JP2015517496A - バイオフィルム形成を防止する方法 - Google Patents
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Abstract
根底にある病理がＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムに関与する微生物感染症（例えば、院内感染症）の処置または防止の方法を提供する。本発明の方法は、一般にＰＮＡＧに特異的に結合する抗体の有効量を対象に投与することを含み、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムの形成を中断または阻害する。このような方法は、院内ブドウ球菌（例えば、表皮ブドウ球菌および黄色ブドウ球菌）感染症の処置に特に有用である。
Description
関連出願
本願は、２０１２年５月７日に出願された米国仮出願第６１／６４３,６５０号に対する優先権を主張する。この出願の内容は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、２０１２年５月７日に出願された米国仮出願第６１／６４３,６５０号に対する優先権を主張する。この出願の内容は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。
バイオフィルムは、個々の細胞が表面上で互いに付着しており、通常、自己生産のポリマーマトリックス内に埋め込まれた微生物の集合体である。バイオフィルムは、一般的な状態、例えば尿路感染、カテーテル感染、中耳感染、歯垢の形成、歯肉炎、ならびにあまり一般的ではないが、より致命的な状態、例えば心内膜炎、嚢胞性線維症の肺感染、および固定した留置器具、例えば人工関節、心臓弁および子宮内避妊器具の感染を含む、人体の多種多様な微生物感染に関与することがわかっている。また、細菌バイオフィルムが皮膚の創傷治癒を妨げ、感染した皮膚創傷の治癒または処置における局所抗菌剤の効率を低減しうることも注目されている。
ブドウ球菌（staphylococci）を含む多くの細菌では、細胞間接着の原因となる主な分子は、グルコサミンポリマー、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）である。ＰＮＡＧは、ベータ−１−６−結合したＮ−アセチルグルコサミンポリマーであり、テイコ酸のような他のポリマーおよびタンパク質と共に細菌性バイオフィルムの細胞外マトリックスの主要な部分を形成する。
表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）は、院内感染（例えば、留置医療器具上）の主な原因であり、それはバイオフィルムを特徴的に含む。表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）によるバイオフィルム形成は、それが抗生物質および宿主免疫系による攻撃から細菌を保護し、それによって感染の処置が困難になるという点で特に問題がある。
したがって、当分野では、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）または黄色ブドウ球菌（S. aureus）感染を処置または防止する代替方法が必要とされている。具体的には、これらの細菌によるバイオフィルム形成を破壊または阻害することによって作用する方法が必要とされている。
本発明は、根底にある病理にＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムが関与している微生物感染（例えば、院内感染）を処置または防止する方法を提供する。一般に、本発明の方法は、ＰＮＡＧに特異的に結合し、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムの形成を中断または阻害する抗体の有効量を対象に投与することを含む。このような方法は、院内ブドウ球菌（staphylococcus）（例えば、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus））感染の処置に特に有用である。
したがって、一態様において、本発明は、院内感染を防止する方法であって、一般に、医学的手技からポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）含有微生物バイオフィルムを発生するリスクがある対象（例えば、ヒト対象）を確認すること；およびＰＮＡＧに特異的に結合し、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルム形成を阻害する抗体の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
特定の実施態様において、院内感染は、肺感染、関節感染、心臓内感染、皮膚感染、軟組織感染または敗血症である。
特定の実施態様では、抗体を、医学的手技の約０時間から２４０時間前の間に投与する。
特定の実施態様において、医学的手技は、対象における外科用インプラント、例えば、ステント、カテーテル、カニューレ、プロテーゼまたはペースメーカーの設置である。
特定の実施態様では、抗体を全身投与する。別の実施態様では、抗体を、外科用インプラントの移植部位に局所的に投与する。
特定の実施態様では、抗体を、外科用インプラント上に被覆するか、または外科用インプラントに付着させる。
特定の実施態様では、抗体を放出制御製剤で投与する。
特定の実施態様において、バイオフィルムは、ブドウ球菌（Staphylococcus）、例えば、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）を含む。
特定の実施態様において、抗体はヒト抗体である。
特定の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号：１、２および３に示すＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。
特定の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号：４、５および６に示すＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
特定の実施態様において、抗体は、配列番号：７に示すＶＨドメイン配列を含む。
抗体が配列番号：８に示すＶＬドメイン配列を含む、請求項のいずれか１項に記載の方法。
別の態様において、本発明は、対象（例えば、ヒト対象）の外科用インプラント上でポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）含有微生物バイオフィルムの形成を阻害する方法であって、一般に、対象への外科用インプラントの移植前に、ＰＮＡＧに特異的に結合する抗体の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
特定の実施態様において、外科用インプラントは、ステント、カテーテル、カニューレ、プロテーゼまたはペースメーカーである。
特定の実施態様では、抗体を、医学的手技の約０時間から２４０時間前の間に投与する。
特定の実施態様では、抗体を全身投与する。
別の実施態様では、抗体を、外科用インプラントの移植部位に局所的に投与する。
特定の実施態様では、抗体を、外科用インプラント上に被覆するか、または外科用インプラントに付着させる。
特定の実施態様では、抗体を放出制御製剤で投与する。
特定の実施態様において、バイオフィルムは、ブドウ球菌（Staphylococcus）、例えば、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）を含む。
特定の実施態様において、抗体はヒト抗体である。特定の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号：１、２および３に示すＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。
特定の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号：４、５および６に示すＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
特定の実施態様において、抗体は、配列番号：７に示すＶＨドメイン配列を含む。抗体が配列番号：８に示すＶＬドメイン配列を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
さらなる態様において、本発明は、基体（substrate）を、ＰＮＡＧに特異的に結合する抗体の有効量と接触させることを含む基体上のＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムの形成を阻害する方法を提供する。
特定の実施態様において、バイオフィルムは、ブドウ球菌（Staphylococcus）、例えば、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および黄色ブドウ球菌（S. aureus）を含む。
特定の実施態様において、抗体はヒト抗体である。
特定の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号：１、２および３に示すＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。
特定の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号：４、５および６に示すＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
特定の実施態様において、抗体は、配列番号：７に示すＶＨドメイン配列を含む。
抗体が配列番号：８に示すＶＬドメイン配列を含む、請求項のいずれか１項に記載の方法。
詳細な説明
本発明は、根底にある病理がＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムに関与している、微生物感染（例えば、院内感染）の処置または防止の方法を提供する。本発明の方法は、一般に、ＰＮＡＧに特異的に結合し、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムの形成を中断または阻害する抗体の有効量を対象に投与することを含む。このような方法は、院内ブドウ球菌（例えば、表皮ブドウ球菌および黄色ブドウ球菌）感染の処置に特に有用である。
本発明は、根底にある病理がＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムに関与している、微生物感染（例えば、院内感染）の処置または防止の方法を提供する。本発明の方法は、一般に、ＰＮＡＧに特異的に結合し、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムの形成を中断または阻害する抗体の有効量を対象に投与することを含む。このような方法は、院内ブドウ球菌（例えば、表皮ブドウ球菌および黄色ブドウ球菌）感染の処置に特に有用である。
Ｉ．定義
本発明をより容易に理解できるように、特定の用語を最初に定義する。本明細書に用いるように、「ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン」または「ＰＮＡＧ」という用語は、ベータ１−６結合を介して結合されたＮ−アセチルグルコサミンモノマーのポリマーのことをいう。また、この用語は、脱アシル化されたポリ−Ｎ−アセチルグルコサミンを部分的にまたは完全に包含する。
本発明をより容易に理解できるように、特定の用語を最初に定義する。本明細書に用いるように、「ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン」または「ＰＮＡＧ」という用語は、ベータ１−６結合を介して結合されたＮ−アセチルグルコサミンモノマーのポリマーのことをいう。また、この用語は、脱アシル化されたポリ−Ｎ−アセチルグルコサミンを部分的にまたは完全に包含する。
本明細書に用いるように、「ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルム」という用語は、ＰＮＡＧマトリックス中に埋め込まれた微生物の固着性集合体のことをいう。
本明細書に用いるように、「院内感染」という用語は、病院内で、または病院内もしくは病院外で実施された医学的手技から発生した感染のことをいう。例示的な院内感染は、敗血症（血流感染）、外科的部位感染、または院内感染性肺炎を含む。
本明細書に用いるように、「院内感染を防止すること」という用語は、感染の阻害または感染の重症度の軽減のことをいう。
本明細書に用いるように、「抗体」という用語は、４本のポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互に結合された２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、免疫グロブリンＭ）のことをいう。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、保存性のより高い領域にはさまれた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。それぞれのＶＨおよびＶＬは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成されている。
本明細書に用いるように、抗体の「抗原結合性部分」という用語は、抗原を特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然の、酵素によって入手可能な、合成の、または遺伝子工学によるポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性フラグメントは、任意の適した標準技術、例えばタンパク質消化、または抗体の可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術を用いて、例えば完全抗体分子から誘導してもよい。抗原結合性部分の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小限の認識単位（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））が挙げられる。他の操作された分子、例えば二特異性抗体、三重特異性抗体、四重特性抗体およびミニ抗体も、また「抗原結合性部分」の表現に包含される。
本明細書に用いるように、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見いだされる部位を組み合わせた非隣接抗原（noncontiguous antigen）を意味する。これらの特定の領域は、Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977)およびKabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991)によって、ならびにChothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)によっておよびMacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)によって説明されており、ここで、この定義は、互いに比較したとき、アミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットを含む。上の引用された文献のそれぞれによって定義されたＣＤＲを包含するアミノ酸残基を、比較のために示す。好ましくは、「ＣＤＲ」という用語は、配列比較に基づいてカバットによって定義されたＣＤＲである。
本明細書に用いるように、「フレームワーク（ＦＲ）アミノ酸残基」という用語は、Ｉｇ鎖のフレームワーク領域中のそれらのアミノ酸のことをいう。本明細書に用いる「フレームワーク領域」または「ＦＲ領域」という用語は、可変領域の一部であるが、ＣＤＲの一部でないアミノ酸残基を含む（例えば、ＣＤＲのカバット定義を用いる）。したがって、可変領域フレームワークは、長さ約１００〜１２０の間のアミノ酸であるが、ＣＤＲの外のそれらのアミノ酸しか含まない。
本明細書に用いるように、「特異的に結合する」という用語は、少なくとも約１×１０−６Ｍ、１×１０−７Ｍ、１×１０−８Ｍ、１×１０−９Ｍ、１×１０−１０Ｍ、１×１０−１１Ｍ、１×１０−１２Ｍ、もしくはそれ以上のＫｄで抗原に結合する、かつ／または非特異的な抗原に対するその親和性よりも少なくとも２倍大きな親和性で抗原と結合する、抗体またはその抗原結合性フラグメントの能力のことをいう。
本明細書に用いるように、「抗原」という用語は、抗体またはその抗原結合部分によって認識される結合部位またはエピトープのことをいう。
本明細書に用いるように、「有効量」という用語は、対象に投与したとき、本明細書に説明したＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムの処置、予後または診断を実施するのに十分である、ＰＮＡＧを結合する抗体またはその抗原結合部分の量のことをいう。治療有効量は、処置する対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方式などに応じて変化することになり、それは当業者によって容易に決定することができる。投与の用量は、本発明による抗体またはその抗原結合部分、例えば、約１ｎｇ〜約１０，０００ｍｇ、約５ｎｇ〜約９，５００ｍｇ、約１０ｎｇ〜約９，０００ｍｇ、約２０ｎｇ〜約８，５００ｍｇ、約３０ｎｇ〜約７，５００ｍｇ、約４０ｎｇ〜約７，０００ｍｇ、約５０ｎｇ〜約６，５００ｍｇ、約１００ｎｇ〜約６，０００ｍｇ、約２００ｎｇ〜約５，５００ｍｇ、約３００ｎｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｎｇ〜約４，５００ｍｇ、約５００ｎｇ〜約４，０００ｍｇ、約１μｇ〜約３，５００ｍｇ、約５μｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０μｇ〜約２，６００ｍｇ、約２０μｇ〜約２，５７５ｍｇ、約３０μｇ〜約２，５５０ｍｇ、約４０μｇ〜約２，５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２，４７５ｍｇ、約１００μｇ〜約２，４５０ｍｇ、約２００μｇ〜約２，４２５ｍｇ、約３００μｇ〜約２，０００ｍｇ、約４００μｇ〜約１，１７５ｍｇ、約５００μｇ〜約１，１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１，１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，１００ｍｇ、約１．２５ｍｇ〜約１，０７５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約１，０５０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約１，０２５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４.５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの範囲であることができる。至適治療反応を得るために投与計画を調整してもよい。また、有効量は、抗体またはその抗原結合部分の任意の毒性のまたは有害な影響（すなわち、副作用）が、最小限となる、かつ／またはそれよりも有益な効果が上回るものである。
本明細書に用いるように、「対象」という用語は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。
ＩＩ．バイオフィルム
本発明の方法は、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）含有微生物バイオフィルムの形成を中断または阻害するために用いることができる。ＰＮＡＧ含有バイオフィルムは、さまざまな微生物（細菌および真菌を含む）によって発生することがある。一般に、任意のＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムは、本発明の方法を用いて中断または阻害することができる。
本発明の方法は、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）含有微生物バイオフィルムの形成を中断または阻害するために用いることができる。ＰＮＡＧ含有バイオフィルムは、さまざまな微生物（細菌および真菌を含む）によって発生することがある。一般に、任意のＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムは、本発明の方法を用いて中断または阻害することができる。
細菌の場合、ＰＮＡＧ含有バイオフィルムは、一般に、例えば、ブドウ球菌（例えば、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（例えば、多剤耐性黄色ブドウ球菌）、スタフィロコッカス・カルノーサス（S. carnosus）およびスタフィロコッカス・ヘモリチカス（S. haemolyticus））によって形成される。ＰＮＡＧ含有バイオフィルムを形成するブドウ球菌の知られている臨床分離株としては、限定されるわけではないが、表皮ブドウ球菌ＲＰ６２Ａ（ＡＴＣＣ番号３５９８４）、表皮ブドウ球菌ＲＰ１２（ＡＴＣＣ番号３５９８３）、表皮ブドウ球菌Ｍ１８７、スタフィロコッカス・カルノーサス（S. carnosus）ＴＭ３００（ｐＣＮ２７）、黄色ブドウ球菌ＲＮ４２２０（ｐＣＮ２７）、および黄色ブドウ球菌ＭＮ８ムコイドが含まれる。
ＰＮＡＧ含有バイオフィルムは、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、大腸菌（E. coli）（例えば、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７および大腸菌ＣＦＴ０７３）、ペスト菌（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコレチカ（Yersinia entercolitica）、かいよう病菌（Xanthomonas axonopodis）、蛍光菌（Pseudomonas fluorescens）、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノバチルス・プルロニューモニア（Actinobacillus pleuropneumoniae）、青枯病菌（Ralstonia solanacearum）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）および気管支敗血症菌（Bordetella bronchiseptica）を含むが、それらに限定されない他の細菌によっても形成される。
ＩＩＩ．院内感染
本発明は、医学的手技からポリＮ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）含有微生物バイオフィルムを発症するリスクのある対象を確認し、特異的にＰＮＡＧに結合し、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルム形成を阻害する抗体の有効量を対象に投与することによって院内感染を処置または防止する方法を提供する。
本発明は、医学的手技からポリＮ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）含有微生物バイオフィルムを発症するリスクのある対象を確認し、特異的にＰＮＡＧに結合し、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルム形成を阻害する抗体の有効量を対象に投与することによって院内感染を処置または防止する方法を提供する。
病院内または病院外で実施したかどうかにかかわらず、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムを発症するリスクを患者に与える任意の医学的手技は、本発明の方法を用いて処置または防止することができる。このような医学的手技の例としては、手術および外科的デバイス（例えば、カテーテル、カニューレ、人工装具、人工呼吸器、置換心臓弁およびペースメーカー）の移植が含まれるが、限定されるわけではない。例示的な外科的デバイスとしては、中心静脈カテーテル；腹膜透析カテーテル；整形外科用人工装具；整形外科用メッシュ；心臓内デバイス例えば人工弁、ペースメーカーおよびステント；人工内耳；乳房インプラント；気管内チューブ；ボイス・プロテーゼ（voice prosthese）；眼内レンズが含まれるが、限定されるわけではない。
免疫抑制された対象の場合、対象が病院（またはＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムを形成できる細菌を保菌できる別の環境）にいるという事実のみで、この対象が、たとえ外科的手技を受けてなくてもＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルム（例えば、肺、尿路中、または開放創中）を発症するリスクがあるとみなされることは、熟練技術者にとって明らかである。
ＩＶ．抗ＰＮＡＧ抗体
ＰＮＡＧに結合し、ＰＮＡＧ含有細菌バイオフィルムの形成を阻害する任意の抗体は、本発明の方法に用いることができる。本発明の使用に適した例示的な抗体ＶＨ、ＶＬおよびＣＤＲアミノ酸配列を、表１に示す。
ＰＮＡＧに結合し、ＰＮＡＧ含有細菌バイオフィルムの形成を阻害する任意の抗体は、本発明の方法に用いることができる。本発明の使用に適した例示的な抗体ＶＨ、ＶＬおよびＣＤＲアミノ酸配列を、表１に示す。
特定の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号：１、２、３、４、５、６、９、１０、１１、１２、１３、１４、１７、１８、１９、２０、２１および２２からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＣＤＲ領域アミノ酸配列を含む。
別の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ
ａ）配列番号：１、２および３；
ｂ）配列番号：９、１０および１１；ならびに
ｃ）配列番号：１７、１８および１９
からなる群から選択される、ＨＣＤＲ３、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ１領域アミノ酸配列を含む。
ａ）配列番号：１、２および３；
ｂ）配列番号：９、１０および１１；ならびに
ｃ）配列番号：１７、１８および１９
からなる群から選択される、ＨＣＤＲ３、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ１領域アミノ酸配列を含む。
別の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ
ａ）配列番号：４、５および６；
ｂ）配列番号：１２、１３および１４；ならびに
ｃ）配列番号：２０、２１および２２
からなる群から選択される、ＬＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ１領域アミノ酸配列を含む。
ａ）配列番号：４、５および６；
ｂ）配列番号：１２、１３および１４；ならびに
ｃ）配列番号：２０、２１および２２
からなる群から選択される、ＬＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ１領域アミノ酸配列を含む。
別の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ
ａ）配列番号：１、２、３、４、５および６；
ｂ）配列番号：９、１０、２１、１２、１３および１４；ならびに
ｃ）配列番号：１７、１８、２１、２０、２１および２２
からなる群から選択される、ＨＣＤＲ３、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ１領域アミノ酸配列を含む。
ａ）配列番号：１、２、３、４、５および６；
ｂ）配列番号：９、１０、２１、１２、１３および１４；ならびに
ｃ）配列番号：１７、１８、２１、２０、２１および２２
からなる群から選択される、ＨＣＤＲ３、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ１領域アミノ酸配列を含む。
別の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号：７、１５および／または２３に示すＶＨ領域アミノ酸配列を含む。
別の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメント、配列番号８、１６および／または２４に示すＶＬ領域アミノ酸配列を含む。
別の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号：７および８；配列番号：１５および１６；ならびに配列番号：２３および２４からなる群から選択されるＶＨおよびＶＬ領域アミノ酸配列を含む。
Ｖ．修飾された抗ＰＮＡＧ抗体
抗ＰＮＡＧ抗体は、１つまたはそれ以上の修飾を含んでもよい。このような抗ＰＮＡＧ抗体の修飾された形態は、当分野で知られている任意の技術を用いて作製することができる。
抗ＰＮＡＧ抗体は、１つまたはそれ以上の修飾を含んでもよい。このような抗ＰＮＡＧ抗体の修飾された形態は、当分野で知られている任意の技術を用いて作製することができる。
ｉ）免疫原性の低下
いくつかの実施態様では、脱免疫化（de-immunization）を用いて抗体またはその抗原結合部分の免疫原性を低下させることができる。本明細書に用いるように、「非免疫化」という用語は、Ｔ細胞エピトープを修飾するための、抗体またはその抗原結合部分の変性を含む（例えば、ＷＯ９８５２９７６Ａ１、ＷＯ００３４３１７Ａ２参照）。例えば、出発抗体からのＶＨおよびＶＬ配列を分析してもよく、相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列内の他の重要な残基に関してエピトープの位置を示す各Ｖ領域から、ヒトＴ細胞エピトープ「マップ」を生成してもよい。最終的な抗体の活性を変えるリスクが低い別のアミノ酸置換を確認するためにＴ細胞エピトープマップからの個々のＴ細胞エピトープを分析する。アミノ酸置換の組合せを含む広範な代替ＶＨおよびＶＬ配列を設計し、続いて、これらの配列を、本明細書に開示された方法に使用するための広範な抗ＰＮＡＧ抗体またはそのフラグメントに組み込み、次いで、それらを機能について試験する。次いで、全抗体を産生するため、修飾されたＶおよびヒトＣ領域を含む完全な重鎖および軽鎖遺伝子を発現ベクターにクローニングし、続いてプラスミドを株化細胞に導入する。次いで、抗体を適当な生化学的およびバイオアッセイで比較し、最適な変異体を確認する。
いくつかの実施態様では、脱免疫化（de-immunization）を用いて抗体またはその抗原結合部分の免疫原性を低下させることができる。本明細書に用いるように、「非免疫化」という用語は、Ｔ細胞エピトープを修飾するための、抗体またはその抗原結合部分の変性を含む（例えば、ＷＯ９８５２９７６Ａ１、ＷＯ００３４３１７Ａ２参照）。例えば、出発抗体からのＶＨおよびＶＬ配列を分析してもよく、相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列内の他の重要な残基に関してエピトープの位置を示す各Ｖ領域から、ヒトＴ細胞エピトープ「マップ」を生成してもよい。最終的な抗体の活性を変えるリスクが低い別のアミノ酸置換を確認するためにＴ細胞エピトープマップからの個々のＴ細胞エピトープを分析する。アミノ酸置換の組合せを含む広範な代替ＶＨおよびＶＬ配列を設計し、続いて、これらの配列を、本明細書に開示された方法に使用するための広範な抗ＰＮＡＧ抗体またはそのフラグメントに組み込み、次いで、それらを機能について試験する。次いで、全抗体を産生するため、修飾されたＶおよびヒトＣ領域を含む完全な重鎖および軽鎖遺伝子を発現ベクターにクローニングし、続いてプラスミドを株化細胞に導入する。次いで、抗体を適当な生化学的およびバイオアッセイで比較し、最適な変異体を確認する。
ｉｉ）エフェクター機能およびＦｃ修飾
抗ＰＮＡＧ抗体は、１つまたはそれ以上のエフェクター機能を仲介する抗体定常領域（例えばＩｇＧ定常領域、例えばヒトＩｇＧ定常領域、例えばヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域）を含んでもよい。例えば、Ｃ１補体成分の抗体定常領域への結合は、補体系を活性化することができる。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン化および溶解において重要である。また、補体の活性化は、炎症性反応を刺激し、自己免疫過敏症に関与することもありうる。さらに、抗体は、細胞上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合する抗体Ｆｃ領域上のＦｃ受容体結合部位により、Ｆｃ領域を介して、さまざまな細胞上の受容体に結合する。ＩｇＧ（ガンマ受容体）、ＩｇＥ（イプシロン受容体）、ＩｇＡ（アルファ受容体）およびＩｇＭ（ミュー受容体）を含む、異なるクラスの抗体に特異的である多くのＦｃ受容体がある。細胞表面上のＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体被覆粒子の貪食および破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体被覆標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害またはＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエーターの放出、胎盤通過および免疫グロブリン産生の制御を含む多くの重要かつ多様な生物反応を駆動する。好ましい実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体またはそのフラグメントは、Ｆｃガンマ受容体に結合する。別の実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体は、１つまたはそれ以上のエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ活性）が欠けている、かつ／またはＦｃγ受容体を結合することができない定常領域を含んでもよい。
抗ＰＮＡＧ抗体は、１つまたはそれ以上のエフェクター機能を仲介する抗体定常領域（例えばＩｇＧ定常領域、例えばヒトＩｇＧ定常領域、例えばヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域）を含んでもよい。例えば、Ｃ１補体成分の抗体定常領域への結合は、補体系を活性化することができる。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン化および溶解において重要である。また、補体の活性化は、炎症性反応を刺激し、自己免疫過敏症に関与することもありうる。さらに、抗体は、細胞上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合する抗体Ｆｃ領域上のＦｃ受容体結合部位により、Ｆｃ領域を介して、さまざまな細胞上の受容体に結合する。ＩｇＧ（ガンマ受容体）、ＩｇＥ（イプシロン受容体）、ＩｇＡ（アルファ受容体）およびＩｇＭ（ミュー受容体）を含む、異なるクラスの抗体に特異的である多くのＦｃ受容体がある。細胞表面上のＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体被覆粒子の貪食および破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体被覆標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害またはＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエーターの放出、胎盤通過および免疫グロブリン産生の制御を含む多くの重要かつ多様な生物反応を駆動する。好ましい実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体またはそのフラグメントは、Ｆｃガンマ受容体に結合する。別の実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体は、１つまたはそれ以上のエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ活性）が欠けている、かつ／またはＦｃγ受容体を結合することができない定常領域を含んでもよい。
本発明の特定の実施態様は、定常領域ドメインの１つもしくはそれ以上の少なくとも１つのアミノ酸が欠失しているか、または、そうでない場合、ほぼ同じ免疫原性の未改変の完全抗体と比較したときに、エフェクター機能の低下もしくは増強、非共有結合的に二量化する能力、腫瘍部位に局在化する能力の増強、血清半減期の短縮、または血清半減期の延長といったような所望の生化学的特性が得られるように改変された抗ＰＮＡＧ抗体を含む。例えば、本明細書に記載された診断および処置方法に使用するための特定の抗体またはそのフラグメントは、免疫グロブリン重鎖と類似したポリペプチド鎖を含むが、少なくとも１つまたはそれ以上の重鎖ドメインの一部が欠如したドメイン欠失抗体である。例えば、特定の抗体において、修飾された抗体の定常領域の１つのドメイン全体が欠失することになり、例えば、ＣＨ２ドメインのすべてまたは一部が、欠失することになる。
特定の他の実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体は、異なる抗体アイソタイプから誘導された定常領域（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の２つまたはそれ以上からの定常領域）を含む。別の実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体は、キメラヒンジ（すなわち、異なる抗体アイソタイプのヒンジドメイン、例えば、ＩｇＧ４分子からの上部ヒンジドメインおよびＩｇＧ１中部ヒンジドメインから誘導されたヒンジ部分を含むヒンジ）を含む。一実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体は、分子のコアヒンジ領域にヒトＩｇＧ４分子およびＳｅｒ２２８Ｐｒｏ突然変異（ＥＵナンバリング（EU numbering））からのＦｃ領域またはその一部を含む。
特定の抗ＰＮＡＧ抗体において、当分野で知られている技術を用いて、Ｆｃ部分を突然変異させてエフェクター機能を増強または低下させてもよい。例えば、定常領域ドメインの欠失または不活性化（点突然変異または他の手段によって）は、循環している修飾抗体のＦｃ受容体結合を低減し、それによって腫瘍限局化を高めることができる。その他の場合、本発明に合わせた定常領域修飾は、補体結合を緩和し、したがって、結合サイトトキシンの血清半減期および非特異的結合を低減することがありうる。定常領域のさらに別の修飾は、増加した抗原特異性または柔軟性のため増強された局在化が可能であるジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を修飾してもよい。得られた生理学的プロファイル、生物学的利用能および修飾の他の生化学的効果、例えば腫瘍局在、体内分布および血清半減期は、不必要な実験なしに、よく知られた免疫学的技術を用いて容易に測定および定量化することができる。
特定の実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体中に用いるＦｃドメインは、Ｆｃ変異体である。本明細書に用いるように、「Ｆｃ変異体」という用語は、Ｆｃドメインを誘導する野生型Ｆｃドメインと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有するＦｃドメインのことをいう。例えば、ここでは、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１抗体から誘導され、上記ヒトＩｇＧ１ ＦｃドメインのＦｃ変異体は、上記Ｆｃドメインに関連した少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
Ｆｃ変異体のアミノ酸置換は、Ｆｃドメイン内の任意の位置（すなわち、任意のＥＵ規則（EU convention）のアミノ酸位置）にあってもよい。一実施態様において、Ｆｃ変異体は、ヒンジドメインまたはその一部にあるアミノ酸位置で置換を含む。別の実施態様において、Ｆｃ変異体は、ＣＨ２ドメインまたはその一部にあるアミノ酸位置で置換を含む。別の実施態様において、Ｆｃ変異体は、ＣＨ３ドメインまたはその一部にあるアミノ酸位置で置換を含む。別の実施態様において、Ｆｃ変異体は、ＣＨ４ドメインまたはその一部にあるアミノ酸位置で置換を含む。
抗体は、エフェクター機能および／またはＦｃＲ結合に改善（例えば、低下または増強）をもたらすことが知られているなんらかの技術で認識されたＦｃ変異体を用いてもよい。上記Ｆｃ変異体は、例えば、ＷＯ８８／０７０８９Ａ１、ＷＯ９６／１４３３９Ａ１、ＷＯ９８／０５７８７Ａ１、ＷＯ９８／２３２８９Ａ１、ＷＯ９９／５１６４２Ａ１、ＷＯ９９／５８５７２Ａ１、ＷＯ００／０９５６０Ａ２、ＷＯ００／３２７６７Ａ１、ＷＯ００／４２０７２Ａ２、ＷＯ０２／４４２１５Ａ２、ＷＯ０２／０６０９１９Ａ２、ＷＯ０３／０７４５６９Ａ２、ＷＯ０４／０１６７５０Ａ２、ＷＯ０４／０２９２０７Ａ２、ＷＯ０４／０３５７５２Ａ２、ＷＯ０４／０６３３５１Ａ２、ＷＯ０４／０７４４５５Ａ２、ＷＯ０４／０９９２４９Ａ２、ＷＯ０５／０４０２１７Ａ２、ＷＯ０５／０７０９６３Ａ１、ＷＯ０５／０７７９８１Ａ２、ＷＯ０５／０９２９２５Ａ２、ＷＯ０５／１２３７８０Ａ２、ＷＯ０６／０１９４４７Ａ１、ＷＯ０６／０４７３５０Ａ２、およびＷＯ０６／０８５９６７Ａ２または米国特許第５，６４８，２６０号；同第５，７３９，２７７号；同第５，８３４，２５０号；同第５，８６９，０４６号；同第６，０９６，８７１号；同第６，１２１，０２２号；同第６，１９４，５５１号；同第６，２４２，１９５号；同第６，２７７，３７５号；同第６，５２８，６２４号；同第６，５３８，１２４号；同第６，７３７，０５６号；同第６，８２１，５０５号；同第６，９９８，２５３号；および同第７，０８３，７８４号に開示されたアミノ酸置換のいずれか１つを含んでもよく、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。例示的な一実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体は、ＥＵ位置（EU position）２６８でアミノ酸置換を含むＦｃ変異体（例えば、Ｈ２６８ＤまたはＨ２６８Ｅ）を含んでもよい。別の例示的な実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体は、ＥＵ位置２３９（例えば、Ｓ２３９ＤまたはＳ２３９Ｅ）および／またはＥＵ位置３３２（例えば、Ｉ３３２ＤまたはＩ３３２Ｑ）でアミノ酸置換を含んでもよい。
特定の実施態様において、抗ＰＮＡＧ抗体は、抗体の抗原非依存性のエフェクター機能、特に抗体の循環半減期を変えるアミノ酸置換を含むＦｃ変異体を含んでもよい。このような抗体は、これらの置換が欠如した抗体と比較したとき、ＦｃＲｎへの結合の増加または減少を示し、そのため、それぞれ血清中の半減期の増加または減少を有する。ＦｃＲｎに対する親和性が改善されたＦｃ変異体は、より長い血清半減期を有することが予想され、このような分子は、例えば、慢性の疾患または障害を処置するため、投与抗体の長い半減期が所望である場合、哺乳動物の処置方法に有用な用途を有する。これに対して、ＦｃＲｎ結合親和性が減少したＦｃ変異体は、より短い半減期を有することが予想され、このような分子は、また、例えばin vivo画像診断に関して、または出発抗体が循環血液中に長期間存在するときに毒性の副作用を有する状況で、循環時間の短縮が好都合でありうる場合、例えば、哺乳動物への投与に有用である。また、ＦｃＲｎ結合親和性が減少したＦｃ変異体は、胎盤を越える可能性が低く、したがって、妊婦の疾患または障害の処置にも有用である。さらに、減少したＦｃＲｎ結合親和性が望ましい他の用途としては、脳、腎臓および／または肝臓への局在化が望ましいそれらの用途が含まれる。例示的な一実施態様において、改変された抗体は、血管系から腎糸球体の上皮を横断する輸送の減少を示す。別の実施態様において、改変された抗体は、脳から血管腔への血液脳関門（ＢＢＢ）を横断する輸送の減少を示す。一実施態様において、改変されたＦｃＲｎ結合を有する抗体は、Ｆｃドメインの「ＦｃＲｎ結合ループ」内の１つまたはそれ以上のアミノ酸置換を有するＦｃドメインを含む。ＦｃＲｎ結合ループは、アミノ酸残基２８０〜２９９（ＥＵナンバリングによる）で構成される。ＦｃＲｎ結合活性を変えた例示的なアミノ酸置換は、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ０５／０４７３２７号に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。特定の例示的な実施態様において、抗体またはそのフラグメントは、以下の置換：Ｖ２８４Ｅ、Ｈ２８５Ｅ、Ｎ２８６Ｄ、Ｋ２９０ＥおよびＳ３０４Ｄ（ＥＵナンバリング）の１つまたはそれ以上を有するＦｃドメインを含む。
別の実施態様において、本明細書に記載された診断および処置方法に使用するための抗体は、グリコシル化を低減または排除するよう改変された定常領域、例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。例えば、抗体は、抗体のグリコシル化を変えるアミノ酸置換を含むＦｃ変異体を含んでもよい。例えば、上記Ｆｃ変異体は、低減されたグリコシル化（例えば、ＮまたはＯ結合型グリコシル化）を有してもよい。例示的な実施態様において、Ｆｃ変異体は、アミノ酸位置２９７（ＥＵナンバリング）で通常見いだされるＮ結合型グリカンの低減されたグリコシル化を含む。別の実施態様において、抗体は、グリコシル化モチーフ、例えば、アミノ酸配列ＮＸＴまたはＮＸＳを含むＮ結合型グリコシル化モチーフの近くで、またはその中にアミノ酸置換を有する。特定の実施態様において、抗体は、アミノ酸位置２２８または２９９（ＥＵナンバリング）でアミノ酸置換を有するＦｃ変異体を含む。より具体的な実施態様において、抗体は、Ｓ２２８ＰおよびＴ２９９Ａ突然変異（ＥＵナンバリング）を含むＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域を含む。
グリコシル化を減らすか、または変える例示的なアミノ酸置換は、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ０５／０１８５７２号に開示されており、それは本明細書により参照に組み込まれている。好ましい実施態様において、抗体またはそのフラグメントは、グリコシル化を排除するために修飾される。このような抗体またはそのフラグメントは、「アグリ（agly）」抗体またはそのフラグメントと呼ばれることがある（例えば「アグリ」抗体）。理論によって拘束されるわけではないが、「アグリ」抗体またはそのフラグメントは、in vivoでの改善された安全性および安定性プロファイルを有してもよい。例示的なアグリ抗体またはそのフラグメントは、Ｆｃエフェクター機能が欠けており、それによって正常な生体の器官に対するＦｃ介在性毒性の可能性が排除されたＩｇＧ４抗体のアグリコシル化（aglycosylated）Ｆｃ領域を含む。さらに他の実施態様において、抗体またはそのフラグメントは、改変されたグリカンを含む。例えば、抗体は、Ｆｃ領域のＡｓｎ２９７でＮ−グリカン上のフコース残基の数が減っていてもよく、すなわち、アフコシル化（afucosylated）されている。別の実施態様において、抗体は、Ｆｃ領域のＡｓｎ２９７でＮ−グリカン上のシアル酸残基の数が変わっていてもよい。
ｉｉｉ）共有結合
抗体がその同種エピトープに特異的に結合するのを共有結合が妨げないように、抗ＰＮＡＧ抗体を、例えば、抗体への分子の共有結合によって修飾してもよい。例えば、限定されるわけではないが、抗体またはそのフラグメントを、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、知られている保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって修飾してもよい。多くの化学修飾はいずれも、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化などを含むが、それらに限定されない、知られている技術によって実施してもよい。さらに、誘導体は、１つまたはそれ以上の非古典的アミノ酸を含んでもよい。
抗体がその同種エピトープに特異的に結合するのを共有結合が妨げないように、抗ＰＮＡＧ抗体を、例えば、抗体への分子の共有結合によって修飾してもよい。例えば、限定されるわけではないが、抗体またはそのフラグメントを、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、知られている保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって修飾してもよい。多くの化学修飾はいずれも、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化などを含むが、それらに限定されない、知られている技術によって実施してもよい。さらに、誘導体は、１つまたはそれ以上の非古典的アミノ酸を含んでもよい。
抗体またはそのフラグメントは、Ｎ末端もしくはＣ末端で異種ポリペプチドに組換え的に融合するか、またはポリペプチドもしくは他の組成物に化学的に結合（conjugate）してもよい（共有結合性および非共有結合性の結合（conjugations）を含む）。例えば、抗ＰＮＡＧ抗体を、検出アッセイで標識として有用な分子およびエフェクター分子、例えば異種ポリペプチド、薬物、放射性核種または毒素に組換え的に融合または結合してもよい。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／０８４９５；ＷＯ９１／１４４３８；ＷＯ８９／１２６２４；米国特許第５，３１４，９９５号；およびＥＰ３９６，３８７を参照のこと。
in vivo半減期を高めるため、または免疫測定法に使用するため、当分野で知られている方法を用いて、抗ＰＮＡＧ抗体を異種ポリペプチドに融合してもよい。例えば、一実施態様において、in vivo半減期を高めるために、ＰＥＧを抗ＰＮＡＧ抗体に結合することができる。Leong, S. R., et al., Cytokine 16:106 (2001)；Adv. in Drug Deliv. Rev.
54:531 (2002)；またはWeir et al., Biochem. Soc. Transactions 30:512 (2002)。
54:531 (2002)；またはWeir et al., Biochem. Soc. Transactions 30:512 (2002)。
さらに、抗ＰＮＡＧ抗体をペプチドのようなマーカー配列に融合してその精製または検出を容易にすることができる。好ましい実施態様において、マーカーアミノ酸配列は、とりわけ、ヘキサヒスチジンペプチド、例えばｐＱＥベクターで提供されるタグ（QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, Calif., 91311）であり、これらの多くは商業的に入手可能である。Gentz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824 (1989)に記載されたとおり、例えば、ヘキサヒスチジンは融合タンパク質の精製を簡便にする。精製に有用な他のペプチドタグとしては、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質から誘導されるエピトープに相当する「ＨＡ」タグ（Wilson et al., Cell 37:767 (1984)）、および「フラグ（flag）」タグが含まれるが、それらに限定されるわけではない。抗ＰＮＡＧ抗体は、非結合形態で用いてもよいし、または、例えば、分子の治療的性質を改善するため、標的検出を容易にするため、もしくは患者の撮像もしくは治療のため、さまざまな分子の少なくとも１つに結合してもよい。精製を実施するとき、精製の前または後のいずれかに、抗ＰＮＡＧ抗体を標識または結合することができる。特に、抗ＰＮＡＧ抗体を、治療剤、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物学的反応修飾物質、医薬品またはＰＥＧに結合してもよい。
本発明は、診断剤または治療剤に結合された抗ＰＮＡＧ抗体を更に包含する。例えば、所定の処置および／または防止計画の有効性を明らかにする臨床的な試験手順の一部として、例えば、免疫細胞障害（例えば、ＣＬＬ）の発症または進行をモニターするために、抗ＰＮＡＧ抗体を診断的に用いることができる。抗ＰＮＡＧ抗体を検出可能な物質に結合することによって検出を容易にすることができる。検出可能な物質の例としては、さまざまな酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性物質、さまざまなポジトロン放出断層撮影を用いる陽電子放出金属、および非放射性の常磁性金属イオンが含まれる。例えば、本発明による診断剤として使用するための、抗体に結合することができる金属イオンについては、米国特許第４，７４１，９００号を参照のこと。適した酵素の例としては、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれ；適した補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが含まれ；適した蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが含まれ；発光物質の例としては、ルミノールが含まれ；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが含まれ；そして適した放射性物質の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎまたは９９Ｔｃが含まれる。
本明細書に開示された診断および処置方法に使用するための抗ＰＮＡＧ抗体を、サイトトキシン（例えば放射性同位体、細胞傷害性薬物または毒素）治療剤、細胞増殖抑制剤、生物学的毒素、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物学的反応修飾物質、医薬品、免疫学的に活性なリガンド（例えば、リンホカインまたは他の抗体、ここで、得られた分子が腫瘍細胞とＴ細胞のようなエフェクター細胞との両方に結合する）、またはＰＥＧに結合してもよい。
別の実施態様において、本明細書に開示された診断および処置方法に使用するための抗ＰＮＡＧ抗体を、腫瘍細胞増殖を低下させる分子に結合することができる。別の実施態様において、開示された組成物は、薬物またはプロドラッグに結合された抗体またはそのフラグメントを含んでもよい。本発明のさらに別の実施態様は、リシン、ゲロニン、緑膿菌外毒素またはジフテリア毒素のような特定の生体毒素またはそれらの細胞傷害性フラグメントに結合された抗体またはそのフラグメントの使用を含む。使用する結合型または非結合型抗体の選択は、がんのタイプおよびステージ、補助的処置（例えば、化学療法または外部放射線）の使用ならびに患者の状態によって決まることになる。
当業者は、本明細書の教示を鑑みてこのような選択を容易に行うことができることはあきらかである。以前の研究では、同位体で標識された抗腫瘍抗体が、動物のモデルにおいて、およびいくつかの場合、ヒトにおいて腫瘍細胞を破壊するために良好に用いられていることは明らかである。例示的な放射性同位体としては、９０Ｙ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１１１Ｉｎ、１０５Ｒｈ、１５３Ｓｍ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅおよび１８８Ｒｅが含まれる。放射性核種は、核ＤＮＡで多数の鎖切断が生じる電離放射線を生成し、細胞死に導くことによって作用する。治療複合体（conjugates）を産生するために用いられる同位体は、典型的に、路長の短い高エネルギーアルファ粒子またはベータ粒子を発生する。このような放射性核種は、その近くにある細胞、例えば複合体が結合しているか、または入っている腫瘍細胞を殺す。それは、非局在化細胞ではほとんど効果がない。放射性核種は、本質的に非免疫原性である。
ＶＩ．抗ＰＮＡＧ抗体投与の医薬製剤および方法
抗ＰＮＡＧ抗体またはそのフラグメントの製造方法および対象への投与方法は、当業者によく知られているか、または当業者によって容易に決定される。抗体またはそのフラグメントの投与経路は、経口、非経口、吸入による、または局所であってもよい。本明細書に用いる非経口という用語は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸または膣投与を含む。非経口投与の静脈内、動脈内、皮下および筋肉内形態は、一般に好ましい。これらのすべての投与形態は、範囲内にあると明確に企図されるが、特に静脈内もしくは動脈内注射または点滴について、投与形態は注射液である。通常、注射に適した医薬組成物は、緩衝液（例えば酢酸、リン酸またはクエン酸緩衝液）、界面活性剤（例えばポリソルベート）、場合により安定剤（例えばヒトアルブミン）などを含んでもよい。しかし、本明細書の教示と適合しうる他の方法では、ポリペプチドを有害細胞集団の部位に、直接送達し、それによって罹患した組織の治療剤への曝露を高めることができる。
抗ＰＮＡＧ抗体またはそのフラグメントの製造方法および対象への投与方法は、当業者によく知られているか、または当業者によって容易に決定される。抗体またはそのフラグメントの投与経路は、経口、非経口、吸入による、または局所であってもよい。本明細書に用いる非経口という用語は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸または膣投与を含む。非経口投与の静脈内、動脈内、皮下および筋肉内形態は、一般に好ましい。これらのすべての投与形態は、範囲内にあると明確に企図されるが、特に静脈内もしくは動脈内注射または点滴について、投与形態は注射液である。通常、注射に適した医薬組成物は、緩衝液（例えば酢酸、リン酸またはクエン酸緩衝液）、界面活性剤（例えばポリソルベート）、場合により安定剤（例えばヒトアルブミン）などを含んでもよい。しかし、本明細書の教示と適合しうる他の方法では、ポリペプチドを有害細胞集団の部位に、直接送達し、それによって罹患した組織の治療剤への曝露を高めることができる。
非経口投与の製剤は、水性または非水性の滅菌溶液、懸濁液および乳濁液を含む。非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール性／水性溶液、乳濁液または懸濁液が含まれ、生理食塩水および緩衝化媒体が含まれる。本発明において、薬学的に許容される担体としては、０．０１〜０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液または０．８％の生理食塩水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。他の一般の非経口ビヒクルとしては、リン酸ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液または固定油が含まれる。静脈内ビヒクルとしては、液体および栄養補充物、電解質補充物、例えば、リンゲルのデキストロースをベースとするものなどが含まれる。また、防腐剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤および不活性ガスなどが存在してもよい。さらに詳しくは、注射使用に適した薬学的組成物としては、滅菌水溶液（ここでは、水溶性）または分散液および滅菌注射液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。このような場合、組成物は、滅菌する必要があり、容易に注射針を通過できる程度まで流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して好ましくは保存されることになる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）を含む溶媒または分散媒体、およびそれらの適した混合物であることができる。適当な流動性は、例えば、レシチンのような被膜の使用によって、分散液の場合、必要な粒径の維持によってそして界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
いずれの場合も、滅菌注射液は、必要な量の活性化合物（例えば、抗体それ自体または他の活性剤と組み合わせた抗体）を、本明細書に列挙された成分の１つまたは組合せと共に適当な溶媒中で混合し、必要に応じて、続いてろ過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を滅菌ビヒクル中に混合することによって調製され、これはベースとなる分散媒体および上に列挙されたものからの必要な他の成分を含む。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより、以前に滅菌ろ過したその溶液から、任意のさらなる所望の成分を加えた活性成分の粉末が得られる。注射用の製剤を処理し、アンプル、バッグ、ビン、シリンジまたはバイアルのような容器に充填し、当分野で知られている方法に従って無菌条件下で封入する。さらに、製剤を、同時係属米国特許出願第０９／２５９３３７号および米国特許出願第０９／２５９３３８号に記載されたもののようなキット形態で包装し、販売してもよく、それらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。このような製品は、関連組成物が、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムに罹患しているか、または罹患するリスクがある患者を処置するために有用であることを示すラベルまたは添付文書を好ましく有することになる。
上記状態の処置のための本発明の安定化された抗体またはそのフラグメントの有効量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトまたは動物であるかどうか、投与する他の薬剤、そして処置が予防または治療であるかどうかを含む多くの異なる因子に応じて変化する。通常、患者は、ヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含む非ヒト哺乳動物も処置することができる。当業者に知られている常用的な方法を用いて処置用量を漸増して安全性および有効性を最適化してもよい。
抗体による受動免疫のため、用量は、例えば、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ宿主体重、より通常は、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、など）の範囲であってもよい。例えば用量は、１ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ体重または１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｋｇであることができる。上の範囲の中間の用量も、また本発明の範囲内であるものとする。
対象には、このような用量を、毎日、一日おきに、毎週、または実証的分析によって決定された任意の他のスケジュールに従って投与することができる。例示的な処置は、例えば、少なくとも６ヵ月の長期間にわたって複数用量での投与を必要とする。さらなる例示的な処置計画は、２週毎に１回または１ヵ月に１回または３〜６ヵ月毎に１回の投与を必要とする。例示的な投薬スケジュールとしては、連続日で１〜１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ、一日おきに３０ｍｇ／ｋｇまたは週１回６０ｍｇ／ｋｇが含まれる。いくつかの方法では、異なる結合特異性を有する２つまたはそれ以上のモノクローナル抗体を同時に投与し、この場合、投与する各抗体の用量は、指示された範囲内にあってもよい。
抗ＰＮＡＧ抗体またはそのフラグメントは、何度でも投与することができる。一回の投薬間の間隔は、例えば、毎日、毎週、毎月または毎年であることができる。また、間隔は、患者におけるポリペプチドまたは標的分子の血中濃度の測定による指示に応じて不規則であることができる。いくつかの方法では、用量を調整して特定の血漿抗体または毒素濃度、例えば１〜１０００μｇ／ｍｌまたは２５〜３００μｇ／ｍｌを達成する。別法として、抗体またはそのフラグメントを、持続放出製剤として投与することができ、この場合、あまり頻繁な投与は必要ない。用量および頻度は、患者における抗体の半減期に応じて変化する。一般に、ヒト化抗体は、最も長い半減期を示し、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。一実施態様では、抗体またはそのフラグメントを、非結合形態で投与することができる。別の実施態様では、抗体を、結合形態で複数回投与することができる。さらに別の実施態様では、抗体またはそのフラグメントを、非結合形態で、次いで結合形態で投与することができ、またはその逆も同様である。
用量および投与頻度は、処置が予防または治療かどうかに応じて変えることができる。予防用途では、本抗体またはそのカクテルを含む組成物を、まだ疾患状態ではない患者に、患者の抵抗性を増強するために投与する。このような量を、「予防有効量」であると定義する。この使用では、正確な量は、再び患者の健康状態および全身免疫に左右されるが、しかし、一般に用量当たり０．１〜２５ｍｇ、特に用量当たり０．５〜２．５ｍｇの範囲である。一定の長期間にかけて、比較的頻繁ではない間隔で、比較的低い用量を投与する。患者によっては、残りの人生の間、処置を受け続ける。
治療用途では、疾患の進行を遅らせるまたは停止するまでには、好ましくは、患者が疾患の症状の部分的なまたは完全な回復を示すまでには、比較的短い間隔で、比較的高い用量（例えば、用量当たり約１〜４００ｍｇ／ｋｇの抗体、放射性免疫複合体では５〜２５ｍｇの用量、サイトトキシン−薬物結合分子ではより高い用量がより一般的に用いられる）が、しばしば必要となる。その後、患者は予防計画を投与することができる。
一実施態様では、抗ＰＮＡＧ抗体をコードする核酸分子（例えば、ベクター中）を用いて対象を処置することができる。ポリペプチドをコードする核酸の用量は、患者当たりＤＮＡ約１０ｎｇ〜１ｇ、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、１μｇ〜１０ｍｇ、または３０〜３００μｇの範囲である。感染性ウイルスベクターの用量は、用量当たりビリオン１０〜１００またはそれ以上で変化する。
治療剤は、予防および／または治療処置のため、非経口、局所、静脈内、経口、皮下、動脈内の、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内手段によって投与することができる。抗体の投与には、筋肉内投与または静脈内注入が、好ましい。いくつかの方法では、治療抗体またはそのフラグメントを頭蓋に直接注射する。いくつかの方法では、抗体またはそのフラグメントを、持続放出組成物またはデバイス、例えばMedipadTMデバイスとして投与する。
場合により、処置（例えば、予防または治療）を必要とする障害または状態の処置に有効である他の薬剤と組み合わせて抗ＰＮＡＧ抗体を投与することができる。好ましいさらなる薬剤は、当分野で認められ、特定の障害に対して標準的に投与されるものである。
９０Ｙ標識抗体の有効な単独処置用量（すなわち、治療有効量）は、約５ｍＣｉから約７５ｍＣｉの間、より好ましくは約１０ｍＣｉから約４０ｍＣｉの間の範囲である。１３１Ｉ標識抗体の有効な単独処置非骨髄除去（non-marrow ablative）用量は、約５ｍＣｉから約７０ｍＣｉの間、より好ましくは約５ｍＣｉから約４０ｍＣｉの間の範囲である。１３１Ｉ標識抗体の有効な単独処置用量（すなわち、自己骨髄移植を必要としうる）は、約３０ｍＣｉから約６００ｍＣｉの間、好ましくは約５０ｍＣｉから約５００ｍＣｉ未満の間の範囲である。キメラ改変抗体に関しては、ネズミ抗体と比較してより長い循環半減期のために、ヨウ素１３１標識キメラ抗体の有効な単独処置非骨髄除去（non-marrow ablative）用量は、約５ｍＣｉから約４０ｍＣｉの間の範囲、より好ましくは約３０ｍＣｉ未満である。例えば、１１１Ｉｎ標識に対する撮像基準は、典型的に約５ｍＣｉ未満である。
１３１Ｉおよび９０Ｙを用いて大量の臨床経験が得られているが、当分野では他の放射性標識が知られており、類似の目的で用いられている。さらに別の放射性同位体は、撮像に用いられる。例えば、本発明の範囲と適合しうるさらなる放射性同位体としては、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３２Ｐ、５７Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、７７Ｂｒ、８１Ｒｂ、８１Ｋｒ、８７Ｓｒ、１１３Ｉｎ、１２７Ｃｓ、１２９Ｃｓ、１３２Ｉ、１９７Ｈｇ、２０３Ｐｂ、２０６Ｂｉ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、４７Ｓｃ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１５３Ｓｍ、１８８Ｒｅ、１９９Ａｕ、２２５Ａｃ、２１１Ａ ２１３Ｂｉが含まれるが、これらに限定されるわけではない。これに関して、アルファ、ガンマおよびベータ放射体は、すべて本発明中と適合しうる。さらに、本開示を鑑みて、どの放射性核種が、選択された処置の経過と適合しうるか、不必要な実験なしに当業者が容易に決定できることが提起される。このために、臨床診断ですでに用いられているさらなる放射性核種としては、１２５Ｉ、１２３Ｉ、９９Ｔｃ、４３Ｋ、５２Ｆｅ、６７Ｇａ、６８Ｇａおよび１１１Ｉｎが含まれる。また、抗体は、標的設定された免疫療法における使用可能性のためさまざまな放射性核種で標識されてきた（Peirersz et al. Immunol. Cell Biol. 65: 111-125 (1987)）。これらの放射性核種としては、１８８Ｒｅおよび１８６Ｒｅならびに１９９Ａｕおよび６７Ｃｕがより少ない程度に含まれる。米国特許第５，４６０，７８５号は、このような放射性同位体に関するさらなるデータを提供し、参照により本明細書に組み込まれる。
以前に議論したように、哺乳動物の障害のin vivo処置のため、抗体またはそのフラグメントを、薬学的有効量で投与することができる。これに関しては、活性薬剤の投与を容易にし、安定性を助長するにように、開示された抗体またはそのフラグメントが調製されることは明らかである。好ましくは、本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される非毒性の滅菌担体、例えば生理食塩水、非毒性緩衝液、防腐剤などを含む。この用途のためには、治療剤に結合されたまたは非結合の抗体の薬学的有効量は、標的への有効な結合を達成し、かつ利益を達成する、例えば、疾患もしくは障害の症状を改善するまたは物質もしくは細胞を検出するのに十分な量を意味するものとする。腫瘍細胞の場合、ポリペプチドは、腫瘍性または免疫反応性細胞において選択された免疫反応性抗原と相互作用可能であり、それらの細胞死における増加をもたらすことが好ましい。もちろん、本発明の医薬組成物は、単一または複数の用量で投与してポリペプチドの薬学的有効量を提供してもよい。
本開示の範囲に合わせて、上記の処置方法に従って、抗ＰＮＡＧ抗体を治療または予防効果を生じるのに十分な量でヒトまたは他の動物に投与してもよい。抗ＰＮＡＧ抗体は、知られている技術に従って抗体を通常の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって製造される通常の剤形で、このようなヒトまたは他の動物に投与することができる。薬学的に許容される担体または希釈剤の形態および特徴が、組み合わせることになっている活性成分の量、投与経路および他のよく知られた変量によって決まることは、当業者に明らかである。さらに、本発明によるポリペプチドの１つまたはそれ以上の種を含むカクテルが、特に有効であると立証されうることは、当業者にとって明らかである。
ＶＩＩ．ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムに関与する感染を処置または防止する方法
本発明は、１つまたはそれ以上の抗ＰＮＡＧ抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む医薬組成物を、必要な対象に投与することによって、ＰＮＡＧ含有細菌バイオフィルムを処置または防止する方法を提供する。
本発明は、１つまたはそれ以上の抗ＰＮＡＧ抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む医薬組成物を、必要な対象に投与することによって、ＰＮＡＧ含有細菌バイオフィルムを処置または防止する方法を提供する。
特定の実施態様では、１つまたはそれ以上の抗ＰＮＡＧ抗体を含む医薬組成物またはその抗原結合フラグメントを、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて対象に投与する。特定の実施態様では、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を、１つまたはそれ以上の抗ＰＮＡＧ抗体を含む医薬組成物と同時に投与する。適したさらなる治療剤には、抗菌剤（例えば、抗生物質）が含まれる。適した抗菌剤としては、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、アモキシリン、バカンピシリン、シクラシリン、エピシリン、ヘタシリン、ピバンピシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、カルベニシリン、チカルシリン、アブロシリン（avlocillin）、メズロシリン、ピペラシリン、アムジノシリン、セファレキシン、セフラジン、セファドキシル（cefadoxil）、セファクロル、セファゾリン、セフロキシムアキセチル、セファマンドール、セホニシド、セフォキシチン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフィネノキシン（cefinenoxine）、セフトリアキソン、モキサラクタム、セフォテタン、セフォペラゾン、セフタジジム（ceftazidme）、イミペネム、クラブラネート、チメンチン、スルバクタム、ネオマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、バンコマイシン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、アミノグリコシド、キノロン、テトラサイクリンおよびリファンピンが含まれるが、限定されるわけではない（例えば、Goodman and Gilman's, Pharmacological Basics of Therapeutics, 8th Ed., 1993, McGraw Hill Inc.参照）。
当業者は、常用実験によって、ＰＮＡＧ関連の疾患または障害を処置するために抗体（または、さらなる治療剤）の有効な非毒性量がどれくらいであるかを決定することができる。例えば、ポリペプチドの治療活性量は、例えば対象の年齢、性別、医学的合併症（例えば、免疫抑制された状態または疾患）および体重、ならびに対象において所望の反応を誘発する抗体の能力といった因子により変化してもよい。至適治療反応を提供するため、投与計画を調整してもよい。例えば、いくつかに分割された用量を毎日投与してもよいし、または治療状況の緊急の指示に合わせて用量を減らしてもよい。しかし、通常、有効用量は、１日当たりキログラム体重当たり約０．０５〜１００ミリグラム、より好ましくは１日当たりキログラム体重当たり約０．５〜１０ミリグラムの範囲であることが期待される。
抗ＰＮＡＧ抗体の正確な投与時間は、患者の要求により調整することができる。対象におけるＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムの形成を阻害する予防的処置の場合、バイオフィルム形成微生物への曝露前の任意の時間（例えば、入院時、または医学的手技の開始時）に抗ＰＮＡＧ抗体を与えることができる。例えば、抗ＰＮＡＧ抗体は、バイオフィルム形成微生物への曝露の０時間から２４０時間前の間、例えば、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３ ２４、３０、４０、６０、８０、９０、１００、１１０、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２０１０、２２０、２３０、および／または２４０時間前に投与することができる。
ＶＩＩＩ．実例
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、それらは更に限定するものとして解釈すべきではない。配列リストの内容、図ならびに本明細書を通して引用されたすべての文献、特許および公開された特許出願は、参照により本明細書に組み込まれることは明らかである。
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、それらは更に限定するものとして解釈すべきではない。配列リストの内容、図ならびに本明細書を通して引用されたすべての文献、特許および公開された特許出願は、参照により本明細書に組み込まれることは明らかである。
実施例１
Ｆ５９８による黄色ブドウ球菌（S. aureus）バイオフィルムの阻害
黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ３３５９２）を１Ｅ＋０７ＣＦＵ／ｍｌで調整したＴＳＢ培地中で一夜増殖させた。次いで、細菌を、５μｇ／ｍｌまたは２０μｇ／ｍｌの濃度のＦ５９８またはヒトＩｇＧ対照を含むＭＢＥＣプレート（MBEC AssaysTM, Innovotech）に等分し、５．５時間インキュベートした。培養期間の後、ＭＢＥＣプレートの栓を抜き、洗浄し、発光を用いて、形成されたバイオフィルムの量を定量化した（BacTiter-GloTM; Microbial Cell Viability Assay, Promega）。この実験では、Ｆ５９８は、黄色ブドウ球菌のin vitroバイオフィルム発生に対して明白な保護効果を示した。具体的には、Ｆ５９８は、黄色ブドウ球菌のバイオフィルム発生の５０％を超える阻害を示した（５μｇ／ｍｌおよび２０μｇ／ｍｌで、それぞれ４３＋／−８％および３７＋／−３％）（図１参照）。
Ｆ５９８による黄色ブドウ球菌（S. aureus）バイオフィルムの阻害
黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ３３５９２）を１Ｅ＋０７ＣＦＵ／ｍｌで調整したＴＳＢ培地中で一夜増殖させた。次いで、細菌を、５μｇ／ｍｌまたは２０μｇ／ｍｌの濃度のＦ５９８またはヒトＩｇＧ対照を含むＭＢＥＣプレート（MBEC AssaysTM, Innovotech）に等分し、５．５時間インキュベートした。培養期間の後、ＭＢＥＣプレートの栓を抜き、洗浄し、発光を用いて、形成されたバイオフィルムの量を定量化した（BacTiter-GloTM; Microbial Cell Viability Assay, Promega）。この実験では、Ｆ５９８は、黄色ブドウ球菌のin vitroバイオフィルム発生に対して明白な保護効果を示した。具体的には、Ｆ５９８は、黄色ブドウ球菌のバイオフィルム発生の５０％を超える阻害を示した（５μｇ／ｍｌおよび２０μｇ／ｍｌで、それぞれ４３＋／−８％および３７＋／−３％）（図１参照）。
実施例２
Ｆ５９８による表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）（臨床分離株１４５７）バイオフィルムの阻害
表皮ブドウ球菌（臨床分離株１４５７）を、マルチウェルプレートでＴＳＢ培地中、２５、５０、１００または２００μｇ／ｍｌのＦ５９８またはヒトＩｇＧ１対照の存在下で８時間増殖させた。次いで、ウェルを洗浄し、クリスタルバイオレットで染色した。４９０ｎｍの波長でサンプル吸光度を測定することによってバイオフィルムを定量化した。この実験では、Ｆ５９８は、ビトロバイオフィルム発生において表皮ブドウ球菌１４５７に対する明白な用量依存的保護効果を示した。具体的には、２５μｇ／ｍｌで、バイオフィルム形成は、対照の４０％（ＯＤ０．２対０．５）であり、２００μｇ／ｍｌで、バイオフィルム形成は、対照の２０％（ＯＤ０．１対０．５）であった（図２参照）。
Ｆ５９８による表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）（臨床分離株１４５７）バイオフィルムの阻害
表皮ブドウ球菌（臨床分離株１４５７）を、マルチウェルプレートでＴＳＢ培地中、２５、５０、１００または２００μｇ／ｍｌのＦ５９８またはヒトＩｇＧ１対照の存在下で８時間増殖させた。次いで、ウェルを洗浄し、クリスタルバイオレットで染色した。４９０ｎｍの波長でサンプル吸光度を測定することによってバイオフィルムを定量化した。この実験では、Ｆ５９８は、ビトロバイオフィルム発生において表皮ブドウ球菌１４５７に対する明白な用量依存的保護効果を示した。具体的には、２５μｇ／ｍｌで、バイオフィルム形成は、対照の４０％（ＯＤ０．２対０．５）であり、２００μｇ／ｍｌで、バイオフィルム形成は、対照の２０％（ＯＤ０．１対０．５）であった（図２参照）。
実施例３
Ｆ５９８による表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）（臨床分離株ＲＰ６２Ａ）バイオフィルムの阻害
表皮ブドウ球菌（臨床分離株ＲＰ６２Ａ）を、マルチウェルプレートでＴＳＢ培地中、１９、３８または７６μｇ／ｍｌのＦ５９８またはＰＢＳ緩衝液対照の存在下で８時間増殖させた。次いで、ウェルを洗浄し、クリスタルバイオレットで染色した。４９０ｎｍの波長でサンプル吸光度を測定することによってバイオフィルムを定量化した。この実験では、Ｆ５９８は、ビトロバイオフィルム発生において表皮ブドウ球菌ＲＰ６２Ａに対して明白な用量依存的保護効果を示した。具体的には、１９、３８および７６μｇ／ｍｌのＦ５９８は、それぞれ、バイオフィルム形成を３６、６０および７６％低減した（対応するＰＢＳ対照と比べて）（図３参照）。
Ｆ５９８による表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）（臨床分離株ＲＰ６２Ａ）バイオフィルムの阻害
表皮ブドウ球菌（臨床分離株ＲＰ６２Ａ）を、マルチウェルプレートでＴＳＢ培地中、１９、３８または７６μｇ／ｍｌのＦ５９８またはＰＢＳ緩衝液対照の存在下で８時間増殖させた。次いで、ウェルを洗浄し、クリスタルバイオレットで染色した。４９０ｎｍの波長でサンプル吸光度を測定することによってバイオフィルムを定量化した。この実験では、Ｆ５９８は、ビトロバイオフィルム発生において表皮ブドウ球菌ＲＰ６２Ａに対して明白な用量依存的保護効果を示した。具体的には、１９、３８および７６μｇ／ｍｌのＦ５９８は、それぞれ、バイオフィルム形成を３６、６０および７６％低減した（対応するＰＢＳ対照と比べて）（図３参照）。
Claims (41)
- 院内感染を防止する方法であって、医学的手技からポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）含有微生物バイオフィルムが発生するリスクがある対象を確認すること；およびＰＮＡＧに特異的に結合し、ＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルム形成を阻害する抗体の有効量を該対象に投与し、それによって該院内感染を防止することを含む方法。
- 前記院内感染が、肺感染、関節感染、心臓内感染、皮膚感染、軟組織感染または敗血症である、請求項１に記載の方法。
- 前記抗体を前記医学的手技の約０時間から２４０時間前の間に投与する、請求項１または２に記載の方法。
- 前記医学的手技が、前記対象における外科用インプラントの設置である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記外科用インプラントが、ステント、カテーテル、カニューレ、プロテーゼまたはペースメーカーである、請求項４に記載の方法。
- 前記抗体を、外科用インプラント移植の約０時間から２４０時間前の間に投与する、請求項４または５に記載の方法。
- 前記抗体を全身投与する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を前記外科用インプラントの移植部位に局所的に投与する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を前記外科用インプラント上に被覆するか、または前記外科用インプラントに付着させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を放出制御製剤で投与する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記バイオフィルムがブドウ球菌を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌が表皮ブドウ球菌または黄色ブドウ球菌である、請求項１２に記載の方法。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、それぞれ配列番号：１、２および３に示すＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、それぞれ配列番号：４、５および６に示すＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号：７に示すＶＨドメイン配列を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号：８に示すＶＬドメイン配列を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
- 対象における外科用インプラント上でポリＮ−アセチルグルコサミン（ＰＮＡＧ）含有微生物バイオフィルムの形成を阻害する方法であって、該対象に該外科用インプラントを移植する前に、ＰＮＡＧに特異的に結合する抗体の有効量を該対象に投与することを含む方法。
- 前記外科用インプラントが、ステント、カテーテル、カニューレ、プロテーゼまたはペースメーカーである、請求項１９に記載の方法。
- 前記抗体を、外科用インプラント移植の約０時間から２４０時間前の間に投与する、請求項１９または２０に記載の方法。
- 前記抗体を全身投与する、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を前記外科用インプラントの移植部位に局所的に投与する、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を前記外科用インプラント上に被覆するか、または前記外科用インプラントに付着させる、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を放出制御製剤で投与する、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記バイオフィルムがブドウ球菌を含む、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌が表皮ブドウ球菌または黄色ブドウ球菌である、請求項２７に記載の方法。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、それぞれ配列番号：１、２および３に示すＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、それぞれ配列番号：４、５および６に示すＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号：７に示すＶＨドメイン配列を含む、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号：８に示すＶＬドメイン配列を含む、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
- 基体を、ＰＮＡＧに特異的に結合する抗体の有効量と接触させることを含む、該基体上でＰＮＡＧ含有微生物バイオフィルムの形成を阻害する方法。
- 前記バイオフィルムがブドウ球菌を含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌が表皮ブドウ球菌または黄色ブドウ球菌である、請求項３５に記載の方法。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、それぞれ配列番号：１、２および３に示すＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、それぞれ配列番号：４、５および６に示すＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号：７に示すＶＨドメイン配列を含む、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号：８に示すＶＬドメイン配列を含む、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の方法。
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| ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ ＤＩＳＥＡＳＥＳ, vol. Ｖｏｌ．１９２，Ｎｏ．１１, JPN6017000935, 2005, pages ｐ２０１２−２０１９ * |
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