JP2015523385A - τリン酸化を阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月15日出願の出願番号第61/789,180号、及び2012年7月13日出願の出願番号第61/671,445号の優先権を主張する。これらの開示は、本明細書中参考として援用される。
a)α7nAChR−FLNA会合(複合体形成)を阻害する方法;
b)Aβが誘導する、細胞外シグナル制御キナーゼ2[ERK2;分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ1(MAPK1)としても既知]のα7nAChR媒介性シグナル伝達を阻害する方法;
c)Aβ42が誘導するTLR4とFLNAの会合を阻害する方法;
d)Aβ42が誘導するα7nAChR機能(例えば、α7nAChR刺激後のカルシウム流入)障害を阻害する方法;
e)Aβ42が誘導するN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体(NMDAR)機能(例えば、NMDARをコアゴニストであるNMDA及びグリシンで刺激した後のカルシウム流入)障害を修復する方法;
f)サブユニットIRβのリン酸化及びIRS−1シグナル伝達分子との会合の一方又は両方で測定されるとおりの、Aβ42が誘導するインシュリン受容体(IR)機能障害を修復する方法;
g)Aβ42が誘導するK+誘発性細胞カルシウム流入障害を阻害する方法;
h)Aβ42存在下でのτ含有NFT形成及びAβ42凝集(老人斑)を減少させる方法;ならびに
i)Aβ42が誘導する炎症性サイトカイン産生を阻害する方法。これらの方法は、それぞれが、中枢神経系の細胞(脳細胞など)に、配列番号1のFLNAペンタペプチドと結合する上記化合物を有効量で投与することで行われる。投与は、MOR結合有効量の別個のMORアゴニスト又はアンタゴニスト分子が存在しない状態で行われる。
本開示の一部をなす図面において、
以下の略号及び短略形を、本明細書中で使用する。
「Aβ」は、アミロイドβを意味する
「Aβ42」は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)タンパク質の42の残基からなるタンパク質分解産物を意味する
「α7nAchR」は、α−7ニコチン性アセチルコリン受容体を意味する
「DAMGO」は、[D−Ala2,N−MePhe4,Gly−ol]−エンケファリンを意味する
「ERK2」は、細胞外シグナル制御キナーゼ2を意味する
「FCX」は、前頭皮質又は前頭前皮質を意味する
「FLNA」は、フィラミンAを意味する
「FITC」は、フルオレセインイソチオシアネートを意味する
「Gs」は、Gタンパク質刺激型サブタイプを意味し、アデニリルシクラーゼを刺激する
「HP」は、海馬を意味する
「IHC」は、免疫組織化学を意味する
「IR」は、インシュリン受容体を意味する
「MOR」は、μオピオイド受容体を意味する
「NLX」は、ナロキソンを意味する
「NTX」は、ナルトレキソンを意味する
「NFT」は、神経原線維タングルを意味する
「NMDA」は、N−メチル−D−アスパラギン酸を意味する
「NMDAR」は、NMDA受容体を意味する
「pERK2」は、リン酸化型ERK2を意味する
「pTau」は、高リン酸化型τタンパク質を意味する
「TLR4」は、トール様受容体4を意味する
本発明の文脈及び添付の請求項において、以下の用語は以下の意味を有する:
本発明は、in vitroならびにin vivoで、S202、T231、及びT181の1つ又は複数でのτタンパク質の過剰リン酸化(リン酸化)を阻害する方法を企図する。そのような方法は、その阻害が必要であると認められる中枢神経系細胞(脳細胞など)に、配列番号1のFLNAペンタペプチドと結合する化合物であって、その化合物が10μM濃度で存在し、同濃度で対照阻害剤として未標識のナロキソンを用いた場合に、FITC標識化ナロキソン結合を少なくとも約60%阻害し、好ましくは約70%阻害する化合物を有効量で投与する工程を含む。この化合物はまた、好ましくは図35〜図40の6つのファルマコフォアのうち少なくとも4つを有する。より好適な化合物は、6つのファルマコフォアのうち少なくとも5つを有し、特に好適な化合物は6つのファルマコフォア全てを有する。
本発明の1つの態様は、FLNAに存在する配列番号1のペンタペプチドに結合する化合物を用いて、τタンパク質のリン酸化を阻害するものである。この態様において、配列番号1のペンタペプチドに有効に結合する化合物の構造は、大きく変化するが、そのように結合するそれら化合物が共有するファルマコフォアのグループをコンピューター計算することで統合することができる。
企図する方法で使用することを企図する化合物は、配列番号1のFLNAペンタペプチドに結合し、図35〜図40の6つのファルマコフォアのうち少なくとも4つを有する。そのような化合物は、上記のとおり様々な構造を有することが可能である。そのような構造多様性にも関わらず、企図する化合物は、標識化ナロキソン(FITC−NLX)の、被覆ストレプトアビジンプレートに結合したビオチン化VAKGLペンタペプチド(Bn−VAKGL;配列番号1)への結合を、本明細書中以下の実施例1に定義される条件下で、同濃度でナロキソンを阻害剤として用いた場合に得られる値の少なくとも約80%の度合いで阻害し、同濃度でナロキソンについての値の約2倍となり得る。
R1及びR2は、同じであるか異なっていて、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C12ヒドロカルビル、C1−C6アシル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、CF3、及びNR3R4であり、
a)1又は2個のさらなるヘテロ原子、さらなるヘテロ原子はそれぞれ独立して、酸素、窒素、又は硫黄である、及びb)1つ又は複数の環原子に結合した1つ又は複数の置換基、この場合1つ又は複数の置換基は、合計で上限8個まで、好ましくは上限6個まで原子を有し、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄、ならびにそれらの混合物から成る群より選択される。
n=0又は1であり;
m=0又は1であり;
m+n=0、1、又は2であり;
n=0又は1であり;
m=0又は1であり;
m+n=0、1、又は2であり;
n=0又は1であり;
m=0又は1であり;
m+n=0、1、又は2であり;
i)G及びWのうち1つだけがNR20であり、
ii)G及びWのうち1つは必ずNR20であり、
iii)(a)m+n+pの合計が2であり、かつ(b)G及びWのうち1つが、対応するZ又はQに結合したNR20であり、そのZ又はQがC(O)である場合、G及びWの他方はNR7(式中、R7はH又は脂肪族C1ヒドロカルビル(すなわち、メチル)である)以外であり;及び
iv)X及びYが両方ともSO2であり、WがOであり、QがCH2であり、pが0であり、かつd及びfが両方とも1である場合、R1及びR2は、(a)両方ともH、メトキシ、又はC1−C3−ヒドロカルビルである、(b)H、ハロゲン、及びC1−C3−ヒドロカルビルである、(c)H及びC1−C3−ヒドロカルビルである、(d)ハロゲン及びC1−C3−ヒドロカルビルである、及び(e)H及びハロゲンである、のどれでもない。
環A及び環B、Z、Q、m、n、p、R1、R2、及びR8は、示されるとおりの式において、式Aの化合物に対してなされた定義が不可能でないかぎり、系列C−1の化合物について上記で記載されるとおりであり;かつJ及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2(式中、Dは重水素である)である。
環A及び環B、Z、Q、m、n、p、R1、R2、及びR8は、示されるとおりの式において、先になされた定義が不可能でないかぎり、系列C−1の化合物について既に記載されたとおりであり;J及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2(式中、Dは重水素である)であり;かつX及びYは、両方ともCOであるか、又はXとYは異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2(式中、Dは重水素である)、OC(O)、NHC(NH)、NHC(S)、又はNHC(O)である。既出の優先性は、上記の構造式で不可能でないかぎり、同じく当てはまる。
環A及び環B、Z、Q、m、n、p、R1、R2、R7、及びR8は、示されるとおりの式において、系列C−1の化合物について先になされた定義が不可能でないかぎり、系列C−1の化合物について既に記載されたとおりであり;J及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2(式中、Dは重水素である)であり;かつX及びYは、同じであるか異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2(式中、Dは重水素である)、OC(O)、NHC(NH)、NHC(S)、又はNHC(O)である。既出の優先性は、上記の構造式で不可能でないかぎり、同じく当てはまる。
Qは、CHR9又はC(O)であり、Zは、CHR10又はC(O)であり、かつQ及びZのうち1つだけがC(O)であり;
i)G、P、及びWのうち1つだけがNR20であり、
ii)G、P、及びWのうち1つは必ずNR20であり、
iii)Pは、NR20でなければNR2であり、
iv)(a)m+n+pの合計が2であり、かつ(b)G及びWのうち1つが、対応するZ又はQに結合したNR20、NR2、又はNR7であり、そのZ又はQがC(O)である場合、G及びWの他方はNR2でもNR7でもなく(式中、R2及びR7はH又は脂肪族C1ヒドロカルビルである);及び
v)(a)m+n+pの合計が2であり、かつ存在するQ又はZがCH2であり、(b)NR20でないG又はWがOであり、かつ(c)R20が−S(O)2フェニル−R1(式中、R1は、H、C1−C3−ヒドロカルビル又はハロゲンである)である場合、PはNR2であり、式中、R2は、−S(O)2C1−C3−ヒドロカルビル以外である。
i)G、P、及びWのうち1つだけがNR20であり、
ii)G、P、及びWのうち1つは必ずNR20であり、及び
iii)Pは、NR20でなければNR2である。
Zは、CHR10又はC(O)であり、ただし、その他のJ、E、F、K、X、Z、d、e、f、k、n、m、p、環A、及びR基の全ては、構造式において不可能でないかぎり、上記のとおりに定義される。
i)G及びWのうち1つだけがNR20であり、
ii)G及びWのうち1つは必ずNR20であり、
iii)(a)m+n+pの合計が2であり、かつ(b)NR20であるG又はWが、対応するZ又はQに結合していて、そのZ又はQがC(O)である場合、NR20ではないG又はWは、NR2でもNR7でもなく(式中、R2又はR7は、H又は脂肪族C1ヒドロカルビルである);及び
iv)(a)m+n+pの合計が2であり、かつ存在するQ又はZがCH2であり、(b)NR20でないG又はWがOであり、かつ(c)R20が−S(O)2フェニル−R1(式中、R1は、H、C1−C3−ヒドロカルビル又はハロゲンである)である場合、示されるNR2のR2は、−S(O)2C1−C3−ヒドロカルビル以外である。
i)G及びWのうち1つだけがNR20であり、
ii)G及びWのうち1つは必ずNR20であり、
iii)NR20ではないG又はWは、NR2又はNR7であり(式中、R2又はR7は、H又は脂肪族C1ヒドロカルビルである)、
(iv)m+n+pの合計は2であり、及び
(v)NR20であるG又はWは、対応するZ又はQに結合していて、そのZ又はQはC(O)である。
i)G及びWのうち1つだけがNR20であり、
ii)G及びWのうち1つは必ずNR20であり、
iii)NR20ではないG又はWは、NR7であり(式中、R7は、H又は脂肪族C1ヒドロカルビルである)、
(iv)m+n+pの合計は2であり、
(v)NR20であるG又はWは、対応するZ又はQに結合していて、そのZ又はQはC(O)であり、
(vi)示されるNR2のR2は、同じ又は異なるR20であり、及び
(vii)R20は、X−環A−R1である。
i)G及びWのうち1つは必ずNR2又はNR7であり、及び
ii)(a)m+n+pの合計が2であり、かつ(b)G及びWのうち1つが、対応するZ又はQに結合したNR2又はNR7であり、そのZ又はQがC(O)である場合、G及びWの他方はNR2でもNR7でもない(式中、R2又はR7は、H又は脂肪族C1ヒドロカルビルである)。
nは、1、2、3、4、又は5であり;
随意置換の六員又は十員のアリール基又は随意置換の五員〜十四員のヘテロアリール基、このアリール又はヘテロアリール基は、随意に、飽和もしくは不飽和の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合することができる;
−C(=S)−NH−R3;−C(=O)−NH−R4;−S(=O)2−R5;−(CH2)−C(=O)−NH−R6;−(CH2)−Daa−(CH2)bb−Ecc−(CH2)dd−R7(式中
aa=0又は1であり;
bb=0、1、又は2であり;
cc=0又は1であり;dd=0又は1であり;かつ
aaとccの合計は0にはならず;かつ
D及びEは、それぞれ独立して、O、S、NH、N(CH3)、N(C2H5)、又はN[CH(CH3)2]を示す);
−C(=O)−R8;又は−S(=O)2−NR9R10;
−(CHR11)−(CH2)w−C(=O)−O−R12(式中、w=0又は1である);
−(CHR13)−(CH2)a−Kb−(CH2)c−Ld−R14(式中、a=0、1、又は2であり;b=0又は1であり;c=0、1、又は2であり;d=0又は1であり、かつK及びLは、それぞれ独立して、O、S、NH、N(CH3)、N(C2H5)、又はN[CH(CH3)2]を示す);
直鎖又は分岐鎖の、飽和もしくは不飽和の、随意置換のC1-10脂肪族基;
不飽和もしくは飽和の、随意置換の、三員、四員、五員、六員、七員、八員、もしくは九員のシクロ脂肪族基、この基は、随意に、1つ又は2つの直鎖又は分岐鎖の、随意置換のC1-5アルキレン基で架橋されるか、又は飽和、不飽和、もしくは芳香族の、随意置換の、単環もしくは二環式環系と縮合するか、又はその両方を起こすことができる;あるいは随意置換の六員又は十員のアリール基;又は随意置換の五員〜十四員のヘテロアリール基、このアリール又はヘテロアリール基は、随意に、飽和もしくは不飽和の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合することができる;
−(CHR15)−(CH2)e−Mf−(CH2)g−Ph−R16(式中、e=0、1、又は2であり;f=0又は1であり;g=0、1、又は2であり;h=0又は1であり;かつM及びPは、それぞれ独立して、O、S、NH、N(CH3)、N(C2H5)、又はN[CH(CH3)2]を示す);
直鎖又は分岐鎖の、飽和もしくは不飽和の、随意置換のC1-10脂肪族基;
不飽和もしくは飽和の、随意置換の、三員、四員、五員、六員、七員、八員、もしくは九員のシクロ脂肪族基、この基は、随意に、1つ又は2つの直鎖又は分岐鎖の、随意置換のC1-5アルキレン基で架橋されるか、又は飽和、不飽和、もしくは芳香族の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合するか、又はその両方を起こすことができる;
あるいは随意置換の六員又は十員のアリール基又は随意置換の五員〜十四員のヘテロアリール基、このアリール又はヘテロアリール基は、随意に、飽和もしくは不飽和の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合することができる;
−(CHR17)−(CH2)k−Ql−(CH2)m−To−R18(式中、k=0、1、又は2であり;l=0又は1であり;m=0、1、又は2であり;o=0又は1であり;かつQ及びTは、それぞれ独立して、O、S、NH、N(CH3)、N(C2H5)、又はN[CH(CH3)2]を示す);
直鎖又は分岐鎖の、飽和もしくは不飽和の、随意置換のC1-10脂肪族基;
不飽和もしくは飽和の、随意置換の三員、四員、五員、六員、七員、八員、もしくは九員のシクロ脂肪族基、この基は、随意に、1つ又は2つの直鎖又は分岐鎖の、随意置換のC1-5アルキレン基で架橋されるか、又は飽和、不飽和、もしくは芳香族の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合するか、又はその両方を起こすことができる;あるいは随意置換の六員又は十員のアリール基又は随意置換の五員〜十四員のヘテロアリール基、このアリール又はヘテロアリール基は、随意に、飽和もしくは不飽和の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合することができる;
直鎖又は分岐鎖の、飽和もしくは不飽和の、随意置換のC1-10脂肪族基;
不飽和もしくは飽和の、随意置換の三員、四員、五員、六員、七員、八員、もしくは九員のシクロ脂肪族基、この基は、随意に、1つ又は2つの直鎖又は分岐鎖の、随意置換のC1-5アルキレン基で架橋されるか、又は飽和、不飽和、もしくは芳香族の随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合するか、又はその両方を起こすことができる;あるいは随意置換の六員又は十員のアリール基又は随意置換の五員〜十四員のヘテロアリール基、このアリール又はヘテロアリール基は、随意に、飽和もしくは不飽和の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合することができる;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、及びジチオラニルからなる群より選択される基、この基は、随意に、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基で置換することができ、置換基はそれぞれ独立して、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−OH、−O−CH3、−O−C2H5、−O−CH(CH3)2、−O−CH2−CH2−CH3、−O−C(CH3)3、−O−CH2−CH2−CH2−CH3、−O−CF3、−S−CF3、−S−CF2H、−S−CFH2、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−C(=O)−CH3、−C(=O)−C2H5、−C(=O)−C(CH3)3、−C(=O)−CF3、−C(=O)−C2F5、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH−CH3、−C(=O)−NH−C2H5、−C(=O)−NH−C(CH3)3、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−N(C2H5)2、−S(=O)3−CH3、−S(=O)2−C2H5、−NH−S(=O)2−CH3、−S(=O)2−NH−CH3、及び−S(=O)2−NH2からなる群より選択される;
又は、フェニル、ナフチル、及び[1,2,3,4]−テトラヒドロナフチルからなる群より選択される基、この基は、随意に、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基で置換することができ、置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−SF5、−OH、−O−CH3、−O−C2H5、−O−CH(CH3)3、−O−CH2−CH2−CH3、−O−C(CH3)3、−O−CH2−CH2−CH2−CH3、−NO2、−O−CF3、−S−CF3、−S−CF2H、−S−CFH2、SH、−S−CH3、−S−C2H5、−S−CH(CH3)2、−S−CH2−CH2−CH3、−S−C(CH3)3、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、−C(CH3)2−C2H5、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−NH−C(=O)−O−CH3、−NH−C(=O)−O−C2H5、−NH−C(=O)−O−C(CH3)3、−O−CH2−CH3−CH2−CH3、−NH−C(=O)−CH3、−NH−C(=O)−C2H5、−NH−C(=O)−C(CH3)3、−C(=O)−OH、−(CH2)−C(=O)−OH、−C(=O)−O−CH3、−C(=O)−O−CH2−CH3、−C(=O)−O−CH(CH3)2、−C(=O)−O−C(CH3)3、−NH−CH3、−NH−C2H5、−NH−CH(CH3)2、−NH−C(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(CH3)(C2H5)、−C(=O)−H、−C(=O)−CH3、−C(=O)−C2H5、−C(=O)−C(CH3)3、−C(=O)−CF3、−C(=O)−C2F5、−C(=O)−NH3、−C(=O)−NH−CH3、−C(=O)−NH−C2H5、−C(=O)−NH−C(CH3)3、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−N(C2H5)2、−S(=O)2−CH3、−S(=O)2−C2H5、−NH−S(=O)2−CH3、−S(=O)3−NH−CH3、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH−フェニル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され、群中、−S(=O)2−NH−フェニル基、フェニル基、及びベンジル基の環状部分は、随意に、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基で置換することができ、置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、−OH、−CF3、−SF5、−NO2、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−O−CH3、−O−C2H5、−O−CH(CH3)3、−O−CH2−CH3−CH3、−O−C(CH3)3、−O−CH2−CH2−CH2−CH3、−O−CF3、−S−CF3、フェニル、及び−O−ベンジルからなる群より選択される;
−(CHR19)−Vp−(CH2)q−(CH2)r−Ws−R20(式中
p=0又は1であり;
q=0、1、又は2であり;
r=0、1、又は2であり;
s=0又は1であり;かつ
V及びWは、それぞれ独立して、O、S、NH、−NH−CH3、−NH−C2H5、−NH−CH(CH3)2を示す);
−(CH=CH)−R21;
−(CR22R23)−Yt−(CR24R25)u−(CH2)v−C(=O)−OR26(式中
t=0又は1であり、u=0又は1であり;
v=0又は1であり、かつYは、O、S、NH、−NH−CH3、−NH−C2H5、−NH−CH(CH3)2を示す);
−(CHR27)−O−C(=O)−R28;
−CH[(CH2)R29][NH−S(=O)2−R30];
−CH[(CH2)R31][NH−C(=O)−O−R32];
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、−(CH2)−(CH2)−(C(CH3)3)、n−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、n−ヘプチル、2−ヘプチル、3−ヘプチル、4−ヘプチル、n−オクチル、−(CH2)−(CH)(C2H5)−(CH2)−(CH2)−(CH2)−(CH3)、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、及び3−ブテニルからなる群より選択される、直鎖又は分岐鎖の、飽和もしくは不飽和の、随意置換のC1-10脂肪族基;
不飽和もしくは飽和の、随意置換の三員、四員、五員、六員、七員、八員、もしくは九員のシクロ脂肪族基、この基は、随意に、1つ又は2つの直鎖又は分岐鎖の、随意置換のC1-5アルキレン基で架橋されるか、又は飽和、不飽和、もしくは芳香族の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合するか、又はその両方を起こすことができる;あるいは随意置換の六員又は十員のアリール基又は随意置換の五員〜十四員のヘテロアリール基、このアリール又はヘテロアリール基は、随意に、飽和もしくは不飽和の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合することができる;
不飽和もしくは飽和の、随意置換の三員、四員、五員、六員、七員、八員、もしくは九員のシクロ脂肪族基、この基は、随意に、1つ又は2つの直鎖又は分岐鎖の、随意置換のC1-5アルキレン基で架橋されるか、又は飽和、不飽和、もしくは芳香族の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合するか、又はその両方を起こすことができる;あるいは
随意置換の六員又は十員のアリール基又は随意置換の五員〜十四員のヘテロアリール基、このアリール又はヘテロアリール基は、随意に、飽和もしくは不飽和の、随意置換の単環もしくは二環式環系と縮合することができる、を示し;かつ
群中、−S(=O)2−NH−フェニル、−NH−フェニル、−NH−ピリジニル、−N(C1-5アルキル)フェニル、−N(C1-5アルキル)ピリジニル、ピリジニル、シクロペンチル、[1,2,5]−チアジアゾリル、シクロヘキシル、ピリダジニル、−S(=O)2−フェニル、−O−フェニル、−O−ベンジル、フェニル、−(CH2)−ベンゾ[b]フラニル、及びベンジル各基の環状部分は、随意に、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基で置換することができ、置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、−OH、−CF3、−SF5、−CN、−NO2、C1-5アルキル、−O−C1-5アルキル、−NH2、−O−CF3、−S−CF3、フェニル、及び−O−ベンジルからなる群より選択され;
本発明で有用な企図する化合物は、それ自身を使用する形で提供することもできるし、薬学的に許容可能な塩として提供することもできる。塩の形であるかどうかに関わらず、企図する組成物は、典型的には、薬学的組成物を形成する薬学的に許容可能な希釈剤に溶解又は分散しており、この薬学的組成物は、CNS及び/又は他の細胞投与される。
以下の考察では、足場タンパク質FLNA、及び特にFLNAタンパク質に存在するVAKGL(配列番号1)ペンタペプチドからなる結合部位に結合し、τタンパク質のリン酸化を阻害する化合物及びそのような化合物を1種又は複数含有する組成物について例示する。そのような組成物に含まれる化合物のいくつかは、アミロイドβ42(Aβ42)の毒性シグナル伝達の妨害、ならびにAβ42及び進行性神経変性の両方により引き起こされる炎症の減少ももたらす。これらの化合物は、受容体の正常機能の障害をはじめとする、AD様病理の多くの態様を減少させる。
AD遺伝子導入マウス及びAD患者の前頭皮質におけるα7nAChR−FLNA結合の増加
in vitroで、シナプトソームをAβ42とともにインキュベートすると、分子量が300KDaある足場タンパク質と結合するα7nAChRが増加する。この足場タンパク質は、FLNAではないかと思われる。FLNAは多くの受容体タンパク質と結合することが知られているものの、このデータは、初めてα7nAChR−FLNAの関連を明らかにしたものであり、ADでは、Aβ42負荷の増加とともに、α7nAChR−FLNA結合が増加している可能性を示唆する。この仮説を、6ヶ月齢のAD遺伝子導入及び野生型マウス、ならびに年齢及び死後経過期間がよく一致したヒトAD−対照対の前頭皮質から調製したシナプトソームで直接試験した。
高親和性FLNA結合化合物は、ex vivoで、シナプトソームにおいて、Aβ42が誘導するα7nAChR−FLNA会合、ERK2活性化及びτリン酸化を減少させる。
9種の高親和性FLNA結合化合物[A0033、A0040、A0053、A0068、B0055、C0105、C0114、C0137、及びC0138]をアッセイして、成熟ラットの前頭皮質から調製したシナプトソームで、FLNAとα7nAChRとの会合を妨害できるかどうかを明らかにした。シナプトソームを、100nMのAβ42と30分間接触させ、それと同時に、又はそれより10分早くのいずれかで、0.1μM又は1μMの化合物を添加した。対照は、ビヒクル(Aβ42なし)及びAβ42のみの条件であった。
ビオチン化α7nAChR含有SK−N−MC細胞フラグメントを用いて、化合物及びFITC−Aβ42を同時に添加して、30℃で30分間インキュベートした。化合物C0105は、0.1nM、1nM、及び10nMの濃度で、FITC−Aβ42結合を、それぞれ52.3±3.7%、55.1±3.0%、及び56.5±4.2%、阻害した。化合物C0114は、そこまで有効ではなかったが、これら3種の濃度で、FITC−Aβ42結合を、27.8±3.3%、40.0±2.1%、及び53.4±3.6%減少させた。これらのデータは、例示化合物C0105、及びそれより効果の劣る化合物C0114が、FLNAに結合し、おそらくはその立体構造を変化させることにより、Aβ42のα7nAChRに対する結合親和性に影響を及ぼすことができることを示唆する。
リンパ球はα7nAChR及びTLR4を含有しているため、これらの受容体とFLNAとの会合がAD患者のリンパ球で増加するかどうか、及びex vivoでの化合物C0105による処理がこれらの会合を妨害できるかどうかを査定することができた。同じく査定したのは、ADリンパ球及び同年齢の対照被験者由来のリンパ球をAβ42処理したものにおける、Aβ42−α7nAChR複合体に対する化合物C0105の効果であった。
化合物C0105及び化合物C0114は、Aβ42が誘導するFLNAとα7nAChR及びTLR4との会合両方を減少させる
成熟ラットの器官型前頭皮質脳切片を、100nMのAβ42の添加と同時に例示化合物C0105又はC0114いずれかを添加して用いて、16時間インキュベートした。組織を収穫して溶解させ、FLNA特異的抗体を用いて、FLNA及び会合したタンパク質を免疫沈降させた。FLNA免疫沈降物を、SDS−PAGEを用いてサイズ分画し、移動させ、以下の受容体それぞれに対する特異的抗体で探索した:α7nAChR、TLR4、IR、及びMOR。Aβ42(100nM)は、FLNAとα7nAChR及びTLR4との会合両方の増加を引き起こしたが、IR又はMORとの会合は増加を引き起こさなかった(図5)。化合物C0105は、0.1nM、1nM、及び10nMで、Aβ42が誘導するFLNA−α7nAChR会合の増加を減少させ、1nM及び10nMで、FLNA−TLR4の増加を減少させた。化合物C0114は、1nM及び10nMでのみ試験したが、両方の濃度でFLNA−α7AchR会合を減少させ、10nMでFLNA−TLR4会合を減少させた。
Aβ42での処理と同時に化合物C0105又は化合物C0114いずれかで処理した器官型前頭皮質脳切片培養物において、化合物C0105は3種類の濃度全てにおいて、及び化合物C0114は両方の濃度で、神経原線維タングルで見られるτの3つのリン酸化部位全てにおいてτリン酸化を減少させた(図6)。
α7nAChRの正常機能は、全アゴニスト(PNU282987;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロベンズアミド)で受容体を刺激した後のカルシウム流入が減少することで示されるとおり、Aβ42により損なわれる。化合物C0105及び化合物C0114の両方が、この受容体の機能を回復させ、化合物C0105は1nM及び10nMで完全に機能を回復させた(図7)。
Aβ42接触後のα7nAChR機能の査定と同様に、コアゴニスト、グリシン及びNMDAでの刺激後のカルシウム流入を測定することで、NMDAR機能を査定した。Aβ42が誘導する障害は、1nM及び10nMの化合物C0105により完全に防がれたが、0.1nMの化合物C0105及び化合物C0114も、NMDAR機能を有意に回復させた(図8)。
調べた3番目の受容体、IRも、Aβ42が誘導する機能不全を示した(図10)。ビヒクル条件では、受容体をアゴニスト(インシュリン)刺激した後、下流シグナル伝達分子IRS−1のアダプタータンパク質とIRとの会合は(IRβに対する抗体を用いた免疫沈降で検出して)増加し、リン酸化IRβ、pY1150/1151IRβにより示されるとおり活性化IRのレベル。Aβ42と接触させると、IRS−1会合及びpY1150/1151IRβの両方とも、レベルが劇的に減少し、受容体の脱感作又はインシュリン耐性を示した。IR−FLNA会合はAβ42によっても今回試験した化合物によっても影響を受けないという観測にもかかわらず、化合物C0105及び化合物C0114のそれぞれが、Aβ42接触により誘導されたシグナル伝達障害を正常化した。
細胞の非機能化又は細胞死の1つの指標は、脱分極してカルシウムを流入させる能力を細胞が失うことである。そこで、切片培養物中の細胞死又は非機能性を測定するために、K+誘発性脱分極に反応して起こるカルシウム流入を測定した。カルシウム流入は、Aβ42により大きく減少したが、この減少は、1nM及び10nMの化合物C0105により、及び10nMの化合物C0114により完全に元に戻った(図11)。より低濃度の化合物C0105(0.1nM)及び化合物C0114(1nM)もまた、細胞死を防ぐのに非常に有効であった。
pTau及びAβ42に対する抗体を用いた免疫組織化学反応は、化合物C0105の投与が、Aβ42とともにインキュベートした器官型前頭皮質脳切片培養物において、NFT(図12)及びAβ42凝集物(図13)の両方を劇的に減少させることを示す。
マウスにAβ42の脳室内(ICV)輸液を行うアルツハイマー病モデルにおいて、Aβ42は、FLNAとα7nAChR及びTLR4との会合両方を劇的に増加させ、神経原線維タングルで見られるτの3つのリン酸化部位全てでτリン酸化を引き起こし、α7nAChR、NMDAR、及びIRのシグナル伝達を障害した。化合物C0105を10mg/kgで1日2回投与する全身処置は、Aβ42輸液によるこれらの効果を顕著に減少させた。化合物C0105は、Aβ42が誘導するFLNAとα7nAChR及びTLR4との会合両方の増加を減少させ(図14)、これら受容体両方のAβ42媒介性シグナル伝達の減少を示唆した。
AD及びAβ42処理した対照組織において、化合物C0105は、Aβ42が誘導するFLNAとα7nAChR及びTLR4との会合を減少させる(図25)。化合物C0105との接触は、Aβ42−α7nAChR相互作用の親和性を約1,000〜10,000倍に弱める(図27)ことにより、Aβ42−α7nAChR複合体を減少させる(図26)。化合物C0105との接触は、受容体刺激後のカルシウム流入で示されるとおり、α7nAChRの機能(図28)及びNMDARの機能(図29)を保存する。受容体機能の正常化も、NMDAR(図31)及びIR(図32)のシグナル伝達集合体(signalling assembly)のレベルにより示された。目立つのは、AD脳切片を1nMの化合物C0105とともに1時間インキュベートすると、NMDARサブユニットの集合に影響を及ぼすことなく、このNMDARシグナル伝達障害の6つの測定値全てを正常化したことである。マウスモデルでの知見と同様に、化合物C0105を用いたインキュベーションは、死後AD組織において、脱分極が誘導するカルシウム流入の欠陥も減弱した(図30)。この欠陥は、非機能化又は死亡細胞を示す。
化合物は、Medicilon(Shanghai)が合成し提供した。本明細書中記載される3つの合成の他に、より詳細な合成が、米国特許出願公開第2009/0191579号、第2010/0279996号、第2010/0279997号、第2010/0280061号、第2011/0105481号、第2011/0105484号、第2011/0105487号、及び第2011/0105547号の1つ又は複数に記載され、これらの開示は参照として援用される。
これら3種の化合物は、本明細書中9−2と指定する共通の中間体から調製した。この中間体は、出願番号第12/5610,091号(米国特許出願第20110105487号、2011年5月5日提出;国際公開第2010/051497号)に記載の化合物C0116Mの合成中に調製されたもので、その明細書中では、化合物C0116M−1と示されている。
N−Boc−ピペリジン−4−オン(50g、251mmol)のエタノール(500mL)溶液に、2−アミノエタノール(46g)を加えた。混合物を、室温で一晩(約18時間)撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2(DCM)で希釈して、飽和Na2CO3水溶液で洗った(100mL×6)。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色油状物として得た(61g、収率:100%、TLCで確認)。
化合物9−2(31.2g、130mmol)のピリジン(320mL)溶液に、トルエンスルホニルクロリド(TsCl;24.7g、130mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩(約18時間)撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してピリジンを除去し、残渣をDCMに溶解させて、飽和NaHCO3で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色個体として得た(40g、収率:78%、1H NMRで確認)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.74(d,J=8.4Hz,2H);7.31(d,J=8.0Hz,2H);4.13〜4.03(m,4H);3.56〜3.50(m,2H);2.89(brs,2H);2.46(s,3H);2.43〜2.36(m,2H);1.63(brs,2H);1.47(s,9H)。
化合物9−3(35.2g、88.7mmol)のDCM(350mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(CF3COOH;60mL)を加えた。混合物を、氷/水浴で、50分間撹拌した。反応混合物に、DCMを200mL加え、得られる組成物を飽和Na2CO3で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た(11.2g、収率:42%、1H NMRで確認)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.75(d,J=8.4Hz,2H);7.29(d,J=8.0Hz,2H);3.95(t,J=6.4Hz,2H);3.75(brs,1H);3.51〜3.48(t,J=5.6Hz,2H);3.16〜3.12(dd,J=12.4,4.0Hz,2H);2.92〜2.86(td,J=12.8,2.0Hz,2H);2.48〜2.44(m,2H);2.41(s,3H);1.65(d,J=12.8Hz,2H)。
化合物9−4(1.85g、6.25mmol)及びK2CO3(3.39g、12.5mmol)をアセトン(40mL)に加え、この混合物に(ブロモメチル)シクロブタン(1.86g、12.5mmol)を加え、反応混合物を一晩(約18時間)還流撹拌した。冷却してから、混合物を濾過して濃縮し、酢酸エチル(EA)を用いてクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を淡黄色固体として得た(1.6g、収率:70%、LCMSで確認、1H NMRは、生成物が純粋ではないことを示した)。粗生成物を、EAを用いてクロマトグラフィーで更に精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.15g、収率:50%、LCMS及び1H NMRで確認、HPLC:99.3%@254nm、99.5@214nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.77(d,J=8.0Hz,2H);7.31(d,J=8.0Hz,2H);3.95(t,J=6.0Hz,2H);3.52(t,J=6.4Hz,2H);2.76〜2.73(d,J=10.0Hz,2H);2.54〜2.39(m,8H);2.21〜2.15(t,J=11.6Hz,2H);2.07〜2.05(m,2H);1.93〜1.88(m,2H);1.70〜1.65(m,2H);1.56〜1.53(d,J=12.4Hz,2H)。MS(ESI)のC19H28N2O3S(m/z)計算値:364.18,実測値:365.1[M+1]+。
化合物9−4(1.72g、5.8mmol)及びK2CO3(1.6g、11.6mmol)をアセトン(30mL)に加え、この混合物に3−ブロモプロパ−1−エン(0.7g、5.8mmol)を加え、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。冷却してから、混合物を濾過して濃縮し、EAを用いてクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.1g、収率56%、LCMS及び1H NMRで確認、HPLC:98.8%@254nm、98.9@214nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.76〜7.74(d,J=8.0Hz,2H);7.29〜7.27(d,J=8.0Hz,2H);5.90〜5.82(m,1H);5.18〜5.11(m,2H);3.95〜3.91(t,J=6.0Hz,2H);3.52〜3.49(t,J=6.0Hz,2H);3.0〜2.98(d,J=6.4Hz,2H);2.83〜2.80(dd,J=8.8,2.4Hz,2H);2.55〜2.48(td,J=13.2,4.4Hz,2H);2.41(s,3H);2.19〜2.14(t,J=11.2Hz,2H);1.58〜1.55(d,J=12.0Hz,2H)。MS(ESI)のC17H24N2O3S(m/z)計算値:336.45,実測値:337.1[M+1]+。
化合物9−2(14.6g、60mmol)のピリジン(150mL)溶液に、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(15.7g、60mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩(約18時間)撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してピリジンを除去し、残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(20g、収率:71%、1H NMR及びLCMSで確認)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.92〜7.90(d,J=8.4Hz,2H);7.35〜7.32(d,J=8.4Hz,2H);4.13〜3.97(m,4H);3.51(brs,2H);2.90(brs,2H);2.45〜2.35(m,2H);1.58(brs,2H);1.47(s,9H)。MS(ESI)のC19H25F3N2O6S(m/z)計算値:466.14,実測値:367.0[M+1]+。
化合物11(15g、32mmol)のDCM(150mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(CF3COOH;20mL)を加えた。混合物を、氷/水浴中、50分間撹拌した。DCM200mLに反応混合物を加え、飽和Na2CO3で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た(5.9g、収率:50%、1H NMRで確認)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.93〜7.91(d,J=8.4Hz,2H);7.34〜7.32(d,J=8.0Hz,2H);4.0〜3.97(t,J=5.6Hz,2H);3.51〜3.48(t,J=6.0Hz,2H);3.06〜3.02(dd,J=12.4,4.0Hz,2H);2.86〜2.80(t,J=13.2Hz,2H);2.39〜2.31(td,J=12.8,4.8Hz,2H);2.48〜2.44(m,2H);1.64〜1.62(d,J=12.8Hz,2H)。
化合物4−1(1.5g、4.1mmol)及びK2CO3(1.13g、8.2mmol)をアセトン(15mL)に加え、この混合物に(ブロモメチル)シクロブタン(1.5g、4.1mmol)を加え、反応混合物を4時間還流撹拌した。冷却してから、混合物を濾過して濃縮し、EAを用いてクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た(1.05g、収率:61%、LCMS及び1H NMRで確認、HPLC:96.9%@254nm、98.4@214nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.91〜7.94(d,J=8.8Hz,2H);7.34〜7.32(d,J=8.0Hz,2H);3.98〜3.95(t,J=6.0Hz,2H);3.54〜3.51(t,J=6.4Hz,2H);2.99〜2.96(dd,J=8.8,2.0Hz,2H);2.56〜2.49(td,J=12.8,4.4Hz,2H);2.26〜2.17(m,4H);1.60〜1.57(d,J=12.4Hz,2H);0.87〜0.84(m,1H);0.52〜0.48(m,2H);0.10〜0.07(m,2H)。MS(ESI)のC18H23F3N2O4S(m/z)計算値:420.13,実測値:421.1[M+1]+。
化合物A
化合物1(10g、57mmol)のTHF(100mL)溶液に、室温で、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(11.1g、68.5mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、化合物2(7.34g、68.5mmol)を加え、一晩(約18時間)撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチル(EA;400mL)に溶解させ、これに4MのHCl/MeOH(50mL)を加え、得られる混合物を一晩(約18時間)撹拌した。得られる白色固体を濾過し、EAに懸濁させ、NaHCO3水溶液で洗い、濃縮して、生成物を白色固体として得た(3.2g、収率34%、NMRでの確認による)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):3.41(s,3H);4.48(d,J=6.0Hz,2H);7.26〜7.36(m,5H);7.57(br,s,1H)。
化合物A−1(3.75g、24mmol)、A−2(1.5g、11mmol)、及びトリエチルアミン(TEA)(4.5g、44.38mmol)をジクロロメタン(DCM)(50mL)に加え、この混合物を室温で一晩(約18時間)撹拌した。反応混合物を水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を白色固体として得た(2.55g、収率98%、NMRでの確認による)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):2.53(t,J=6.4Hz,4H);4.01(t,J=6.4Hz,4H);7.10〜7.30(m,5H)。
化合物A−3(400mg、1.7mmol)及び化合物4(280mg、1.7mmol)をメタノール(60mL)に加え、この混合物を、アルゴン下、一晩(約18時間)加熱還流した。混合物を濃縮し、分取TLCで精製して、生成物を淡白色固体として得た(84mg、収率13%、NMR及びMSで確認、HPLCにより98%)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.42(d,J=12.4Hz,2H);1.92(dt,J=4.4,13.2Hz,2H);3.32(dt,J=2.0,12.8Hz,2H);3.52(s,2H);4.42(s,2H);4.47(s,2H);7.06(t,J=7.6Hz,2H);7.14(t,J=7.6Hz,1H);7.24〜7.33(m,9H)。MS(ESI)のC21H24N4OS(m/z)計算値:380.17,実測値:381.2[M+1]+。
ピリジン−4−アミン(400mg、4.25mmol)のTHF(35mL)溶液を、氷浴に入れ、そこに60%NaH(340mg、8.5mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。化合物B−2(0.99g、4.25mmol)を加え、混合物を徐々に昇温させて室温に戻し、3時間撹拌した。化合物A−1(0.78g、5.1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA;1mL)を加え、混合物を室温で一晩(約18時間)撹拌した。水を加え、得られる組成物をEAで抽出し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、油状物を得た(0.23g、収率23%、NMRは純物質のものではなかったが、主成分は表題化合物であった)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):2.66(t,J=6.4Hz,4H);4.12(t,J=6.4Hz,4H);7.11〜7.12(d,J=4.8Hz,2H);8.50〜8.52(d,J=5.6Hz,2H)。
化合物B−4(230mg、1.7mmol)及び化合物4(225mg、1.37mmol)をメタノール(25mL)に溶解させ、この溶液を、アルゴン下、一晩(約18時間)加熱還流した。混合物を濃縮し、分取TLCで精製して、生成物を黄色固体として得た(45mg、収率12%、NMR及びMSで確認、HPLCにより96%)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.47(d,J=13.2Hz,2H);1.92〜1.98(m,2H);3.41(t,J=13.2Hz,2H);3.54(s,2H);4.44(s,4H);6.95(d,J=4.4Hz,2H);7.26〜7.31(m,5H);8.45(d,J=4.0Hz,2H)。MS(ESI)のC20H23N5OS(m/z)計算値:381.16,実測値:382.4[M+1]+。
化合物C−1(1.0g、8.39mmol)、化合物A−1(2.83g、18.45mmol)、及び炭酸カリウム(4.64g、33.6mmol)をDCM(50mL)に加え、この混合物を周辺温度で18時間撹拌した。混合物を水、1NのHCl(水溶液)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(PE/EA=3:1)、生成物を白色個体として得た(1.0g、収率55%、NMRで表題化合物を確認した)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):2.56(t,J=6.4Hz,4H);3.81(t,J=6.4Hz,4H);6.50(brs,1H);7.07(t,J=7.2Hz,4H);7.28〜7.37(m,4H)。
化合物C−2(400mg、1.84mmol)及び化合物4(400mg、2.44mmol)をメタノール(40mL)に加え、この混合物を、アルゴン下、一晩(約18時間)加熱還流した。混合物を濃縮し、分取TLCで精製して、生成物を白色個体として得た(96mg、収率14%、NMR及びMSで確認、HPLCにより98%)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.45(d,J=12.0Hz,2H);1.85(dt,J=4.4,13.2Hz,2H);3.19(dt,J=2.0,13.2Hz,2H);3.55(s,2H);3.96(dt,J=13.6,2.0Hz,2H);4.44(s,2H);6.29(s,1H);7.02〜7.06(m,1H);7.22〜7.33(m,10H)。MS(ESI)のC21H24N4O2(m/z)計算値:364.19,実測値:365.2[M+1]+。
A.ストレプトアビジンで被覆した96ウェルプレート
ストレプトアビジンで被覆した96ウェルプレート(高結合キャパシティのReacti−Bind(登録商標)NeutrAvidin(登録商標)96ウェルプレート、Pierce−ENDOGEN)を、メーカーの使用説明書に従い、50mMのトリス・HCl(pH7.4)200μlで3回洗浄する。
Bn−VAKGLペプチド(0.5mg/プレート)を50μlのDMSOに溶解させ、次いで50mMのトリス・HCl(pH7.4、100mMのNaCl及びプロテアーゼ阻害剤を含む)(結合媒体)4450μlに加え、ならびに500μlのsuperblock(Pierce−ENDOGEN)含有PBSを加える[DMSOの最終濃度:1%]。
洗浄したストレプトアビジンで被覆したプレートを、5μg/ウェルのBn−VAKGL(100μl)と1時間接触させ(インキュベートし)、その間25℃で常に震盪撹拌する[Bで調製したBn−VAKGLペプチド溶液50μl+結合媒体50μl、DMSOの最終濃度:0.5%]。インキュベーションの最後に、プレートを、氷冷した50mMのトリス・HCl(pH7.4)200μlで3回洗浄する。
Bn−VAKGLで被覆されたストレプトアビジンプレートを、10nMのフルオレセインイソチオシアネート標識化ナロキソン(FITC−NLX;In vitrogen)とともに、結合媒体(50mMのトリス・HCl(pH7.4)、100mMのNaCl及びプロテアーゼ阻害剤を含有)中、30℃で30分間、一定の震盪撹拌を行いながらインキュベートする。最終アッセイ体積は100μlである。インキュベーションの最後に、氷冷した50mMのトリス(pH7.4)100μlで2回洗浄する。結合したFITC−NLXのシグナルを、DTX−880マルチモードプレートリーダー(Beckman)で検出する。
化合物は、最初に、それぞれ個別に25%DMSOを含有する50mMのトリス・HCl(pH7.4)に溶解させて最終濃度1mMとし(必要であれば超音波処理で溶解を促進する)、次いで、96ウェル化合物プレートに配置する。医薬化学物質類似体(新規化合物)をスクリーニングするため、各化合物溶液(1μl)を、Bn−VAKGLで被覆したストレプトアビジンプレート(結合媒体を50μl/ウェル含有)に添加し、続いてすぐに50μlのFITC−NLXを添加する(合計アッセイ体積/ウェルは、100μl)。各新規化合物の最終スクリーニング濃度は、初期値10μMである。
A−系列の化合物
FLNAスクリーニングの結果が陽性であった化合物のμオピエート受容体(MOR)アゴニスト活性を査定するため、化合物を、線条体膜を用いた[35S]GTPγS結合アッセイで試験した。先の研究から、線条体膜では、MORの活性化が、[35S]GTPγSとGαoの結合の増加を導くことがわかっている(Wang et al., 2005 Neuroscience 135:247−261)。このアッセイは、最初の受容体仲介事象の1つにおいて、受容体の占有により生じる機能上の結果を測定する。このアッセイは、力価、有効性、及びアンタゴニスト親和性という従来の薬理パラメーターの測定が可能であり、合わせて利点として、分析するパラメーターが受容体の更に下流にある場合に起こり得るアゴニストの測定値の増幅又は他の修飾が、このアッセイでは起こらない。
CUNY医学専門学校(138th Street and Convent Avenue、NewYork、NY10031)の生理薬理神経科学科の博士であるHoau−Yan Wangの指揮の元、in vitro試験を行って、フィラミンA(FLNA)結合化合物のトップ2であるC0105及びC0114を、アミロイドβ42(Aβ42)が誘導するFLNA−α7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)会合及びτリン酸化を遮断する能力について査定した。その結果、アルツハイマー病を治療する可能性が示された。
器官型前頭皮質切片培養物用に、成熟Sprague Dawleyラット(2ヶ月齢)を用いた。ラットは、12時間の明暗サイクルで食物及び水がある状態に維持した。動物を扱う手順は全て、国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for Care Use of Laboratory Animals)に従うものであり、ニューヨーク市立大学シティカレッジ動物管理使用委員会により承認された。
ラット脳切片の器官型培養法は、先に公表された方法を修飾して用いた。[Adamchik et al., Brain Res Brain Res Protoc 5:153−158 (2000)。]FCX切片(200μM厚さ)を、滅菌多孔質Millicell−CMインサート(0.4μm)に移した。各培養インサート単位に2枚ずつ脳切片を入れ、各培養インサート単位を12ウェル培養トレイの個別ウェルに入れた。各ウェルには、2mlの培地(アール(Earl's)塩類を含む50%MEM、2mMのL−グルタミン、25%アール(Earl's)均衡塩類溶液、6.5g/lのD−グルコース、20%ウシ胎児血清(FBS)、5%ウマ血清、25mMのHEPES緩衝液(pH7.2)、及び50mg/mlのストレプトマイシン及び50mg/mlのペニシリン)が入っていた。培養物をインキュベーターに入れて、2日間、36℃、5%CO2中に維持し、切片調製による損傷の影響を最小限にした。
FCX切片培養物から、脳シナプトソーム(P2画分)を調製した。既に記載されている方法[Wang et al., J Biol Chem 278:31547−31553 (2003)]に従って、FCXを培養物から取り出して直ちに溶解させ、シナプトソームとした。シナプトソームを2回洗浄して、氷冷したクレブス(Kreb's)・リンゲル(K−R)液(25mMのHEPES、pH7.4;118mMのNaCl、4.8mMのKCl、25mMのNaHCO3、1.3mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4、1.2mMのKH2PO4、10mMのグルコース、100μMのアスコルビン酸、プロテアーゼ及びタンパク質ホスファターゼ阻害剤の混合物(Roche Diagnostics))2mlに懸濁させた。クレブス(Kreb's)・リンゲル(K−R)液は、先に95%O2/5%CO2で10分間曝気しておいた。Bradford法(Bio−Rad)を用いて、タンパク質濃度を測定した。
Aβ42が誘導するα7nAChR−FLNA相互作用及びτリン酸化(pS202−、pT231−、及びpT181−τ)レベルに対する化合物C0105及び化合物C0114の効果を査定するため、ラット前頭皮質の切片培養物系を用いた。Mcllwainチョッパー(Brinkman Instruments)を用いて、ラット脳FCXを冠状に切断して200μmの切片にし、氷冷した酸素添加K−R液10mlに懸濁させた。
既に記載されているとおりの免疫共沈/ウエスタンブロット法[Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010); Wang et al., PLoS One 3:e1554 (2008); Wang et al., J Neurosci 35:10961−10973 (2009)]を用いて、FLNAと会合したα7nAChRのレベルを測定した。簡単に述べると、脳切片抽出物(200μg)を、1μgのタンパク質Aアガロースビーズに固定された抗FLNAとともに、4℃で一晩(約18時間)、常に上下左右を完全に回転させながら、インキュベートした。遠心し、次いで洗浄し、抗原溶出用緩衝液を用いて分離することにより、抗FLNA免疫複合体を得た。1.5MのTris(pH8.8)で中和してから、得られるFLNA会合型タンパク質複合体を、SDS含有標本調製用緩衝液に入れて5分間煮沸することにより、溶解させた。α7nAChR、TLR4、IR、及びMORそれぞれのタンパク質に対して特異的な抗体を用いるウエスタンブロット法により、FLNAと会合したα7nAChR、TLR4、IR、及びMORのレベルを査定し、ブロットを剥離させて、免疫沈降物/添加対照に関してFLNAを再探索した。
確立された方法[Wang et al.,.J Biol Chem 278:31547−31553 (2003); Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010)]を用いて、τタンパク質を、固定化抗τ(SC−65865)で免疫沈降させた。この抗τは、リン酸化状態の違いを区別しない。リン酸化τ(pSer202τ、pThr231τ、及びpThr181τ)のレベルならびに沈殿した全τ(添加対照)を、各ホスホエピトープ及び抗τのそれぞれに対して特異的な抗体を用いるウエスタンブロット法により査定する。
α7nAChR及びNMDAR機能に対する化合物C0105及び化合物C0114の効果を、ビヒクル、0.1μMのAβ42、又は0.1μMのAβ42+0.1〜10nMのC0105又は1〜10nMのC0114で処理した器官型FCX切片培養物で、査定した。ラットFCX切片(6枚の切片/アッセイ)から調製したシナプトソームを、氷冷したK−R液で2回洗浄し、遠心し、0.5mlのK−R液に再懸濁させた。
電位開口型Ca2+チャンネルの活動レベルは、細胞の完全性の指標であるため、K+脱分極媒介型Ca2+流入を用いて、Aβ42が誘導する細胞死に対する化合物C0105及び化合物C0114の効果を、ビヒクル、0.1μMのAβ42、あるいは0.1μMのAβ42+0.1〜10nMの化合物C0105又は1〜10nMの化合物C0114で処理した器官型FSX切片培養物で査定した。ラットFCX切片(6枚の切片/アッセイ)から調製したシナプトソームを、氷冷したK−R液で2回洗浄し、遠心し、0.5mlのK−R液に再懸濁させた。電位開口型Ca2+チャンネルが媒介する45Ca2+流入のレベルを、既に記載されたとおりに測定した。[Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010)。]
NMDARシグナル伝達及びそれらのシナプスアンカー型タンパク質、PSD−95との相互作用を、ビヒクル、0.1μMのAβ42、及び0.1μMのAβ42+0.1〜10nMの化合物C0105又は1nM及び10nMの化合物C0114で16時間処理した器官型FSX培養物由来の脳切片で比較した。6枚の切片を、0.3mMのMg2+含有KR(LMKR;基礎)又は10μMのNMDA及び1μMのグリシンを含有するLMKRいずれかとともに、37℃で30分間インキュベートすることで、NMDAR活性化及びシグナル伝達を開始させた。
PFCX及び嗅内皮質/HPを含有する連続した5μm切片で、定量的免疫組織化学反応を用いて、Aβ42凝集物/プラーク及び神経原線維病理(NFT及び対になったらせん状繊維[PHF]の免疫反応性)のレベルを測定した。用いたのは、既に記載されたとおりの単一標識免疫組織化学反応である。[Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010); D'Andrea et al., Histopathology 38:120−134 (2001); Nagele et al., Neuroscience 110:199−211 (2002)。]1枚の切片を、抗NFT又は抗PHFで免疫染色した。その次の(連続した)切片(同一神経細胞を含有していることが多い)を、抗Aβ42抗体で免疫染色して、神経細胞に蓄積したAβ42ペプチドの相対レベルを測定した。相対Aβ42蓄積率/度合いを、培養FCX切片由来の切片及びAβ42をICV輸液したマウス脳由来の切片中にある異なる細胞型間で、既に記載されたとおりのコンピューターを利用した画像分析法を用いて比較した[Wang et al. J Biol Chem 275:5626−5632 (2000)]。
CUNY医学専門学校(138th Street and Convent Avenue、NewYork、NY10031)の生理薬理神経科学科の博士であるHoau−Yan Wangの指揮の元、アミロイドβ42(Aβ42)輸液によるアルツハイマー病モデルで、1)Aβ42が誘導するFLNAとα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)及びトール様受容体4(TLR4)との会合を遮断すること、2)τリン酸化、及び3)Aβ42−α7nAChR会合の能力について、in vivo試験を行った。その結果、アルツハイマー病を治療する可能性が示された。
マウス
Taconic(Germantown、New York)から入手した繁殖対の子孫であるオス及びメスの8週齢E129マウス(30〜35g)を、脳室内(ICV)Aβ42試験に用いた。マウスは、12時間の明暗サイクルで食物及び水がある状態に維持した。動物を扱う手順は全て、国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for Care Use of Laboratory Animals)に従うものであり、ニューヨーク市立大学シティカレッジ動物管理使用委員会により承認された。
Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010)に記載のとおり、30mg/kgのペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与して麻酔したマウスを、マウス定位脳手術装置に設置した。マウスには、マウス用ミニポンプ(Alzet)を埋め込んで、7日間続けてAβ42のICV輸液を行った。このミニポンプは、以下の配置で左心室に手術のりで固定されたカニューレを通じて、0.1μl/時間で輸液を送達する:[十時縫合から前後3.0mm;左右方向、1.0mm;水平方向、3.0mm]。凝集を防ぐため、Aβ42(0.2nmol/μl)を、50mMのトリス(pH9.0)を含有する10%DMSOに溶解させた。各マウスに、7日間毎日Aβ42を4.8nmol与えた。対照マウスには、ビヒクルのICV輸液を7日間行った。
処置したマウスを一気に断頭することでと殺し、そのマウスの前頭前皮質及び海馬から、脳シナプトソーム(P2画分)を調製した。既に記載されている方法(Wang et al., J Biol Chem 278:31547−31553 (2003))に従って、組織は、採取後直ちに溶解させて、シナプトソームを得た。シナプトソームを、2回洗浄して、氷冷したクレブス(Kreb's)・リンゲル(K−R)液(25mMのHEPES、pH7.4;118mMのNaCl、4.8mMのKCl、25mMのNaHCO3、1.3mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4、1.2mMのKH2PO4、10mMのグルコース、100μMのアスコルビン酸、プロテアーゼ及びタンパク質ホスファターゼ阻害剤の混合物(Roche Diagnostics))2mlに懸濁させた。クレブス(Kreb's)・リンゲル(K−R)液は、先に95%O2/5%CO2で10分間曝気しておいた。Bradford法(Bio−Rad)を用いて、タンパク質濃度を測定した。
これらの試験では、ビヒクル又はAβ42の継続的ICV輸液、及び化合物C0105又はビヒクルの1日2回のi.p.注射を受けたマウスの前頭前皮質又は海馬から調製したシナプトソームを用いて、Aβ42が誘導するα7nAChR−FLNA相互作用、τリン酸化(pS202−τ、pT231−τ、及びpT181−τ)レベル、Aβ42−α7nAChR相互作用、及びシグナル伝達障害に対する化合物C0105の効果を査定した。
既に記載されているとおりに、免疫共沈/ウエスタンブロット法[Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010); Wang et al., J Neurosci 35:10961−10973 (2009);及びWang et al., PLoS One 3:e1554 (2008)]を用いて、FLNAと会合したα7nAChR及びTLR4のレベルを測定した。簡単に述べると、処置したマウスの前頭前皮質又は海馬から調製したシナプトソーム抽出物(200μg)を、1μgタンパク質Aアガロースビーズに固定された抗FLNAとともに、4℃で一晩(約18時間)、常に上下左右を完全に回転させながら、インキュベートした。遠心し、洗浄し、抗原溶出用緩衝液を用いて分離することにより、抗FLNA免疫複合体を得た。1.5Mのトリス(pH8.8)で中和してから、得られるFLNA会合型タンパク質複合体を、SDS含有標本調製用緩衝液に入れて5分間煮沸することにより、溶解させた。FLNAと会合したα7nAChR及びTLR4のレベルを、ウエスタンブロット法により査定し、ブロットを剥離させて、免疫沈降物/添加対照に関してFLNAを再探索した。
確立された方法[Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010);及びWang et al., J Biol Chem 278:31547−31553 (2003)]を用いて、τタンパク質を、固定化抗τ(SC−65865)で免疫沈降させた。この抗τは、リン酸化状態の違いを区別しない。リン酸化τのレベル(pSer202τ、pThr231τ、及びpThr181τ)ならびに沈殿した全τ(添加対照)を、各ホスホエピトープ及び抗τのそれぞれに対して特異的な抗体を用いるウエスタンブロット法により査定した。
確立された方法[Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010);及びWang et al., J Biol Chem 278:31547−31553 (2003)]を用いて、処置したマウスの前頭前皮質又は海馬から調製したシナプトソーム中の、Aβ42−α7nAChR複合体レベルを測定した。簡単に述べると、Aβ42−α7nAChR複合体を、固定化抗Aβ42で免疫沈降させ、α7nAChR含有量を、ウエスタンブロット法により測定した。免疫沈降を行う際に抗アクチンを添加し、免疫沈降物中のβ−アクチンレベルを、免疫沈降/添加対照として用いた。
α7nAChR及びNMDAR機能に対する化合物C0105の効果を、Aβ42又はビヒクル輸液を受けたマウスで査定した。前頭前皮質又は海馬から調製したシナプトソームを、氷冷したK−R液で2回洗浄し、遠心し、0.5mlのK−R液に再懸濁させた。
電位開口型Ca2+チャンネルの活動レベルは、細胞の完全性の指標であるため、K+脱分極媒介型Ca2+流入を利用して、Aβ42が誘導する細胞死に対する化合物C0105の効果を、処置したマウスで査定した。前頭前皮質から調製したシナプトソームを、氷冷したK−R液で2回洗浄し、遠心し、0.5mlのK−R液に再懸濁させた。
NMDARシグナル伝達及びそれらのシナプスアンカー型タンパク質、PSD−95との相互作用を、処置したマウス由来のシナプトソームで比較した。6枚の切片を、0.3mMのMg2+含有KR(LMKR;基礎)又は10μMのNMDA及び1μMのグリシンを含有するLMKRいずれかとともに、37℃で30分間インキュベートすることで、NMDAR活性化及びシグナル伝達を開始させた。
(1)ビヒクル処置した偽マウス、(2)化合物C0105処置した偽マウス、(3)ビヒクル処置したICVのAβ42マウス、及び(4)化合物C0105処置したICVのAβ42マウス由来の頭頂葉皮質(約10mg)を、最初にゆっくり解凍させ(−80℃から−20℃へ、それから−4℃へ)、氷冷した均質化用媒体(25mMのHEPES、pH7.5;50mMのNaCl、プロテアーゼ及びタンパク質ホスファターゼ阻害剤混合物)100μlに入れて超音波処理することでホモジナイズし、次いで0.5%ポリオキシエチレン(40)ノニルフェニルエーテル(NP−40)、0.2%コール酸Na、及び0.5%ジギトニンを加えて、4℃で1時間上下左右を完全に反転させて震盪撹拌することで、溶解させた。遠心分離してから、得られる溶解液を500μlで希釈し(合計体積600μl)、サイトカイン源として用いた。
前頭前皮質及び嗅内皮質/海馬を含有する連続した5μm切片で、定量的免疫組織化学反応を用いて、Aβ42凝集物/プラーク及び神経原線維病理(NFT及び対になったらせん状繊維[PHF]の免疫反応性)のレベルを測定した。用いたのは、既に記載されたとおりの単一標識免疫組織化学反応である[[Wang et al., Biol Psychiatry 67:522−530 (2010)]; D’Andrea et al., Histopathology 38:120−134 (2001);及びNagele et al., Neuroscience 110:199−211 (2002)]。1枚の切片を、抗NFT又は抗PHFで免疫染色した。その次の(連続した)切片(同一神経細胞を含有していることが多い)を、抗Aβ42抗体で免疫染色して、神経細胞に蓄積したAβ42ペプチドの相対レベルを測定した。既に記載されたとおり[Wang et al., J Biol Chem 275:5626−5632 (2000)]、コンピューターを利用した画像分析法を用いて、相対Aβ42蓄積度合いを、異なる細胞型間で比較した。
この研究プロトコルは、ニューヨーク市立大学シティカレッジ及びニューヨーク市立大学医学専門学校ヒト研究委員会による事前承認に反映されているとおり、ヘルシンキ宣言:ヒトを対照とする医学研究の倫理的原則(第4修正案)に従うものであった。参加者たちは、一律の臨床評価を受けており、その臨床評価には、病歴、完全な神経学的検査、認知機能試験(ミニメンタルステート検査、ならびにエピソード記憶、意味記憶及び言語、作業記憶、知覚速度、及び視空間能力に対する他の認知機能試験を含む)、ならびに精神医学的評価が含まれていた。この情報に基づき、被験者には、NINCDS−ADRDA診断基準に基づくAD診断が下された。[McKhann et al., Neurology 34, 939−944 (1984)。]
Aβ42のα7nAChR親和性に対する化合物の効果を査定するため、対照被験者から調製したシナプトソーム200μgをビオチン化した。ビオチン化シナプトソームを高張液に入れて手短かに超音波処理して溶解させ、組織源として用いて、化合物C0105の存在下及び不在下でのAβ42のα7nAChR親和性を測定した。
死後前頭皮質組織を徐々に解凍させ(−80℃から−20℃へ)、冷却したMcIlwain組織チョッパーでスライスした(200μm×200μm×3mm)。約20mgの脳切片を、氷冷した酸素添加クレブス(Kreb's)・リンゲル液(K−R)1mlに懸濁させた。クレブス(Kreb's)・リンゲル液は、25mMのHEPES(pH7.4)、118mMのNaCl、4.8mMのKCl、1.3mMのCaCl2、1.2mMのKH2PO4、1.2mMのMgSO4、25mMのNaHCO3、10mMのグルコース、100μMのアスコルビン酸、50μg/mlのロイペプチン、0.2mMのPMSF、25μg/mlのペプスタチンA、及び0.01U/mlの大豆トリプシン阻害剤を含有するものであった。そして手短かに遠心した。1mlの氷冷したK−R液で更に2回洗浄してから、脳切片を1mlのK−R液に懸濁させた。
シナプトソーム200μgを、遠心分離によりペレットとし、次いで免疫沈降用緩衝液(25mMのHEPES、pH7.5;200mMのNaCl、1mMのEDTA、50μg/mlのロイペプチン、10μg/mlのアプロチニン、2μg/mlの大豆トリプシン阻害剤、0.04mMのPMSF、5mMのNaF、1mMのバナジン酸ナトリウム、0.5mMのβ−グリセロリン酸、及び0.1%2−メルカプトエタノールに、0.5%ジギトニン、0.2%コール酸ナトリウム、及び0.5%NP−40を加えたもの)250μlに入れて手短かに超音波処理することで溶解させ、4℃で1時間、上下左右を完全に回転させて震盪撹拌しながらインキュベートする。氷冷した免疫沈降用緩衝液750μlで希釈して遠心分離(4℃)により不溶性デブリを除去した後、溶解液中のα7nAChR−/LR4−FLNA複合体及びAβ42−α7nAChR複合体を、それぞれタンパク質A結合アガロースビーズに固定されたウサギ抗FLNA抗体(1μg)及び抗Aβ42抗体(1μg)とともに16時間インキュベートする免疫沈降により、単離する。
NMDAR介在型、α7nAChR介在型、及び電位開口型カルシウムチャンネル介在型の[45Ca2+]流入を、対照被験者及びAD被験者由来の死後前頭皮質切片から調製したシナプトソームを用いて試験した。簡単に述べると、脳シナプトソーム(死後試験用に100μg)を、酸素添加した0.3mMのMg2+を含むK−R液(低Mg2+K−R、LMKR)に5μMの45Ca2+(10Ci/mmol)を添加した液中で、37℃で5分間インキュベートし、続いて、ビヒクル、0.1〜10μMのPNU282987、特異的α7nAChRアゴニスト、又は0.1〜10μMのNMDA+1μMのグリシンとともに5分間、又は65mMのK+(Na+の等モル置換で作成)とともに1分間、合計インキュベーション体積0.5mlにてインキュベートした。氷冷した、0.5mMのEGTAを含有しCa2+を含有しないK−R液0.5mlを添加し、4℃で遠心することにより、反応を停止させた。2回洗浄後、シンチレーション分光測定(Beckman)により、シナプトソームの45Ca2+含有量を査定した。バックグラウンド45Ca2+は、低浸透圧で溶解させたシナプトソームを用いて見積もった。Ca2+流入絶対量は、バックグラウンド45Ca2+数値を差し引くことで計算した。Ca2+流入の増加パーセントを、%[(薬物処理したもの−ビヒクル)/ビヒクル]で計算した。
NMDARシグナル伝達及びそれらのシナプスアンカー型タンパク質、PSD−95との相互作用を、対照被験者及びAD被験者由来の前頭皮質切片をK−R曝露したものと化合物C0105(1nM)曝露したもので比較した。約10mgのin vitro処理した脳切片を、LMKR(基礎)又は10μMのNMDA及び1μMのグリシンを含有するLMKRいずれかとともに、37℃で30分間インキュベートすることで、NMDAR活性化及びシグナル伝達を開始させた。インキュベーション混合物は、刺激中、10分ごとに1分間、95%O2/5%CO2で曝気した。氷冷したCa2+を含まないK−R液(0.5mMのEGTA及び0.1mMのEDTAを含有)1mlを添加して、リガンド刺激を停止させた。
IRシグナル伝達を、対照被験者及びAD被験者由来の前頭皮質切片をK−R曝露したものと化合物C0105曝露したもので比較した。約10mgのin vitro処理した脳切片を、KR(基礎)又は1nMのインシュリンを含有するKRいずれかとともに、37℃で30分間インキュベートすることで、IR活性化及びシグナル伝達を、開始させた。インキュベーション混合物は、刺激中、10分ごとに1分間、95%O2/5%CO2で曝気した。氷冷したCa2+を含まないK−R液(0.5mMのEGTA及び0.1mMのEDTAを含有)1mlを添加して、リガンド刺激を停止させた。脳切片を手短かに遠心して収穫し、氷冷した免疫沈降用緩衝液0.25mlに入れてホモジナイズした。ホモジナイズしたものを、1000×gで5分間(4℃)遠心した。そして、上清(ミトコンドリアを除いた画分)を氷上で10秒間超音波処理する。タンパク質を、0.5%ジギトニン、0.2%コール酸ナトリウム及び0.5%NP−40に入れて、60分間4℃で上下左右を完全に回転させて、溶解させる。得られる溶解液を、50,000×gで5分間遠心することにより清澄させ、免疫沈降用緩衝液0.75mlで希釈する。タンパク質濃度を、Bradford法(Bio−Rad)で測定する。
免疫共沈アッセイ由来の免疫沈降物を溶解させて、7.5%又は10%いずれかのSDS−PAGEで分離させ、次いでニトロセルロース膜に電気泳動で移動させた。膜をPBSで洗浄し、0.1%Tween(登録商標)−20を含有するPBS(PBST)に10%乳を添加したものを用いて、4℃で一晩(約18時間)ブロッキングした。0.1%PBSTでの5分間洗浄を3回行った後、膜を、1:500〜1:1,000希釈の最適な抗体とともに、室温で2時間インキュベートした。0.1%PBSTでの2分間洗浄を3回行った後、抗動物種IgG−HRP(1:5,000希釈)とともに1時間インキュベートし、0.1%PBSTで3回(毎回2分)洗浄した。免疫反応性は、化学発光試薬(Pierce−ENDOGEN)と、正確に5分間反応させ、直ちにX線フィルムに焼き付けることで視覚化した。特定のバンドを、比重走査測定(GS−800較正濃度計、Bio−Rad Laboratories)で定量した。
既に記載されたとおりに、認知障害のない対照被験者由来の海馬を、Mcllwain組織チョッパー(Brinkman Instruments)で切断して冠状切片(厚さ100μm)にした[Wang et al., J Neurosci, 29:10961−10973 (2009)]。切片を、酸素添加し氷冷した解体用媒体10ml中で、細密鉗子2組を用いて、穏やかに震盪撹拌しながら、注意深く分離させた。
初代星状細胞培養物を、提供元(Lonza)に従って調製した。付着星状細胞を0.25%トリプシン−EDTAでトリプシン処理し、次いで回収し、12ウェルプレートで継代培養した(1.2ml/ウェル)。細胞が80〜85%の集密状態になったら、細胞を、インキュベーター中5%CO2下で、100fM、10pM、又は1nMの化合物C0105で処理し、続いて直ちにAβ42(0.1μM)及びLPS(1μg/ml)を添加した;すなわち、侵襲リガンド及び化合物C0105を細胞に同時に添加した。ビヒクル群は、0.1%DMSOのみで処理した。添加後24時間インキュベーションを続けた。培養液をブランク(無処理)として用い、培養液200μl中のサイトカイン、TNF−α、IL−6、及びIL−1βのレベルを測定した。各ウェルから1回試料採取した。
リガンドとして多種の化合物及び受容体としてFLNA又は配列番号1のFLNA五量体を用いる一連の結合試験。これらの試験を、概して同様な様式で、リガンド存在下での[3H]NLX結合の阻害に関する競合(置換)曲線を用いて行った。結果を図16に示す。各試験の詳細を以下に記載する。
Claims (68)
- τタンパク質のリン酸化を阻害する方法であって、必要が認められる中枢神経系細胞に、配列番号1のフィラミンA(FLNA)のペンタペプチドと結合する化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、該化合物又はその薬学的に許容可能な塩が10μM濃度で存在し、同濃度で対照阻害剤として未標識のナロキソンを用いた場合に、FITC標識化ナロキソン結合を少なくとも約60%阻害する、化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与する工程を含む方法であり、該投与はμオピオイド受容体(MOR)結合有効量の別個のMORアゴニスト又はアンタゴニスト分子が存在しない状態で行われる、方法。
- 前記化合物は、図35〜図40の6つのファルマコフォアのうち少なくとも4つを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、投与されるときに、薬学的組成物として、薬学的に許容可能な希釈剤に溶解又は分散した状態で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が示すMOR刺激は、同濃度でDAMGOがもたらすMOR刺激の約80%未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、以下の式Aの構造に一致する系列Aの化合物である、請求項1に記載の方法。
R1及びR2は、同じであるか異なっていて、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C12ヒドロカルビル、C1−C6アシル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、CF3、及びNR3R4からなる群より選択され、
NR3R4中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり;
A及びBは、同じであるか異なっていて、CH2、CDH、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
Xは、OH又はNR5R6であり
NR5R6中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり;
R7及びR8は、同じであるか異なっていて、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6アシル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR7とR8は、該示されている窒素と一緒になって環構造Wを形成し;
Wは、該示されている窒素を含めて5〜14個の原子を、該環構造中に有し、かつ随意に以下を有し:
a)1又は2個のさらなるヘテロ原子、さらなるヘテロ原子はそれぞれ独立して、酸素、窒素、又は硫黄である、及び
b)1つ又は複数の環原子に結合した1つ又は複数の置換基、この場合該1つ又は複数の置換基は、合計で上限8個まで原子を有し、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄、ならびにそれらの混合物から成る群より選択される;かつ
点線(−−−−)は、1、2、又は3本の随意の二重結合を表す。 - 前記化合物は、以下の式Iaの構造に一致する系列Aの化合物である、請求項5に記載の方法。
R1及びR2は、同じであるか異なっていて、それぞれ独立してH、又はC1−C6ヒドロカルビルであり;
A及びBは、同じであるか異なっていて、CH2、CDH、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
Wは、環構造体で、該示されている窒素を含む5〜14個の原子を該環構造中に有し、随意に以下を有することができ:
a)1、2、又は3個のさらなるヘテロ原子、さらなるヘテロ原子はそれぞれ独立して、酸素、窒素、又は硫黄である、及び
b)1つ又は複数の環原子に結合した1つ又は複数の置換基、この場合該1つ又は複数の置換基は、合計で上限14個まで原子を有し、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄、ならびにそれらの混合物から成る群より選択され;かつ
点線(−−−−)は、1、2、又は3本の随意の二重結合を表す。 - 前記化合物は、以下の式Iの構造に一致する系列Bの化合物である、請求項1に記載の方法。
n=0又は1であり;
m=0又は1であり;
m+n=0、1、又は2であり;
R1は、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6ヒドロカルビルオキシヒドロカルボキシレン、トリフルオロメチル、及びヒドロキシルからなる群より選択され;
R2は、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシヒドロカルボキシレン、及びハロゲンからなる群より選択され;
R3は、存在しないか、又はC1−C6ヒドロカルビルであり;
R4は、C1−C6ヒドロカルビルであり;
X-=アニオンであるか、又はR3が存在しない場合は存在せず;
点線は、該示されている炭素原子間の随意の二重結合を示し;かつ
波線は、該随意の二重結合が存在する場合に、該示されているフェニル置換基がZ配置にあることもE配置にあることも可能であることを示す。 - 前記化合物は、以下の式IIの構造に一致する系列Bの化合物である、請求項10に記載の方法。
n=0又は1であり;
m=0又は1であり;
m+n=0、1、又は2であり;
R1は、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6ヒドロカルビルオキシヒドロカルボキシレン、トリフルオロメチル、及びヒドロキシルからなる群より選択され;
R2は、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシヒドロカルボキシレン、及びハロゲンからなる群より選択され;
点線は、該示されている炭素原子間の随意の二重結合を示し;かつ
波線は、該随意の二重結合が存在する場合に、該示されているフェニル置換基がZ配置にあることもE配置にあることも可能であることを示す。 - 前記アニオンX-は、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、及びトルエンスルホン酸イオンからなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記化合物は、以下の式Aの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項1に記載の方法。
G及びWは、NR20、NR7、CH2、S、及びOからなる群より選択され、群中、R7は、H、C1−C12ヒドロカルビル、又はC1−C12ヒドロカルボイルであり、かつR20は、特許請求の範囲中以下で定義されるとおりのX−環A−R1基であり;
X及びYは、同じであるか異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2(式中、Dは重水素であり)、OC(O)、NHC(S)、NHC(NH)、又はNHC(O)であり;
Qは、CHR9又はC(O)であり;Zは、CHR10又はC(O)であり;
d、e、f、及びkは、それぞれ、0又は1いずれかであり、かつ合計(d+e+f+k)=2であり;
m、n、及びpは、それぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
R1及びR2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド、
式中、該アミド窒素はいずれの基にあっても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6、
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、それぞれHであるか、又はR8、R9、及びR10のうち2つがHであり、1つがC1−C8ヒドロカルビル基であって、C1−C8ヒドロカルビル基は、無置換であるか、又は上限3個までの原子で置換され、原子は、同じであるか異なっていて、酸素又は窒素原子であり;
R11、R12、R13、及びR14は、全てHであるか、あるいはR11とR12の対又はR13とR14の対のうち一方が、該示されている環と一緒になって飽和又は不飽和の六員環を形成し、他方の対がそれぞれHであるか、あるいは他方の対は、H及びDである(式中、Dは重水素である)。 - 前記化合物は、以下の式Iの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項15に記載の方法。
X及びYは、同じであるか異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2(式中、Dは重水素であり)、NHC(NH)、OC(O)、NHC(S)、又はNHC(O)であり;
Wは、NR7、CH2、S、又はOであり、式中、R7は、H、C1−C12ヒドロカルビル、又はC1−C12ヒドロカルボイル(アシル)であり;
Qは、CHR9又はC(O)であり;
Zは、CHR10又はC(O)であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH又はCDであり(式中、Dは重水素であり);
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;かつ
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、1つの環又は縮合した2つの環を含む芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
基R1及び基R2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素は、いずれの基に含まれていても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、それぞれHであるか、又はR8、R9、及びR10のうち2つがHであり、1つがC1−C8ヒドロカルビル基であって、このC1−C8ヒドロカルビル基は、無置換であるか、又は上限3個までの原子で置換され、原子は、同じであるか異なっていて、酸素又は窒素原子であり;
R11、R12、R13、及びR14は、全てHであるか、又はR11及びR13はHでありかつR12及びR14はH又はD(式中、Dは重水素である)であるか、又はR11とR12の対又はR13とR14の対のうち一方が、該示されている環と一緒になって飽和又は不飽和の六員環を形成し、他方の対がそれぞれHであるか、あるいは他方の対は、H及びDである。 - 前記化合物は、以下の式IIの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項15に記載の方法。
Qは、CHR9又はC(O)であり;
Zは、CHR10又はC(O)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
基R1及び基R2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素は、いずれの基に含まれていても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択される、 - 前記化合物は、以下の式IIIの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項15に記載の方法。
Qは、CHR9又はC(O)であり;
Zは、CHR10又はC(O)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
X及びYは、両方ともCOであるか、又はX及びYは、異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2、NHC(NH)、NHC(S)、又はNHC(O)であり;
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
基R1及び基R2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素は、いずれの基に含まれていても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択される。 - 前記化合物は、以下の式IVの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項15に記載の方法。
Qは、CHR9又はC(O)であり;
Zは、CHR10又はC(O)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
X及びYは、同じであるか異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2、OC(O)、NHC(NH)、NHC(S)、又はNHC(O)であり;
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
基R1及び基R2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素は、いずれの基に含まれていても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択される。 - 前記化合物は、以下の式Aの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項1に記載の方法。
Qは、CHR9又はC(O)であり、Zは、CHR10又はC(O)であり、かつQ及びZのうち1つだけがC(O)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
G、P、及びWは、それぞれが、NR20、NR2、NR7、S、及びOからなる群より選択され、群中、R7及びR2は、同じであるか異なっていて、H、C(H)v(D)h、式中、v及びhは、それぞれが、0、1、2、又は3であり、かつv+h=3であり、C(H)q(D)r−脂肪族C1−C11ヒドロカルビル、式中、q及びrは、それぞれが、0、1、又は2であり、かつq+r=0、1、又は2であり、脂肪族C1−C12ヒドロカルビルスルホニル、又は脂肪族C1−C12ヒドロカルボイルであり、かつR20は、請求項中以下で定義されるとおりのX−環A−R1であり;
d、e、f、及びkは、それぞれが、0又は1いずれかであり、かつ(d+e+f+k)の合計=2であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH又はCDであり(式中、Dは重水素であり);
E及びKは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
Xは、SO2、C(O)、CH2、CD2、OC(O)、NHC(NH)、NHC(S)、又はNHC(O)であり、
環Aは、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり、この環系は、単環又は縮合した2つの環を含み;
R1は、Hであるか、又は上限3個までの置換基、R1a、R1b、及びR1c、を表し、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら3つの基、R1a-cは、それぞれが個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド、式中、アミド窒素はいずれのアミド基にあっても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは、単環のアリール又はヘテロアリール基であり、及びNR5R6、式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、それぞれHであるか、又はR8、R9、及びR10のうち2つがHであり、1つがC1−C8ヒドロカルビル基であって、このC1−C8ヒドロカルビル基は、無置換であるか、又は上限3個までの原子で置換され、原子は、同じであるか異なっていて、酸素又は窒素原子であり;
R11、R12、R13、及びR14は、全てHであるか、あるいはR11及びR13はHであり、かつR12及びR14はH又はD(式中、Dは重水素である)であるか、あるいはR11とR12の対又はR13とR14の対のうち一方が、該示されている環と一緒になって飽和又は不飽和の六員環を形成し、他方の対がそれぞれHであるか、あるいは他方の対は、H及びDである。 - 前記投与は、複数回行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記投与は、毎日行われる、請求項1に記載の方法
- 前記投与は、毎日複数回行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記化合物又は前記化合物の前記薬学的に許容可能な塩は、薬学的組成物に含まれている形で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的組成物は、液状である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的組成物は、固形である、請求項33に記載の方法。
- TLR4媒介性免疫応答を阻害する方法であって、該阻害が必要と認められるTLR4含有細胞に、配列番号1のフィラミンA(FLNA)のペンタペプチドと結合する化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、該化合物又はその薬学的に許容可能な塩が10μM濃度で存在し、同濃度で対照阻害剤として未標識のナロキソンを用いた場合に、FITC標識化ナロキソン結合を少なくとも約60%、より好ましくは約70%阻害し、かつ図35〜図40の6つのファルマコフォアのうち少なくとも4つを有する、化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与する工程を含む方法であり、該投与はμオピオイド受容体(MOR)結合有効量の別個のMORアゴニスト又はアンタゴニスト分子が存在しない状態で行われる、方法。
- 前記化合物は、図35〜図40の6つのファルマコフォアのうち少なくとも5つを有する、請求項35に記載の方法。
- 前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、投与されるときに、薬学的組成物として、薬学的に許容可能な希釈剤に溶解又は分散した状態で存在する、請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が示すMOR刺激は、同濃度でDAMGOがもたらすMOR刺激の約80%未満である、請求項35に記載の方法。
- 前記化合物は、以下の式Aの構造に一致する系列Aの化合物である、請求項35に記載の方法。
R1及びR2は、同じであるか異なっていて、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C12ヒドロカルビル、C1−C6アシル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、CF3、及びNR3R4からなる群より選択され、
NR3R4中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり;
A及びBは、同じであるか異なっていて、CH2、CDH、又はCD2であり;
Xは、OH又はNR5R6であり
NR5R6中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり;
R7及びR8は、同じであるか異なっていて、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6アシル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR7とR8は、該示されている窒素と一緒になって環構造Wを形成し;
Wは、該示されている窒素を含めて5〜14個の原子を、該環構造中に有し、かつ随意に以下を有し:
a)1又は2個のさらなるヘテロ原子、さらなるヘテロ原子はそれぞれ独立して、酸素、窒素、又は硫黄である、及び
b)1つ又は複数の環原子に結合した1つ又は複数の置換基、この場合該1つ又は複数の置換基は、合計で上限8個まで原子を有し、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄、ならびにそれらの混合物から成る群より選択される;かつ
点線(−−−−)は、1、2、又は3本の随意の二重結合を表す。 - 前記化合物は、以下の式Iaの構造に一致する系列Aの化合物である、請求項39に記載の方法。
R1及びR2は、同じであるか異なっていて、それぞれ独立してH、又はC1−C6ヒドロカルビルであり;
A及びBは、同じであるか異なっていて、CH2、CDH、又はCD2であり;
Wは、環構造体で、該示されている窒素を含む5〜14個の原子を該環構造中に有し、随意に以下を有することができ:
a)1、2、又は3個のさらなるヘテロ原子、さらなるヘテロ原子はそれぞれ独立して、酸素、窒素、又は硫黄である、及び
b)1つ又は複数の環原子に結合した1つ又は複数の置換基、この場合該1つ又は複数の置換基は、合計で上限14個まで原子を有し、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄、ならびにそれらの混合物から成る群より選択され;かつ
点線(−−−−)は、1、2、又は3本の随意の二重結合を表す。 - 前記化合物は、以下の式Iの構造に一致する系列Bの化合物である、請求項35に記載の方法。
n=0又は1であり;
m=0又は1であり;
m+n=0、1、又は2であり;
R1は、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6ヒドロカルビルオキシヒドロカルボキシレン、トリフルオロメチル、及びヒドロキシルからなる群より選択され;
R2は、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシヒドロカルボキシレン、及びハロゲンからなる群より選択され;
R3は、存在しないか、又はC1−C6ヒドロカルビルであり;
R4は、C1−C6ヒドロカルビルであり;
X-=アニオンであるか、又はR3が存在しない場合は存在せず;
点線は、該示されている炭素原子間の随意の二重結合を示し;かつ
波線は、該随意の二重結合が存在する場合に、該示されているフェニル置換基がZ配置にあることもE配置にあることも可能であることを示す。 - 前記化合物は、以下の式IIの構造に一致する系列Bの化合物である、請求項44に記載の方法。
n=0又は1であり;
m=0又は1であり;
m+n=0、1、又は2であり;
R1は、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6ヒドロカルビルオキシヒドロカルボキシレン、トリフルオロメチル、及びヒドロキシルからなる群より選択され;
R2は、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシヒドロカルボキシレン、及びハロゲンからなる群より選択され;
点線は、該示されている炭素原子間の随意の二重結合を示し;かつ
波線は、該随意の二重結合が存在する場合に、示されているフェニル置換基がZ配置にあることもE配置にあることも可能であることを示す。 - 前記アニオンX-は、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、及びトルエンスルホン酸イオンからなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記化合物は、以下の式Aの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項35に記載の方法。
G及びWは、NR20、NR7、CH2、S、及びOからなる群より選択され、群中、R7は、H、C1−C12ヒドロカルビル、又はC1−C12ヒドロカルボイルであり、かつR20は、特許請求の範囲中以下で定義されるとおりのX−環A−R1基であり;
X及びYは、同じであるか異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2(式中、Dは重水素であり)、OC(O)、NHC(S)、NHC(NH)、又はNHC(O)であり;
Qは、CHR9又はC(O)であり;Zは、CHR10又はC(O)であり;
d、e、f、及びkは、それぞれ、0又は1いずれかであり、かつ合計(d+e+f+k)=2であり;
m、n、及びpは、それぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
R1及びR2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素はいずれの基にあっても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、それぞれHであるか、又はR8、R9、及びR10のうち2つがHであり、1つがC1−C8ヒドロカルビル基であって、C1−C8ヒドロカルビル基は、無置換であるか、又は上限3個までの原子で置換され、原子は、同じであるか異なっていて、酸素又は窒素原子であり;
R11、R12、R13、及びR14は、全てHであるか、あるいはR11とR12の対又はR13とR14の対のうち一方が、該示されている環と一緒になって飽和又は不飽和の六員環を形成し、他方の対がそれぞれHであるか、あるいは他方の対は、H及びDである(式中、Dは重水素である)。 - 前記化合物は、以下の式Iの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項49に記載の方法。
X及びYは、同じであるか異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2(式中、Dは重水素である)、NHC(NH)、OC(O)、NHC(S)、又はNHC(O)であり;
Wは、NR7、CH2、S、又はOであり、式中、R7は、H、C1−C12ヒドロカルビル、又はC1−C12ヒドロカルボイル(アシル)であり;
Qは、CHR9又はC(O)であり;
Zは、CHR10又はC(O)であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH又はCD(式中、Dは重水素である)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;かつ
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、1つの環又は縮合した2つの環を含む芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
基R1及び基R2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素は、いずれの基に含まれていても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、それぞれHであるか、又はR8、R9、及びR10のうち2つがHであり、1つがC1−C8ヒドロカルビル基であって、このC1−C8ヒドロカルビル基は、無置換であるか、又は上限3個までの原子で置換され、原子は、同じであるか異なっていて、酸素又は窒素原子であり;
R11、R12、R13、及びR14は、全てHであるか、又はR11及びR13はHでありかつR12及びR14はH又はD(式中、Dは重水素である)であるか、又はR11とR12の対又はR13とR14の対のうち一方が、該示されている環と一緒になって飽和又は不飽和の六員環を形成し、他方の対がそれぞれHであるか、あるいは他方の対は、H及びDである。 - 前記化合物は、以下の式IIの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項49に記載の方法。
Qは、CHR9又はC(O)であり;
Zは、CHR10又はC(O)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
基R1及び基R2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素は、いずれの基に含まれていても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択される。 - 前記化合物は、以下の式IIIの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項49に記載の方法。
式中、
Qは、CHR9又はC(O)であり;
Zは、CHR10又はC(O)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
X及びYは、両方ともCOであるか、又はX及びYは、異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2(式中、Dは重水素であり)、NHC(NH)、NHC(S)、又はNHC(O)であり;
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
基R1及び基R2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素は、いずれの基に含まれていても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択される。 - 前記化合物は、以下の式IVの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項49に記載の方法。
Qは、CHR9又はC(O)であり;
Zは、CHR10又はC(O)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2(式中、Dは重水素である)であり;
X及びYは、同じであるか異なっていて、SO2、C(O)、CH2、CD2(式中、Dは重水素であり)、OC(O)、NHC(NH)、NHC(S)、又はNHC(O)であり;
環A及び環Bは、同じであるか異なっていて、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり;
基R1及び基R2は、同じであるか異なっていて、それぞれが、水素であることも可能であるし、水素以外の上限3個までの置換基を表すことも可能であり(R1a、R1b、及びR1c、ならびにR2a、R2b、及びR2c)、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら6つの基R1a-c及びR2a-cは、それぞれ個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド
式中、該アミド窒素は、いずれの基に含まれていても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは単環のアリール基であり、及びNR5R6
式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、からなる群より選択される。 - 前記化合物は、以下の式Aの構造に一致する系列C−1の化合物である、請求項35に記載の方法。
Qは、CHR9又はC(O)であり、Zは、CHR10又はC(O)であり、かつQ及びZのうち1つだけがC(O)であり;
m、n、及びpはそれぞれ、0又は1であり、かつm+n+pの合計は、2又は3であり;
G、P、及びWは、それぞれが、NR20、NR2、NR7、S、及びOからなる群より選択され、群中、R7及びR2は、同じであるか異なっていて、H、C(H)v(D)h(式中、Dは重水素であり)、式中、v及びhは、それぞれが、0、1、2、又は3であり、かつv+h=3であり、C(H)q(D)r−脂肪族C1−C11ヒドロカルビル、式中、q及びrは、それぞれが、0、1、又は2であり、かつq+r=0、1、又は2であり、脂肪族C1−C12ヒドロカルビルスルホニル、又は脂肪族C1−C12ヒドロカルボイルであり、かつR20は、請求項中以下で定義されるとおりのX−環A−R1であり;
d、e、f、及びkは、それぞれが、0又は1いずれかであり、かつ(d+e+f+k)の合計=2であり;
J及びFは、同じであるか異なっていて、CH又はCDであり(式中、Dは重水素であり);
E及びKは、同じであるか異なっていて、CH2、CHD、又はCD2であり(式中、Dは重水素であり);
Xは、SO2、C(O)、CH2、CD2、OC(O)、NHC(NH)、NHC(S)、又はNHC(O)であり、
環Aは、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり、この環系は、単環又は縮合した2つの環を含み;
R1は、Hであるか、又は上限3個までの置換基、R1a、R1b、及びR1c、を表し、上限3個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら3つの基、R1a-cは、それぞれが個別に、H、C1−C6ヒドロカルビル、C1−C6ヒドロカルビルオキシ、C1−C6ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C7ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のC1−C7ヒドロカルボイル、C1−C6ヒドロカルビルスルホニル、C1−C6ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、C1−C7ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド、式中、アミド窒素はいずれのアミド基にあっても式NR3R4を有し、式中、R3及びR4は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビルであるか、又はR3とR4は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄であり、
MAr、式中、Mは、−CH2−、−O−、又は−N=N−であり、かつArは、単環のアリール又はヘテロアリール基であり、及びNR5R6、式中、R5及びR6は、同じであるか異なっていて、H、C1−C4ヒドロカルビル、C1−C4アシル、C1−C4ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はR5とR6は、該示されている窒素と一緒になって五員〜七員環を形成し、形成された環は随意に1又は2個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄である、からなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、それぞれHであるか、又はR8、R9、及びR10のうち2つがHであり、1つがC1−C8ヒドロカルビル基であって、このC1−C8ヒドロカルビル基は、無置換であるか、又は上限3個までの原子で置換され、原子は、同じであるか異なっていて、酸素又は窒素原子であり;
R11、R12、R13、及びR14は、全てHであるか、あるいはR11及びR13はHであり、かつR12及びR14はH又はD(式中、Dは重水素である)であるか、あるいはR11とR12の対又はR13とR14の対のうち一方が、該示されている環と一緒になって飽和又は不飽和の六員環を形成し、他方の対がそれぞれHであるか、あるいは他方の対は、H及びDである。 - 前記投与は、複数回行われる、請求項35に記載の方法。
- 前記投与は、毎日行われる、請求項63に記載の方法。
- 前記投与は、毎日複数回行われる、請求項63に記載の方法。
- 前記化合物又は前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的組成物に含まれている形で投与される、請求項35に記載の方法。
- 前記薬学的組成物は、液状である、請求項66に記載の方法。
- 前記薬学的組成物は、固形である、請求項66に記載の方法。
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IL302531A (en) * | 2020-11-03 | 2023-07-01 | Cassava Sciences Inc | Inhibition of an immune response mediated by one or more of TLR2, RAGE, CCR5, CXCR4 and CD4 |
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009059225A2 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Pain Therapeutics, Inc. | Analgesia with minimal tolerance and dependence by a mu opioid receptor agonist that also binds filamin a |
WO2010051374A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Pain Therapeutics, Inc. | Analgesic that binds filamin a |
WO2010084499A2 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
US20100280057A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-04 | Lindsay Burns Barbier | Novel analgesic that binds filamin a |
US20100289961A1 (en) * | 2009-05-18 | 2010-11-18 | Novatek Microelectronics Corp. | Image processing circuit and image processing method thereof |
WO2014028755A1 (en) * | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Benzazocine-ring compound inhibition of tau hyperphosphorylation |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3723442A (en) | 1970-12-31 | 1973-03-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro(4.5)decanes |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009059225A2 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Pain Therapeutics, Inc. | Analgesia with minimal tolerance and dependence by a mu opioid receptor agonist that also binds filamin a |
WO2010051374A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Pain Therapeutics, Inc. | Analgesic that binds filamin a |
WO2010084499A2 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
US20100280057A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-04 | Lindsay Burns Barbier | Novel analgesic that binds filamin a |
US20100289961A1 (en) * | 2009-05-18 | 2010-11-18 | Novatek Microelectronics Corp. | Image processing circuit and image processing method thereof |
WO2014028755A1 (en) * | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Benzazocine-ring compound inhibition of tau hyperphosphorylation |
Non-Patent Citations (1)
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