JP2015514096A - 末梢神経損傷を処置するためのニューレグリンの使用 - Google Patents
末梢神経損傷を処置するためのニューレグリンの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、仮出願である2012年3月30日出願の米国特許出願第61/618,381号、2012年7月20日出願の米国特許出願第61/674,060号、2012年8月27日出願の米国特許出願第61/693,589号、2012年8月27日出願の米国特許出願第61/693,585号、および2013年3月14日出願の米国特許出願第61/785,419号の利益を主張するものであり、これらの内容の各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
2013年3月29日に作成された4.11KBのサイズの「43509-525001WO_ST25」という名称のテキストファイルの内容が、本明細書によってその全体が参照により組み入れられる。
本発明は、概して、分子生物学、再生医学、および神経の外傷または損傷の分野に関する。本開示の方法は、末梢神経損傷を防止するため、処置するため、またはその徴候を回復させるためにニューレグリンアイソフォームまたはその機能的セグメントを投与するために使用される。これらの方法の対象は、末梢神経損傷を被るリスクがあるかまたは末梢神経損傷を有する。
末梢神経は一般に、自動車事故、オートバイ事故、手術、刃物および発射体による創傷、ならびに母子共に対する出生時外傷を含む外傷によって損傷される。神経損傷の後、傷害を受けた神経によって神経支配されていた身体の領域の感覚および/または機能が失われる。神経損傷の一般的な外科的原因としては、前立腺切除術および乳房切除術が挙げられる。例えば、前立腺切除術による神経損傷の後は、一般に勃起不全が起きる。
ニューレグリンは、中枢神経系の疾患および損傷の種々の動物モデルにおいて神経保護作用および神経回復(neurorestorative)作用として意味づけられている。本開示のある特定の態様は、末梢神経損傷を有するかまたは末梢神経損傷のリスクがある対象にニューレグリンまたはその機能的セグメントを投与することによって、末梢神経損傷を処置するまたは回復させる方法に関する。開示される方法の好ましい態様は、GGF2またはその機能的セグメントを対象に投与することによって、末梢神経損傷を処置するまたは回復させる方法に関する。
末梢神経に対する損傷は、例えば、外傷、事故、または手術によって引き起こされる様々な事象、圧迫、挫傷、離断、挫滅、または引っ張りの一般的な結果である。神経損傷に至る外因は様々であるが、神経レベルでの所見は、共通の特色を有する(概説として、例えば、Lee and Wolfe, J Am Acad Orthop Surg, 8(4), p. 243, 2008を参照のこと)。任意の病因の外傷性損傷は、ミエリン化、神経上膜、神経周膜、神経内膜および軸索に対して傷害を引き起こすことが多い。最も軽度の場合、損傷は、主にミエリンおよび神経上膜に対するものであり、その後、完全な回復が数日間または数週間以内に自発的に起きる。
ニューレグリンは、予防的に使用されることにより、潜在的な損傷を防止し得るかまたは最小にし得る。代替としてまたは加えて、ニューレグリンは、損傷を処置するために使用され得る。処置するという用語には、さらなる損傷の防止、さらなる傷害もしくは進行中の傷害の阻害、損傷の兆候もしくは徴候の回復、および/または損傷後の機能の改善/回復が含まれ得るがそれに限定されるわけではない。
(GenBankアクセッション番号AAB59622、これは参照により本明細書に組み入れられる)である。
本開示の薬学的製剤は、薬学的に許容される担体に溶解されたまたは分散された有効量のペプチドを含む。句「薬学的または薬理学的に許容される」とは、必要に応じて、対象、例えば、ヒトに投与されたとき、通常、有害反応、アレルギー性反応、または他の都合の悪い反応をもたらさない組成物のことを指す。そのような薬学的組成物の調製法は、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990によって例証されているように、本開示に照らして当業者に公知である。さらに、ヒトへの投与目的の場合、調製物が、例えば、USFDA Office of Biological Standardsによって要求されているような、無菌性、発熱性、全般的な安全性、および純度の基準を満たすべきであることが理解されるだろう。
坐骨神経に関して、本発明の組成物は、筋肉量を増加させ、筋力を改善し、筋萎縮を減少させる。特に、GGF2の投与は、末梢神経を取り囲む組織において、筋線維のサイズを大きくし、線維増多を減少させる。例えば、GGF2の投与は、骨格筋において、筋線維のサイズを大きくし、線維増多を減少させる。本発明は、傷害を受けた末梢神経の脱髄を防止するためおよび/または再ミエリン化を誘導するための組成物および方法も提供する。本明細書において開示される組成物および方法のある特定の態様において、組成物および方法は、筋肉内の傷害を受けた坐骨神経を含む傷害を受けた坐骨神経の脱髄を防止するためおよび/または再ミエリン化を誘導するために使用される。開示される方法の例示的な筋肉としては、骨格筋が挙げられるがそれに限定されるわけではない。
ラット勃起不全モデルは、末梢神経損傷の標準的な一般に認められた十分に公表されているモデルである。この特定のアプローチにおいて、海綿体神経は、鉗子圧迫によって損傷される。同じ圧迫損傷または挫滅傷が、他の任意の末梢神経におけるモデルとして使用され得る。海綿体神経損傷モデルでは、機能の欠陥は、勃起機能におけるものである。外傷性神経損傷の共通の一貫した病態生理学を考慮して、そのような海綿体神経損傷は、前立腺切除術によって誘導される損傷に関する優れたモデル、ならびにすべての外傷性末梢神経損傷に関する一般モデルである。
本明細書において記載される研究の全体的なデザインは、下記の表1に明示される。
損傷した遠位神経断端の予備解析から、挫滅傷が、損傷の2、4、および6週間後に軸索の脱髄をもたらしたことが示された。さらに、軸索の腫脹、ウォーラー変性、軽度の炎症、および軸索間の線維増多が、損傷後に生じた。軸索の傷害は、横断面において神経束の半分超において顕著だった。GGF2は、4および6週間後に、ビヒクル処置対照と比べて、損傷した遠位坐骨神経における再ミエリン化を改善する。
海綿体神経損傷のラットモデルは、典型的には、以下の方法を使用する。ラットをイソフルランで麻酔する。その動物を加温パッド上に置いて、体温を37℃に維持する。腹部を剃毛し、Clinidin消毒液(ポビドンヨード)で洗う。腹膜腔の下腹部の正中線上で開口させ、海綿体神経と大骨盤神経節(MPG)の両方を露出させる。止血鉗子で海綿体神経を片側につき2分間挫滅することによって、海綿体神経損傷を誘導する。ニューレグリンに関する研究では、損傷の48時間前に、2つのニューレグリン群を処置した。
このプロトコルを行うために、4%フルオロ-ゴールドの海綿体内(intracorporal)注射を行い、1週間後、大骨盤神経節(MPG)組織を回収し、4%パラホルムアルデヒド、0.1Mリン酸緩衝液中で固定し、一晩固定し、次いで、20%スクロース中に入れた。20pmの厚さの凍結切片にした。Infinityカメラおよびイメージングシステムを使用して像を取得した後、フルオロ-ゴールド増強細胞数についての盲検解析を行った。その後、MPG検体のスライドをランダムに選択し(動物1匹につき10枚)、細胞の計数を行うことにより、インタクトなニューロンの数を測定した(例えば、Dail, W. G., Trujillo, D., de la Rosa, D. and Walton, G.: Autonomic innervation of reproductive organs: analysis of the neurons whose axons project in the main penile nerve in the pelvic plexus of the rat. Anat Rec, 224: 94, 1989; Laurikainen A, Hiltunen J 0, Vanhatalo S, Klinge E, Saarma M: Glial cell line-derived neurotrophic factor is expressed in penis of adult rat and retrogradely transported in penile parasympathetic and sensory nerves.(Cell Tissue Res 2000, 302: 321-9を参照のこと)。[0081]このように、これは、フルオロ-ゴールドを使用した逆行性の追跡プロトコルだった。このプロトコルの結果は、ニューレグリン処置が、海綿体神経の再生およびその標的(陰茎海綿体)への再投射、ならびに/または海綿体神経の神経保護を助けたことを示唆する情報を提供した。
海綿体の基部の部分の長軸方向の凍結切片をnNos、VaChTについて染色した。すべての洗浄を、1%triton-Xを含むTris緩衝液を用いて行った。組織を、5%正常ヤギ血清で1時間ブロッキングし、次いで、
a)nNOs(Sigma; 1/1000)または
b)VaChT(Abcam; 1/150)または
c)TH(Millipore; 1/5000)
とともにそれぞれ4℃において一晩インキュベートした。
海綿体内の海綿体神経の軸索終板から放出された一酸化窒素(NO)は、内皮NOとともに、平滑筋の弛緩を引き起こし、陰茎勃起の血行力学的変化を惹起し、ならびに膨脹の維持に寄与する。海綿体神経損傷後の性交能の回復は、残存している神経組織の軸索再生および終末器の機能的な神経再支配の成功(神経NO活性化を可能にする)に、少なくとも部分的に依存すると現在のところ理解されている。海綿体神経が損なわれた後の陰茎の動物モデル研究において、十分に明らかにされた病理生物学的変化が観察されている。これらの病理生物学的変化は、ニューラプラクシー(neuropraxia)から致死性の軸索傷害にまで及ぶ可能性があり、これには、平滑筋のアポトーシス、内皮のアポトーシス、一酸化窒素シンターゼ(NOS)神経密度の低下、トランスフォーミング増殖因子-ベータ(TGF-(3)などの線維増殖性サイトカインのアップレギュレーション、平滑筋の線維増多もしくは喪失、または変化したソニックヘッジホッグタンパク質などの病理生物学的シグナル伝達応答が含まれ得る。
陰茎を神経支配する骨盤神経節ニューロンは、nNOSおよびコリン作動性マーカーを発現するのに対し、陰茎の交感神経ノルアドレナリン性神経支配は、主に交感神経鎖を介して生じ、陰茎神経または骨盤神経節を横断しない。このプロトコルの結果は、ニューレグリン処置が、小胞アセチルコリントランスポーター(VaChT)に対する海綿体内染色に基づいて、海綿体神経の再生およびその標的(陰茎海綿体)への再投射ならびに/または海綿体神経の神経保護を助けたことを示唆する情報を提供した。術後EDの主な病因は、神経原性であるが、げっ歯類での試験から、陰茎神経損傷後に、形態学的変化および機能的変化も海綿体組織内で起きることが明らかになった(例えば、Keast J R. Plasticity of pelvic autonomic ganglia and urogenital innervation. Int Rev Cytol 2006; 248: 141-208; Andersson K E, Hedlund P, Alm P. Sympathetic pathways and adrenergic innervation of the penis. Int J Impot Res 2000; 12: 55-12; Mulhall J M, Bella A J, Briganti A, McCullough A, Brock G.Erectile Function Rehabilitation in the Radical Prostatectomy Patient. J Sex Med 7(4), 1687-1698, 2010を参照のこと)。
THは、アドレナリン作動性神経線維のマーカーであり、海綿体における神経保存を裏付けるために使用される。海綿体の基部の部分を、長軸方向に凍結切片にし、カテコールアミン合成マーカーであるチロシンヒドロキシラーゼに対する一次抗体で染色した(Impaired Cavernous Reinnervation after Penile Nerve Injury in Rats with Features of the Metabolic Syndrome Matthew R. Nangle, BSc, PhD, Joseph Proietto, MBBS, PhD, and Janet R. Keast, BSc, PhD J Sex Med 2009; 6: 3032-3044)。
勃起不全(ED)は、前立腺全摘除術後の一般的な合併症である。勃起不全は、陰茎神経障害に起因することが認知されているが;しかしながら、有効な処置は存在しない。グリア成長因子2(GGF2)は、ニューロパシーの一連の動物モデルにおいて、ニューロンを損傷から保護し、かつその成長を刺激すると証明されている成長因子のニューレグリンファミリーのメンバーである。本発明者らの以前のデータから、皮下に(sc)送達されたGGF2は、海綿体神経(CN)損傷に対する実行可能な治療であり得ることが示唆されている。この研究では、勃起機能(EF)を回復させるためおよびCN生存に対する効果を調べるために、有効量の範囲のGGF2を解析した。
末梢神経損傷は、ほとんどいずれの外科的状況においても起き得る。神経損傷の可能性は、任意の手術における組織切開の位置および程度に相関する。例えば、乳房切除術は、腋窩および腕のしびれ(例えば、肋間上腕神経損傷に対する損傷)、翼状肩甲骨症(長胸神経損傷に対する損傷)、広背筋の麻痺(胸背神経損傷に対する損傷)を含む、末梢神経損傷に起因する合併症を有することが多い(Watt-Boolsen et al., 1988; Aitken and Minton, 1983を参照のこと)。
本明細書において記載される研究の全体的なデザインは、下記の表2に明示される。
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例証することを目的としていて、限定することを目的としていない。他の局面、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (246)
- 末梢神経損傷を被るリスクがある対象における末梢神経損傷を防止するまたは処置する有効量のニューレグリンを含む、組成物。
- 末梢神経が、坐骨神経である、請求項1記載の組成物。
- 末梢神経が、海綿体神経である、請求項1記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、勃起不全をもたらす、請求項1記載の組成物。
- リスクが、外科手技に起因する、請求項1記載の組成物。
- 外科手技が、組織切開または腫瘍切除術である、請求項5記載の組成物。
- 組織または腫瘍が、癌である、請求項6記載の組成物。
- 癌が、固形癌である、請求項7記載の組成物。
- 癌が、前立腺癌または乳癌である、請求項7または8記載の組成物。
- 外科手技が、骨盤、腹部、または結腸直腸の手術である、請求項5記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、神経離断、神経挫滅、または神経脱髄である、請求項5記載の組成物。
- 末梢神経が、坐骨神経である、請求項5記載の組成物。
- 末梢神経が、海綿体神経である、請求項5記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、勃起不全をもたらす、請求項12記載の組成物。
- リスクが、乳児の出産に起因する、請求項1記載の組成物。
- 出産が、医学的処置または外科手技を含む、請求項14記載の組成物。
- 医学的処置が、分娩の誘導である、請求項15記載の組成物。
- 外科手技が、帝王切開術である、請求項15記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、神経離断、神経挫滅、または神経脱髄である、請求項14または15記載の組成物。
- 末梢神経が、坐骨神経である、請求項18記載の組成物。
- 末梢神経が、海綿体神経である、請求項18記載の組成物。
- リスクが、外傷性事故に起因する、請求項1記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、神経離断、神経挫滅、または神経脱髄である、請求項21記載の組成物。
- 末梢神経が、坐骨神経である、請求項22記載の組成物。
- 末梢神経が、海綿体神経である、請求項22記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、勃起不全をもたらす、請求項24記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被る前の投与に適している、請求項1、5、14、および21のいずれか一項記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被った後には投与されない、請求項26記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って投与される、請求項26記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項28記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項29記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項29記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項28、29、30、または31記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項29記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項28、29、または33記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被っている間の投与に適している、請求項1、5、14、および21のいずれか一項記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被った後には投与されない、請求項35記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って投与される、請求項35記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項37記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項38記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項38記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項37、38、39、または40記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項38記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項37、38、または42記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被る前および被っている間の投与に適している、請求項1、5、14、および21のいずれか一項記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被った後には投与されない、請求項44記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って投与される、請求項44記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項46記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項47記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項47記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項46、47、48、または49記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項47記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項46、47、または51記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被る前、被っている間、および被った後の投与に適している、請求項1、5、14、および21のいずれか一項記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って投与される、請求項53記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項53記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項55記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項55記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項54、55、56、または57記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項55記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項54、55、または59記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って、末梢神経損傷を被った後に投与される、請求項1、5、14、および21のいずれか一項記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項61記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項62記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項62記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項61、62、63、または64記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項62記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項61、62、または66記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被った後には投与されない、請求項1、5、14、および21のいずれか一項記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項1、5、14、および21のいずれか一項記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項69記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項70記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項71記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項72記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項73記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項74記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項75記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項76記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項26記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項78記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項79記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項80記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項81記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項82記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項83記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項84記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項85記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項35記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項87記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項88記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項89記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項90記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項91記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項92記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項93記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項94記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項44記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項96記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項97記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項98記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項99記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項100記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項101記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項102記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項103記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項53記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項105記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項106記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項107記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項108記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項109記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項110記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項111記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項112記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項61記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項114記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項115記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項116記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項117記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項118記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項119記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項120記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項121記載の組成物。
- 既存の末梢神経損傷を有する対象における末梢神経損傷を防止するまたは処置する有効量のニューレグリンを含む、組成物。
- 末梢神経が、坐骨神経である、請求項123記載の組成物。
- 末梢神経が、海綿体神経である、請求項123記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、勃起不全をもたらす、請求項123記載の組成物。
- 損傷が、外科手技に起因する、請求項123記載の組成物。
- 外科手技が、組織切開または腫瘍切除術である、請求項127記載の組成物。
- 組織または腫瘍が、癌である、請求項128記載の組成物。
- 癌が、固形癌である、請求項129記載の組成物。
- 癌が、前立腺癌または乳癌である、請求項128または129記載の組成物。
- 外科手技が、骨盤、腹部、または結腸直腸の手術である、請求項127記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、神経離断、神経挫滅、または神経脱髄である、請求項127記載の組成物。
- 末梢神経が、坐骨神経である、請求項127記載の組成物。
- 末梢神経が、海綿体神経である、請求項127記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、勃起不全をもたらす、請求項135記載の組成物。
- 損傷が、乳児の出産に起因する、請求項123記載の組成物。
- 出産が、医学的処置または外科手技を含む、請求項137記載の組成物。
- 医学的処置が、分娩の誘導である、請求項138記載の組成物。
- 外科手技が、帝王切開術である、請求項138記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、神経離断、神経挫滅、または神経脱髄である、請求項137または138記載の組成物。
- 末梢神経が、坐骨神経である、請求項141記載の組成物。
- 末梢神経が、海綿体神経である、請求項141記載の組成物。
- 損傷が、外傷性事故に起因する、請求項123記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、神経離断、神経挫滅、または神経脱髄である、請求項144記載の組成物。
- 末梢神経が、坐骨神経である、請求項145記載の組成物。
- 末梢神経が、海綿体神経である、請求項145記載の組成物。
- 末梢神経損傷が、勃起不全をもたらす、請求項147記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被る前の投与に適している、請求項123、127、137、および144のいずれか一項記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被った後には投与されない、請求項149記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って投与される、請求項149記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項151記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項152記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項152記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項151、152、153、または154記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項152記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項151、152、または156記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被っている間の投与に適している、請求項123、127、137、および144のいずれか一項記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被った後には投与されない、請求項158記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って投与される、請求項158記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項160記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項161記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項161記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項160、161、162、または163記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項161記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項160、161、または165記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被る前および被っている間の投与に適している、請求項123、127、137、および144のいずれか一項記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被った後には投与されない、請求項167記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って投与される、請求項167記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項169記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項170記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項170記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項169、170、171、または172記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項170記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項169、170、または174記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被る前、被っている間、および被った後の投与に適している、請求項123、127、137、および144のいずれか一項記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って投与される、請求項176記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項177記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項178記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項178記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項177、178、179、または180記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項178記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項177、178、または182記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンに従って、末梢神経損傷を被った後に投与される、請求項123、127、137、および144のいずれか一項記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、指定の間隔での組成物の投与を含む、請求項184記載の組成物。
- 指定の間隔が、24時間ごと、48時間ごと、および72時間ごとからなる群より選択される、請求項185記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも24時間ごと、少なくとも48時間ごと、および少なくとも72時間ごとからなる群より選択される、請求項185記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、および約12週間からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項184、185、186、または187記載の組成物。
- 指定の間隔が、少なくとも1週間に1回である、請求項185記載の組成物。
- 不連続な投薬レジメンが、約1ヶ月、約2ヶ月、または約3ヶ月からなる群より選択される期間にわたって継続される、請求項184、185、または189記載の組成物。
- 末梢神経損傷を被った後には投与されない、請求項123、127、137、および144のいずれか一項記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項123、127、137、および144のいずれか一項記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項192記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項193記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項194記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項195記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項196記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項197記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項198記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項199記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項149記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項201記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項202記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項203記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項204記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項205記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項206記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項207記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項208記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項158記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項210記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項211記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項212記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項213記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項214記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項215記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項216記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項217記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項167記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項219記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項220記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項221記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項222記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.3mg/kg体重である、請求項223記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.1mg/kg体重である、請求項224記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.05mg/kg体重である、請求項225記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.02mg/kg体重である、請求項226記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約5mg/kg体重である、請求項176記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重である、請求項228記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約1.5mg/kg体重である、請求項229記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.7mg/kg体重である、請求項230記載の組成物。
- ニューレグリンの有効量が、約0.001mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重である、請求項231記載の組成物。
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