、40μM、80μM、および160μMで試験した。図6に、さまざまな濃度の化合物の存在下でMV411細胞において実施したアッセイの結果を図示する。
図7に、20μMの用量での9つの細胞株の増殖阻害に関する5つのリード化合物、すなわち化合物1〜5の効果を要約する。
実施例4:毒性に関する化合物2〜5のスクリーニング
方法
前記リード化合物のうちの4つ(化合物2、3、4、および5)を、正常骨髄造血前駆細胞における毒性についてスクリーニングした。前記4つのリード化合物を個別に、メチルセルロース中、5μM、20μMまたは80μMの濃度で曝露した後に、正常BL−6マウス骨髄から形成される平均コロニー数をカウントした。メチルセルロースにおけるクロノジェニックアッセイを実施して、コロニー形成を評価した。MethoCultベース(StemCell Tech #03134)を、次の試薬類:ウシ胎仔血清、ウシ血清アルブミン、IL−3、mSCF、EPO、β−メルカプトエタノール、ペニシリン、ストレプトマイシン、L−グルタミン、およびIMDMと混合し、それを正常骨髄細胞に加えた。次に懸濁状態の細胞をプレーティングし、その結果生じたコロニーを7日後にカウントした。
方法
前記リード化合物のうちの4つ(化合物2、3、4、および5)を、正常骨髄造血前駆細胞における毒性についてスクリーニングした。前記4つのリード化合物を個別に、メチルセルロース中、5μM、20μMまたは80μMの濃度で曝露した後に、正常BL−6マウス骨髄から形成される平均コロニー数をカウントした。メチルセルロースにおけるクロノジェニックアッセイを実施して、コロニー形成を評価した。MethoCultベース(StemCell Tech #03134)を、次の試薬類:ウシ胎仔血清、ウシ血清アルブミン、IL−3、mSCF、EPO、β−メルカプトエタノール、ペニシリン、ストレプトマイシン、L−グルタミン、およびIMDMと混合し、それを正常骨髄細胞に加えた。次に懸濁状態の細胞をプレーティングし、その結果生じたコロニーを7日後にカウントした。
結果
これらの実験の結果を図8にグラフで示す。OSSK_373747(すなわち化合物5)は、他の化合物と比較して、20μMの濃度でも、80μMの濃度でも、正常細胞に対して、最も低い毒性を示した。
これらの実験の結果を図8にグラフで示す。OSSK_373747(すなわち化合物5)は、他の化合物と比較して、20μMの濃度でも、80μMの濃度でも、正常細胞に対して、最も低い毒性を示した。
実施例5:アポトーシスおよびRAC−GTP相互作用に対するOSSK_373747の効果
先の実験により、化合物5、すなわちOSSK_373747は、他の化合物と比較して、強い効力を有するが、毒性は低いことが示された。化合物5のさらなる分析を実施して、アポトーシス、細胞死およびRAC−GTPアーゼ相互作用に対するその効果を評価した。図9aに、SEM細胞におけるアポトーシス経路に対するOSSK_373747の効果を示す。SEM細胞を20μMおよび80μMの化合物5と共にインキュベートした後のアポトーシス細胞および死細胞を、アネキシンV染色を使って分析した。図9bに、5分および60分間にわたる細胞の曝露後のOSSK_373747の存在下でのGTPアーゼとRacとの相互作用の減少を示す。
先の実験により、化合物5、すなわちOSSK_373747は、他の化合物と比較して、強い効力を有するが、毒性は低いことが示された。化合物5のさらなる分析を実施して、アポトーシス、細胞死およびRAC−GTPアーゼ相互作用に対するその効果を評価した。図9aに、SEM細胞におけるアポトーシス経路に対するOSSK_373747の効果を示す。SEM細胞を20μMおよび80μMの化合物5と共にインキュベートした後のアポトーシス細胞および死細胞を、アネキシンV染色を使って分析した。図9bに、5分および60分間にわたる細胞の曝露後のOSSK_373747の存在下でのGTPアーゼとRacとの相互作用の減少を示す。
化合物5の加水分解生成物を図11に図示する。加水分解生成物番号2(化合物12)は白血病細胞株に対して阻害活性を保っていることが、データによって示されている。
実施例6:化合物OSSK_373747(すなわち化合物5)の薬物動態
方法
化合物5、すなわちOSSK_373747を、マウスにおける化合物薬物動態についてアッセイした。10%NMP、5%Cremophor EL、30%PEG200、および55%D5Wを含有する溶液中に化合物を調製した。静脈内(IV)投与および経口(PO)投与で、それぞれ0.5mg/kgまたは1mg/kgの用量レベルを、雄C57BL/6マウスに投与した。化合物投与に先立って、動物を2時間絶食させ、投薬の4時間後に摂食を再開させた。
方法
化合物5、すなわちOSSK_373747を、マウスにおける化合物薬物動態についてアッセイした。10%NMP、5%Cremophor EL、30%PEG200、および55%D5Wを含有する溶液中に化合物を調製した。静脈内(IV)投与および経口(PO)投与で、それぞれ0.5mg/kgまたは1mg/kgの用量レベルを、雄C57BL/6マウスに投与した。化合物投与に先立って、動物を2時間絶食させ、投薬の4時間後に摂食を再開させた。
尾切断(tail snip)により連続血液収集物を得た。終末血液試料を吸入麻酔後の心臓穿刺によって収集し、直ちに氷上のK2ETDAチューブに移し、遠心分離(3200g/5℃で10分間)に備えた。遠心分離は収集から30分以内に完了した。遠心分離後に、血漿を分離し、プラスチックマトリックスチューブに移し、分析化学を待つ間、−80℃で保存した。指定した時点で、骨髄収集のために大腿骨を切離し、骨髄を収集した。分析までは試料を−80℃で保存した。
血液試料と骨髄試料は次に挙げる時点で収集した:IVまたはPOのいずれかによる化合物の投与後、0.0833時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間および8時間。
結果
化合物5、すなわちOSSK_373747の薬物動態および代謝安定性を、図10に示す。図10aは、C57BL/6マウスにおける0.5mg/kg IVおよび1mg/kg PO後の前記化合物の薬物動態のグラフである。平均濃度(ng/mL)を経時的に示す。図10bは、化合物OSSK_373747の経時的な血漿中安定性を示している。血漿中に残っている前記化合物のパーセントが経時的にプロットされている。図10cは、肝ミクロソーム中の前記化合物の存在を経時的に示している。
化合物5、すなわちOSSK_373747の薬物動態および代謝安定性を、図10に示す。図10aは、C57BL/6マウスにおける0.5mg/kg IVおよび1mg/kg PO後の前記化合物の薬物動態のグラフである。平均濃度(ng/mL)を経時的に示す。図10bは、化合物OSSK_373747の経時的な血漿中安定性を示している。血漿中に残っている前記化合物のパーセントが経時的にプロットされている。図10cは、肝ミクロソーム中の前記化合物の存在を経時的に示している。
実施例7:2次スクリーン:リード化合物の類似体の同定
2次スクリーンを実施して、さらに6つの化合物(すなわち化合物6〜11)を得た。図12の表に、新しい化合物と、それらを類似体とするリード化合物を列挙する。
2次スクリーンを実施して、さらに6つの化合物(すなわち化合物6〜11)を得た。図12の表に、新しい化合物と、それらを類似体とするリード化合物を列挙する。
初期バーチャルスクリーニングアプローチによって同定された5つのリード化合物の「最近傍(nearest neighbour)」ヒット展開を、約1960万個の市販化合物のEvotec EVOsourceデータベースの類似構造探索(close substructure search)および2D構造類似性を使って実施した。類似性探索のための類似性しきい値は、基準化合物(すなわち化合物1〜5)との0.6「谷本(Tanimoto)」類似度に設定した。これらの探索から約20,000個の化合物が取得され、前記5つのリード化合物に最も類似する化合物を選択した。それら20,000個の化合物を、初期バーチャルスクリーンに使用したものと同じRacタンパク質モデルでのインシリコドッキング実験にも付した。バーチャルスクリーンに使用した結合仮説と合致する有力なドッキングポーズを示した化合物も、類似体の最終リストに加えた。図2に、Racタンパク質における5つのリード化合物の個別のインシリコドッキングを示す。
選択された化合物には、基準ヒットとの構造類似性が高いもの、またRACにおいて有力なドッキング仮説も示したものが含まれた。ヒットのキーファンクションの重要性を確証するために不可欠な「インテリジェント(intelligent)」ミューテーションの実施など、選択される化合物の多様性が最大になるように、特に留意した。
これら6つの類似体の効力を分析するために、これら6つの類似体を、それらによるさまざまな細胞株の増殖の阻害について、20μMと80μMの両方でスクリーニングした。図13および図14に、それぞれ、SEMの増殖阻害に関する化合物6〜11の効果と、MV411細胞の増殖阻害に関する化合物3、4、5、6、7、8、および10の効果を示す。図15aの表は、7つの細胞株REH、SEM、MV411、Jurkat、Raji、Nomo−1、およびNalm6における増殖の阻害に関する類似体の効果の包括的知見を示す。これらの類似体のうちの2つ、すなわち化合物6と化合物7については、さまざまなインキュベーション時間後に、プルダウンアッセイを実施した。プルダウンアッセイの結果を図15bに示す。溶解物中のRac1の存在も示す。Rac特異的RhoGEFによるRac1結合およびRac活性化の既知の小阻害剤である化合物NSC23776に関するプルダウン解析も示す。図16は、2次スクリーンから得られた19個の化合物が20μMおよび80μMで存在する場合の、SEM細胞の増殖の阻害を示す。この第2の分析からの6個の最終リード化合物を赤色で強調している。
実施例8:Raji細胞における化合物T5602471(すなわち化合物7)の用量応答分析
方法
化合物7を、Raji白血病細胞株において、さまざまな用量で、細胞増殖に対するその効果について、さらに分析した。化合物の効果を、ある濃度範囲において、増殖の阻害についてアッセイした。細胞増殖の阻害パーセントを定量するために、実施例2において上述したように、MTS分析を遂行した。
方法
化合物7を、Raji白血病細胞株において、さまざまな用量で、細胞増殖に対するその効果について、さらに分析した。化合物の効果を、ある濃度範囲において、増殖の阻害についてアッセイした。細胞増殖の阻害パーセントを定量するために、実施例2において上述したように、MTS分析を遂行した。
結果:
MTSアッセイを利用して、化合物7に曝露した時のRaji細胞の増殖の阻害を定量した。図17に、250nM、500nM、1μM、5μM、20μM、および80μMの化合物7に曝露した後のRaji細胞の増殖の阻害パーセントを示す。比較のために化合物NSC23776に関する結果も示す。
MTSアッセイを利用して、化合物7に曝露した時のRaji細胞の増殖の阻害を定量した。図17に、250nM、500nM、1μM、5μM、20μM、および80μMの化合物7に曝露した後のRaji細胞の増殖の阻害パーセントを示す。比較のために化合物NSC23776に関する結果も示す。
実施例9:化合物T5602471(すなわち化合物7)の薬物動態
方法
化合物7、すなわちT5602471を、マウスにおける化合物薬物動態についてアッセイした。静脈内(IV)投与および経口(PO)投与で、それぞれ0.5mg/kgまたは1mg/kgの用量レベルを、雄C57BL/6マウスに投与した。実施例6に準ずるプロトコールを利用して、化合物7に関する薬物動態データを得た。
方法
化合物7、すなわちT5602471を、マウスにおける化合物薬物動態についてアッセイした。静脈内(IV)投与および経口(PO)投与で、それぞれ0.5mg/kgまたは1mg/kgの用量レベルを、雄C57BL/6マウスに投与した。実施例6に準ずるプロトコールを利用して、化合物7に関する薬物動態データを得た。
結果:
C57BL/6マウスにおける0.5mg/kg IVおよび1mg/kg PO後の化合物7の薬物動態のグラフを図18に示す。各投与経路について平均濃度(ng/mL)を経時的に示す。
C57BL/6マウスにおける0.5mg/kg IVおよび1mg/kg PO後の化合物7の薬物動態のグラフを図18に示す。各投与経路について平均濃度(ng/mL)を経時的に示す。
実施例10:化合物T5602471(すなわち化合物7)のインビボ忍容性
方法
構成的プロモーターによってルシフェラーゼを安定に発現するMV411細胞が異種移植されたNSGマウスにおいて、化合物7のインビボ忍容性を評価した。10%NMP、5%CremophorEL、30%PEG200、および55%D5Wの溶液中に化合物7を調製し、50、100、250、または500mg/kgの用量で、毎日1回、7日間にわたってPO投与した。各試験群に5匹のマウスを利用した。
方法
構成的プロモーターによってルシフェラーゼを安定に発現するMV411細胞が異種移植されたNSGマウスにおいて、化合物7のインビボ忍容性を評価した。10%NMP、5%CremophorEL、30%PEG200、および55%D5Wの溶液中に化合物7を調製し、50、100、250、または500mg/kgの用量で、毎日1回、7日間にわたってPO投与した。各試験群に5匹のマウスを利用した。
体重を、週に3回、投薬後に記録した。処置6日目に、異種移植されたMV411白血病細胞の存在を保証するために、マウスをバイオルミネセンスイメージングによって撮像した。最終投薬(7回目)後に、血漿収集のために、顎下からの採血によって少なくとも100μLの血液を採血した。最後の投薬の8時間後に、血漿収集のために心臓穿刺採血を実施した。
結果:
マウスにおいて、ある濃度範囲の、すなわち50、100、250、または500mg/kgの化合物を投与した後に、体重および血漿中濃度により、化合物7のインビボ忍容性を決定した。図19aは、試験した各濃度について、化合物の最終回投与の1時間後および8時間後におけるマウス血漿中の化合物7、すなわちT5602471の平均濃度を示している。平均血漿中濃度をng/mlおよびuMの両方で示す。
マウスにおいて、ある濃度範囲の、すなわち50、100、250、または500mg/kgの化合物を投与した後に、体重および血漿中濃度により、化合物7のインビボ忍容性を決定した。図19aは、試験した各濃度について、化合物の最終回投与の1時間後および8時間後におけるマウス血漿中の化合物7、すなわちT5602471の平均濃度を示している。平均血漿中濃度をng/mlおよびuMの両方で示す。
図19bは、化合物7、すなわちT5602471を50、100、250、または500mg/kgの投薬濃度で7日間にわたって投与した動物の体重の変化を表している。投与されたどの用量でも漸進的な体重減少は見られないので、この薬物は忍容できると考えられる。
実施例11:T5602471(すなわち化合物7)のIC 50
方法
化合物7、すなわちT5602471を、白血病細胞株SEM、Nomo、RS411、MV411、Jurkat、およびREHにおいて、さまざまな用量で、細胞増殖に対するその効果について、さらに分析した。化合物の効果を、化合物によるこれらの細胞株の増殖の阻害について、ある濃度範囲においてアッセイした。化合物7の投薬濃度には、250nM、500nM、1μM、5μM、20μM、および80μMを含めた。化合物7の単回投与または2回投与の両方で、用量応答およびIC50を測定した。1回量アッセイ(すなわち1回添加)の場合は、プレーティングの時点で化合物7を細胞に加えた。72時間のインキュベーション後に、細胞を収集し、用量応答アッセイを実施した。あるいは、2回投与のアッセイ(すなわち24時間ごとの添加)の場合は、プレーティングの時点で化合物7を細胞に加え、24時間のインキュベーション後に、さらに化合物7を指定した濃度で細胞に追加した。また、さらに24時間のインキュベーション後(細胞をプレーティングした時点から48時間)に、化合物7を、指定した濃度で細胞に追加した。さらに24時間のインキュベーション後(細胞をプレーティングした時点から72時間)に、細胞を収集し、用量応答アッセイを実施した。
方法
化合物7、すなわちT5602471を、白血病細胞株SEM、Nomo、RS411、MV411、Jurkat、およびREHにおいて、さまざまな用量で、細胞増殖に対するその効果について、さらに分析した。化合物の効果を、化合物によるこれらの細胞株の増殖の阻害について、ある濃度範囲においてアッセイした。化合物7の投薬濃度には、250nM、500nM、1μM、5μM、20μM、および80μMを含めた。化合物7の単回投与または2回投与の両方で、用量応答およびIC50を測定した。1回量アッセイ(すなわち1回添加)の場合は、プレーティングの時点で化合物7を細胞に加えた。72時間のインキュベーション後に、細胞を収集し、用量応答アッセイを実施した。あるいは、2回投与のアッセイ(すなわち24時間ごとの添加)の場合は、プレーティングの時点で化合物7を細胞に加え、24時間のインキュベーション後に、さらに化合物7を指定した濃度で細胞に追加した。また、さらに24時間のインキュベーション後(細胞をプレーティングした時点から48時間)に、化合物7を、指定した濃度で細胞に追加した。さらに24時間のインキュベーション後(細胞をプレーティングした時点から72時間)に、細胞を収集し、用量応答アッセイを実施した。
細胞増殖の阻害パーセントを定量するために、実施例2において上述したように、MTS分析を遂行した。
結果:
MTSアッセイを利用して、化合物7に曝露した時のMV411細胞の増殖の阻害を定量した。図20aは、250nM、500nM、1μM、5μM、20μM、および80μMの化合物7の単回投与曝露(すなわち1回の添加)および2回投与曝露(すなわち24時間ごとの添加)後の、MV411細胞の増殖の阻害パーセントを表している。比較のために化合物NSC23776に関する結果も示す。図20bは、単回投与および2回投与後に決定された、白血病細胞株SEM、Nomo、RS411、MV411、JurkatおよびREH細胞における化合物7のIC50を表している。
MTSアッセイを利用して、化合物7に曝露した時のMV411細胞の増殖の阻害を定量した。図20aは、250nM、500nM、1μM、5μM、20μM、および80μMの化合物7の単回投与曝露(すなわち1回の添加)および2回投与曝露(すなわち24時間ごとの添加)後の、MV411細胞の増殖の阻害パーセントを表している。比較のために化合物NSC23776に関する結果も示す。図20bは、単回投与および2回投与後に決定された、白血病細胞株SEM、Nomo、RS411、MV411、JurkatおよびREH細胞における化合物7のIC50を表している。
他の実施形態
本明細書において開示した特徴は全て、いかなる組み合わせでも、組み合わせることができる。本明細書において開示した各特徴は、同じ目的、等価な目的、または類似する目的にかなう代替的特徴で置き換えてもよい。したがって、別段の明記がある場合を除き、開示した各特徴は、包括的な一連の等価なまたは類似する特徴の一例に過ぎない。
本明細書において開示した特徴は全て、いかなる組み合わせでも、組み合わせることができる。本明細書において開示した各特徴は、同じ目的、等価な目的、または類似する目的にかなう代替的特徴で置き換えてもよい。したがって、別段の明記がある場合を除き、開示した各特徴は、包括的な一連の等価なまたは類似する特徴の一例に過ぎない。
上記の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、本発明の本旨および範囲から逸脱することなく、本発明にさまざまな改変および変更を加えて、さまざまな使用法および条件にそれを適合させることができる。したがって、他の実施形態も以下の請求項の範囲内である。
Claims (40)
- 医薬上許容される担体と式(I):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここでRaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。]
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のそれぞれが、独立して、H、C1−C10アルキル、またはNRaRbである、請求項1に記載の組成物。
- R7がN(CH3)2である、請求項2に記載の組成物。
- R2およびR3のそれぞれがCH3である、請求項3に記載の組成物。
- 前記化合物が
- 医薬上許容される担体と式(II):
XはNまたはCHであり;
R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR6とR7、R7とR8、もしくはR8とR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;
各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ
各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。]
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物。 - XがNである、請求項6に記載の組成物。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のそれぞれが、独立して、HまたはC1−C10アルキルである、請求項7に記載の組成物。
- R7がCH2CH3である、請求項8に記載の組成物。
- 前記化合物が
- XがCHである、請求項6に記載の組成物。
- R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基である、請求項11に記載の組成物。
- 前記化合物が
- 医薬上許容される担体と式(III):
R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR1とR2、R2とR3、R3とR4、もしくはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;
各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ
各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。]
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物。 - R3およびR4のそれぞれがHであるか;またはR3とR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基または1,4−ジオキサン基である、請求項14に記載の組成物。
- R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11のそれぞれが、独立して、H、C1−C10アルキル、またはハロである、請求項15に記載の組成物。
- R1がH、Cl、またはCH3であり;R2がHまたはClであり;かつR10およびR11のそれぞれがCH3である、請求項16に記載の組成物。
- 前記化合物が
- 医薬上許容される担体と式(IV):
R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであるか;またはR1とR2、R2とR3、R3とR4、もしくはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、C3−C20シクロアルキル、またはC1−C20ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12のそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり;
各Raは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各Rbは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。]
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物。 - R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12のそれぞれが、独立して、H、C1−C10アルキル、またはハロである、請求項19に記載の組成物。
- R10がFである、請求項20に記載の組成物。
- R7がCH3である、請求項21に記載の組成物。
- R3、R4、およびR5のそれぞれが、独立して、HまたはS(O)2N(CH3)2であるか;またはR3とR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基であるか;またはR4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピラゾリルである、請求項22に記載の組成物。
- 前記化合物が、
- 医薬上許容される担体と式(V):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれは、独立して、Hであるか、アリールで置換されていてもよいC1−C10アルキルであるか、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここで、RaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。]
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれが、独立して、H、OH、もしくはClであるか、またはアリールで置換されていてもよいC1−C10アルキルである、請求項25に記載の組成物。
- R10がフェニルで置換されたメチルである、請求項26に記載の組成物。
- R4およびR5のそれぞれが、独立して、H、Cl、またはOHである、請求項27に記載の組成物。
- 前記化合物が
- 医薬上許容される担体と式(VI):
R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、Hであるか、アリールで置換されていてもよいC1−C10アルキルであるか、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORa、SRa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、またはNRaRbであり、ここで、RaおよびRbのそれぞれは、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C20シクロアルキル、C3−C20シクロアルケニル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。]
の化合物またはその塩とを含む医薬組成物。 - R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれが、独立して、Hであるか、またはアリールで置換されていてもよいC1−C10アルキルである、請求項30に記載の組成物。
- R5がフェニルで置換されたメチルである、請求項31に記載の組成物。
- 前記化合物が
- 対象におけるRac−GTPアーゼ媒介疾患を処置する方法であって、その必要がある対象に、有効量の、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記Rac−GTPアーゼ媒介疾患ががんである、請求項34に記載の方法。
- 前記がんが白血病である、請求項35に記載の方法。
- がんが小児急性リンパ球性白血病である、請求項36に記載の方法。
- 前記Rac−GTPアーゼ媒介疾患が炎症性疾患である、請求項34に記載の方法。
- 前記Rac−GTPアーゼ媒介疾患が骨吸収疾患である、請求項34に記載の方法。
- Rac−GTPアーゼ媒介疾患処置用の医薬品を製造するための請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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