JP2015521192A - 神経変性疾患の処置のために有用なスピロテトラヒドロ−ベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、−S−CH2−、−SO−CH2から選択される基を表わし、一方Yは、−CH2−基を表わすか、またはあるいは
X−Yは、一緒に基−NR5−O−、−NR5−CO−を形成し、
Qは、チオフェン環を表わし、
Lは、単純結合または基−NR5−CO−を表わし、
Uは、フェニル、ピリジンまたはピリミジン基を表わし、
R1、R2、R3は、互いに独立して、H、CN、ハロゲン、Ar、Het、A、OA、SO2A、CO2A、O(CH2)Arから選択されるか、または、R1、R2およびR3のうちの2つは、一緒に連結されて、環Uに融合した、任意にO、NまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜8員の環を形成し、
Ra、Rbは、互いに独立して、H、A、Ar、(CH2)Ar、(CH2)Hetであり、
R5は、H、A、(CH2)−Arから選択され、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルであって、ここで、1〜6個の水素原子は、独立して、ハロゲン、−OC1〜C6−アルキル、CNから選択される基により置きかえられてもよく、
Arは、6員の芳香族環、好ましくはフェニルであり、これは、A、OA、フェニル、ピリジン、CN、OH、CO2Aから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
Hetは、O、S、NまたはCOから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、および任意にA、OA、フェニル、ピリジン、CN、OH、CO2Aから選択される1〜3個の基により置換されている、4員または8員の複素環式環であり、
nは、0、1、2、好ましくは1である、
の化合物、ならびに、全ての比におけるその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、およびその塩を提供する。
式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、U、Q、L、X、nおよびYは、上で定義されるとおりである。
(a)請求項1〜5の1または2以上に記載の式(I)の化合物の有効量、ならびに/あるいはその薬学的に有用な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別々のパックからなる、キットまたはセットを提供する。
以下の略語は、それぞれ、下記の定義を指す:
aq(水性の)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、μM(マイクロモル濃度)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル濃度)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン、BOC(tert−ブトキシ−カルボニル)、CBZ(カルボベンゾキシ)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c-hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、FMOC(フルオレニルメチルオキシカルボニル)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MD Autoprep(Mass directed Autoprep)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、NMI(N−メチルイミダゾール)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、Mtr.(4−メトキシ−2、3、6−トリメチルベンゼンスルホニル)、MW(マイクロ波)、NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、POA(フェノキシ酢酸)、Py(ピリジン)、PyBOP(登録商標)(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)、SPE(固相抽出)、T3P(プロピルホスホン酸無水物)、TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
式(I)の化合物はさらに、式(I)の化合物を、それらの機能的誘導体から、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処置により遊離させることにより、得ることができる。
また、出発材料の分子中に、複数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合において、選択的に切断することができる。
約5〜50%のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの溶液を用いて切断することができる。
遊離アミノ基は、さらに、従来の様式において、塩化アシルまたは無水物を用いてアシル化するか、あるいは、未置換のまたは置換されたアルキルハライドを用いてアルキル化するか、あるいは、有利にはDCMまたはTHFなどの不活性な溶媒中で、および/またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下において、−60℃〜+30℃の温度において、CH3−C(=NH)−OEtと反応させることができる。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの型のラジカルは、文献において(例えばHouben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な研究において)記載される。
活性化されたエステルは、in situで、例えばHOBtまたはNヒドロキシスクシンイミドの付加を通して、有利に形成される。
用語「プロドラッグ誘導体」とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されている式Iの化合物であって、生体内において迅速に切断されて活性な化合物を形成するものを意味すると考えられる。
それらはまた、本発明による化合物の、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されるような、生分解性ポリマー誘導体を含む。
前記式(I)の化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いてもよい。一方、本発明はまた、その薬学的に受容可能な塩の形態におけるそれらの化合物の使用にも関し、これは、多様な有機および無機の酸および塩基から、当業者に公知の手順により誘導される。式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩の形態は、大部分において、従来の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基などの酸性の中心を含む場合、その好適な塩の一つは、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を生じさせることにより、形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物;酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルカミン(メグルミン)、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン、リジン、L−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロメタミンなどの多様な有機塩基である。塩基性の中心を含む特定の式Iの化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に受容可能な有機および無機の酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸またはリン酸などの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアルキル−およびモノアリール−スルホン酸、ならびに、炭酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などの他の有機酸およびその対応する塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩として、以下:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、樟脳酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、桂皮酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、1水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらは限定を表わすものではない。いずれの型の塩も、好ましくはイオン交換樹脂技術を用いて、形成または相互変換することができる。
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なる場合があるので、鏡像異性体を用いることが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物または中間体ですら、当業者に公知の化学的または物理的手段により、鏡像異性化合物に分離してもよく、あるいはそのまま合成において使用してもよい。
これらの組成物は、ヒトにおける医薬および獣医薬として用いることができる。
局所投与のために適用させた医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
口中での局所投与のために適用させた医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与のために適用させた医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
膣投与のために適応させた医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方物として投与することができる。
レシピに従って調製された注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製してもよい。
全てのNMRは、400MHzにおいて、Brukerの装置において得られた。
名称は、Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v. 9.0.0.182)ソフトウェアを用いて作製した。
空気または水分に感受性の試薬を含む全ての反応は、窒素雰囲気下において、乾燥溶媒およびガラス製品を用いて行った。
HPLCの条件は、以下のとおりである:
方法A:カラム:−Supelco, Ascentis(登録商標)Express C18またはHichrom Halo C18、2.7μmC18、150×4.6mm、ACN/水/0.1%ギ酸の勾配により(4%〜100%で6分間、1mL/分の流速により)
方法B:カラム:カラム:−Phenomenex Luna 5μmC18 (2)、100×4.6mm、ACN/水/0.1%ギ酸の勾配により(5%〜95%で3.5分間、2mL/分の流速により)
方法C:カラム:−Phenomenex, Gemini NX、3μmC18、150×4.6mm、ACN/水中10mMの炭酸水素アンモニウムの勾配により(4%〜100%で6分間、1mL/分の流速により)
方法D:カラム:−Waters Xterra MS 5μmC18、100×4.6mm、ACN/水性の10mMの炭酸水素アンモニウムの勾配により(5%〜95%で3.5分間、2mL/分の流速により)
方法E:カラム:カラム:−Phenomenex Luna 5μmC18 (2)、100×4.6mm、ACN/水/0.1%ギ酸の勾配により(5%〜95%で4分間、ACNをこの濃度においてさらに4分間持続する;2mL/分の流速)
方法F:カラム:−Waters Xterra MS 5μmC18、100×4.6mm、ACN/水性の10mMの炭酸水素アンモニウムの勾配により(5%〜95%で3.5分間、ACNをこの濃度においてさらに4分間持続、2mL/分の流速)。
キラル精製は、以下のいずれかを用いて行った:
1.Chiralpak IAカラム(25cm×4.6mm)、ヘプタン(80%)および1:1のIPA/MeOH/0.1%DEA(20%)の溶媒により、1.5mL/分の流速において溶離する。
2.Chiralpak IBカラム(25cm×4.6mm)、ヘプタン(75%)およびエタノール(25%)の溶媒により、1.5mL/分の流速において溶離する。
分析方法A〜Fは、以下の文書において概説されるデータの表において参照される。
方法1
6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(8.48g、56mmol)を、無水ジエチルエーテル(200mL)中に溶解し、溶液を−30℃まで冷却した。塩化ビニルマグネシウム(60mL、THF中1.6Mの溶液、96mmol)を、温度を−30℃に維持しながら少しずつケトンに添加した。添加が完了してから、反応を−30℃で30分間撹拌し、次いで25℃まで加温させた。撹拌を一晩続け、溶液を次いで塩化アンモニウム溶液で処置した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、これを水および飽和塩水で戻し抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で濃縮し、粗い黄色のオイルとして表題の化合物を得た(10.1g、100%)。この化合物を、さらなる精製なしで、直接次のステップにおいて用いた。
4−ビニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−4−オール(10.1g、56mmol)を酢酸(70mL)中で溶解し、チオウレア(4.3g、56mmol)を一度に添加した。反応を25℃で2時間撹拌し、次いで酢酸の大部分を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、白色固体を得た。これを濾過し、真空中で乾燥する前にさらなるエーテルで洗浄した。表題の化合物を酢酸塩として単離した(13.8g、83%)。
2−(6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−イリデン)エチルカルバムイミドチオアート(13.8g、46mmol)を濃HCl(150mL)中に懸濁し、25℃で全固体が溶解するまで撹拌した。LC/MSにより、出発材料がなくなるまで反応をモニタリングした。混合物を次いで水性の2MのNaOH溶液にで中和し、氷上で固体を沈澱させた。これを濾過し、水で洗浄して、真空中で乾燥させて、表題の化合物を白色固体として得た(10.35g、93%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.05 (1 H, d, J = 5.25 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 5.24 Hz), 4.79 (2 H, s), 3.20-3.01 (2 H, m), 2.90-2.74 (2 H, m), 2.10-1.98 (2 H, m), 1.96-1.77 (4 H, m). LCMS(方法f)Rt 2.83(分)m/z 239 (MH+).
5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−アミン(13.1g、55mmol)をジクロロメタン(300mL)中に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(48g、220mmol)およびジメチルアミノピリジン(13.4g、110mmol)を添加した。反応を25℃で一晩撹拌し、それを次いで真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に溶解して、生じた固体を濾過により取り除く。濾過物を粗残渣まで蒸発させて、これをシリカゲル上で40−60石油エーテル:酢酸エチル(3:1)を用いて精製して、表題の化合物を黄色のオイルとして得た(21.6g、89%)。
ジ−tert−ブチル2−ブロモ−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−イルイミノジカルボナート
ジ−tert−ブチル−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−イルカルバメート(6.0g、13.7mmol)をジクロロメタン(130mL)中に溶解し、−5℃まで冷却した。N−ブロモスクシンイミド(2.56g、14.4mmol)を一度に添加し、反応を1時間、その後さらに1時間25℃で、撹拌した。ジクロロメタン溶液を次いで水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で濃縮した。粗残渣を次いで、シリカゲル上で40−60石油エーテル中0〜50%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物を得た(4.02g、57%)。1H NMR δ (ppm)(CDCl3): 6.79 (1 H, s), 3.28-3.17 (1 H, m), 3.12-3.04 (1 H, m), 2.80-2.68 (2 H, m), 2.09-1.86 (6 H, m), 1.52 (18 H, s). LCMS(方法d)Rt 4.47(分)m/z 539 (MH+).
ジ−tert−ブチル−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−イルカルバメート(2.55g、5.8mmol)をジクロロメタン(60mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。N−ヨードスクシンイミド(1.38g、6.11mmol)を一度に添加し、反応を室温まで加温し、1時間撹拌した。一回分のN−ヨードスクシンイミド(1.38g、6.11mmol)をさらに添加し、混合物をさらなる18時間、室温で撹拌した。ジクロロメタン溶液を次いで水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上で、40−60石油エーテル中0〜50%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製した(2.46g、75%)。
ジ−tert−ブチル2−ブロモ−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−イルカルバメート(0.51g、1mmol)をDMF(15mL)中で溶解した。水性Cs2CO3(3.7M、0.6mL)および3−シアノフェニルボロン酸(0.147g、1mmol)を添加し、溶液を窒素の流動下において10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.082g、0.1mmol)を添加し、反応を90℃で2時間加熱した。反応を冷却し、真空中で蒸発させて残渣を残し、それをシリカゲル上で40−60石油エーテル中0〜75%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製した(0.41g、76%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.80 (1 H, t, J = 1.68 Hz), 7.71 (1 H, dt, J = 7.86, 1.53 Hz), 7.54-7.42 (2 H, m), 7.17 (1 H, s), 3.28 (1 H, ddd, J = 12.69, 10.13, 4.84 Hz), 3.12 (1 H, dt, J = 12.72, 4.72 Hz), 2.96-2.81 (2 H, m), 2.13-1.86 (5 H, m), 1.87-1.78 (1 H, m), 1.53 (18 H, s). LCMS(方法e)Rt 5.12(分)m/z 562 (MH+).
ジ−tert−ブチル2−(3−シアノフェニル)−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−イルイミノジカルボナート(0.084g、0.25mmol)を、トリフルオロ酢酸(1mL)中で18時間、室温で撹拌した。反応を真空中で蒸発させて残渣を残し、それを調製HPLCを用いて精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体およびギ酸塩として得た(21mg、25%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 8.45 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.74 (1 H, dt, J = 7.87, 1.53 Hz), 7.53 (1 H, dt, J = 7.71, 1.38 Hz), 7.46 (1 H, t, J = 7.78 Hz), 7.15 (1 H, s), 3.26-3.13 (2 H, m), 3.01-2.91 (1 H, m), 2.81 (1 H, dt, J = 16.94, 5.24 Hz), 2.44-2.36 (1 H, m), 2.28-2.09 (3 H, m), 2.01-1.89 (2 H, m). NH2のピークは観察されなかった。HPLC(方法a)Rt 7.75(分)m/z 340 (MH+).
3−(2’−アミノ−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2−イル)ベンゾニトリルを、キラル調製HPLCを用いて精製して、表題の化合物を白色固体として(5.9mg、保持時間=10.68分)、およびその鏡像異性体(S)−3−(2’−アミノ−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2−イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(3.9mg、保持時間=13.66分)。(R)−鏡像異性体:1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.79 (1 H, s), 7.73 (1 H, dt, J = 7.85, 1.52 Hz), 7.52-7.40 (2 H, m), 7.13 (1 H, s), 3.24-3.15 (1 H, m), 3.07 (1 H, ddd, J = 12.47, 6.49, 4.13 Hz), 2.93-2.77 (2 H, m), 2.10-1.95 (3 H, m), 1.95-1.78 (3 H, m). NH2のピークは観察されなかった。LCMS(方法e)Rt 2.67(分)m/z 340 (MH+).
(S)−鏡像異性体:1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.79 (1 H, t, J = 1.68 Hz), 7.73 (1 H, dt, J = 7.84, 1.55 Hz), 7.52-7.41 (2 H, m), 7.13 (1 H, s), 3.20 (1 H, ddd, J = 12.43, 9.74, 4.38 Hz), 3.06 (1 H, ddd, J = 12.45, 6.23, 4.26 Hz), 2.92-2.77 (2 H, m), 2.09-1.93 (3 H, m), 1.94-1.80 (3 H, m). NH2のピークは観察されなかった。LCMS(方法e)Rt 2.67(分)m/z 340 (MH+).
ジ−tert−ブチル2−ブロモ−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−イルカルバメート(0.1g、0.2mmol)をDMF(1mL)中で溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(90mg、0.4mmol)、酢酸カリウム(59mg、0.6mmol)およびPd(dppf)Cl2(16mg、0.02mmol)を添加し、溶液を窒素の流動下において10分間脱気した。反応を15分間80℃で加熱した。混合物を冷却し、芳香族またはヘテロ芳香族の臭化物または塩化物(0.2mmol)および水性Cs2CO3(0.15mL、3.7M、0.55mmol)を添加し、溶液を、再度、窒素の流動下において10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(16mg、0.02mmol)を添加し、溶液を2時間80℃で加熱した。反応を次いで冷却し、真空中で蒸発させて残渣を残し、それを、さらなる精製なしで、直接次のステップにおいて用いた。
ステップ1からのジ−tert−ブチル保護された中間体(0.2mmol)を、トリフルオロ酢酸(2mL)中において、18時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて残渣を残し、それを、調製HPLCを用いて精製し、所望の生成物を得た。
異なるアリールまたはヘテロアリール臭化物により、方法2を用いて同様に調製されるものは、以下であった:
ステップ1:2−ニトロ−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン
2−ニトロ−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(3.6g、18.2mmol)をDMF(50mL)中で溶解し、水素の雰囲気(300psi)下において18時間、炭素上の10%パラジウムと共に撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、次のステップにおいてDMF中の溶液として直接用いた。
DMF(10mL)中の2−アミノ−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(0.4g、2.7mmol)を、カルボン酸(2.7mmol)、HATU(0.91g、2.7mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(1.24g、1.7mL、9.6mmol)で処理した。生じた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を残し、それを、シリカゲル上で、40−60石油エーテル中0〜100%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、所望のケトンを得た。
ステップ3において得られたケトン誘導体(0.7mmol)を無水THF(20mL)中に溶解し、溶液を、窒素雰囲気下において−40℃まで冷却した。塩化ビニルマグネシウム(2.55mL、THF中1.6Mの溶液、4.2mmol)を、温度を−40℃に維持しながら、少しずつケトンに添加した。添加が完了してから、反応を−30℃で30分間撹拌し、次いで25℃まで加温させた。溶液を、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、これを水および飽和塩水で戻し抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で濃縮して、所望の生成物を粗い黄色のオイルとして得、これは静置しておくと結晶化した。ジエチルエーテルによる研和により、所望の生成物を固体として得た。
ステップ4において得られた生成物(0.17mmol)を酢酸(0.35mL)中に懸濁した。チオウレア(14mg、0.19mmol)を添加し、反応を25℃で2時間撹拌した。酢酸のうちの大部分を真空中で取り除き、残渣をジエチルエーテルで希釈して、オフホワイトの固体を得た。これを濾過し、真空中で乾燥する前にさらなるエーテルで洗浄することにより、所望の生成物を酢酸塩として得た。
ステップ5において得られた生成物(0.08mmol)を濃HCl(1mL)中で懸濁し、25℃で全固体が溶解するまで撹拌した。LC/MSにより、出発材料がなくなるまで反応をモニタリングした。混合物を次いで水性飽和NaHCO3溶液で中和した。水層を次いでジクロロメタンで抽出した(×3)。有機相を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。幾つかの場合において、それを調製HPLCによりさらに精製した。
方法4
5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.4g、10mmol)、2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(2.78g、10mmol)およびK2CO3(1.38g、10mmol)を、クロロホルム(40mL)中で組み合わせた。混合物を18時間室温で撹拌し、これにより、白色の沈澱が形成した。固体を濾過により集めて、水中で懸濁し、1MのHCl(水溶液)を用いてpH5まで酸性化した。生じた固体を濾過し、水で洗浄して、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。水性の濾過物を蒸発させて、粗残渣を、シリカゲル上で、40−60石油エーテル中0〜100%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、表題の生成物を得た(2.77g、82%)。
2−(2−(3−ブロモフェニル)−2−オキソエチル)−5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(2.77g、8.2mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(ローソン試薬)(2.29g、5.4mmol)を、トルエン(100mL)中で6時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上で40−60石油エーテル中の0〜10%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.6g、22%)。
2−(3−ブロモフェニル)−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(0.36g、1.0mmol)を無水THF(10mL)中で溶解し、溶液を窒素雰囲気下において−30℃まで冷却した。塩化ビニルマグネシウム(2.8mL、THF中1.6Mの溶液、5.4mmol)を、温度を−30℃に維持しながら、少しずつケトンに添加した。添加が完了してから、反応を25℃まで加温し、次いで18時間撹拌した。LC/MSによる反応のモニタリングは、出発材料がなお存在することを示し、したがって、さらなる塩化ビニルマグネシウム(2.8mL、THF中1.6Mの溶液、5.4mmol)を添加した。2時間後、溶液を飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理した。生成物を酢酸エチル中に抽出し(×3)、これを水および飽和塩水で戻し抽出した。有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で濃縮し、表題の化合物を得た(0.43g、quant.)。
2−(3−ブロモフェニル)−6,6−ジメチル−4−ビニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−4−オール(0.39g、1.0mmol)を酢酸(2.0mL)中に懸濁した。チオウレア(83mg、1.0mmol)を添加し、反応を25℃で18時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで希釈し、固体の沈澱を得た。固体を濾過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を酢酸塩として得た(0.3g、60%)。
(E)−2−(2−(3−ブロモフェニル)−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−イリデン)エチルカルバムイミドチオアート(0.31g、0.65mmol)を濃HCl(水溶液)(10mL)およびイソ−プロパノール(10mL)中で懸濁し、2時間還流した。イソ−プロパノール(5mL)および濃HCl(水溶液)(15mL)のさらなるポーションを添加し、混合物をさらに18時間還流した。混合物を氷槽中で冷却し、次いで水性の2MのNaOH溶液で中和した。水層を次いでジクロロメタンで抽出した(×3)。有機相を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た(0.131g、48%)。
2−(3−ブロモフェニル)−6,6−ジメチル−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−アミン(0.13g、0.32mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.27g、1.2mmol)、およびジメチルアミノピリジン(76mg、0.62mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中で、25℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上で、40−60石油エーテル中0〜50%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た(0.125g、72%)。
ジ−tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−6,6−ジメチル−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−イルカルバメート(60mg、0.096mmol)を、DMF(1mL)および水性Cs2CO3(0.1mL、3.7M、0.37mmol)中で溶解した。4−メトキシフェニルボロン酸(0.0162g、0.10mmol)を次いで添加し、溶液を窒素の流動下において10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(8mg、0.0096mmol)を添加し、反応を2時間90℃で加熱した。反応を次いで冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をトリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、18時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を残し、それを調製HPLCを用いて精製し、表題の化合物をギ酸塩として、ベージュ色のゴムとして得た(8mg、19%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 8.49 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J = 7.61 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.71 Hz), 7.52-7.39 (2 H, m), 7.29-7.25 (2 H, m), 7.22 (1 H, t, J = 2.02 Hz), 6.99 (1 H, dd, J = 8.21, 2.53 Hz), 3.95 (3 H, s), 3.40 (1 H, dd, J = 12.04, 4.06 Hz), 3.23 (1 H, dt, J = 12.47, 4.34 Hz), 2.81 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.68 (1 H, d, J = 16.82 Hz), 2.40-2.30 (1 H, m), 2.21 (1 H, dt, J = 14.11, 4.37 Hz), 2.10 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 1.76 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 1.23 (3 H, s), 1.19 (3 H, s). NH2のピークは観察されなかった。LCMS(方法b)Rt 2.72(分)m/z 449 (MH+).
例43および44について、方法4のステップ5において、1つのみのジアステレオ異性体を、ラセミ混合物として単離した。
方法5
エチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシラート(1.5g、6.7mmol)を、EtOH(20mL)中で溶解した。1MのNaOH(水溶液)(7mL)を少しずつ添加し、混合物を室温で1時間45分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、2MのHCl(水溶液)で処理した。生成物を酢酸エチル中に抽出し(×3)、これを水および飽和塩水で戻し抽出した。有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、粗4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸を得た(1.27g、100%)。これを、THF中で(15mL)溶解し、BH3・DMS(4.8mL、THF中2M、8.7mmol)を一滴ずつ、0℃において添加した。混合物を室温まで加温し、18時間撹拌した。メタノールを添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル中に溶解し、1MのNaOH(水溶液)溶液、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た(1.2g、quant.)。
6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−4−オール(1.2g、6.7mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)中に溶解し、二酸化マンガン(5.8g、67mmol)を少しずつ室温で添加した。混合物を1時間40分間撹拌した。溶液を、セライトを通して濾過して、1,4−ジオキサンで洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上で、40−60石油エーテル中の40〜60%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物を黄色のオイルとして得た(0.745g、62%)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散、0.2g、5mmol)を、ヘキサンで洗浄し、次いでTHF(6mL)中で、窒素雰囲気下において0℃で懸濁し。6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(0.745g、4.1mmol)をTHF(4mL)中で溶解し、水素化ナトリウム懸濁液に一滴ずつ添加した。10分後、ヨウ化メチル(0.71g、0.31mL、5mmol)を添加し、反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。水および飽和塩水溶液(2mL、1:1)を添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出した(×3)。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上で、イソ−ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物を得た(0.109g、34%)。
3−(2’−アミノ−6−(メトキシメチル)−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2−イル)ベンゾニトリルを、6−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−4(7H)−オンから、方法1、ステップ1〜7において概説される手順に従って合成し、表題の化合物をHCl塩として得た(5.7mg)。ステップ6において、1つのみのジアステレオ異性体を、ラセミ混合物として黄色固体として単離した。1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.06 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J = 7.94 Hz), 7.74-7.60 (3 H, m), 3.63 (1 H, dd, J = 13.21, 3.89 Hz), 3.59-3.49 (2 H, m), 3.46 (3 H, s), 3.44-3.39 (1 H, m, 溶媒ピークとオーバーラップしている), 3.14 (1 H, dd, J = 16.75, 4.63 Hz), 2.81-2.59 (2 H, m), 2.39 (3 H, t, J = 13.47 Hz), 1.68 (1 H, t, J = 13.25 Hz). NH2のピークは観察されなかった。LCMS(方法d)Rt 3.13(分)m/z 384 (MH+).
方法6
トルエン(10mL)中の6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(1.0g、6.6mmol)を、トルエン(5mL)中のNaH(鉱油中60%の分散、1.32g、32.9mmol)に一滴ずつ添加した。DMF(5mL)を添加し、反応を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、ヨウ化メチル(4.67g、2.1mL、32.9mmol)を一滴ずつ添加し、溶液を3時間還流した。混合物を冷却し、注意深くイソ−プロパノールで処理した。生成物をジエチルエーテル中に抽出し(×3)、これを水および飽和塩水で戻し抽出した。ジエチルエーテル溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上で、40−60石油エーテル中の0〜75%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物を黄色のオイルとして得た(0.375g、32%)。
5,5−ジメチル−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2’−アミンを、5,5−ジメチル−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オンから、方法1、ステップ1〜7において概説される手順に従って合成し、表題の化合物をベージュ色のゴムとして得た(3.7mg)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.75 (1 H, s), 7.73-7.67 (1 H, m), 7.50-7.42 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 3.15-3.06 (1 H, m), 3.00-2.78 (3 H, m), 2.11-1.99 (2 H, m), 1.98-1.87 (1 H, m), 1.72 (1 H, ddd, J = 13.93, 7.00, 2.17 Hz), 1.08 (3 H, s), 0.99 (3 H, s).NH2のピークは観察されなかった。LCMS(方法e)Rt 3.04(分)m/z 411 (MH+).
方法7
THF中(7.5mL)中の6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(0.5g、3.3mmol)を、LDA(2.2mL、3.67mmol)に、窒素雰囲気下において−78℃で一滴ずつ添加した。混合物を−30℃まで10分間加温し、その後−78℃まで再冷却した。臭化ベンジル(1.17mL、9.9mmol)を次いで一滴ずつ添加し、混合物を徐々に室温まで加温して、18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に添加し、酢酸エチル中に抽出した(×3)。組み合わせた有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上で、イソ−ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物を黄色のオイルとして得た(0.55g、62%)。
3−(2’−アミノ−5−ベンジル−5’,6,6’,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−[1,3]チアジン]−2−イル)ベンゾニトリルを、5−ベンジル−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オンから、方法1、ステップ1〜7において概説される手順に従って合成して、表題の化合物を得た(60mg)。ステップ4において、1つのみのジアステレオ異性体を、ラセミ混合物として黄色の泡沫として単離した。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.79 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J = 7.88 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 7.70 Hz), 7.44 (1 H, t, J = 7.92 Hz), 7.32-7.15 (5 H, m, 溶媒ピークとオーバーラップしている), 7.11 (1 H, s), 3.23 (1 H, t, J = 12.62 Hz), 3.01 (2 H, d, J = 11.07 Hz), 2.86 (1 H, dd, J = 17.67, 6.12 Hz), 2.81-2.68 (1 H, m), 2.29-2.14 (2 H, m), 2.10 (1 H, d, J = 13.69 Hz), 2.02-1.81 (3 H, m). NH2のピークは観察されなかった。HPLC(方法a)Rt 8.19(分)m/z 430 (MH+).
例48について、方法7のステップ4において、1つのみのジアステレオ異性体を、ラセミ混合物として単離した。
方法8:
50%の水性EtOH(35mL)を、大きな反応管中で、6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(1.0g、6.5mmol)、KCN(0.85g、13mmol)および(NH4)2CO3(5.36g、55mmol)に添加した。管を密封して、80℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、氷水(100mL)中に注いだ。濃HCl水溶液を用いて溶液を酸性化して、固体の沈澱を形成させた。沈澱を濾過により集め、水で洗浄して、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た(1.33g、91%)。
6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(0.5g、2.25mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(ローソン試薬)(0.91g、2.25mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)中で懸濁した。混合物を、マイクロ波照射により120℃で30分間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗残渣を、シリカゲル上で、40−60石油エーテル中20〜100%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製した。単離した材料をさらに、シリカゲル上で、ジクロロメタン中2〜5%メタノールの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物を無色固体として得た(0.54g、100%)。
2’−チオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾリジン]−5’−オン(0.192g、0.86mmol)をメタノール(16mL)中で溶解した。ヨウ化メチル(1.83g、0.8mL、12.9mmol)およびNaOH(水溶液)(3.22mL、0.6M、1.93mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射により60℃で10分間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗残渣を、シリカゲル上で、イソ−ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.26g、100%)。
1’−Mエチル−2’−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−5’(1’H)−オン(1.5g、5.63mmol)、ヨウ化アンモニウム(4.89g、33.78mmol)およびメタノール(20mL)中7Nのアンモニアを、90℃で12時間加熱した。溶媒を次いで減圧下で蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとの間で分割した。ジクロロメタン抽出物を組み合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させてオイルを得た。これは、主要成分として2:1の比における表題の化合物とそのマイナーな位置異性体とからなった。オイルをBiotage SNAPカートリッジにロードして、メタノール中のジクロロメタン−ジクロロメタン/7Nアンモニア(9:1)で溶離させた。適切な画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、2’−アミノ−1’−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−5’(1’H)−オンを泡沫として得た(800mg、60%)。
2’−アミノ−1’−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−5’(1’H)−オン(75mg、0.32mmol)を酢酸(0.5mL)および水(0.5mL)中に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、臭素(51mg、0.016mL、0.32mmol)を一滴ずつ添加した。0℃において20分間の後、反応を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、黄色のオイルを得、これは静置するうちに固体化した。残渣をジクロロメタン中に懸濁し、7NのNH3/MeOH溶液で処理することにより生じる沈澱を、濾過により取り除いた。有機母液を真空中で濃縮し、粗残渣を、シリカゲル上で、ジクロロメタン中2〜10%の7NのNH3/メタノールの勾配溶離を用いて精製して、表題の化合物を、ギ酸塩として淡黄色泡沫として得た(0.285g、95%)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.22 (1 H, s), 6.71 (1 H, s), 3.01-2.95 (3 H, m), 2.77-2.65 (2 H, m), 2.11-2.04 (1 H, m), 1.87 (2 H, t, J = 9.50 Hz), 1.76-1.68 (1 H, m). NH2のピークは観察されなかった。HPLC(方法c) Rt 8.77(分)m/z 314 (MH+).
2’−アミノ−2−ブロモ−1’−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−5’(1’H)−オン(0.127g、0.4mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(59mg、0.4mmol)およびPd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)を、DMF(1.5mL)中に懸濁した。Cs2CO3(0.35mL、3.7M水溶液、1.29mmol)を添加し、溶液を窒素の流動下において10分間脱気した。混合物を90℃で2時間加熱した。反応を冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、調製HPLCを用いて精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(14mg、11%)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.11 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J = 8.18 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 7.72 Hz), 7.57 (1 H, t, J = 7.85 Hz), 7.14 (1 H, s), 6.41 (2 H, br s), 3.02 (3 H, s), 2.84-2.76 (2 H, m), 2.11 (1 H, d, J = 13.56 Hz), 1.91 (2 H, s), 1.70 (1 H, s). HPLC(方法c) Rt 9.2(分)m/z 337 (MH+).
例49をキラル調製HPLCにより精製して、例50、(R)−3−(2’−アミノ−1’−メチル−5’−オキソ−1’,5’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−2−イル)ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として(3.7mg)、例51、(S)−3−(2’−アミノ−1’−メチル−5’−オキソ−1’,5’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−2−イル)ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として得た(3.3mg)。立体配置は任意に割り当てられた。
例50:(R)−鏡像異性体:1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 6.38 (1 H, s), 6.30 (1 H, dt, J = 7.89, 1.53 Hz), 6.08-5.95 (2 H, m), 5.50 (1 H, s), 1.61 (3 H, s), 1.39-1.31 (2 H, m), 0.78-0.70 (1 H, m), 0.56-0.47 (2 H, m), 0.38-0.30 (1 H, m). No NH2 peak observed. HPLC(方法a)Rt 7.56(分)m/z 337 (MH+).
例51:(S)−鏡像異性体:1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 6.40-6.36 (1 H, m), 6.30 (1 H, dt, J = 7.86, 1.51 Hz), 6.10-5.97 (2 H, m), 5.50 (1 H, s), 1.61 (3 H, s), 1.38-1.31 (2 H, m), 0.78-0.71 (1 H, m), 0.56-0.47 (2 H, m), 0.38-0.32 (1 H, m). NH2のピークは観察されなかった。LCMS(方法e)Rt 2.67(分)m/z 337 (MH+).
方法9
6,7−ジヒドロ−4−ベンゾ[B]チオフェノン(1.5g、9.86mmol)を、酢酸(10mL)および水(10mL)中で溶解した。混合物を0℃まで冷却し、臭素(0.51mL、9.86mmol)を一滴ずつ添加した。0℃において20分間の後、反応を室温まで加温し、18時間撹拌した。反応混合物を氷上で冷却し、次いで、混合物が塩基性になるまで、1Mの水性水酸化ナトリウム溶液で処理した。形成された沈澱を濾過により集め、水で洗浄し、真空オーブン中で50℃において乾燥させて、表題の化合物を灰色の固体として得た(2.1g、96%)。
大きな反応管中で、50%の水性EtOH(20mL)を、2−ブロモ−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(1.0g、4.5mmol)、KCN(0.586g、9mmol)および(NH4)2CO3(3.68g、38.2mmol)に添加した。管を密封し、80℃において18時間加熱した。混合物を冷却して、氷水(100mL)中に注いだ。溶液を濃HCl水溶液を用いて酸性化して、固体の沈澱を形成させた。沈澱を濾過により集め、水で洗浄して、真空中で乾燥させて表題の化合物を得た(1.1g、81%)。
2−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(0.5g、1.67mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(ローソン試薬)(0.371g、0.91mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)中に懸濁した。混合物を、マイクロ波照射により110℃において2×30分間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗残渣を、シリカゲル上で、40−60石油エーテル中の酢酸エチル(1:1)を用いて精製して、表題の化合物を無色固体として得た(0.28g、53%)。
2−ブロモ−2’−チオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾリジン]−5’−オン(0.285g、0.9mmol)をTHF(20mL)中で溶解し、0℃まで氷槽中で冷却した。水素化ナトリウム(オイル中50%の分散、26mg、1.08mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌し。臭化ベンジル(0.13ml、1.08mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を再度0℃まで冷却し、一回分の水素化ナトリウム(オイル中50%の分散、26mg、1.08mmol)をさらに添加した。混合物を15分間撹拌し、臭化ベンジル(0.13mL、1.08mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させた。残渣を水中で溶解し、ジクロロメタンで抽出した(×3)。有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で、イソ−ヘキサン中の酢酸エチル(1:1)を用いて精製して、表題の化合物を無色オイルとして得た(0.25g、56%)。
1’−ベンジル−2’−(ベンジルチオ)−2−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−5’(1’H)−オン(0.25g、0.5mmol)およびヨウ化アンモニウム(0.43g、3mmol)を、7NのNH3/メタノール溶液(10mL)中で懸濁した。混合物を90℃で18時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗残渣を、水とジクロロメタンの間に分割した。生成物をジクロロメタン中に抽出し(×3)、有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上で、ジクロロメタン(1:9)中の7NのNH3/メタノールを用いて精製して、表題の化合物を泡沫として得た(80mg、41%)。
表題の化合物を、方法1、ステップ7に従って調製した。それをさらなる精製なしに用いた。
ジ−tert−ブチル1’−ベンジル−2−ブロモ−5’−オキソ−1’,5’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−2’−イルイミノジカルボナート(80mg、0.14mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(30mg、0.2mmol)およびNa2CO3(0.2mL、2M水溶液、0.4mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)中に懸濁した。溶液を窒素の流動下において10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(11mg、0.013mmol)を添加し、混合物を100℃で18時間加熱した。反応を冷却し、水中に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣を、さらなる精製なしで、直接次のステップにおいて用いた。
ジ−tert−ブチル1’−ベンジル−2−(3−シアノフェニル)−5’−オキソ−1’,5’,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,4’−イミダゾール]−2’−イルカルバメート(0.13mmol)を、ジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)中で、18時間室温で撹拌した。反応を真空中で蒸発させて残渣を残し、それをジクロロメタン中に溶解した、有機層を飽和Na2CO3(水溶液)溶液で洗浄した。有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣を、調製HPLCを用いて精製し、表題の化合物を、オフホワイトの固体として、およびギ酸塩として得た(21.4mg、38%)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.18 (1 H, s), 7.89 (1 H, t, J = 1.72 Hz), 7.75-7.69 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J = 7.83 Hz), 7.40-7.28 (5 H, m), 6.86 (1 H, s), 4.74 (2 H, q, J = 7.38 Hz), 2.82-2.72 (2 H, m), 2.15-2.04 (1 H, m), 1.91 (2 H, d, J = 9.98 Hz), 1.76 (1 H, t, J = 9.53 Hz). HPLC(方法a)Rt 7.91(分)m/z 413 (MH+).
方法10
2−ブロモ−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(0.118g、0.48mmol)、3−トリフルオロメチルボロン酸(0.137g、0.72mmol)およびCs2CO3(0.313g、0.96mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)中に懸濁した。溶液を窒素の流動下において10分間脱気した。Pd(PPh3)2Cl2(17mg、0.024mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応を冷却し、水中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出した(×3)。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上で、イソ−ヘキサン中の酢酸エチル(1:3)を用いて精製して、表題の化合物を固体として得た(93mg、65%)。
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−オン(0.252g、0.85mmol)をジクロロメタン(2mL)中に溶解した。四塩化チタン(1.7mL、ジクロロメタン中1.0Mの溶液、1.7mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ビス−トリメチルシリルカルボジイミド(0.42mL、1.87mmol)を次いで添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷/水上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。これを、水および飽和炭酸ナトリウム(水溶液)溶液で戻し抽出した。有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(0.27g、99%)。
メタノール(2mL)中のメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(23mg、0.28mmol)の溶液に、炭酸カリウム(44mg、0.32mmol)を添加し、その後(E)−N−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−4(5H)−イリデン)シアナミド(50mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をジクロロメタンと水との間で分割した。生成物をジクロロメタン中に抽出した(×3)。有機抽出物を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において濃縮した。粗残渣を調製HPLCを用いて精製し、表題の化合物を黄色固体として得た(34.2mg、58%)。(2’−メチル−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−2’H,5H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4,3’−[1,2,4]オキサジアゾール]−5’−アミンとの位置異性体の混合物)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 7.87-7.80 (2 H, m), 7.64-7.58 (2 H, m), 7.34 (1 H, s), 6.12 (2 H, s), 2.94 (3 H, s), 2.80-2.60 (2 H, m), 1.93-1.80 (3 H, m), 1.80-1.69 (1 H, m). HPLC(方法a)Rt 8.05(分)m/z 368 (MH+).
BACE-1の阻害について化合物を評価するための生化学的アッセイ
Invitrogen製のLanthaScreenTM BACE1アッセイキット(カタログ番号PV4748)を、スクリーニングカスケードにおける一次アッセイとして用いた。
アッセイの原理は、蛍光標識されたビオチン化基質が、テルビウム標識された抗ビオチン抗体の存在下においてFRETを示すというものである。活性なBACE1酵素の存在下において、基質の切断の結果としてFRETシグナルが低下し、これは、15〜30nMのIC50を有するβ−セクレターゼ阻害剤IV(Calbiochem 565788)により、示すことができる。BACE-1プロテアーゼを阻害することができる化合物は、したがって、高いFRET値と関連する。
プログラムを支持するために用いられた細胞ベースのアッセイは、組換えHEK293細胞により分泌されるAβ1−40ペプチドの量を定量するためにCisbio製のHTRFアッセイ試薬(カタログ番号62B40PEB)を利用した。細胞は、ハイグロマイシン選択圧下において大量のAPP(Aβ1−40ペプチドのための前駆体)を産生するように操作した。簡単に述べると、細胞を384ウェルのマイクロプレート中に播種し、2時間静置し、その後化合物を添加した。化合物による一晩の処置の後で、分泌されたペプチドを含有する培地を、HTRFイムノアッセイ試薬による定量化のために、低容積のアッセイプレート中に移した。定量化についての製造者のプロトコルに厳密に従って、TR-FRETシグナルは、Aβ1−40ペプチドの存在下において、各々、Aβ1−40ペプチドの異なるエピトープに対して産生されるクリプテート共役抗体およびXL665共役抗体の添加の後で得る。細胞をAPP切断およびペプチド分泌を阻害する化合物で処置した場合、低いFRETシグナルが得られる。
化合物の毒性から生じる分泌の阻害を、Promega製のCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(カタログ番号G7570)を用いて評価した。代謝的に活発な細胞により生成されたATPを定量することにより、活性化合物が、細胞死を誘導することによりその効果を発揮しているのではないことを確認することができる。
処方物1−錠剤
式(I)の化合物を、乾燥粉末として、約1:2の重量比においてドライゼラチン結合剤と混合する。
微量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として添加する。混合物を、打錠機において240〜270mgの錠剤(1錠あたり80〜90mgの本発明による活性化合物)に成形する。
処方物2−カプセル
式(I)の化合物を、乾燥粉末として、約1:1の重量比においてデンプン希釈剤と混合する。混合物を、250mgのカプセル(カプセル1つあたり125mgの本発明による活性化合物)中に充填する。
式(I)の化合物(1250mg)、ショ糖(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)を混合し、No.10メッシュのU.S.シーヴを通して、次いで先に調製しておいた、水中の微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89、50mg)の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香味剤および色素を、水で希釈して、添加して撹拌する。次いで十分な水を添加して、5mLの全容積とする。
処方物4−錠剤
式(I)の化合物を乾燥粉末として、約1:2の重量比において乾燥ゼラチン結合剤と混合する。
微量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として添加する。混合物を、打錠機において450〜900mgの錠剤(150〜300mgの本発明による活性化合物)に成形する。
処方物5−注射
式(I)の化合物を、緩衝化した無菌の食塩水の注射可能な水性溶媒中に、約5mg/mLの濃度まで溶解する。
Claims (13)
- 式(I)
Xは、−S−CH2−、−SO−CH2から選択される基を表わし、一方Yは、−CH2−基を表わすか、またはあるいは
X−Yは、一緒に基−NR5−O−、−NR5−CO−を形成し、
Qは、チオフェン環を表わし、
Lは、単純結合または基−NR5−CO−を表わし、
Uは、フェニル、ピリジンまたはピリミジン基を表わし、
R1、R2、R3は、互いに独立して、H、CN、ハロゲン、Ar、Het、A、OA、SO2A、CO2A、O(CH2)Arから選択されるか、または、R1、R2およびR3のうちの2つは、一緒に連結されて、環Uに融合した、任意にO、NまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜8員の環を形成し、
Ra、Rbは、互いに独立して、H、A、Ar、(CH2)Ar、(CH2)Hetであり、
R5は、H、A、(CH2)−Arから選択され、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルであって、ここで、1〜6個の水素原子は、独立して、ハロゲン、−OC1〜C6−アルキル、CNから選択される基により置きかえられてもよく、
Arは、6員の芳香族環であり、これは、A、OA、フェニル、ピリジン、CN、OH、CO2Aから選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
Hetは、O、S、NまたはCOから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、および任意にA、OA、フェニル、ピリジン、CN、OH、CO2Aから選択される1〜3個の基により置換されている、4員または8員の複素環式環であり、
nは、0、1または2である、
の化合物、ならびに、全ての比におけるその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、およびその塩。 - 式(I−1)、(I−2)または(I−3):
の化合物である、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 基
- 基
- 化合物が、以下の群:
- 医薬としての使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 神経変性疾患または中枢神経系障害の処置における使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症候群、記憶障害、慢性および神経障害性の疼痛から選択される、請求項7に記載の使用のための化合物。
- 中枢神経系障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、運動障害および記憶障害、慢性および神経障害性の疼痛、睡眠障害、癲癇である、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物、ならびに/あるいはその薬学的に有用な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物、ならびに/あるいはその薬学的に有用な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに少なくとも1つのさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
- 以下:
(a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の有効量、ならびに/あるいはその薬学的に有用な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)。 - 請求項1〜5において定義されるとおりのLが単結合である式(I)の化合物を製造するためのプロセスであって、
式(XX):
の化合物を、
以下のボロン酸誘導体:
と反応させるステップを含む、前記プロセス。
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