JP2015523863A5 - - Google Patents

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一局面において、上記遺伝子改変された非ヒト動物は、ヒトもしくはヒト化IL−7コード遺伝子に関してヘテロ接合性である。一実施形態において、上記非ヒト動物は、内因性IL−7タンパク質を発現できない。具体的実施形態において、上記非ヒト動物は、両方の内因性IL−7対立遺伝子のノックアウトを含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
ヒトもしくはヒト化IL−7コード遺伝子を形成するために少なくとも1つの非ヒトIL−7エキソンの少なくとも1つのヒトIL−7エキソンでの置換を生殖細胞系列に含む、遺伝子改変された非ヒト動物であって、ここで該置換は、内因性非ヒトIL−7遺伝子座にあり、該ヒトもしくはヒト化IL−7コード遺伝子は、内因性非ヒト調節エレメントの制御下にある、遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目2)
齧歯類である、項目1に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目3)
前記齧歯類は、ラットおよびマウスから選択される、項目2に記載の遺伝子改変された齧歯類。
(項目4)
前記ヒトもしくはヒト化IL−7コード遺伝子は、ヒトエキソン1、ヒトエキソン2、ヒトエキソン3、ヒトエキソン4、ヒトエキソン5、ヒトエキソン6、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒトエキソンを含む、項目2に記載の遺伝子改変された齧歯類。
(項目5)
前記ヒトもしくはヒト化IL−7コード遺伝子は、5つ以下のヒトエキソンを含む、項目4に記載の遺伝子改変された齧歯類。
(項目6)
前記齧歯類は、マウスであり、前記改変された遺伝子座は、マウスエキソン2、3、4、および5の、ヒトIL−7エキソン2、3、4、5、および6を含むヒトゲノムセグメントでの置換を含む、項目3に記載の遺伝子改変された齧歯類。
(項目7)
前記ヒトもしくはヒト化IL−7コード遺伝子は、ヒトもしくはヒト化IL−7タンパク質をコードするcDNAを含む、項目1に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目8)
生殖細胞系列に、ヒトもしくはヒト化IL−7遺伝子をコードする核酸配列を含む導入遺伝子を含む、遺伝子改変された非ヒト動物であって、ここで該ヒトもしくはヒト化IL−7遺伝子は、内因性非ヒト調節配列と上流および下流に隣接している、遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目9)
齧歯類である、項目8に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目10)
マウス、ラット、およびハムスターからなる群より選択される、項目9に記載の齧歯類。
(項目11)
前記ヒトもしくはヒト化IL−7遺伝子は、ヒトエキソン1、ヒトエキソン2、ヒトエキソン3、ヒトエキソン4、ヒトエキソン5、ヒトエキソン6、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒトエキソンを含む、項目8に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目12)
前記ヒトもしくはヒト化IL−7遺伝子は、少なくとも5つのヒトエキソンを含む、項目11に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目13)
ヒトもしくはヒト化IL−7コード遺伝子を有する非ヒト動物を作製するための方法であって、該方法は、該非ヒト動物の生殖細胞系列を、内因性非ヒトIL−7調節配列と上流および下流に隣接したヒトもしくはヒト化IL−7コード遺伝子を含むように改変する工程を包含する、方法。
(項目14)
前記改変は、内因性非ヒトIL−7遺伝子座にある、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記非ヒト動物は齧歯類である、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記齧歯類は、マウス、ラット、およびハムスターからなる群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
同じ属もしくは種の野生型非ヒト動物に関して観察されるものと同じ発現パターンである発現パターンで、ヒトIL−7を発現するように遺伝子改変されている、遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目18)
前記非ヒト動物において発現されるヒトIL−7のレベルは、対応する野生型マウスにおける非ヒトIL−7のレベルとほぼ同じである、項目17に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目19)
齧歯類である、項目17に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目20)
齧歯類である、項目18に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目21)
非ヒトIL−7エキソン1、ヒトIL−7エキソン2、ヒトIL−7エキソン3、ヒトIL−7エキソン4、ヒトIL−7エキソン5およびヒトIL−7エキソン6を含む、ヒト化IL−7遺伝子座。
(項目22)
前記ヒト化IL−7遺伝子座は、前記非ヒトIL−7エキソン1およびヒトIL−7エキソン6に隣接する5’および3’非ヒトIL−7非翻訳領域をさらに含む、項目21に記載のヒト化IL−7遺伝子座。
(項目23)
前記ヒト化IL−7遺伝子座は、非ヒト3’非翻訳領域と連続する、3’ヒト非翻訳領域もしくはその一部を含む、項目21もしくは22に記載のヒト化IL−7遺伝子座。
(項目24)
前記ヒト化IL−7遺伝子座は、5’非ヒトIL−7非翻訳領域、またはその一部を含み、非ヒトIL−7エキソン1は、ヒトIL−7エキソン2と連続している、項目21〜23のいずれか1項に記載のヒト化IL−7遺伝子座。
(項目25)
前記ヒト化IL−7遺伝子座は、図1に示される構造を含む、項目21〜24のいずれか1項に記載のヒト化IL−7遺伝子座。
(項目26)
項目21〜25のいずれか1項に記載のヒト化IL−7遺伝子座を含む、細胞。
(項目27)
前記細胞は、胚性幹細胞である、項目26に記載の細胞。
(項目28)
項目1〜12および17〜20のいずれか1項に記載の非ヒト動物から単離された、細胞もしくは組織。
(項目29)
前記組織は、胸腺組織、脾臓組織、表皮組織、および腸組織からなる群より選択される、項目28に記載の細胞もしくは組織。
(項目30)
前記組織は、胸腺組織である、項目29に記載の細胞もしくは組織。

Claims (21)

  1. 遺伝子改変された齧歯類であって、そのゲノムはヒト化IL−7遺伝子を含み、該ヒト化IL−7遺伝子は、少なくともヒトIL−7エキソン2、3、4、5および6を含み、内因性齧歯類IL−7 5’調節エレメントに作動可能に連結される、遺伝子改変された齧歯類。
  2. 前記ヒト化IL−7遺伝子は、内因性齧歯類IL−7遺伝子座にあり、前記ヒトIL−7エキソン2、3、4、5および6を含むヌクレオチド配列での内因性齧歯類IL−7遺伝子配列の置換により生じる、請求項1に記載の齧歯類。
  3. ラットである、請求項1または2に記載の齧歯類。
  4. マウスである、請求項1または2に記載の齧歯類。
  5. 前記ヒト化IL−7遺伝子が、マウスIL−7エキソン1ならびにヒトIL−7エキソン2、3、4、5、および6を含む、請求項4に記載の齧歯類。
  6. 前記ヒト化IL−7遺伝子が、ヒトIL−7タンパク質をコードするcDNAを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の齧歯類。
  7. 内因性齧歯類IL−7タンパク質を発現しない、請求項1〜6のいずれか1項に記載の齧歯類。
  8. 遺伝子改変された齧歯類を作製する方法であって、該方法は、ヒト化IL−7遺伝子を含むように該齧歯類の生殖細胞系列を改変する工程を含み、該ヒト化IL−7遺伝子は、少なくともヒトIL−7エキソン2、3、4、5および6を含み、内因性齧歯類IL−7 5’調節エレメントに作動可能に連結される、方法。
  9. 前記改変は、内因性齧歯類IL−7遺伝子座にあり、前記ヒトIL−7エキソン2、3、4、5および6を含むヌクレオチド配列での内因性齧歯類IL−7遺伝子配列を置換する工程を含む、請求項8に記載の方法。
  10. 前記改変は、齧歯類胚性幹(ES)細胞のゲノムに対して行われ、該得られたES細胞を使用して、遺伝子改変された齧歯類を生成する、請求項8または9に記載の方法。
  11. ラットである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
  12. マウスである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
  13. 前記ヒト化IL−7遺伝子は、マウスIL−7エキソン1およびヒトIL−7エキソン2、3、4、5、および6を含む、請求項12に記載の方法。
  14. 前記ヒト化IL−7遺伝子は、ヒトIL−7タンパク質をコードするcDNAを含む、請求項8〜12のいずれか1項に記載の方法。
  15. 内因性齧歯類IL−7タンパク質を発現しない、請求項8〜14のいずれか1項に記載の方法。
  16. ヒト化IL−7遺伝子を含む核酸であって、該ヒト化IL−7遺伝子は、齧歯類IL−7エキソン1、ヒトIL−7エキソン2、ヒトIL−7エキソン3、ヒトIL−7エキソン4、ヒトIL−7エキソン5およびヒトIL−7エキソン6を含む、核酸。
  17. 前記ヒト化IL−7遺伝子は、前記齧歯類IL−7エキソン1に作動可能に連結された齧歯類IL−7 5’調節配列をさらに含む、請求項16に記載の核酸。
  18. 細胞であって、そのゲノムが請求項16または17に記載の核酸を含む、細胞。
  19. 齧歯類ES細胞である、請求項18に記載の細胞。
  20. 前記齧歯類は、マウスまたはラットの種である、請求項19に記載の細胞。
  21. 請求項1〜7のいずれか1項に記載の遺伝子改変された齧歯類から単離された細胞または組織。

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