JP2015522617A - タンパク質凝集の阻害剤としてのジ−およびトリ−ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの視点において、本発明は、以下の式(I)の化学物質(エンティティ)又はその医薬的に許容可能な塩に関する:
式(I)の化合物において、
X、Y、およびZは、それぞれ独立してCHまたはNであり;
R1は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
R2は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
各R3は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、または−CF3であり;
nは0、1、または2であり;かつ、
モイエティAが、
(a)C1−6アルキルで置換された5員ヘテロアリール環;または
(b)
であり;
ここで、Wは5員ヘテロアリール環、−C(O)NHNHC(O)−、−C(NH)NH−、または−C(O)NHNH−であり;かつ
R4は、HまたはC1−6アルキルである。
式(II)の化合物において、
YはCHまたはNであり;
R1はH、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
R2は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
各R3は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、または−CF3であり;
nは0、1、または2であり;かつ、
モイエティAが、
(a)C1−6アルキルで置換された5員ヘテロアリール環;または
(b)
であり;
ここで、Wは5員ヘテロアリール環、−C(O)NHNHC(O)−、−C(NH)NH−、または−C(O)NHNH−であり;かつ
R4は、HまたはC1−6アルキルである。
式(III)の化合物において、
YはCHまたはNであり;
R1はHまたはC1−6アルキルであり;
R2はHまたはC1−6アルキルであり;
R4はHまたはC1−6アルキルであり;かつ
Wは5員ヘテロアリール環、−C(O)NHNHC(O)−、−C(O)NHNH−または、−C(NH)NH−である。
本発明は、あるジ−およびトリ−ヘテロアリール誘導体、それらを含む医薬組成物、および、タンパク質凝集を防止、逆行、遅延、又は阻害する方法を含む、それらを使用する方法、および、パーキンソン病、アルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、および多系統萎縮症などのような神経変性疾患を含むタンパク質凝集に関連する病気を治療する方法に関する。
式(I)
1つの視点において、本発明は、以下の式(I)の化学物質(エンティティ)又はその医薬的に許容可能な塩に関する:
式(I)の化合物において、
X、Y、およびZは、それぞれ独立してCHまたはNであり;
R1は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
R2は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
各R3は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、または−CF3であり;
nは0、1、または2であり;かつ、
モイエティAが、
(a)C1−6アルキルで置換された5員ヘテロアリール環;または
(b)
であり;
ここでWは、5員ヘテロアリール環、−C(O)NHNHC(O)−、−C(NH)NH−、または−C(O)NHNH−であり;かつ
R4は、HまたはC1−6アルキルである。
である。いくつかの実施形態において、Wは5員ヘテロアリール環である。場合によっては、5員ヘテロアリール環は、N、S、およびOからなる群より選択される1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を含む。場合によっては、5員ヘテロアリール環は、1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含む。他の実施形態において、Wは、ピロロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。場合によっては、Wは、それぞれC1−6アルキルで置換された、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである。場合によっては、Wは、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルであり、そして付加されるC1−6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
他の視点において、本発明は、式(II)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する:
式(II)の化合物において、
Yは、CHまたはNであり;
R1は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
R2は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
各R3は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、または−CF3であり;
nは0、1、または2であり;かつ、
モイエティAが、
(a)C1−6アルキルで置換された5員ヘテロアリール環;または
(b)
であり;
ここで、Wは5員ヘテロアリール環、−C(O)NHNHC(O)−、−C(NH)NH−、または−C(O)NHNH−であり;かつ
R4は、HまたはC1−6アルキルである。
である。いくつかの実施形態において、Wは5員ヘテロアリール環である。場合によっては、5員ヘテロアリール環は、N、S、およびOからなる群より選択される1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を含む。場合によっては、5員ヘテロアリール環は、1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含む。他の実施形態において、Wは、ピロロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。場合によっては、Wは、それぞれC1−6アルキルで置換された、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである。場合によっては、Wは、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルであり、そして付加されるC1−6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
他の視点において、本発明は、式(III)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する:
式(III)の化合物において、
YはCHまたはNであり;
R1はHまたはC1−6アルキルであり;
R2はHまたはC1−6アルキルであり;
R4はHまたはC1−6アルキルであり;かつ
Wは5員ヘテロアリール環、−C(O)NHNHC(O)−、−C(O)NHNH−、または−C(NH)NH−である。
更に他の実施形態において、R2はメチルである。
他に定義されない限り、本願において使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明の分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本願において言及される全ての特許、出願、公開出願及び他の刊行物は、それらの全体が引用によって組み込まれる。この節に記載の定義が本願に引用によって組み込まれる特許、出願、又は他の刊行物に記載の定義に反する又は矛盾する場合には、この節に記載の定義が、引用によって本願に組み込まれる定義よりも優先される。
用語「アルキル」は、鎖内に1〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝状鎖のアルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び本発明の分野における通常の知識を考慮した基を含み、本願において提供される教示は、上述の例のいずれか1つの均等物として考慮されるだろう。
処置ないし治療目的のために、ここに記載の化合物を含む医薬組成物は、さらに、一つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤(excipients)を含んでよい。医薬的に許容可能な賦形剤は、被験者ないし患者に無毒であるか、被験者ないし患者への投与のために生物学的に適切な物質である。そのような賦形剤は、ここに記載の化合物の投与を容易にして、活性成分と混合可能である。医薬的に許容可能な賦形剤の実施例は、安定化剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、充填剤ないし増量剤、乳化剤、または、味覚修飾剤を含む。好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に既知ないしは利用可能となる、配合技術を用いて調製できる。
ここに記載の本発明の化合物は、神経変性疾患の処置における、一つ以上の活性成分との組合せにおいて、医薬組成物または方法で使用できる。例えば、追加的な活性成分は、神経変性疾患の処置に効果的であると知られているか確認されたものであり、これらに限定されないが、疾病と関連した別のターゲットに対して活性な下記のものであり、a)タンパク質の誤った折り畳み(misfolding)に対応する化合物(これらのタンパク質のクリアランスを増大させる、またはそれらの凝集および/または伝播を変更する、これらのタンパク質の生産を減じる薬剤など);b)そのような疾病の兆候を処置する化合物(例えば、ドーパミン置換療法);およびc)補足的なメカニズムによって神経保護剤として作用する薬剤(例えば、自食作用をターゲットとしているもの、抗酸化剤であるもの、およびアデノシンA2Aアンタゴニストなどの他のメカニズムによって作用するもの)、を含む。
本発明の方法で有用な典型的な化学物質は、下記の一般的な調製および特定の実施例における例示的な合成スキームを参照することによってここで記載されるであろう。ここに様々な化合物を得るために、所望の産物を産出する適切な保護の有無に関係なく、最終的に所望の置換基が反応スキームにより持続するよう、出発物質が適切に選択できることを当業者は認識するであろう。代替として、最終的な所望の置換基の位置において、反応スキームによって実行され、所望の置換基で適切に置換され得る適当な基を採用することが必要であるか、望ましいかもしれない。さらに、下記のスキームにおいて示された変形ないし変化は、特定のペンダント基の機能と互換性がある、任意の状態で実行できることを当業者は認識するであろう。一般的なスキームにおいて計画された反応の各々は、好ましくは、約0℃から使用された有機溶媒の還流温度で実行される。他に特定されない限り、変形は、式(I)に関連して、上記で定義される。
本発明を説明するために、以下の例が提供されるが、本発明を制限するものではない。下記の合成反応とスキームは、式(I)の他の化合物にアクセスするために、適切な出発物質と試薬の選択によって修正してよいことを当業者は認識するであろう。
実施例1:5-(5-((1H-インドール-3-イル)メチル)-1-ブチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール
中間体1(164.0g、1モル)、メチルピペラジン(100.0g、1モル)とK2CO3(414.0g、3モル)のDMF(1650ml)の溶液は140℃で12時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.2(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合物は濃縮され、残余はEtOAcと水との間で分割された。有機層はNa2SO4上で乾燥され、ろ過されて濃縮された。残余はカラムクロマトグラフ(CH2Cl2/MeOH、50:1)によって精製されて、黄色油として中間体2(120g、66%)を得た。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 2.35(s, 3H), 2.51-2.54 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 4H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。
ジイソプロピルアミン(27g、0.27モル)のTHF(250ml)溶液にn−BuLi(117mL、0.27モル)がN2存在下の−78℃で添加された。混合物は0℃までゆっくりと暖められた。THF(250ml)中の中間体2(33g、0.18モル)が1時間にわたって−78℃で滴下された。その後、THF(250ml)中の化合物2A(31g、0.27モル)が30分にわたって−78℃で滴下された。混合物は−30℃で1時間にわたって攪拌された。反応混合物は飽和NH4Clでクエンチされて、残余はEtOAcと水との間で分割された。有機層はNa2SO4上で乾燥され濃縮されて、残余はカラムクロマトグラフ(CH2Cl2/MeOH、100:1)によって精製されて、黄色固体として中間体3(17g、45%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.35(s, 3H), 2.55-2.57 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。
NaOAc(19.1g、0.23モル)のH2O(125mL)溶液に化合物3A(33g、0.13モル)が室温で添加された。その後、混合物は30分間にわたって還流で攪拌された。室温まで冷却した後、混合物はMeOH(375mL)とNH3・H2O(138mL)の混合液中の中間体3(24.6g、0.12モル)の溶液に0℃で添加された。混合物は室温で36時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.2(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合物は濃縮されて、残余はEtOAcと水との間で分割された。有機層はNa2SO4上で乾燥され濃縮されて、残余はカラムクロマトグラフ(CH2Cl2/MeOH、50:1)によって精製されて、黄色固体として中間体4(7.4g、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.35(s, 3H), 2.56-2.58 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (s, 1H)。
中間体4(6g、19ミリモル)のMeOH(46mL)とH2O(1.6mL)の溶液にNaOMe(6g、0.11mol)が室温で添加された。次いで、混合物がN2存在下の70℃で12時間にわたって撹拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.4(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。そして、混合物は濃HClでpH=1に調節されて、2時間にわたって攪拌された。混合物は、0℃でNaHCO3によってpH=9に調節された。その後、混合物を濃縮してMeOHを除去し、固体を収集、そして乾燥して、黄色固体として中間体5(4.6g、80%)を得た。
中間体5(7g、22.8ミリモル)のDMF(40mL)溶液にNaH(1.36g、34.2ミリモル)とn−BuI(4.2g、22.8ミリモル)が0℃で添加された。次いで、混合物は室温で18時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.6(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合物は濃縮されて、残余はEtOAcと水との間で分割された。有機層はNa2SO4上で乾燥され濃縮されて、残余はプレパラトリーHPLCによって精製されて、白色固体として中間体6(0.3g、4%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.95(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.38(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.75(t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 2.56-2.60 (m, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.80(m, 4H), 7.52 (m 1H), 7.71 (s, 1H)。
LiAlH4(0.5g、13.5ミリモル)のTHF(5mL)溶液に、中間体6(0.2g、0.55ミリモル)のTHF(3mL)をN2存在下の0℃で滴下しながら添加した。添加が終了した後、反応混合液は25℃で12時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.2(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合液は−10℃まで冷却され、5%NaOH(2mL)が滴下で添加された。次いで、溶液はろ過され濃縮されて、黄色固体として中間体7(0.18g、97%)を得た。その中間体7は精製無しで直接使用された。
中間体7(0.18g、0.54ミリモル)と化合物7A(0.13g、1ミリモル)のDCE(6mL)溶液に、TFA(0.15mL)を添加した。添加後、反応混合液は50℃で12時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.4(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合液は飽和NaHCO3で洗浄され、EtOAcで抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥されて濃縮された。残余はカラムクロマトグラフ(CH2Cl2/MeOH、50:1)によって精製されて、淡黄色固体として表題化合物(0.07g、30%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.79 (m, 3H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.48-2.51 (m, 4H), 3.49-3.51 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.00(s, 2H), 6.81 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H), 7.04-7.51(m, 5H), 8.19 (s, 1H). MS: (M+1+): 435.3。
実施例2: 2-(5-((1H-インドール-3-イル)メチル)-1-ブチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-(4-メチルピぺラジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール
エチル5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸塩(60g、0.313モル)、K2CO3(130g、0.94モル)とメチルピぺラジンのDMF(300mL)溶液は40℃で3時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.5(石油エーテル/EtOAc、10/1)が示した。反応混合液は水に注入され、CH2Cl2で抽出された。有機層は水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され濃縮されて、黄色固体として中間体8(58.5g、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.47 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.47-2.60 (m, 4H), 3.60-3.71 (m, 4H), 4.37-4.47 (m, 2H), 5.30 (s, 1H)。
中間体8(40g、0.156モル)のTHF(400mL)溶液に、DIBAL−H(313mL)を−78℃で滴下して添加し、0℃で2時間にわたって攪拌し、そして、さらに3時間にわたって室温で攪拌した。反応が終わったことをTLC Rf0.8(CH2Cl2/MeOH、10/1)が示した。反応混合液は、順次、水(12.5mL)、15%NaOH(12.5mL)、そして水(31.3mL)でクエンチされた。混合液はろ過され、濃縮されたろ過物が収集されて、粗生成物を得た。粗生成物はカラムクロマトグラフによって精製され、黄色固体として中間体9(20g、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.33 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 4H), 3.39-3.49 (m, 4H), 3.88 (s, 1H), 4.84 (s, 2H)。
中間体9(30g、0.14モル)のCH2Cl2(300mL)溶液に、デス−マーチンぺリオージナン(119g、0.28モル)を−78℃で添加した。混合液は室温までゆっくりと暖められ、5時間以上にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.4(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合液はNaCO3溶液によってクエンチされ、EtOAcで抽出され、食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濃縮されて、黄色固体として中間体10(22.5g、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39-2.44 (s, 3H), 2.64-2.70 (m, 4H), 3.73-3.75 (m, 4H)。
NaOAc(21.2g、0.265モル)のH2O(150mL)溶液に、1,1−ジブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトン(37g、0.138モル)を室温で添加した。次いで、混合液は30分間還流された。室温まで冷却した後、混合液は、中間体10(22.5g、0.106モル)のMeOH(450mL)とNH3−H2O(150mL)の溶液に0℃で添加された。混合液は室温で48時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.5(CH2Cl2/MeOH、15:1)が示した。反応混合液は濃縮されて、残余はEtOAcと水との間で分割された。有機層はNa2SO4上で乾燥され濃縮されて、残余はカラムクロマトグラフ(CH2Cl2/MeOH、50:1)によって精製されて、黄色固体として中間体11(7.5g、22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.22 (s, 3H), 2.41-2.49 (m, 4H), 3.51-3.53 (m, 4H), 7.92 (s, 1H)。
中間体11(16.7g、31ミリモル)のMeOH(124mL)とH2O(2.8mL)の溶液に、NaOMe(6g、0.11モル)が室温で添加された。その後、混合液はN2存在下の70℃でオーバーナイトにわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.4(CH2Cl2/MeOH、10/1)が示した。次いで、混合液は濃HClでpH=1に調節され、2時間にわたって攪拌された。混合液は室温でNaHCO3によってpH=9に調節された。その後、混合液は濃縮されてMeOHを除去し、固体が収集されてCH2Cl2で洗浄され、そして乾燥されて、黄色固体として中間体12(8.2g、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.2 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 7.76 (s, 1H)。
中間体12(7.7g、25ミリモル)のDMF(80mL)溶液に、K2CO3(4.14g、0.03モル)とn−BuI(5.52g、30ミリモル)を添加し、室温で3時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.3(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合液は水中に注入され、CH2Cl2で抽出された。有機層はNa2SO4上で乾燥され濃縮されて、残余はプレパラトリーHPLCによって精製されて、白色固体として中間体13(0.65g、15%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.88 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 4H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.84-4.88 (m, 2H), 7.69 (s 1H)。
LiAlH4(274mg、7.2ミリモル)のTHF(30mL)溶液に、中間体13(1.3g、3.6ミリモル)のTHF(30mL)をN2存在下の0℃で滴下しながら添加した。添加が終了した後、反応混合液は25℃で3時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.6(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合液は、順次、水(0.3mL)、15%NaOH(0.3mL)、そして水(0.9mL)でクエンチされた。混合液はろ過され、ろ過物は濃縮されて、白色固体として中間体14(1.0g、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.94-0.95 (m, 3H), 1.37-0.44 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.59-2.61 (m, 4H), 3.60-3.62 (m, 4H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.04 (s 1H)。
中間体14(1.0g、3.0ミリモル)とインドール(702mg、6.0ミリモル)のDCE(20mL)溶液に、TFA(1.0mL)が添加された。添加後、反応混合液は80℃でオーバーナイトにわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.4(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合液はNaHCO3溶液で洗浄され、CH2Cl2で抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥されて濃縮された。残余はプレパラトリーHPLCによって精製されて、白色固体として表題化合物(240mg、18%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.75-0.79 (m, 3H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.46-1.48 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.76 (s, 4H), 4.14 (s, 2H), 4.34-4.38 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS: (M+1+): 436.3。
実施例3:2-(5-((1H-インドール-3-イル)メチル)-4-ブチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-メチルピぺラジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール
メチル2−(1H−インドール−3−イル)酢酸(20.0g、0.106モル)とNH2NH2・H2O(12.5g、0.53モル)のMeOH(200mL)溶液は60℃でオーバーナイトにわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.5(石油エーテル/EtOAc、4/1)が示した。反応混合液は濃縮され、CH2Cl2が残余に添加されて、生成物を再結晶化させた。混合物はろ過され、ろ過ケーキは50℃で真空乾燥されて、黄色固体として中間体15(20g、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.61 (s, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.32-7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
中間体8(4.5g、17.6ミリモル)とn−BuNH2(5.14g、70.32ミリモル)のトルエン溶液はシールド管内で4時間にわたって160℃で攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.6(CH2Cl2/MeOH、15:1)が示した。反応混合物は60℃の真空下で濃縮され、黄色固体として中間体16(4.2g、84%)を得た。この中間体16は、さらなる精製をせずに次のステップに使用された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.95 (m, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H), 2.34-2.36 (s, 3H), 2.52-2.53 (m, 4H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 4H), 7.06 (s, 1H)。
中間体16(16.8g、0.059ミリモル)とローソン試薬(Lawesson’s reagent)(21.7g、0.059ミリモル)のトルエン(170mL)溶液は110℃で12時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.5(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。次いで、混合液は濃縮され、残余はCH2Cl2に溶解された。有機層はNaHCO3溶液、食塩水よって洗浄され、Na2SO4上で乾燥され濃縮された。粗生成物はカラムクロマトグラフ(CH2Cl2/MeOH、100/1)によって精製されて、淡黄色固体として中間体17(15.2g、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.92 (m, 3H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 2H), 6.73 (s, 1H)。
EtONa(2.4g、8.0ミリモル)のEtOH(64mL)溶液に、中間体17と臭化エチルを添加した。混合物は50℃で一昼夜攪拌された。反応が終わったことをLC/MSによる分析が示した。次いで、混合液は濃縮され、残余はCH2Cl2に溶解された。有機層は水、食塩水よって洗浄され、Na2SO4上で乾燥され濃縮されて、淡黄色固体として中間体18(2.1g、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.92-0.95 (m, 3H), 1.24-1.27 (m, 3H), 1.40-1.41 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.52 (m, 4H), 3.43-3.44 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 6H)。
中間体18(2.1g、1.94ミリモル)と中間体15(3.5g、1.94ミリモル)のn−BuOH(20mL)溶液は120℃で5時間にわたって攪拌された。反応が終わったことをTLC Rf0.6(CH2Cl2/MeOH、10:1)が示した。反応混合液は濃縮され、カラムクロマトグラフ(CH2Cl2/MeOH、50:1)によって精製されて、粗生成物を得た。その後、粗生成物はプレパラトリーHPLCによって精製されて、黄色固体として表題化合物(169mg、6%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.58-0.62 (m, 3H), 1.06-1.07 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H). MS: (M+1+): 437.3。
実施例4:N-(1-(2-ブチリルヒドラジニル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
化合物Aは市販されており、例えば、トリプトファンや置換されたトリプトファン誘導体である。RがHである、化合物Aの酸の基は、エステルまたは他のカルボン酸等価物として保護できる。アミドカップリング条件下でのアリール酸BとのアミンAのカップリングは、アミドCを提供する。アリール酸Bは、中間体8のため上述での記載と同様の方法及び当該技術で既知の適切なエステル加水分解方法を用いて入手可能である。式(I)の化合物の合成での中間体の調製のための追加的な方法は、参照としてここに組み込まれる、PCT国際公開公報WO2011/084642に記載される。化合物Cの−CO2R部位は酸の基に逆変換されてよく、アミドカップリング条件下でのC1−6アルキルアシルヒドラジドとカップリングされて、実施例4(の化合物)を形成する。
実施例5:N-(1-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
実施例6:N-(1-(4-エチルチアゾール-2-イル)-2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボサミド
実施例7:N-(1-(ブチルアミノ)-1-イミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボサミド
実施例8:N-(1-(2-ブチルヒドラジニル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボサミド
実施例9:N-(2-(1H-インドール-3-イル)-1-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボサミド
実施例10:N-(2-(1H-インドール-3-イル)-1-(5-プロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボサミド
基本的なスキームないし方法:
実施例11:N-(2-(1H-インドール-3-イル)-1-(5-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
実施例12:N-(2-(1H-インドール-3-イル)-1-(5-プロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-2-(4-メチルピぺラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
実施例26:インビトロ無細胞およびセルベース(cell-based)アッセイ
実施例27:インビボアッセイ(In vivo assay)
Claims (20)
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩:
式(I)の化合物において、
X、Y、およびZは、それぞれ独立してCHまたはNであり;
R1は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
R2は、H、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり;
各R3は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、または−CF3であり;
nは0、1、または2であり;かつ、
モイエティAが、
(a)C1−6アルキルで置換された5員ヘテロアリール環;または
(b)
であり;
ここで、Wは5員ヘテロアリール環、−C(O)NHNHC(O)−、−C(NH)NH−、または−C(O)NHNH−であり;かつ
R4は、HまたはC1−6アルキルである。 - XがCHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- YがCHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- YがNであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- ZがCHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- ZがNであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはメチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R2がHまたはメチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- nが0または1であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- モイエティAが、C1−6アルキルで置換された5員ヘテロアリール環であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- モイエティAが、それぞれC1−6アルキルで置換された、ピロロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Wが5員ヘテロアリール環であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Wが、ピロロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Wが−C(O)NHNHC(O)−、−C(NH)NH−、または−C(O)NHNH−であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R4がH、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- (a)少なくとも1つの式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および(b)医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 自食作用またはPI3K−AKT−MTOR経路に関連した病気又は病状を処置する方法であって、
有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を該処置の必要がある被験者に対して投与することを含む方法。 - 病気又は病状が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レヴィー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症および筋萎縮性側索硬化症であることを特徴とする請求項25に記載の方法。
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