JP2015526435A5 - - Google Patents
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Description
本発明のコンジュゲートに組み込まれるポリペプチドは、約6〜60アミノ酸残基を含むか又はそれからなることができ、有用なポリペプチドは、配列番号106及び/又は140又は128と一致する配列を含むか又はそれからなることができる。任意の所定のポリペプチドは、アプロチニン配列とある程度の相同性又は同一性(例えば、70〜100%の相同性又は同一性)を示すことができ、約10のリジン及び/又はアルギニン残基を含むことができ、約4以下の負荷電残基(例えば、約4以下のアスパラギン酸又はグルタミン酸残基)を含有することができ、約3(例えば、2〜4(両端含む))の分子内(例えば、ジスルフィド)結合を含むことができ、並びに/又はねじれたβヘアピン及び/若しくはC末端αヘリックスを含むことができる。より長い有用なポリペプチドは、配列番号98及び126を含む。
それらの調製に関して、タンパク質コンジュゲート中で有用なポリペプチドは、核酸からタンパク質を生成するために日常的に用いられる合成法及び組換え技術を含む当該技術において既知の任意の方法により生成できる。得られるポリペプチドは、さらなる使用時まで未精製又は単離若しくは実質的に精製された形態で貯蔵してよい。例えば、ポリペプチドは、本発明のタンパク質コンジュゲートを作製するための以下に記載する方法において用いるまで貯蔵できる。化学合成は、例えば固相合成により達成でき、組換え技術は、生物学的細胞(例えば、原核生物又は真核生物の細胞)中のベクター構築物からの発現を含み得る。具体的なアミノ酸残基をコードするコドンは、当該技術において公知であり(例えば「Biochemistry」第3版、1988、Lubert Stryer、Stanford University、W.H. Freeman and Company、New-Yorkを参照されたい)、コドン最適化の方法も公知である。アプロチニン類似体をコードする例示的なヌクレオチド配列を配列番号106及び/又は140に示し、これは、GenBankで受託番号X04666の下で見出すことができる。この配列は、配列番号98で見出されるバリンの代わりに16位(配列番号106及び/又は140によりコードされるアミノ酸配列に関して)にリジンを有するアプロチニン類似体をコードする。配列番号106及び/又は140のヌクレオチド配列中に、当該技術において知られる方法により変異を導入して、16位にバリンを有する配列番号98のペプチドを生成してよい。
ポリペプチドが配列番号117の断片である場合、又はポリペプチドが配列番号117の断片を含む配列番号117の類似体である場合、断片は、配列番号117の6〜18の隣接するアミノ酸残基と同一の少なくとも6アミノ酸残基(例えば6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18アミノ酸残基)の長さを有してよい。本発明に従って、断片は、Lys10-Arg11-Asn12-Asn13-Phe14-Lys15(配列番号123)であり得る。配列番号17の生物活性類似体は、10位及び15位のリジン残基が不変異である配列、又は10位及び15位のリジン残基並びに16位のアルギニン残基が不変異である配列を有する(からなる)か又は含む(include/comprise)ことができる。後者の場合、生物活性類似体は、式Lys-Arg-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Lys(配列番号140)と一致する配列を有するか又は含むことがある。Xaa3はAsn又はGlnであり得、Xaa4はAsn又はGlnであり得、Xaa5はPhe、Tyr又はTrpであり得る。上記の配列、すなわち配列番号123は、配列番号106及び/又は140の包括的な式と一致する。Xaa3、Xaa4及びXaa5が選択される本明細書に記載するその他のポリペプチドと同様に、これらは、保存置換であり得る(すなわち、隣接するAsn残基は、独立して、Gln、Glu、Asp又はHisで置き換えることができ、Pheは、Tyr又はTrpで置き換えることができる)。Xaa3、Xaa4及びXaa5は、鏡像異性形態で変動することもでき、天然に存在しないアミノ酸残基であってもよく、又は本明細書に記載する別の特性若しくは特徴に基づいて選択できる。
[式中、Aは、チオール受容体であり、Wは、橋かけ部分であり、cは、0から1の整数であり、aは、2から12の整数であり、Qは、O、NH又はN-低級アルキルであり、pは、0又は1の整数であり、dは、0又は1の整数であり、Eは、多価原子であり、それぞれのbは、1から10の整数であり、それぞれのXは、式:
-CO-Y-Zm-Gn
(式中、Yは、L型の2つのアミノ酸残基であり、Zは、1つ又は2つのアミノ酸残基であり、mは、0又は1の整数であり、Gは、自己犠牲スペーサであり、nは、0又は1の整数であるが、但し、nが0であるならば、-Y-Zmは、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号135)又はGly-Phe-Leu-Gly(配列番号136)である)のものであるか、又はそれぞれのXは、以下の式のものである:
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