JP2015528020A - 重水素化イブルチニブ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年7月30日出願の米国仮特許出願第61/677,307号明細書の利益を主張する。上記の出願の教示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
「治療」という用語は、疾患(本明細書で描写される疾患または障害)の発症または進行を低減し、抑制し、減弱し、減少させ、停止し、または安定化し、その疾患の重症度を減らし、またはその疾患に伴う症状を改善することを意味する。
一実施形態における本発明は、式Iの化合物:
式中、少なくとも1つのYが重水素であることを条件として、Yはそれぞれ独立して、水素および重水素から選択される。
本発明は、有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、または前記化合物の薬学的に許容される塩;および薬学的に許容される担体;を含む医薬組成物も提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」ということであり、薬学的に許容される担体の場合には、薬物中に使用される量にてそのレシピエントに有害ではないということである。
他の実施形態において、本発明は、本明細書における式Iの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞中のBTKを阻害する方法を提供する。
スキーム5.化合物122の製造
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、30(5.0g,37mmol,1当量)をDMF(100mL)に懸濁し、N−ヨードスクシンイミド(NIS)(10.7g,45mmol,1.2当量)を添加した。反応を80℃で2時間加熱した。反応を室温に冷却し、次いで0℃に冷却し、水(200mL)を一滴ずつ添加してクエンチした。得られた固形物を濾過によって回収し、水および冷たいエタノールで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、ベージュ色の固形物として31(8.1g,収率84%)が得られた。
化合物31(4.0g,15.3mmol,1当量)、ボロン酸32(6.56g,30.7mmol,2当量)、および三塩基性リン酸カリウム一水和物(10.56g,45.9mmol,3当量)をジオキサン(50mL)および水(20mL)に溶解した。混合物を窒素で20分間スパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.70g,2.3mmol,0.15当量)を添加した。混合物を窒素でさらに5分間スパージし、次いで還流で24時間加熱した。反応を室温に冷却し、一晩攪拌し、ベージュ色の沈殿物が得られた。反応混合物を水(50mL)で希釈し、固形物を濾過によって回収した。粗生成物をメタノール(150mL)で粉砕し、純度85%の生成物3.9gが得られた。その純度は、酢酸エチル(100mL)で粉砕することによってさらに向上し、ベージュ色の固形物として33(3.6g,収率77%,純度90%)が得られた。
化合物33(1.80g,5.9mmol,1当量)、保護ピペリジン、34(1.43g,7.1mmol,1.2当量)、トリフェニルホスフィン(2.33g,8.9mmol,1.5当量)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.80g,8.9mmol,1.5当量)をTHF(200mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×300mL)およびブライン(1×300mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。未精製材料をシリカゲルに吸着し、ジクロロメタン中の0〜8%メタノールで溶出するAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを使用して精製した。生成物を含有するすべての画分を合わせ、上記の条件を用いて、再びクロマトグラフを行い、白色の泡状で35(1.1g,収率38%)を得た。
化合物35(700mg,1.48mmol,1当量)をジオキサン(8mL)に溶解した。ジオキサン中の塩化水素の溶液(ジオキサン中の4N溶液4mL,16mmol,10.7当量)を添加し、反応を室温で一晩攪拌した。その反応をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、窒素ストリーム下にて濾過することによって、得られた固形物を回収した。生成物を真空オーブン内でさらに乾燥させ、白色の固形物として36(550mg,収率88%)を得た。
A)DMF(0.003mL,0.03mmol,0.02当量)を市販のアクリル酸−d4(126mg,1.66mmol,1当量,D99原子%)に添加し、続いて塩化オキサリル(0.16mL,1.83mmol,1.1当量)を添加した。混合物を30分間攪拌し、その時点ですべてのガスの発生が止まっていた。得られた塩化アクリロイル−d3(37)自体を使用した。
スキーム6.化合物110の製造
2L Parr bomb反応器に、30(5.0g,37mmol,1.0当量)、10%炭素担持パラジウム(500mg,乾燥)、およびD2O(1L,D99.8原子%)を装入した。反応器を排気し、水素で3回充填した。最終的に水素を20psiに充填した後、混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、水素を排気し、窒素に置き換えた。反応器を140℃で32時間加熱し、その時点で、MS分析によって決定されるように反応は完了していた。反応を室温に冷却し、3L丸底フラスコに移した。濃HCl(15mL)を添加し、混合物を加熱して還流した。固形生成物すべてが溶解したら、混合物をセライトのパッドを通して熱い状態で濾過し、水で洗浄した。まだ熱い間に、濾液のpHを濃水酸化アンモニウムでpH8に調整した。濾液を室温に冷却し、減圧下で元の体積の約50%まで濃縮した。得られた白色の固形物を濾過で回収し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固形物として30a(2.0g,収率40%)が得られた。余分な生成物が濾液に残存した。
化合物30a(1.0g,7.3mmol,1当量)をDMF(20mL)に懸濁し、N−ヨードスクシンイミド(NIS)(1.97g,8.7mmol,1.2当量)を添加した。反応を80℃で2時間加熱し、追加分のNIS(1.0g)を添加し、反応を80℃でさらに2時間加熱した。反応を室温に冷却し、次いで0℃に冷却し、水(60mL)を一滴ずつ添加することによってクエンチした。得られた固形物を濾過によって回収し、水で洗浄した。冷たいエタノール(100mL)で粉砕することによって、粗生成物を精製し、真空オーブンで乾燥させて、ベージュ色の固形物として31a(1.74g,収率91%)が得られた。
化合物31a(1.74g,6.6mmol,1当量)、ボロン酸32(2.85g,13.2mmol,2当量)、および三塩基性リン酸カリウム(4.60g,19.9mmol,3当量)をジオキサン(20mL)および水(8mL)に溶解した。混合物を窒素で15分間スパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.15g,1.0mmol,0.15当量)を添加した。混合物を窒素でさらに5分間スパージし、次いで還流で30時間加熱した。
化合物33a(840mg,2.75mmol,1当量)、保護ピペリジン34(670mg,3.30mmol,1.2当量)、トリフェニルホスフィン(1.10g,4.13mmol,1.5当量)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(850mg,8.9mmol,1.5当量)をTHF(80mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応を完了させるために、追加分の34(670mg)、トリフェニルホスフィン(1.10g)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(850mg)を添加し、反応をさらに6時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。未精製材料をシリカゲルに吸着し、ジクロロメタン中の0〜8%メタノールで溶出するAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを使用して精製した。生成物を含有するすべての画分を合わせ、上記の条件を用いて、再びクロマトグラフを行い、白色固形物として35a(160mg,収率12%)を得た。その他の純度が低い画分も回収し、保持した。
化合物35a(160mg,0.33mmol,1当量)をジオキサン(10mL)に溶解した。ジオキサン中の塩化水素の溶液(ジオキサン中の4N溶液2mL,8mmol,24当量)を添加し、反応を室温で65時間攪拌した。その反応をジエチルエーテル(40mL)で希釈し、得られた固形物を窒素ストリーム下にて濾過によって回収した。生成物を真空オーブン内でさらに乾燥させて、オフホワイトの固形物として36a(100mg,収率73%)を得た。
A)DMF(0.014mL,0.18mmol,0.02当量)をアクリル酸(0.24mL,3.5mmol,1当量)に添加し、続いて塩化オキサリル(0.33mL,3.8mmol,1.1当量)を添加した。混合物を30分間攪拌し、その時点ですべてのガスの発生が止まっていた。得られた塩化アクリロイル37a自体を使用した。
スキーム7.化合物121の製造
スキーム8.中間体3aの製造
市販のピロリジン−2−オン、40(5.0g,55mmol,1当量,D98原子%)および4−ジメチルアミノピリジン(740mg,6mmol,0.11当量)をアセトニトリルに溶解し、0℃に冷却し、続いて、ジ−t−ブチルジカーボネート(24.0g,110mmol,2当量)を添加した。反応を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を水(250mL)に注ぎ、一部濃縮した。水性混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(1×200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×200mL)、およびブライン(1×200mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。ヘプタン中の20〜80%酢酸エチルで溶出するAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを使用して、粗生成物を精製し、淡黄色の液体として41(10.1g,収率96%)が得られた。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(7.26g,33mmol,3当量)をTHF(50mL)に溶解した。カリウムt−ブトキシド(5.09g,27.5mmol,2.5当量)を添加し、反応を還流で2時間加熱した。白色の懸濁液を室温に冷却し、41(2.1g,11.0mmol,1当量)を添加した。反応を室温で2時間攪拌し、水(80mL)を添加してクエンチした。ジクロロメタン中の10%イソプロパノール(4×100mL)で反応混合物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。酢酸エチル:ヘプタン(2:1)(100mL)に粗生成物を溶解し、約10mLにゆっくりと濃縮した。オフホワイトの沈殿物を濾過によって回収し、オフホワイトの固形物として42(2.2g,収率68%)を得た。1H NMRによって、3位での約50%のプロトン取り込みが示された。
ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(47mg,0.071mmol,0.01当量)を1,2−ジクロロエタンに溶解し、その溶液を窒素で15分間スパージし、次いで加熱して還流した。別のフラスコで、42(2.0g,7.1mmol,1当量)を1,2−ジクロロエタンに溶解し、その溶液を窒素で15分間スパージした。次いで、この溶液をシリンジポンプを使用して一滴ずつ、12時間にわたって触媒溶液に還流にて添加した。添加が完了したら、その反応を還流にてさらに1時間加熱した。反応を室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。ヘプタン中の0〜40%酢酸エチルで溶出するAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを使用して、粗生成物を精製し、濃い無色の液体として43(1.1g,収率76%)が得られた。1H NMRによって、4位での約50%のプロトン取り込みが示された。
化合物43(1.1g,5.9mmol,1当量)をクロロホルム−d(100mL,D99.8原子%)に溶解し、2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[1,2−α]ピリミジン(81mg,0.59mmol,0.1当量)を添加した。反応を室温で16時間攪拌し、その時点で1H NMRによって、2位および4位で10%が残存していることが示された。溶媒を蒸発させ、新たなクロロホルム−dを添加し、反応をさらに16時間攪拌した。次いで、そのサイクルを3回繰り返し、その時点で反応をジクロロメタン(100mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、濃い無色のオイルとして44(1.1g,定量的回収)が得られた。1H NMRによって2位または4位でのプロトンシグナルは検出することができなかった。
化合物44(1.1g,5.3mmol,1当量)をメタノール−d(40mL,D99原子%)に溶解し、0℃に冷却した。重水素化ホウ素ナトリウム(245mg,5.8mmol,1.1当量,D99原子%)を添加した。反応を0℃で2時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム(5mL)および水(10mL)でクエンチした。混合物を一部濃縮し、次いでジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。ジクロロメタン中の0〜5%メタノールで溶出するAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを使用して、未精製材料を精製し、静置すると固化する濃い無色のオイルとして45(0.50g,収率46%)を得た。
化合物45(0.50g,2.4mmol,1当量)をジオキサン(5mL)に溶解し、塩化水素を添加した(ジオキサン中の4N溶液2mL,8mmol,3.3当量)。反応を室温で一晩攪拌した。次いで、粗反応を減圧下で濃縮し、24%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を残留物に添加した。その水溶液をジクロロメタン中の10%イソプロパノール(6×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、無色のフィルム状で15a(160mg,収率62%)が得られた。
A)化合物15a(1当量)および(R)−カンファースルホン酸(1当量)を2−ブタノン中で加熱して還流し、透明な溶液が得られた。室温に冷却すると、白色の固形沈殿物が得られ、それを濾過し、2−ブタノンで洗浄し、乾燥させて、15aのS鏡像異性体の(R)−CSA塩が得られた。光学純度は、2−ブタノンの第2部分中で単離固形物を加熱して還流し、冷却し、濾過し、乾燥させることによってさらに向上される。
ミクロソームアッセイ:ヒト肝臓ミクロソーム(20mg/mL)は、Xenotech,LLC(Lenexa,KS)から入手される。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型(NADPH)、塩化マグネシウム(MgCl2)、およびジメチルスルホキシド(DMSO)は、Sigma−Aldrichから購入される。
試験化合物の生体外t1/2は、インキュベーション時間の関係に対して残存する親%の線形回帰の勾配(ln)から計算される。
生体外t1/2=0.693/k
k=−[インキュベーション時間に対する、残存する親%の線形回帰の勾配(ln)]
Claims (20)
- Y12、Y13、およびY14がそれぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Y12、Y13、およびY14がそれぞれ、重水素である、請求項1に記載の化合物。
- Y5が水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Y5が重水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1がそれぞれ、水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1がそれぞれ、重水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Y2がそれぞれ、水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Y2がそれぞれ、重水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Y3がそれぞれ、水素である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Y3がそれぞれ、重水素である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Y4がそれぞれ、水素である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Y4がそれぞれ、重水素である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Y7がそれぞれ、水素であり、かつY8がそれぞれ、水素である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Y7がそれぞれ、重水素であり、かつY8がそれぞれ、重水素である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 重水素として指定されないいずれかの原子が、その天然同位体存在度で存在する、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 細胞中のBTKを阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物と前記細胞を接触させることを含む、方法。
- 慢性リンパ性白血病、外套細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、請求項1に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を投与することを含む、方法。
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