JP2015522025A - コレステロール生合成阻害剤によるエストロゲン受容体βの誘発および癌の処置方法 - Google Patents
コレステロール生合成阻害剤によるエストロゲン受容体βの誘発および癌の処置方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所から与えられた助成金番号R56CA86916の下において、政府の支援を受けて行われた。米国政府は本発明における一定の権利を有する。
従って、本明細書において:
i)癌細胞においてERβを誘発するのに十分な量のコレステロール生合成阻害剤を投与すること;ならびに、
ii)治療上有効な量の選択的または非選択的ERβアゴニストを投与すること;
を含む対象における癌の処置方法を提供し、ここで、これらの工程は連続的にまたは同時に実施されてもよい。
i)癌細胞においてERβを誘発するのに十分な量のコレステロール生合成阻害剤を投与すること;ならびに、
ii)治療上有効な量の抗ホルモン薬を投与すること;
を含む癌の処置方法を提供し、ここで、これらの工程は連続的または同時に実施されてもよい。
i)癌細胞においてERβを誘発するのに十分な量のコレステロール生合成阻害剤を投与すること;ならびに、
ii)治療量以下の量の化学療法薬を投与すること;
を含む、化学療法応答性疾患の処置方法を提供し、ここで、これらの工程は連続的または同時に実施されてもよい。
i)患者への投与のために製剤化されたコレステロール生合成阻害剤;
ii)患者への投与のために製剤化された治療上有効な量の選択的または非選択的ERβアゴニスト;
iii)患者への投与についての説明書、
を含むキットも提供する。
Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2、またはCHから選択され;
Yは、ヌル、結合、OまたはCHから選択され;
Zは、O、N、またはCHから選択され;
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、原子価が許す限り、単結合であっても二重結合であってもよく;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキル、またはアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、そのいずれも、適宜、置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリール、またはシクロアルキルから選択され、そのいずれも、適宜、置換されていてもよく;そして、
Qは、臭素、塩素またはフッ素から選択される]
で示される化合物またはその塩である。
Xは、O、N、NR3、S、CH、またはCH2から選択され;
Yは、ヌル、結合、OまたはCHから選択され;
Zは、O、N、またはCHから選択され;そして、
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;
R、R1、およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキル、またはアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、そのいずれも、適宜、置換されていてもよく;
R3は、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリール、またはシクロアルキルから選択され、そのいずれも、適宜、置換されていてもよく;そして、
Qは、臭素、塩素またはフッ素から選択される]
で示される化合物またはその塩である。
Xは、水素、ハロゲン、またはNR3R4から選択され;
R、R1、およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキル、またはアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、そのいずれも、適宜、置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリール、またはシクロアルキルから選択され、そのいずれも、適宜、置換されていてもよく;そして、
Qは、臭素、塩素またはフッ素から選択される]
で示される化合物またはその塩である。
ERαと比べてERβの相対的効果を増大させるように、エストロゲン受容体調節を達成する方法はいくつかある。最も直接的には、ERβのフルもしくはパーシャルアゴニストまたは上方制御剤が用いられ得る。さらに、ERαは選択的に下方制御されるか、または低下され得る。
コレステロール生合成阻害剤は、例えば、オキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンモノオキシゲナーゼ、スクアレンシンターゼ、ファルネシルピロリン酸シンターゼ、ゲラニルピロリン酸シンターゼ、メバロネート-5-ピロホスフェートデカルボキシラーゼ、ホスホメバロン酸キナーゼ、またはメバロン酸キナーゼの阻害剤であってよい。ある特定の実施態様において、コレステロール生合成の阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ(“OSC”)の阻害剤、例えば、Ro 48-8071である。
塩化アルミニウム(144 g, 1.08 mol)を、温度を<8℃に保持しながら、450 mlの予冷したニトロベンゼンに加えた。次いで、200 mlのニトロベンゼン中の219.5 g(1 mol)の4-ブロモベンゾイルクロリドの懸濁液を20分かけて加え、10分後、108.5 ml(0.95 mol)の3-フルオロアニソールを加えた。該反応混合液を室温まで終夜昇温させ、氷水(1.51)中に混合し、3 X 1Lのジクロロメタンで抽出した。3つの有機相を2 X 1Lの水で連続的に洗浄し、プールし、乾燥させた(Na2SO4)。エバポレートして(85℃, 1 Torr)、(4-ブロモフェニル)-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノンおよび(4-ブロモフェニル)-(4'-フルオロ-2'-メトキシフェニル)-メタノンの混合物を得て、それをすぐに300 mlの酢酸エチルに溶解させ、室温で結晶化させた。該結晶状物を濾過して除き、100 mlの酢酸エチルおよび3 X 100 mlのシクロヘキサンで洗浄して、純粋な(4-ブロモフェニル)-(2'-フルオロ-4'-メトキシフェニル)-メタノン(122.4 g, 41.6%)を得た: mp 125-126℃; IR 1643 cm-1; 1HNMR (CDC13) δ 3.87 (s,OCH3), 6.66 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz 1H, 3'-H) 6.80 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.54-7.68 (m, 5H, arom H); EIMS m/z 308 (M+, 1 Br) . C14H16OBrFO2として分析;計算値: C, 54.40; H, 3.26; F, 6.15; Br, 25.85. 実測値: C, 54.57; H, 3.35; F, 6.21; Br, 26.07.
400 mlの酢酸中の61.8 g(200 mmol)の[l]の懸濁液を230 mlの62%臭化水素酸水溶液で処理し、125℃で8時間撹拌した後、エバポレートした。残渣を500 mlの酢酸エチルに溶解させ、300 mlの飽和炭酸水素ナトリウムおよび300 mlの10%塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水相を2 X 500 mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートして、(4-ブロモフェニル)-(2'-フルオロ-4'-ヒドロキシフェニル)-メタノン [2]のオレンジ色の結晶状物(57.2 g, 96.9%)を得た: mp 62-63℃; IR 1652 cm-1; 1HNMR (DMSO- 6.66 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz 1H, 3'-H), 6.80 (dd, J = 8.7, dtj) a 6.68 (dd, J = 12.6, 2.2 Hz, lH, 3'-H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H, 5'-H), 7.49 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H, 6'-H), 7.64 および 7.75 (AA'BB', 4H, 2,3,5,6-H), 10.85 (br s, 1H, OH); EIMS m/z 294 (M+, 1Br). C13H8BrFO2として分析;計算値: C, 52.91; H, 2.73; F, 6.44; Br, 27.08. 実測値: C, 52.94; H, 2.74; F, 6.42; Br, 26.84.
1100 mlのアセトン中の35.4 g(120 mmol)の[2]、54.9 ml(360 mmol)の1,6-ジブロモヘキサンおよび49.8 g(360 mmol)の炭酸カリウムの混合液を、75℃で5時間激しく撹拌した。濾過およびエバポレートした後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで処理し、再度、濾過し、エバポレートした。400 mlのシクロヘキサン-ヘキサン 1:3 (v/v)を用いて、最初は0℃にて、次いで-78℃にて結晶化させて、53.2 g(116 mmol)のクルードな[4'-(6-ブロモ-ヘキシルオキシ)-2'-フルオロフェニル]-(4-ブロモフェニル)-メタノンを得た。この生成物を390 mlのN,N-ジメチルアセトアミドに溶解させ、0℃まで冷却し、22.5 ml(232 mmol)のN-アリルメチルアミンを滴下した。室温にて22時間後、該反応液を0℃まで冷却し、再度、22.5 ml(232 mmol)のN-アリルメチルアミンで処理した。5時間後、該溶液をエバポレートし(70℃, 1 Torr)、300 mlの飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、3 X 400 mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、乾固するまでエバポレートし、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 0.04-0.063 mm, ジクロロメタン-メタノール 95:5 (v/v)により精製して、37.7 g(84.1 mmol)の[4'-(6-アリルメチル-アミノ-ヘキシルオキシ)-2'-フルオロフェニル]-(4-ブロモフェニル)-メタノンを得た。該遊離アミンおよび8.8 g(75.7 mmol)のフマル酸を200 mlのエタノールに溶解させ、エバポレートし、アセトン-酢酸エチル-エーテルから結晶化させて、[4'-(6-アリルメチル-アミノ-ヘキシルオキシ)-2'-フルオロ-フェニル]-(4-ブロモフェニル)-メタノンフマレート [3](36.2 g,53.4%)を得た: mp 86-88℃; IR 1653 cm-1; 1HNMR (DMSO-δ6)δ 1.25-1.60 (m, 6H, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N), 1.70-1.80 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N), 2.24 (s, 3H, NCH3), 2.40-2.50 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N), 3.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H, NCH2CHCH2), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N), 5.1 7-5.27 (m, 2H, NCH2CHCH2), 5.75-5.90 (m, 1H, NCH2CHCH2), 6.67 (s, 2H, フマレート), 6.91-7.00 (m, 2H, 3',5'-H), 7.56 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz,1H,6'-H), 7.65 および7.76 (AA'BB', 4H, 2,3,5,6-H); EIMS m/z 448 (M+, 1Br). C23H27NBrFO2・C4H4O4として分析;計算値; C, 57.45; H, 5.54; N, 2.48; F, 3.37; Br, 14.16. 実測値: C, 57.39; H, 5.57; N, 2.50; F, 3.38; Br, 14.15.
これらの実験において用いる細胞には、非常に活発に増殖している三種陰性タイプを含むERα+veならびにERα-ve細胞の両方が含まれた。用いたERα+ve細胞は、T47-DおよびBT-474細胞であった。用いたERα-ve細胞は、MDA-MB-231、BT-20およびSkBr-3細胞であった。全ての細胞を、細胞株の提供元であるATCCからのデータシートで定められた通りに、培地中で増殖させた。
ERβ siRNA(ヒト)およびコントロールsiRNAを、Santa Cruz Biotechnology, Inc.(Santa Cruz, CA, 例えば、カタログ番号SC-35325およびSC-37007)から入手した。ERβ siRNAは、ERβ遺伝子発現をノックダウンするように設計された、3つの標的特異的20-25 nt siRNAのプールである。
ERβアゴニストは、スルホローダミンB(SRB)細胞生存率アッセイによって決定される通り、Ro 48-8071によってもたらされる腫瘍細胞生存率の低下を増強する。
ERβアンタゴニストは、Ro 48-8071によってもたらされる腫瘍細胞生存率の低下を妨げる。
スルホローダミンB(SRB)アッセイ(NCIで構築されたオリジナルの方法をわずかに改変した)を用いて、強力なコレステロール生合成阻害剤 Ro 48-8071の、単独かまたはERβ-特異的リガンドと組み合わせた場合の、乳癌細胞の生存率における効果を評価した。この研究において、Ro 48-8071、ならびにERβ-特異的リガンド(アゴニストDPN(ジアリールプロピオニトリル)またはアンタゴニストPHTPP(4-[2-フェニル-5,7-ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]フェノール)のいずれか)(“PH”)を、BT-474、T47-D、MDA-MB-231、およびBT-20ヒト乳癌細胞において用いた。
上記の研究および使用に加えて、コレステロール生合成阻害剤およびERβアゴニストの組み合わせを、本明細書に記載の方法に従って、ならびに当分野で記載された通りに、試験してもよい。
異種移植モデルを用いて、本明細書に記載の方法および組み合わせ療法の有用性をさらに実証してもよい。以下の方法の各々において、試験群と対照群との間に腫瘍体積における有意な差が見られうることが予期され、このことはコレステロール生合成阻害剤およびERβアゴニストは、一緒に用いると、腫瘍体積の減少において相加的または相乗的な効果を有することを示している。
また、例示的な阻害剤であるRo 48-8071をin vivoで評価したところ、ヌードマウスにおいて、ヒト乳癌異種移植片の増殖を無毒で阻害することを見いだした。同様の方法を用いて、コレステロール生合成阻害剤およびERβアゴニストを一緒に用いた場合の効果について試験してもよい。
雄の無胸腺nu/nuヌードマウス, 6週齢(21-25g)は、Harlan Laboratories, Inc.から購入されうる。マトリゲルおよびDMEM/F12培地(1/1, v/v)と混合した、ヒト前立腺癌PC-3細胞(5x106/0.15 ml溶液)を、マウスの各腹側部へと皮下注射し、各マウスの両腹側部に注射する。腫瘍体積が約100 mm3に達すると、動物を無作為に3つの群に割り当て、Ro 48-8071(5 mg/kg/日または20 mg/kg/日)を用いて5日間の尾静脈注射によって開始し、次いで、同一の処置を1日おきにさらに7回行う。対照群の動物を、同一の条件下においてビヒクルのみで処置する。腫瘍体積を、3日ごとにデジタルノギスで測定し、式(L x W x H) x 0.5236を用いて計算する。
他の癌は、上記異種移植モデルを変えて調査されうる。例えば、ヌードマウスに、卵巣癌細胞株OVCAR-3またはSK-OV-3;結腸癌細胞株DLD-1またはLoVo;肺癌細胞株H69AR、NCI-H23、またはA549;および膵臓癌細胞株Capan-1またはBxPC-3由来の細胞を播種してもよい。
Claims (49)
- i)癌細胞においてERβを誘発するのに十分な量のコレステロール生合成阻害剤を投与すること;ならびに、
ii)治療上有効な量の選択的または非選択的ERβアゴニストを投与すること;
を含む対象における癌の処置方法であって、これらの工程は連続的にまたは同時に実施されてもよい、該方法。 - 該コレステロール生合成阻害剤がOSCの阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 該OSCの阻害剤がRo 48-8071である、請求項2に記載の方法。
- 該癌が乳癌である、請求項1に記載の方法。
- 該癌がERβ-陰性乳癌である、請求項4に記載の方法。
- 該癌が三種陰性乳癌である、請求項6に記載の方法。
- 該癌が卵巣癌である、請求項1に記載の方法。
- 該癌が前立腺癌である、請求項1に記載の方法。
- 該癌が肺癌である、請求項1に記載の方法。
- 該ERβアゴニストが選択的ERβアゴニストである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 該ERβアゴニストが、3β-アジオール、DPN、アピゲニン、ERB-041、FERB-033、リキリチゲニン、またはWAY-00005から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、抗ホルモン薬を投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 該抗ホルモン薬が抗エストロゲン薬である、請求項12に記載の方法。
- 該抗エストロゲン薬がタモキシフェンまたはフルベストラントから選択される、請求項13に記載の方法。
- i)癌細胞においてERβを誘発するのに十分な量のコレステロール生合成阻害剤を投与すること;ならびに、
ii)治療上有効な量の抗ホルモン薬を投与すること;
を含む対象における癌の処置方法であって、これらの工程は連続的にまたは同時に実施されてもよい、該方法。 - 該コレステロール生合成阻害剤がOSCの阻害剤である、請求項15に記載の方法。
- 該OSCの阻害剤がRo 48-8071である、請求項16に記載の方法。
- 該癌が乳癌である、請求項15に記載の方法。
- 該癌がERβ-陰性乳癌である、請求項18に記載の方法。
- 該癌が三種陰性乳癌である、請求項19に記載の方法。
- 該癌が卵巣癌である、請求項15に記載の方法。
- 該癌が前立腺癌である、請求項15に記載の方法。
- 該癌が肺癌である、請求項15に記載の方法。
- 該抗ホルモン薬が抗エストロゲン薬である、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 該抗エストロゲン薬がタモキシフェンまたはフルベストラントから選択される、請求項24に記載の方法。
- i)癌細胞においてERβを誘発するのに十分な量のコレステロール生合成阻害剤を投与すること;ならびに、
ii)治療量以下の量の化学療法薬を投与すること;
を含む化学療法応答性疾患の処置方法であって、これらの工程は連続的にまたは同時に実施されてもよい、該方法。 - 該コレステロール生合成阻害剤がOSCの阻害剤である、請求項26に記載の方法。
- 該OSCの阻害剤がRo 48-8071である、請求項27に記載の方法。
- 該疾患が癌である、請求項26に記載の方法。
- 該化学療法薬がドキソルビシンまたはドセタキセルから選択される、請求項26に記載の方法。
- コレステロール阻害剤および選択的もしくは非選択的ERβアゴニストを含む医薬組成物。
- 該コレステロール阻害剤がコレステロール生合成阻害剤である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 該コレステロール生合成阻害剤がOSCの阻害剤である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 該OSCの阻害剤がRo 48-8071である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 該ERβアゴニストが選択的ERβアゴニストである、請求項31〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- コレステロール阻害剤および抗ホルモン薬を含む、医薬組成物。
- 該コレステロール阻害剤がコレステロール生合成阻害剤である、請求項36に記載の医薬組成物。
- 該コレステロール生合成阻害剤がOSCの阻害剤である、請求項37に記載の医薬組成物。
- 該OSCの阻害剤がRo 48-8071である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 該抗ホルモン薬が抗エストロゲン薬である、請求項36〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該抗エストロゲン薬がタモキシフェンまたはフルベストラントから選択される、 請求項40に記載の医薬組成物。
- i)患者への投与のために製剤化されたコレステロール生合成阻害剤;
ii)患者への投与のために製剤化された治療上有効な量の選択的または非選択的ERβアゴニスト;
iii)患者への投与についての説明書、
を含むキット。 - 該コレステロール生合成阻害剤がOSCの阻害剤である、請求項42に記載のキット。
- 該OSCの阻害剤がRo 48-8071である、請求項43に記載のキット。
- 該ERβアゴニストが選択的ERβアゴニストである、請求項42〜44のいずれか一項に記載のキット。
- 該ERβアゴニストが、3β-アジオール、DPN、アピゲニン、ERB-041、FERB-033、リキリチゲニン、またはWAY-00005から選択される、請求項42〜22のいずれか一項に記載のキット。
- さらに、抗ホルモン薬を投与することを含む、請求項42に記載のキット。
- 該抗ホルモン薬が抗エストロゲン薬である、請求項47に記載のキット。
- 該抗エストロゲン薬がタモキシフェンまたはフルベストラントから選択される、請求項48に記載のキット。
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