CN112876484B - 一种氘代依鲁替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药领域,具体涉及一种氘代依鲁替尼的制备方法。本发明所述氘代依鲁替尼的制备方法为:原料依鲁替尼在光照条件下经光敏剂催化合成定位氘代依鲁替尼。本发明提供的方法具有操作简单、条件温和、产率高、选择性好、有利于环境保护等特点,并且所合成的氘代依鲁替尼显著增加了该药物的吸收程度,为选择性氘代依鲁替尼的合成提供了一种新的工艺路线。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体涉及一种氘代依鲁替尼的制备方法。
背景技术
许多药物由于存在不良的吸收、分布、代谢和/或排泄性质,即存在毒药物动力学ADME,阻碍了其广泛的应用或限制其在某些适应症中的用途。为了扩展药物的应用,需要改进其ADME性质,其中,除制剂技术和前药策略外,氘修饰也是改进药物ADME性质的一种可行方法。一方面,由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同,因而如果药物分子中的氢被选择性替换为氘,氘代药物基本还会保留原来的生物药物活性。另一方面,由于碳氘键比碳氢键的振动零点能要低,所以碳氘键比碳氢键更稳定,因此将药物分子中的氢原子替换为氘原子会延缓药物分解过程,使氘代药物在体内作用时间更长,达到改变药物代谢速度(如氘代文拉法辛SD-254)或代谢途径(如氘代CTP-347)的目的,从而提高药物的药动学、药效学或降低药物代谢毒性。
依鲁替尼由美国Celera Genomics公司于2007年首先研制,后转让给加州的Pharmacyclics公司开发,2011年强生公司的子公司杨森制药(Jassen)参与合作开发,该药已于2013年11月获FDA批准,用于既往接受过至少一次来那度胺或其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。依鲁替尼是首个每日一次、单一制剂、口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。2014年2月12日被FDA批准增加适应症用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2014年7月28日,FDA再次宣布,扩大批准依鲁替尼适应症,将其用于染色体17P缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。同年10月,被欧洲药物管理局(EMA)批准上市,用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2015年1月29日,依鲁替尼的适应症扩展至治疗Waldenstrom巨球蛋白血症,在突破性治疗中,该药获得扩展批准,这是目前唯一一例经FDA批准的用于Waldenstrom巨球蛋白血症治疗的药物。2017年该药物在美国获得批准用于治疗慢性移植物抗宿主病(Cgvhd)。然而,依鲁替尼在给药过程中,易被代谢而影响药效,如被代谢酶氧化代谢成双羟化产物或者被其他含巯基的酶、半胱氨酸、谷胱甘肽等进攻而失活,为了保证药效,其临床给药剂量达到了560mg/天,从而使病人负担加重,因此依鲁替尼的氘修饰引起研究学者的关注重点。
关于化合物氘代依鲁替尼,根据相关文献([1]Pan,Z.;Scheerens,H.;Li,S,etal.[J].ChemMedChem,2007,2(1):58-61;[2]R.D.通,A.J.摩根,氘代依鲁替尼.中国,104507946[P],2015-04-08;[3]孔锐,刘新,陈姗,等.依鲁替尼的合成方法及其中间体.中国,105985344[P],2016-10-05)报道的结构式如式(I)所示:
相关的参考合成路线如下:
式(I)中每个Y各自独立的选自氢或氘,利用相应的商购氘代中间体合成氘代依鲁替尼,但上述合成氘代依鲁替尼的路线中,存在步骤多、操作复杂、原料昂贵等缺点,以及使用危险、原料剧毒等问题。氢氘交换法:氘代位点选择性差,需要过量氘代试剂,氘代率低。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题的不足,提供一种氘代依鲁替尼的制备方法;所述氘代依鲁替尼的制备方法是一种操作简单、条件温和、产率高、有利于环境保护的氢氘交换法。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一种式(III)所示氘代依鲁替尼的制备方法,包括如下步骤:将原料式(II)依鲁替尼溶解在有机溶剂中,加入光催化剂PC、硫醇、重水和碱,在设定温度下光照一定时间后完成与氘水的氢氘交换反应,得到所述氘代依鲁替尼,反应方程式如下所示:
优选的,所述的光催化剂PC为4CzIPN、Cu[(BCP)(Xantphos)]PF6、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、Ir[p-F(Me)ppy]2(dtbbpy)PF6、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6或Ru(bpy)3Cl2,更优选为4CzIPN。
优选的,所述依鲁替尼和光催化剂PC投料的物质的量之比为1:0.005-0.2,更优选为1:0.005-0.08,即所述光催化剂PC投料的物质的量为依鲁替尼的0.5~20%,更优选为0.5~8%。
优选的,所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或磷酸钾中的一种或者两种以上任意比例的混合物,更优选为碳酸锂。
优选的,所述依鲁替尼和碱投料的物质的量之比为1:1-20,更优选为1:1-2,更优选为1:1.2。
优选的,所述有机溶剂为乙二胺EDA、三乙淳胺TEA、N,N-二异丙基乙胺DIEA、N,N-二甲基甲酰胺DMF、二甲基乙酰胺DMAC、乙腈MeCN、二甲基亚砜DMSO、N-甲基吡咯烷酮NMP或1,4-二氧六环dioxane,更优选为N,N-二甲基甲酰胺DMF。
优选的,所述有机溶剂的体积用量以原料依鲁替尼质量计为10~200mL/g,更优选为10~50mL/g。
优选的,所述硫醇为巯基乙酸甲酯、2-巯基丙酸乙酯、2,4,6-三甲基苯硫酚、三异丙基硅烷硫醇或三苯基硅烷硫醇,更优选为三异丙基硅烷硫醇。
优选的,所述依鲁替尼与硫醇投料的物质的量之比为1:0.1-30,更优选为1:0.1-2。
优选的,所述依鲁替尼与重水D2O投料的物质的量之比为1:10-200,优选1:30-60。
优选的,所述光照波长为220-520nm,更优选为365-420nm。
优选的,所述温度为0-150℃,更优选为30℃。
优选的,所述反应时间为1-96小时,更优选为36小时。
本发明与现有技术相比,其有益效果主要体现在:本发明所述的一种氘代依鲁替尼的制备方法,是在光照条件下经光敏剂催化依鲁替尼选择性合成氘代依鲁替尼,该方法具有操作简单、条件温和、催化效果好、收率高、选择性好和溶剂可回收利用等特点,并且所合成的氘代依鲁替尼显著增加了该药物的吸收程度,为选择性氘代依鲁替尼的合成提供了一种新的工艺路线。
附图说明
图1是氘代依鲁替尼的质谱图;
图2是未氘代依鲁替尼的1H NMR图;
图3是氘代依鲁替尼的1H NMR图;
图4是未氘代依鲁替尼的HSQC图;
图5是氘代依鲁替尼的HSQC图;
图6是依鲁替尼和氘代依鲁替尼的药代动力学试验对比图。
具体实施方式
下面通过具体实施例,并结合附图对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
实施例1
惰性气体保护下,依次加入4CzIPN(63.04mg,0.08mmol,0.02当量),依鲁替尼(1.76g,4.0mmol,1.0当量),Li2CO3(355mg,4.8mmol,1.2当量),NMP(30mL),三异丙基硅烷硫醇(228mg,1.2mmol,0.3当量)和D2O(4mL,200mmol,50当量)。将反应混合物在室温下经25W395nm蓝色LED灯设置中照射24小时。通过快速色谱法纯化粗产物,得到白色固体(1.2501g,70.2%收率)。
实施例2
惰性气体保护下,依次加入Cu[(BCP)(Xantphos)]PF6(34.2mg,0.03mmol,0.03当量),依鲁替尼(0.44g,1mmol,1.0当量),Li2CO3(74mg,1.0mmol,1.0当量),NMP(10mL),三苯基硅烷硫醇(87.7mg,0.3mmol,0.3当量)和D2O(0.2mL,10mmol,10当量)。将反应混合物在150℃下经25W 395nm蓝色LED灯设置中照射1小时。通过快速色谱法纯化粗产物,得到白色固体(0.056g,12.73%收率)。
实施例3
惰性气体保护下,依次加入Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(33.6mg,0.03mmol,0.03当量),依鲁替尼(0.44g,1mmol,1.0当量),Li2CO3(88.7mg,1.2mmol,1.2当量),NMP(5mL),三异丙基硅烷硫醇(57.1mg,0.3mmol,0.3当量)和D2O(1mL,50mmol,50当量)。将反应混合物在30℃下经25W 395nm蓝色LED灯设置中照射36小时。通过快速色谱法纯化粗产物,得到白色固体(0.268g,60.22%收率)。
实施例4
惰性气体保护下,依次加入4CzIPN(3.9mg,0.005mmol,0.005当量),依鲁替尼(0.44g,1mmol,1.0当量),K2CO3(276.3mg,2mmol,2当量),NMP(88mL),2-巯基丙酸乙酯(40.3mg,0.3mmol,0.3当量)和D2O(4mL,200mmol,200当量)。将反应混合物在室温下经25W420nm蓝色LED灯设置中照射36小时。通过快速色谱法纯化粗产物,得到白色固体即氘代依鲁替尼中间体(0.183g,41.2%收率)。
实施例5
惰性气体保护下,依次加入Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(27.48mg,0.03mmol,0.03当量),依鲁替尼(0.44g,1mmol,1.0当量),Li2CO3(1.48g,20mmol,20当量),DMAC(10mL),三苯基硅烷硫醇(8.77g,30mmol,30当量)和D2O(1mL,50mmol,50当量)。将反应混合物在0℃下经25W220nm蓝色LED灯设置中照射96小时。通过快速色谱法纯化粗产物,得到白色固体(0.1113g,25%收率)。
实施例6
惰性气体保护下,依次加入4CzIPN(23.6mg,0.03mmol,0.03当量),依鲁替尼(0.44g,1mmol,1.0当量),Li2CO3(88.7mg,1.2mmol,1.2当量),DMSO(10mL),三苯基硅烷硫醇(29.3mg,0.1mmol,0.1当量)和D2O(1mL,50mmol,50当量)。将反应混合物在30℃下经25W365nm蓝色LED灯设置中照射24小时。通过快速色谱法纯化粗产物,得到白色固体(0.1051g,23.6%收率)。
实施例7
惰性气体保护下,依次加入4CzIPN(157.3mg,0.2mmol,0.2当量),依鲁替尼(0.44g,1mmol,1.0当量),Li2CO3(88.7mg,1.2mmol,1.2当量),DMF(10mL),三苯基硅烷硫醇(89.2mg,0.3mmol,0.3当量)和D2O(1mL,50mmol,50当量)。将反应混合物加热至40℃经25W420nm蓝色LED灯设置中照射48小时。通过快速色谱法纯化粗产物,得到白色固体(0.2328g,52.3%收率)。
实施例8
惰性气体保护下,依次加入4CzIPN(15.7mg,0.02mmol,0.02当量),依鲁替尼(0.44g,1mmol,1.0当量),Na2CO3(127.2mg,1.2mmol,1.2当量),乙二胺(10mL),三苯基硅烷硫醇(594.7mg,2mmol,2当量)和D2O(1mL,50mmol,50当量)。将反应混合物在室温下经25W520nm蓝色LED灯设置中照射36小时。通过快速色谱法纯化粗产物,得到白色固体(0.1642g,36.9%收率)。
试验例1Btk的体外抑制活性
在无细胞激酶试验和BCR诱导的钙通量的细胞功能试验中,测定氘代依鲁替尼的Btk IC50值。
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)法测定Btk激酶活性。使用96孔测定板,在50μL的反应体积中进行测量。激酶、抑制剂(氘代依鲁替尼)、ATP(在激酶的Km)和1μM肽底物(生物素-AVLESEEELYSSARQ-NH2)在pH7.4的反应缓冲液中孵育一小时,该反应缓冲液由20mM Tris、50mM NaCl、MgCl2(5-25mM,取决于激酶)、MnCl2(0-10mM)、1mM DTT、0.1mMEDTA、0.01%牛血清白蛋白、0.005%吐温-20和10%DMSO组成。通过加入在25μL 1xLance缓冲液(Perkin-Elmer)中的1.2当量的EDTA(相对于二价阳离子)猝灭反应。在25μL体积中,加入在1x Lance缓冲液中的链霉亲和素-APC(Perkin-Elmer)和Eu-标记的p-Tyr100抗体(Perkin-Elmer),得到分别为100nM和2.5nM的终浓度,并且使混合物孵育一小时。在多模式读板仪上测量TR-FRET信号,激发波长(λEx)为330nm,检测波长(λEm)为615和665nm。根据665nm处的荧光与615nm处的荧光的比值确定活性。对于各种化合物,在化合物的各种浓度下测量酶活性。阴性对照反应在不存在抑制剂的情况下重复进行六份,并且使用两个无酶对照来确定基线荧光水平。使用程序BatchKi(Kuzmic等人,(2000),Anal.Biochem.286:45-50)获得抑制常数Ki(app)。根据以下等式获得IC50值:
IC50={Ki(app)/(1+[ATP]/KmATP)}+[E]总/2
测试结果:氘代依鲁替尼BTK IC50<0.5,氘代依鲁替尼对Btk具有良好的抑制效果。
试验例2动物实验方法
鼠药代实验:8只SD大鼠,分别灌胃给予15mg/kg未氘代依鲁替尼Ibrutinib或氘代依鲁替尼4D-Ibrutinib。采用大鼠眼底静脉丛取血法,于给药前及给药后5、15、30min,1、1.5、2、4、6、8、12、24、48h取血浆样品。运用甲醇沉淀法处理血浆样品,并进一步采用LC-MS/MS(AB Sciex5500Qtrap)进行血药浓度检测。实验数据结果如表1所示。
表1.SD大鼠单次灌胃Ibrutinib或4D-Ibrutinib的主要药动学参数(n=4)
测试结论:与Ibrutinib灌胃组相比,4D-Ibrutinib灌胃组在SD大鼠体内的Cmax、AUC0-48h、AUC0-∞均显著增加,同时结合附图6,结果表明对Ibrutinib进行氘代优化后显著增加了该药物的吸收程度。
以上所述的实施例只是本发明的较佳方案,并非对本发明作任何形式上的限制,在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述依鲁替尼和光催化剂投料的物质的量之比为1:0.005-3。
3.根据权利要求1所述一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或磷酸钾中的一种或者两种以上任意比例的混合物,所述依鲁替尼和碱投料的物质的量之比为1:1-20。
4.根据权利要求1所述一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为乙二胺、三乙醇 胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环,所述有机溶剂的体积用量以原料依鲁替尼质量计为1~1000mL/g。
5.根据权利要求1所述一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述依鲁替尼与硫醇投料的物质的量之比为1:0.1-30。
6.根据权利要求1所述一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述依鲁替尼与重水D2O投料的物质的量之比为1:1-200。
7.根据权利要求1-6任意一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述依鲁替尼和光催化剂投料的物质的量之比为1:0.005-0.08,所述依鲁替尼和碱投料的物质的量之比为1:1-2,所述依鲁替尼与硫醇投料的物质的量之比为1:0.1-2,所述依鲁替尼与重水D2O投料的物质的量之比为1:30-60,所述有机溶剂的体积用量以原料依鲁替尼质量计为10~50mL/g。
8.根据权利要求1所述一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述光照波长为220-520nm。
9.根据权利要求8所述一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述温度为0-150℃,所述反应时间为1-96小时。
10.根据权利要求9所述一种氘代依鲁替尼的制备方法,其特征在于,所述光照波长为365-420nm,所述温度为30℃,所述反应时间为36小时。
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