RU2715908C2 - Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов - Google Patents
Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2715908C2 RU2715908C2 RU2018118552A RU2018118552A RU2715908C2 RU 2715908 C2 RU2715908 C2 RU 2715908C2 RU 2018118552 A RU2018118552 A RU 2018118552A RU 2018118552 A RU2018118552 A RU 2018118552A RU 2715908 C2 RU2715908 C2 RU 2715908C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- damage
- neuregulin
- nerve
- cavernous
- nerves
- Prior art date
Links
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 97
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 title claims abstract description 67
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 title claims abstract description 65
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title claims description 20
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title claims description 14
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 title description 54
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 10
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 claims description 7
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 claims description 7
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 claims 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 abstract description 54
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 52
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 19
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 108091006774 SLC18A3 Proteins 0.000 description 18
- 102000045965 Vesicular Acetylcholine Transport Proteins Human genes 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- KZKGLGIVGQYOTG-UHFFFAOYSA-N [F].[Au] Chemical compound [F].[Au] KZKGLGIVGQYOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 17
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 14
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 13
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 coatings Substances 0.000 description 12
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 7
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 6
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 6
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000021657 Birth injury Diseases 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 2
- 208000023329 Gun shot wound Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 101000653754 Rattus norvegicus Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010041899 Stab wound Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000007832 reinnervation Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000003448 thoracic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 1
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BMGWZHWESYHXHC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylpentanoic acid;2-amino-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C(O)=O.CC(C)CC(N)C(O)=O BMGWZHWESYHXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXZWYWOECCBSH-UHFFFAOYSA-N 4 Methyl N-ethylcathinone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZOXZWYWOECCBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006074 Brachial plexus injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 208000025962 Crush injury Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000044591 ErbB-4 Receptor Human genes 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000979249 Homo sapiens Neuromodulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400000057 Neuregulin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000675 Neuregulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100023206 Neuromodulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- DAPUDVOJPZKTSI-UHFFFAOYSA-L ammonium nickel sulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DAPUDVOJPZKTSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003192 autonomic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 229940070400 clinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- NIXONLGLPJQPCW-UHFFFAOYSA-K gold trifluoride Chemical compound F[Au](F)F NIXONLGLPJQPCW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000009459 hedgehog signaling Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000194 hypogastric plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009960 sympathetic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007483 tonsillectomy Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000002061 vacuum sublimation Methods 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1883—Neuregulins, e.g.. p185erbB2 ligands, glial growth factor, heregulin, ARIA, neu differentiation factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/475—Assays involving growth factors
- G01N2333/4756—Neuregulins, i.e. p185erbB2 ligands, glial growth factor, heregulin, ARIA, neu differentiation factor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/34—Genitourinary disorders
- G01N2800/344—Disorders of the penis and the scrotum and erectile dysfuncrion
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается предотвращения повреждения кавернозных нервов. Для этого вводят эффективное количество нейрегулина. Это обеспечивает профилактику повреждения и нарушения функции кавернозных нервов за счет нейропротективных и нейровосстановительных свойств нейрегулина. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 пр.
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок США под серийными номерами 61/251,583, поданной 14 октября 2009 г., 61/252,161, поданной 16 октября, 2009 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к травме или повреждению нервов. Конкретнее, к применение нейрегулина или его функциональных сегментов для предотвращения, лечения или облегчения повреждения периферических нервов.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТНИЯ
Периферические нервы обычно повреждаются в результате травм, включая автомобильные дорожно-транспортные происшествия, мотоциклетные дорожно-транспортные происшествия, хирургические вмешательства, ножевые и огнестрельные раны и родовые травмы и у ребенка, и у матери. Обычные хирургические причины повреждения нервов включают простатэктомию и мастэктомию. Другие обычные повреждения во время хирургических вмешательств являются результатом длительного позиционирования конечностей или неизбежной, или вызванной несчастным случаем компрессии нервов. После повреждения нервов, происходит потеря чувствительности и/или функции в областях организма, иннервируемых поврежденным нервом. Например, после повреждения нерва в результате простатэктомии обычно возникает эректильная дисфункция. После мастэктомии часто происходит потеря должной функции верхней конечности и/или лопатки. Кроме того, после родовой травмы иди другой травмы с повреждением плечевого сплетения возникает дисфункция конечности, расположенной на стороне повреждения.
Любое лечение, которое может предотвратить или ограничить степень дисфункции после повреждения нерва, оказало бы существенное воздействие на современные терапевтические стратегии лечения повреждений периферических нервов. Существует потребность в дополнительных способах лечения по поводу повреждений периферических нервов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Нейрегулины были задействованы в качестве факторов, оказывающих нейропротективные и нейровосстановительные эффекты на разнообразных экспериментальных моделях заболеваний и повреждений центральной нервной системы. Однако до настоящего изобретения никогда не устанавливалось, что нейрегулины способны предотвращать и/или лечить повреждения периферических нервов. Соответственно, определенные варианты осуществления настоящего изобретения направлены на способы лечения или облегчения повреждения периферических нервов введением нейрегулина (например, GGF2) или его функционального сегмента индивиду, у которого имеется повреждение периферических нервов или риск повреждения периферических нервов.
Настоящее изобретение демонстрирует, что лечение нейрегулином повреждения периферического нерва может ослабить потерю функции периферических нервов, облегчить или ослабить потерю функции периферических нервов при введении или до, или после повреждения нерва, и в некоторых случаях, восстановить функцию периферических нервов. В определенных вариантах осуществления удается избежать повреждения периферического нерва. В определенных вариантах осуществления, устраняется существующее повреждение периферических нервов. В определенных вариантах осуществления повреждение периферических нервов полностью не исключается. В определенных вариантах осуществления, повреждение периферических нервов полностью не устраняется.
Модель эректильной дисфункции у крыс используется в качестве системы in vivo для демонстрации эффективности нейрегулинов при лечении повреждения периферических нервов. В определенных аспектах, изобретение направлено на лечение эректильной дисфункции в результате повреждения периферических нервов, но настоящее изобретение не ограничивается только эректильной дисфункцией. Нейрегулин может быть эффективным в качестве монотерапии по поводу любого повреждения периферических нервов и не требует одновременного лечения натуральными или искусственными нервными каналами или одновременного лечения со способами клеточной терапии, такими как шванновские клетки.
Определенные варианты осуществления направлены на способы лечения повреждения периферических нервов, включающие введение эффективного количества нейрегулина индивиду, имеющему повреждение периферических нервов, или индивиду с риском возникновения повреждения периферических нервов. Определенные варианты осуществления направлены на способы профилактики или предотвращения повреждения периферических нервов, включающие введение эффективного количества нейрегулина индивиду с риском возникновения повреждения периферических нервов. Термин «индивид» включает млекопитающих и, в частности, людей.
В определенных вариантах осуществления повреждение периферического нерва является результатом травмы, включая без ограничения автомобильные дорожно-транспортные происшествия, мотоциклетные дорожно-транспортные происшествия, хирургические вмешательства, ножевые и огнестрельные раны и родовые травмы. В определенных вариантах осуществления, повреждение периферических нервов является результатом хирургического вмешательства, такого как простатэктомия, мастэктомия и тому подобные. В контексте по существу любого хирургического вмешательства, повреждение периферических нервов может являться прямым результатом рассечения ткани, резекции ткани и/или возникать вследствие позиционирования и/или компрессии конечностей. В конкретном варианте осуществления нейрегулин применяется для лечения или предотвращения повреждения периферических нервов, которые могут привести к эректильной дисфункции.
Другие варианты осуществления направлены на лечение эректильной дисфункции в результате хирургического повреждения периферических нервов, связанных с эректильной функцией, таких как нерв пещеристого тела и/или нерв пениса. Повреждение нерва пещеристого тела часто возникает в результате резекции рака предстательной железы; данное повреждение может вызвать эректильную дисфункцию (ED).
Современные фармацевтические вмешательства лечат итоговую функциональную недостаточность вследствие повреждения путем увеличения кровотока к пещеристым телам для содействия эрекции пениса. В настоящее время существуют вмешательства с использованием медицинских устройств, которые лечат итоговую функциональную недостаточность вследствие повреждения путем увеличения объема пениса, ведущего к состоянию, аналогичному нормальной эрекции полового члена. Все существующие вмешательства, используемые для лечения ED, имеют недостатки.
Настоящее изобретение обеспечивает высокую защиту нервов в период во время повреждения и/или способствует выздоровлению пациента путем уменьшения тяжести любой функциональной недостаточности.
Пептид нейрегулин 1 (GGF2) тестировали на модели двухстороннего раздавливания у крыс, которая представляет собой принятую модель повреждения кавернозного нерва; данная модель использовалась для тестирования силденифила и других лекарственных средств для лечения ED. Как указано в настоящем описании, GGF2 улучшал функциональные исходы, когда нервы подвергали электростимуляции через 5 недель после повреждения и измеряли интракавернозное давление (ICP).
Определенные варианты осуществления направлены на лечение нейрегулином повреждения нервов после мастэктомии. Повреждение длинного грудного, межреберно-плечевого и грудоспинного нервов обычно происходит во время мастэктомии, хотя другие нервы могут также повреждаться, и нейрегулин может применяться для предотвращения или лечения такого повреждения. Нейрегуллин может доставляться перед и/или после мастэктомии для защиты и восстановления функции нервов. Существует много обычно используемых показателей функции верхних конечностей, включая силу, чувствительность, диапазон движения и рефлексы – все или любые из которых целесообразны для определения защиты или восстановления функции нервов. Настоящее изобретение в равной степени относится к любому поврежденному нерву при любой медицинской или хирургической процедуре.
Другие варианты осуществления включают лечение нейрегулином повреждения нервов после травмы плечевого сплетения. Повреждение плечевого сплетения является обычным результатом тупой травмы, родовой травмы, дорожно-транспортного происшествия и спортивных травм, приводящих к двигательным и сенсорным дефицитам пораженной конечности. Нейрегулин может вводиться индивиду с повреждением плечевого сплетения для уменьшения повреждения и восстановления функции конечности. В ситуациях, которые предвидятся, таких как роды, композиция по изобретению может вводиться профилактически. Функция конечности может измеряться любым числом принятых неврологических показателей двигательной функции, силы, чувствительности, диапазона движений и/или рефлексов.
Определенные аспекты включают введение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1-10, 1-20, 10-20, 1-30, 1-40, 1-50, 10-20, 10-30, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 15-25, 15-40, 15-35, 15-50, 20-50, 20-40, 20-40, 25-35, 30-50, 30-60, 50-75, 50-100, 100, 1-100, 100-150, 150-200, 200, 1-200 мкг или мг полипептида или пептида нейрегулина на основании активности конкретного применяемого нейрегулина и медицинского контекста, как понятно специалисту в данной области. Определенные аспекты включают введение нейрегулина до и/или после хирургического вмешательства.
В определенных аспектах нейрегулин может представлять собой любой полноразмерный нейрегулин, кодируемый генами NRGl, 2, 3 или 4. В еще одном аспекте нейрегулин может представлять собой любой функциональный сегмент полипептида нейрегулина. В определенных вариантах осуществления функциональный сегмент нейрегулина содержит EGF-подобный домен. В определенных вариантах осуществления, нейрегулин может представлять собой любой пептид из NRGl, 2, 3 или 4 генов, который связывается и активирует рецепторы erbB. В определенных вариантах осуществления нейрегулин может представлять собой любой пептид, полученный модифицированием из пептида дикого типа, кодируемого генами NRGl, 2, 3 или 4, с тем, чтобы модифицированный пептид связывался с рецепторами erbB и активировал их.
Нейрегулины и полипептиды, содержащие EGF-подобные домены нейрегулинов, могут вводиться индивидам с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или эксципиентом, в стандартной лекарственной форме. Обычная фармацевтическая практика может быть использована для получения подходящих препаративных форм или композиций для введения таких композиций пациентам или экспериментальным животным. Хотя предпочтительно внутривенное введение, может использоваться любой целесообразный путь введения, например, парентеральное, подкожное, внутримышечное, внутричерепное, внутриорбитальное, глазное, внутрижелудочковое, внутрикапсулярное, интраспинальное, внутрицистернальное, внутрибрюшинное, интраназальное, аэрозольное, пероральное или трансдермальное или местное введение (например, применением устройства или адгезивной трансдермальной системы, несущей препаративную форму, способную проходить через дерму и поступать в поток крови). Терапевтические препаративные формы могут быть представлены в виде жидких растворов или суспензий; для перорального введения препаративные формы могут быть представлены в виде таблеток или капсул; а для интраназальных препаративных форм - в виде порошков, носовых капель или аэрозолей.
Под терминами «нейрегулин-1», «NRG-1», «герегулин» подразумевается полипептид, который связывается с ErbB рецепторами 1, 3 или 4, а также спариванием (димеризацией) с рецептором ErbB2. В одном варианте осуществления нейрегулин кодируется геном лиганда pl85erbB2, описанным в патентах США №№ 5530109; 5716930 и 7037888, каждый из которых полностью включен в настоящее описание путем ссылки. В одном варианте осуществления, нейрегулин представляет собой GGF2 или любую его субпоследовательность, или любую молекулу, которая включает всю или активную часть последовательности GGF2.
Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» предназначен для обозначения того количества нейрегулина, которое вызывает искомую исследователем, ветеринаром, врачом или другими клиницистом биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека.
Терапевтическое изменение представляет собой изменение измеряемой биохимической мили физиологической характеристики в направлении, которое облегчает течение подвергаемого лечению заболевания или состояния, например, повреждения периферических нервов. Конкретнее, «эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для уменьшения симптомов, связанных с медицинским состоянием или недомоганием, для нормализации функций организма при заболеваниях или расстройствах, которые приводят к нарушению определенных функций организма, или для обеспечения улучшения одного или более из клинически измеряемых параметров заболевания или состояния.
Пока нет ясного указания на отношение только к альтернативам, или где альтернативы являются взаимно исключающими, употребление термина «или» в формуле изобретения используется для обозначения «и/или». Предусматривается также, что любое перечисление с использованием термина «или» может также быть определенно исключено из других изложенных вариантов.
Во всей настоящей заявке термин «примерно» используется для указания на то, что величина, которая находится в пределах 85%, 90%, 95%, или стандартного отклонения ошибки для устройства или способа, используемого для определения величины.
В соответствии с длительно действующим патентным законодательством, пока нет определенных указаний, слова с неопределенным артиклем единственного числа «a» и «an» в формуле изобретения и описании обозначают один или более описываемых объектов.
В определенных вариантах осуществления в соответствии с изобретением, нейрегулин применяется профилактически, посредством этого предотвращая или уменьшая возможное повреждение. В определенных вариантах осуществления в соответствии с изобретением нейрегулин применяется прогностически для указания будущего состояния индивида. В определенных вариантах осуществления в соответствии с изобретением, нейрегулин применяется диагностически для указания присутствия или вероятного наличия состояния или патологии. В определенных вариантах осуществления, в соответствии с изобретением, нейрегулин применяется терапевтически для воздействия на состояние некоторым образом, который уменьшает или устраняет симптом или признак состояния или заболевания, подвергаемого лечению.
Другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из следующего подробного описании. Однако следует понимать, что хотя подробное описание и определенные примеры указывают определенные варианты осуществления изобретения, они приведены только в качестве иллюстрации, поскольку для специалистов в данной области из данного подробного описания станут очевидными различные изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Следующие чертежи составляют часть настоящего описания и включены для демонстрации определенных аспектов настоящего изобретения. Изобретение можно лучше понять путем ссылки на один из данных чертежей в комбинации с подробным описанием определенных вариантов осуществления, представленных в нем.
Фиг. 1: Данные изменения среднего ICP.
Фиг. 2: Данные, нормализованные к величинам аортального давления.
Фиг. 3: Репрезентативное мечение фтор-золотом основного тазового ганглия (MPG) от 3 животных на группу лечения ((панель A) нормальные, (panel B) раздавливание, (панель C) раздавливание + GGF2). Фтор-золото, инъецированное в ткань пениса, переносится ретроградно назад через интактные нервы в клеточные тела в MPG. Панель A: Нормальные животные демонстрируют количество ретроградного мечения, наблюдаемое в отсутствие повреждения нервов. Панель B: Животные с раздавливанием тканей демонстрируют резкое снижение количества нервных волокон в результате повреждения, поскольку метка фтор-золота неспособна переноситься на все расстояние назад в MPG. Панель C: У животных из группы раздавливания + GGF2 проявляется увеличенное число клеток MPG, меченых фтор-золотом, указывая на то, что в результате лечения GGF2, имеется больше сохраненных нервных волокон, присутствующих после повреждения.
Фиг. 4: Количественное определение мечения фтор-золотом в MPG. Результаты показали, что у нормальных животных в MPG имеется большое число меченых клеточных тел. После повреждения раздавливанием, число меченых клеток резко снижается вследствие повреждения нервных волокон и возникшей в результате неспособности ретроградной транспортировки метки назад в MPG. Однако лечение GGF2 увеличивало число интактных нервных волокон, доступных для транспортировки фтор-золота из ткани пениса в MPG ретроградным образом, приводя к большому числу меченых клеток.
Фиг. 5: Репрезентативное окрашивание уровней nNOS (нейронной синтазы оксида азота). Кавернозный nNOS представляет собой общепринятый маркер сохранения кавернозных нервов. Результаты настоящей работы включали нормальное окрашивание ткани (панель A). Для сравнения имелась значительная потеря окрашивания nNOS после повреждения кавернозного нерва раздавливанием (панель B). Сохраненное окрашивание nNOS окончаний кавернозных нервов в пещеристых телах пениса продемонстрировало увеличение выживаемости кавернозных нервов после повреждения раздавливанием при лечении GGF2 (панель C). Плотность окрашивания указывает на сохранение окрашивания nNOS при лечении GGF2.
Фиг. 6: Репрезентативное окрашивание уровней тирозинкиназы (TH). Результаты, представленные на данном чертеже, показывают на панели A нормальное окрашивание ткани, а на панели B – значительную потерю окрашивания TH окончаний кавернозного нерва в пещеристых телах пениса; эти данные соответствуют общему сохранению или восстановлению иннервации пениса лечением GGF2 после повреждения раздавливанием. Таким образом, плотность окрашивания указывала на сохранение окрашивания TH при лечении GGF2.
Фиг. 7: Репрезентативное окрашивание транспортера везикулярного ацетилхолина (VaChT). Результаты показывают нормальное окрашивание ткани (панель A), и значительную потерю окрашивания VaChT после повреждения раздавливанием кавернозного нерва (панель B). Напротив, сохраненное окрашивание VaChT окончаний кавернозного нерва в пещеристых телах пениса, показанное на (панели C), демонстрирует увеличение выживания кавернозных нервов лечением GGF2 после повреждения раздавливанием (C). Плотность окрашивания показывает тенденции к сохранению окрашивания VaChT при лечении GGF2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Повреждение периферических нервов представляет собой обычный результат различных явлений, сжатия, контузии, пересечения, раздавливания или растяжения, например, травмой, несчастным случаем или хирургическим вмешательством. Хотя внешние факторы, ведущие к повреждению нервов, варьируются, проявления на уровне нервов имеют общие признаки (их обзор можно найти, например, в публикации Lee and Wolfe, J Am Acad Orthop Surg, 8(4), p. 243, 2008). Травматическое повреждение любой этиологии часто вызывает повреждение миелинирования, эпиневрия, периневрия, эндоневрия и аксонов. В самом легком из случаев, происходит повреждение в первую очередь миелина и эпиневрия, после которого спонтанно происходит полное восстановление в пределах нескольких дней или недель.
Однако многие повреждения нервов приводят к разрыву эндоневрия и аксонов и приводят к прерыванию функции, которая полностью не восстанавливается или восстанавливается в течение продолжительного периода времени.
Кроме того, при повреждении периферического нерва, которое вовлекает повреждение аксона, имеется местная дегенерация этого аксона, которая происходит в пределах нескольких часов после повреждения. В течение нескольких следующих дней, клеточное тело проксимальных нейронов и аксон подвергаются процессу, известному как валлериановская дегенерация. После дегенерации аксона, продуцирующая миелин шванновская клетка погибает, оставляя клеточные осколки и воспаление. Данная гибель шванновской клетки и связанное с ней воспаление усиливают повреждение нерва.
В отличие от центральной нервной системы, значительная степень восстановления может произойти в периферических нервах. Аксоны растут по каналам периневрия и реиннервируют дистальные мишени, а шванновские клетки ремиелинируют аксоны. Хотя происходит регенерация периферических нервов, к сожалению, этот процесс не является совершенным; многие нейроны, которые подвергаются дегенерации, никогда не регенерируются или никогда не находят своей первоначальной мишени и приводят к постоянной дисфункции. Данная дисфункция может включать потерю двигательной функции, потерю сенсорной функции, парестезии, потерю рефлексов, ригидность, контрактуры или сниженный диапазон движения.
Любое лечение, которое может ограничить степень дисфункции после повреждения нерва, оказало бы значительное воздействие на современные терапевтические стратегии для лечения повреждений периферических нервов.
Большое количество данных литературы демонстрирует, что нейрегулины повышают способность нейронов регенерироваться через искусственные каналы и функционировать в качестве вспомогательной терапии с клеточными способами лечения, такими как трансплантаты шванновских клеток. Перед настоящим изобретением, не было известно, что нейрегулины при отдельном применении могут оказывать лечебное воздействие, например, путем защиты и/или восстановления функции при повреждении периферических нервов.
Модель, использованная в этих исследованиях (модель эректильной дисфункции у крыс) является стандартной, принятой и широко известной моделью повреждения периферических нервов. В данном конкретном подходе, кавернозный нерв повреждается сжатием пинцетом. Такое же повреждение сжатием или раздавливанием может использоваться в качестве модели в любом другом периферическом нерве. На модели повреждения кавернозного нерва, функциональная недостаточность проявляется в эректильной функции. С точки зрения общепринятой и согласованной патофизиологии травматического повреждения нервов, такое повреждение кавернозного нерва представляет собой превосходную модель повреждения, вызванного простатэктомией, а также общей моделью всех травматических повреждений периферических нервов.
Повреждения периферических нервов вызывают изменения в клеточных телах сенсорных нейронов, локализующихся в дорзальном корневом ганглии (DRG); эти изменения содействуют выживанию и регенерации аксонов. В благоприятных условиях, например, после повреждения раздавливанием, большинство нервных волокон успешно регенерируются. Однако во многих клинически релевантных обстоятельствах, травматическое или вызванное заболеванием повреждение нервов имеет неблагоприятный исход лишь с ограниченным возвратом функции и часто со значительной задержкой. В таких случаях, могут развиться состояния нейропатической или хронической боли.
Боль обычно связана с травмой или повреждением сенсорных нервов и приводит к охранению и иммобилизации пораженной области. Поэтому ноцицепция (передача нейронами сигналов, лежащая в основе болевого ощущения) сопутствует механизму содействия быстрому заживлению, даже хотя и запуская неприятные сенсорные и эмоциональные ощущения. Однако во многих патологических ситуациях, ноцицептивные входящие сигналы могут привести к функциональным изменениям, которые являются активно вредными для организма.
Повреждение нерва приводит к изменению многих свойств первичных афферентных нейронов и их центральных связей в спинном мозге, приводя к аллодинии (восприятие боли от обычно безвредного стимула), гиперальгезии (преувеличенной реакции на любой данный болевой раздражитель) и расширению рецептивной области (т.е., зоны, которая является «болезненной» при приложении стимула). Большинство состояний хронической боли возникает как результат повреждения или центральной, или периферической нервной ткани.
Эректильная дисфункция
Импотенция, также именуемая эректильной дисфункции (ED), представляет собой распространенную проблему, поражающую только в США 20 миллионов мужчин. Эрекция полового члена является нервно-сосудистым феноменом, зависимым и от целостности нервов, и от функциональных кровеносных сосудов. После сексуальной стимуляции, нейромедиаторы (в частности, оксид азота) высвобождаются из окончаний кавернозных нервов и эндотелиальных клеток. Итоговое расслабление артериальной и артериолярной гладкой мускулатуры увеличивает артериальный кровоток. Кровь, захваченная внутрь пещеристых тел, приводит половой член в состояние эрекции.
Повреждение кавернозного нерва в результате радикальных хирургических вмешательства на тазовых органах, таких как по поводу рака предстательной железы, мочевого пузыря или прямой кишки, является одной из наиболее распространенных причин ятрогенной ED в США. ED является основным источником заболеваемости после радикальной простатэктомии. Например, несмотря на внедрение сохраняющих нервы хирургических методик, частота послеоперационной сексуальной потенции находится в диапазоне от 30% до 80% для мужчин, которые были подвергнуты двухсторонним процедурам, сохраняющим кавернозные нервы, по поводу ограничивающегося органом рака предстательной железы (Wang, J Sex Med, 4: 1085-97, 2007).
До настоящего времени были исследованы различные нейромодуляторные стратегии; однако нет способов лечения ни для защиты кавернозных нервов перед их повреждением или во время него, ни способов лечения после их повреждения для вызова регенерации нервов (Michl et al., J Urol 176:227-31, 2006; Burnett and Lue, J Urol 176:882-7, 2006). Несмотря на современные сохраняющие нервы модификации хирургического лечения и лучевой терапии по поводу злокачественных заболеваний тазовых органов, существует потребность в новых средствах для сохранения и восстановления эректильной функции после лечения.
Наблюдается достаточно определенный тип клеточных изменений дистальнее участка повреждения, прогрессирующих от дегенерации аксонов и миелинового влагалища, инвазии макрофагов, фагоцитов и дедифференциации шванновских клеток до образования полос Бунгнера. Данные изменения модифицируют среду поврежденного нерва и ее потенциальную способность регенерировать аксоны. Выживанию нейронов содействуют трофические факторы, когда аксоны переключаются с режима «передачи» на режим роста, экспрессируя белки (GAP-43, тубулин, актин), новые нейропептиды и цитокины. Требуются новые стратегии, усиливающие потенциал роста, поскольку поддержка культи дистальных нервов и способность нейронов регенерироваться не являются неограниченными (Fu and Gordon, Mol Neurobiol. 14: 67-116, 1997).
Нейрегулины
Под терминами «нейрегулин», «нейрегулин-1», «NRG-1», «герегулин» подразумевается полипептид, который связывается с рецепторами ErbBl, ErbB 3 или ErbB 4 и путем спаривания (димеризации) с рецептором ErbB2. Например, нейрегулин может кодироваться геном лиганда pl85erbB2, описанным в патентах США №№ 5530109; 5716930 и 7,037,888, каждый из которых полностью включен в настоящее описание путем ссылки; нейрегулин может также кодироваться генами NRG-2, 3 и 4. Нейрегулин может представлять собой GGF2 или любой его активный фрагмент; он может также представлять собой консервативный вариант GGF2 или молекулу, которая включает GGF2. При некоторых видах использования в данной области, термин «нейрегулин» предназначен для указания только подобного EGF домена полной молекулы нейрегулина; он также известен как «подобный нейрегулину» белок, пептид или полипептид.
Под «подобным нейрегулину» белком, пептидом или полипептидом подразумевается полипептид, который обладает EGF-подобным доменом, кодируемым геном нейрегулина. В одном варианте осуществления «подобный нейрегулину» белок, пептид или полипептид вызывает терапевтический эффект у индивида, имеющего повреждение периферических нервов, или у индивида, имеющего риск повреждения периферических нервов (например, у пациентов, которые подлежат плановому хирургическому лечению, или рожениц, у которых имеется риск связанного с ними повреждения периферических нервов).
Аминокислотная последовательность GGF2 (с подчеркнутой областью, включающей EGF-подобный домен) представляет собой:
MRWRRAPRSGRPGPRAQRPGSAARSSPPLPLLPLLLLLGTAALAPGAAAGNEAAPA GASVCYSSPPSVGSVQELAQRAAVVIEGKVHPQRRQQGALDRKAAAAAGEAGAWG GDREPPAAGPRALGPPAEEPLLAANGTVPSWPTAPVPSAGEPGEEAPYLVKVHQVW AVKAGGLKKDSLLTVRLGTWGHPAFPSCGRLKEDSRYIFFMEPDANSTSRAPAAFRA SFPPLETGRNLK EVSRVLCKRCALPPQLKEMKSQESAAGSKLVLRCETSSEYSSLRF
KWFKGNELNRKKPQNIKIQKKPGKSELRINKASLADSGEYMCKVISKLGNDSASA NITIVESNATSTSTTGTSHLVCAEKETFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCCPNEFT GDRCQNYVMASFYSTSTPFLSLPE (SEQ ID NO:l) (номер доступа в Gen Bank AAB59622, которая включена в настоящее описание путем ссылки). В определенных аспектах изобретения полипептид нейрегулина или его сегмент на 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичен или гомологичен аминокислотной последовательности GGF2. В определенных аспектах изобретения подобный нейрегулину полипептид на 75, 80, 85, 86, 97, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичен или гомологичен аминокислотной последовательности подобного EGF домена GGF2.
Используемый в настоящем описании термин «белок» или «полипептид» относится к молекуле, включающей по меньшей мере десять аминокислотных остатков. В определенных вариантах осуществления белок включает весь полипептид GGF2 или его часть. В некоторых вариантах осуществления используется вариант дикого типа белка или полипептида, однако, в некоторых вариантах осуществления изобретения, модифицированный белок или полипептид используется для лечения повреждения периферического нерва. В настоящем описании термины «пептид», «белок» или «полипептид» используются взаимозаменяемо. Для удобства, термин «пептид» используется в настоящем описании для обозначения аминокислотных последовательностей любой длины.
«Модифицированный пептид» относится к пептиду, химическая структура которого, в частности, его аминокислотная последовательность, изменена в отношении соответствующего пептида дикого типа. В некоторых вариантах осуществления модифицированный пептид имеет по меньшей мере одну модифицированную аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления, модифицированный пептид имеет по меньшей мере одну d-аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления, модифицированный пептид имеет по меньшей мере одну естественно не встречающуюся аминокислоту.
Без ограничения, в определенных вариантах осуществления размер пептида (дикого типа или модифицированного) может включать любую из (или любой диапазон, который может быть дериватизирован из): 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 422 молекул аминокислот или больше, и любой диапазон, дериватизируемый из них, соответствующей аминокислотной последовательности, описанной или указанной в качестве ссылки в настоящем описании; в одном варианте осуществления, такой белок, полипептид или диапазон размера относится к GGF2. Предусматривается, что полипептиды могут мутироваться амино-концевым или карбокси-концевым усечением, делающими их короче, чем их соответствующая форма дикого типа, но они также могут изменяться слиянием или конъюгацией последовательности гетерологического белка с конкретной функцией (например, для нацеливания или определения локализации в целях очистки и т.д.).
Используемый в настоящем описании термин «молекула аминокислоты» относится к любой аминокислоте, производному аминокислоты или имитации аминокислоты, известным в данной области. В определенных вариантах осуществления, остатки молекулы пептида являются последовательными, без какой-либо не аминокислотной молекулы, прерывающей последовательность аминокислотных остатков молекулы. В других вариантах осуществления, последовательность может включать одну или более не аминокислотных частей молекулы. В конкретных вариантах осуществления, последовательность остатков молекулы пептида могут прерываться одной или более не аминокислотными частями молекулы.
Соответственно, термин «пептидная» композиция включает аминокислотные последовательности; эти аминокислотные могут представлять собой любую из 20 обычных аминокислот в естественно синтезированных белках или любую модифицированную или необычную аминокислоту.
Пептидные композиции могут быть получены любой технологией, известной специалистам в данной области, включая (i) экспрессию пептидов посредством стандартных молекулярно-биологических методик, (ii) выделение пептидных соединений из натуральных источников или (iii) химический синтез. Нуклеотидные, а также пептидные последовательности для определенных генов нейрегулина были ранее описаны и могут быть найдены в признанных компьютеризированных базах данных. Одной такой базой данных является National Center for Biotechnology Information's Genbank (Генетический банк Национального центра биотехнологической информации) и базы данных GenPept (в интернете на сайте ncbi.nlm.nih.gov/). Области кодирования для этих генов могут быть амплифицированы и/или экспрессированы с использованием методик, раскрытых в настоящем описании, или таких методик, которые известны среднему специалисту в данной области.
Модифицированные пептиды могут включать заместительные, вставочные или делеционные варианты. В делеционных вариантах обычно отсутствует один или более остатков нативной молекулы или молекулы дикого типа. Могут быть делетированы отдельные остатки или может быть делетирован ряд смежных аминокислот. Стоповый кодон может быть введен (путем замещения или вставки) в кодирующую последовательность нуклеиновой кислоты для генерирования усеченного белка. Вставочные мутанты обычно вовлекают добавление материала в не концевой точке в пептиде. Это может включать вставку одного или более остатков. Могут также создаваться концевые добавления, часто называемые слитыми белками или слитыми пептидами. Заместительные варианты обычно содержат обмен аминокислоты на другую в одном или более сайтов внутри пептида, и могут быть предназначены для модуляции одного или более свойств пептида с потерей и без потери других функций или свойств, таких как связывание и активация рецепторов нейрегулина. Замещения могут быть консервативными, то есть, одна аминокислота замещается аминокислотой подобной формы и заряда. Альтернативно, замещения могут быть не консервативными с тем, чтобы могла подвергнуться воздействию функция или активность пептида. Не консервативные изменения обычно вовлекают замещение остатка остатком, который химически отличен, такое как замещение полярной или заряженной аминокислоты неполярной или незаряженной аминокислотой и наоборот.
«Консервативные замещения» хорошо известны в данной области и включают без ограничения, например, замещения: аланина серином; аргинина лизином, аспарагина глутамином или гистидином; аспартата глутаматом; цистеина серином; глутамина аспарагином; глутамата аспартатом; глицина пролином; гистидина аспарагином или глутамином; изолейцина лейцином или валином; лейцина валином или изолейцином; лизина аргинином; метонина лейцином или изолейцином; фенилаланина тирозином или лейцином или метионином; серина треонином; треонина серином; триптофана тирозином; тирозина триптофаном или фенилаланином и валина изолейцином или лейцином.
Следует также понимать, что последовательности аминокислот и нуклеиновых кислот могут включать дополнительные остатки, такие как дополнительные N- или C-концевые аминокислоты или соответственно 5' или 3' последовательности, пока последовательность соответствует функциональным критериям, изложенным в настоящем описании, таким как сохранение биологической активности. Добавление концевых последовательностей, в частности, относится к последовательностям нуклеиновых кислот, например, включает различные не кодирующие последовательности, фланкирующие или 5', или 3' части кодирующей области.
Фармацевтические препаративные формы
Фармацевтические препаративные формы по настоящему изобретению включают эффективное количество пептида, растворенного или диспергированного в фармацевтически приемлемом носителе. Фразы «фармацевтически или фармакологически приемлемые» относятся к композициям, которые в целом не вызывают неблагоприятную, аллергическую или другую нежелательную реакцию при введении, по мере необходимости, индивиду, например, человеку. Получение таких фармацевтических композиций известно специалистам в данной области в свете настоящего описания, как иллюстрируется в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, включенном в настоящее описание путем ссылки. Кроме того, в целях введения людям, следует понимать, что препараты должны соответствовать стандартам стерильности, апирогенности, общей безопасности и чистоты, требуемым, например, Ведомством Биологических Стандартов Администрации пищевых продуктов и лекарственных средств США.
Кроме того, используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает материалы, такие как растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, агенты, задерживающие абсорбцию, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, гели, связывающие агенты, эксципиенты, разрыхляющие агенты, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, такие как материалы и их комбинации, как известно среднему специалисту в данной области в свете настоящего описания. За исключением случаев несовместимости любого обычного носителя с активным ингредиентом, предусмотрено его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
Композиции по настоящему изобретению могут включать различные типы носителей, в зависимости от того, предстоит ли их вводить в твердой, жидкой или аэрозольной форме, и от того, должны ли они быть стерильными для таких путей введения как инъекция. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут вводиться внутривенно, интрадермально, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутрь очага поражения, интракраниально, внутрь сустава, в предстательную железу, внутриплеврально, внутритрахеально, интраназально, в стекловидное тело, интравагинально, интраректально, внутрь опухоли, внутримышечно, подкожно, подконъюнктивально, в мочевой пузырь, через слизистые оболочки, интраперикардиально, интраумбиликально, интраокулярно, перорально, местно, локально, путьем ингаляции (например, аэрозоля). Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут вводиться путем инъекции, инфузии, непрерывной инфузии, локализованной перфузии, непосредственно омывающей клетки-мишени, через катетер, посредством лаважа или другим способом или любой комбинацией указанных выше способов, как известно среднему специалисту в данной области.
Действительное количество дозировки композиции по настоящему изобретению, вводимое индивиду, может определяться такими физическими и физиологическими факторами как масса тела, тяжесть состояния, тип подвергаемого лечению заболевания, предшествующие или одновременные терапевтические вмешательства, заболевание неясного происхождения у пациента и путь введения. Лечащий врач, ответственный за введение композиции, в любом случае определит концентрацию активного ингредиента (ингредиентов) в композиции и соответствующую дозу (дозы) для отдельного индивида.
В определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции могут включать, например, по меньшей мере, примерно 0,1% активного соединения. В других вариантах осуществления, активное соединение может включать, например, от примерно 2% до примерно 75% массы стандартной дозы, или от примерно 25% до примерно 60% и любой диапазон, получаемый в указанных интервалах. В других не ограничивающих примерах, доза может также содержать от примерно 1 микрограмма/кг массы тела, примерно 5 микрограммов/кг массы тела, примерно 10 микрограммов/кг массы тела, примерно 50 микрограммов/кг массы тела, примерно 100 микрограммов/кг массы тела, примерно 200 микрограммов/кг массы тела, примерно 350 микрограммов/кг массы тела, примерно 500 микрограммов/кг массы тела, примерно 1 миллиграмма/кг массы тела, примерно 5 миллиграммов/кг массы тела, примерно 10 миллиграммов/кг массы тела, примерно 50 миллиграммов/кг массы тела, примерно 100 миллиграммов/кг массы тела, примерно 200 миллиграммов/кг массы тела, примерно 350 миллиграммов/кг массы тела, примерно 500 миллиграммов/кг массы тела до примерно 1000 миллиграммов/кг массы тела или более на введение, и любой диапазон, получаемый в указанных интервалах. В не ограничивающих примерах диапазона, выводимого из ряда диапазонов, перечисленных в настоящем описании, может вводиться доза в диапазоне от примерно 5 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела, от примерно 5 микрограммов/кг массы тела от примерно 500 миллиграммов/кг массы тела и т.д., на основании чисел, представленных выше.
В любом случае, композиция может содержать различные антиоксиданты для задержки окисления одного или более компонентов. Кроме того, предотвращение действие микроорганизмов может быть обеспечено консервантами, такими как различные антибактериальные и противогрибковые средства, включая без ограничения парабены (например, метилпарабены, пропилпарабены), хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту, тимеросал или их комбинации.
Фармацевтические средства могут включаться в состав композиции в форме свободного основания, нейтрального вещества или соли. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, например, соли, образованные со свободной аминогруппой композиции пептида, или которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами как уксусная, щавелевая, винная или миндальная кислота. Соли, образованные со свободными карбоновыми группами, могут быть также получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или трехвалентного железа; или такие органические основания как изопропиламин, триметиламин, гистидин или прокаин.
В вариантах осуществления, где композиция представлена в жидкой форме, носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую без ограничения воду, этанол, полиол (например, глицерол, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.д.), липиды (например, триглицериды, растительные масла, липосомы) и их комбинации. Должная текучесть может поддерживаться, например, использованием покрытия, такого как лецитин; поддержанием требуемого размера частиц дисперсией в носителях, таких как, например, жидкий полиол или липиды; путем использования поверхностно-активных веществ, таких как, например, гидроксипропилцеллюлозы; или комбинациями таких способов. Во многих случаях, предпочтительно включение изотонических агентов, таких как, например, сахара, хлорид натрия или их комбинации.
В определенных вариантах осуществления, композиции получают для введения такими путями как прием внутрь. В этих вариантах осуществления, твердая композиция может содержать, например, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, пилюли, капсулы (например, твердые или мягкие имеющие оболочку желатиновые капсулы), препаративные формы длительного высвобождения, буккальные композиции, пастилки, эликсиры, суспензии, сиропы, облатки или их комбинации. Пероральные композиции могут быть включены в пищу рациона. Предпочтительные носители для перорального введения включают инертные разбавители, ассимилируемые съедобные носители или их комбинации. В других аспектах изобретения, пероральная композиция может быть получена в виде сиропа или эликсира. Сироп или эликсир может содержать, например, по меньшей мере, одно активное средство, подсластитель, консервант, ароматизатор, краситель или их комбинации.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления, пероральные композиции могут включать один или более связывающих агентов, эксципиентов, разрыхлителей, смазывающих агентов, ароматизаторов и их комбинаций. В определенных вариантах осуществления, композиция может включать один или более из следующих ингредиентов: связывающий агент, такой как, например, смола трагаканта, акация, кукурузный крахмал, желатин или их комбинации; эксципиент, такой как, например, дикальций фосфат, манит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза, карбонат магния или их комбинации; разрыхлитель, такой как, например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота или их комбинации; смазывающий агент, такой как, например, стеарат магния; подсластитель, такой как, например, сахароза, лактоза, сахарин или их комбинации; ароматизатор, такой как, например, мята перечная, масло грушанки, вишневая отдушка, апельсиновая отдушка и т.д.; или комбинации перечисленных выше ингредиентов. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, в дополнение к материалам указанного выше типа, носители, такие как жидкий носитель. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для модификации физической формы стандартной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими.
Стерильные растворы для инъекций могут быть получены включением активных соединений по изобретению в требуемом количестве в соответствующий растворитель, необязательно, с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, как это предусмотрено, с последующей фильтрационной стерилизацией. В целом, дисперсии получают включением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и/или другие ингредиенты. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов, суспензий или эмульсий, предпочтительными способами получения являются технологии вакуумной сушки или сублимации, которые обеспечивают выход порошка активного ингредиента плюс любой дополнительный желательный ингредиент из предварительно подвергнутой фильтрационной стерилизации его среды. Жидкая среда должна быть при необходимости подходяще забуферена, жидкому разбавителю сначала была придана изотоничность перед инжекцией достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Предусматривается также получение высококонцентрированных композиций для прямой инъекции, где предполагается, что использование диметилсульфоксида в качестве растворителя приведет к крайне быстрому проникновению, доставляющему высокие концентрации активных агентов в небольшую область.
Предпочтительно, композиция по изобретению устойчива в стандартных условиях изготовления и хранения и защищена от против заражающего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Следует понимать, что должно поддерживаться минимальное заражение эндотоксином на безопасном уровне, например, менее чем 0,5 нг/мг белка.
В конкретных вариантах осуществления, продолжительная абсорбция инъецируемой композиции может быть обеспечена композициями по изобретению, которые содержат агенты, задерживающие абсорбцию, такие как, например, моностеарат алюминия, желатин или их комбинации.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Модель повреждения кавернозных нервов у крыс
В модели повреждения кавернозных нервов у крыс обычно используется следующая методология. Крыс наркотизируют изофлюраном. Животных помещают на подогреваемую подстилку для поддержания температуры тела на уровне 37°C. Живот бреют и обрабатывают антисептиком раствором клинидина (повидон йод). Брюшную полость вскрывают по средней линии в нижней части живота, обнажая оба кавернозных нерва и основной тазовый ганглий (MPG). Повреждение кавернозного нерва вызывают раздавливанием кавернозного нерва кровеостанавливающим зажимом в течение двух минут с каждой стороны. В исследованиях, связанных с нейрегулином, две группы нейрегулина лечили за 48 часов до повреждения.
Модель раздавливания нервов у крыс обеспечивает простое получение воспроизводимого и крайне надежного уменьшения эректильной функции. Данная методика широко используется, и были опубликованы несколько исследований, в которых использовалась данная методика. Нет необходимости в тестировании эректильной функции после повреждения раздавливанием, сниженная эректильная функция является прогнозируемой и обычно, функциональное тестирование выполняется примерно через 5 недель после повреждения раздавливанием.
После повреждения кавернозного нерва брюшную полость закрывают в два слоя, сближая брюшные мышцы и фасцию (рассасываемым швом) 2-3 прерывистыми швами. Кожу ушивают с использованием субкутикулярным (погружным) непрерывным швом для кожи не смачиваемым шовным материалом (PDS (полидиоксаноном) или покрытым викрилом). Анальгетик бупренорфен вводили превентивно (за 10 минут до окончания процедуры) и через каждые 6-12 часов после операции в течение 48 часов для обезболивания.
Примерно через 5 недель после операции, крыс наркотизировали кетамином (100 мг/кг внутрибрюшинно) и ксилазином (5 мг/кг). Ножки пещеристых тел обнажали через тот же разрез, и функциональные исследования выполняли, используя иглу калибра 23G, введенную в левую ножку, и соединяли с программным обеспечением, специально предназначенным для измерения величин внутрикавернозного давления. Перед измерением, кавернозные нервы стимулируют электродом при 1,5 мА. Длительность процедуры измерения составляет приблизительно 15 минут. Крыс подвергали эвтаназии введением эвтанила внутрисердечно до выхода из наркоза и ткани (кавернозные нервы, MPG, пенис, предстательную железу) извлекали для световой микроскопии и молекулярной и биологической оценки.
Как представлено данными величин внутрикавернозного давления (ICP), показанными на фиг. 1, электростимуляция кавернозных нервов через 5 недель после повреждения продемонстрировала значительное сохранение нерва и конечной функции органа в обеих группах лечения нейрегулином, и это было еще более значимым при более высоких дозах. Данные сначала анализировали не повторяемыми показателями ANOVA (вариационного анализа) с t-критерием Бонферрони, и различия считали значимыми при p<0,05. Все результаты выражены в виде средней величины ± SEM (стандартная ошибка средней). Изменения были также значительно уменьшены при нормализации к величинам аортального давления, как показано на фиг. 2.
С гистологической точки зрения, данные указывают на то, что лечение нейрегулином увеличивало число интактных нервных волокон на основании метки фтор-золота, ретроградно переносимой в MPG, и улучшало сохранение нейронной синтазы оксида азота и VaChT из нервной и гладкомышечной тканей пениса. Это указывает на то, что имеется нейропротективный и/или нейрорегенеративный механизм действия. Апоптоз гладких мышц также уменьшен, по сравнению с животными с травмой раздавливанием, которые совсем не получают нейрегулин.
Пример 2: Способы гистологического исследования с использованием фтор-золота
Для выполнения данного протокола, выполняли инъекцию 4% фтор-золота в пещеристые тела, и через одну неделю брали ткани Основных тазовых ганглиев (MPG) и в течение ночи фиксировали в 4% параформальдегиде и 0,1 M фосфатном буфере и затем помещали в 20% сахарозу. Делали криосрезы толщиной 20 мкм. Изображения получали с использованием камеры и визуализирующей системы с последующими анализами слепым методом для определения количества клеток с увеличенным содержанием фтор-золота. Затем, предметные стекла с образцами MPG выбирали случайным методом (10 на животное), и выполняли подсчет клеток для определения числа интактных нейронов. (См., например, публикации Dail, W. G., Trujillo, D., de la Rosa, D. and Walton, G.: Autonomic innervation of reproductive organs: analysis of the neurons whose axons project in the main penile nerve in the pelvic plexus of the rat. Anat Rec, 224: 94, 1989; Laurikainen A, Hiltunen JO, Vanhatalo S, Klinge E, Saarma M: Glial cell line-derived neurotrophic factor is expressed in penis of adult rat and retrogradely transported in penile parasympathetic and sensory nerves. (Cell Tissue Res 2000, 302:321-9.)
Таким образом, это был протокол ретроградного прослеживания с использованием фтор-золота. Результаты выполнения данного протокола обеспечили информацию, указывающую на то, что лечение нейрегулином содействовало регенерации и перепроецированию на его мишень (пещеристые тела пениса) и/или нейропротекции кавернозных нервов.
Соответственно, фтор-золото инъецировали в орган-мишень, в данном случае пещеристые тела пениса. Затем, происходил захват из нервных окончаний органа-мишени. Данный захват указывал на то, что нервные волокна были сохранены и/или вновь вросли в область инъекции. Если имеется захват фтор-золота, то оно переносится ретроградным образом в аксон нерва, и метка накапливается в первоначальных нейронах MPG (основного тазового ганглия).
На фиг. 3 показано репрезентативное мечение фтор-золотом основного тазового ганглия (MPG) от 3 животных на группу лечения ((панель A) нормальные, (панель B) раздавливание, (панель C) раздавливание + GGF2). Нормальные животные (панель A) демонстрируют количество ретроградного мечения, наблюдаемое в отсутствие повреждения нервов. Животные из группы раздавливания нерва (панель B) демонстрируют резкое уменьшение количества интактных нервных волокон в результате повреждения, поскольку метка фтор-золота неспособна переноситься на все расстояние назад к MPG. У животных из группы раздавливания нерва + GGF2 (панель C) проявляется увеличенное число меченых фтор-золотом клеток MPG, указывая на то, что в результате лечения GGF2, после повреждения присутствует большее количество сохраненных нервных волокон.
На фиг. 4 представлена количественная характеристика мечения фтор-золотом в MPG. После повреждения раздавливанием, число меченых клеток резко снижается вследствие повреждения нервных волокон и итоговой неспособности ретроградно переносить метку назад к MPG. Лечение GGF2 увеличивало число интактных нервных волокон, доступных для транспорта фтор-золота от ткани пениса в MPG ретроградным образом, приводя к большему числу меченых клеток.
Пример 3: Иммуногистохимия
Продольные криосрезы проксимальной части пещеристых тел окрашивали VaChT для выявления nNos. Все смывы делали Tris буфером, содержащим 1% Triton-X. Ткань блокировали в течение 1 ч 5% нормальной козьей сывороткой, затем инкубировали в течение ночи при 4ºC соответственно с:
a) nNOs (Sigma; 1/1000) или
b) VaChT (Abсam; 1/150) или
c) TH (Millipore; 1/5000).
После нескольких промываний, срезы инкубировали в течение 1 ч в козьей-анти-кроличьей иммуноглобулиновой сыворотке, конъюгированной пероксидазой хрена (HRP) и ослиной анти-козьей иммуноглобулиновой сыворотке (1/1000), затем помещали в раствор DAB (диаминобензидина), содержащий 0,2% сульфат аммония никеля и 0,03% пероксид водорода в течение 10 мин. После последнего промывания, срезы дегидратировали, очищали в ксилоле и накрывали покровным стеклом в среде Permount (Fisher Scientific).
Окрашивание nNos:
Оксид азота (NO), высвобождаемый из аксонных концевых пластин кавернозных нервов внутри пещеристых тел, наряду с эндотелиальным NO, вызывает расслабление гладких мышц, инициируя гемодинамические изменения, приводящие к эрекции пениса, а также содействуя поддержанию его набухшего состояния. В настоящее время достигнуто понимание того, что возврат к потенции после повреждения кавернозных нервов зависит, по меньшей мере, частично, от аксонной регенерации в остающейся нервной ткани и успешной функциональной реиннервации органа-мишени (что обеспечивает возможность активации нейронов NO). Хорошо установленные патофизиологические изменения наблюдаются при исследованиях на экспериментальной модели пениса после повреждения кавернозного нерва. Эти патобиологические изменения могут быть в диапазоне от нейропраксии до летального повреждения аксонов и могут включать апоптоз гладких мышц, апоптоз эндотелия, сниженную плотность синтазы оксида азота (NOS) в нервах, стимуляцию фибропролиферативных цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β), фиброз или потерю гладких мышц или патобиологических реакций передачи сигналов, таких как измененный сигнальный белок «sonic hedgehog».
Кроме того, считается, что хроническое отсутствие эрекции, вызванное невропраксией кавернозных нервов во время продолжительной фазы восстановления усугубляет возможность дальнейшего структурного нарушения кавернозных гладких мышц вследствие несостоятельности нормальных кавернозных циклических изменений между расслабленным состоянием и эрекцией (Bella AJ, Lin G, Fandel TM, Hickling DR, Morash C, Lue TF. Nerve growth factor modulation of the cavernous nerve response to injury. J Sex Med 6 Suppl 3: 347-352, 2009).
Кавернозная nNOS является признанным маркером сохранения кавернозных нервов. (См., например, сайт интернета http://onlinelibrary.wiley.сom/doi/10.llll/j.1464-410X.2010.09364.x/full) Результаты данного протокола указали на нейропротективный и/или регенерирующий нервы эффект после двухстороннего повреждения кавернозных нервов у крыс, полученное в соответствии с протоколом примера 1.
Результаты плотности окрашивания (репрезентативные срезы проксимальной части пещеристых тел, 5 выбранных случайным методом предметных стекол, вслепую изученных наблюдателями – на основании 5 животных на группу) указали на сохранение окрашивания nNOS у индивидов, получавших лечение нейрегулином.
На фиг. 5 представлено репрезентативное окрашивание для выявления уровней nNos. Плотность окрашивания указывает на присутствие nNOS. Результаты этой работы включают нормальное окрашивание ткани (панель A).
Для сравнения, имеется значительная потеря окрашивания nNOS после повреждения кавернозных нервов раздавливанием (панель B). Сохранение окрашивания nNOS окончаний кавернозных нервов в пещеристых телах пениса демонстрирует увеличение выживания и/или регенерации кавернозных нервов после повреждения раздавливанием с лечением GGF2 (панель C). Плотность окрашивания указывает на сохранение окрашивания nNOS при лечении GGF2.
Окрашивание сосудистого транспортера ацетилхолина (VaChT):
Нейроны тазового ганглия, которые иннервируют пенис, экспрессируют nNOS и холинергические маркеры, тогда как симпатическая норадренергическая иннервация пениса в значительной степени происходит через симпатическую цепь и проходит через нервы полового члена или тазовый ганглий. Результаты данного протокола дали информацию, указывающую на то, что лечение нейрегулином содействовало регенерации и восстановлению проекции на его мишень (пещеристые тела пениса) и/или нейропротекции кавернозных нервов на основании окрашивания внутри пещеристых тел для выявления везикулярного транспортера ацетилхолина (VaChT). Хотя первичная этиология эректильной дисфункции после хирургических вмешательств является нейрогенной, исследования на грызунах выявили, что морфологические и функциональные изменения также возникают внутри пещеристой ткани после повреждения нервов пениса (См., например, публикации Keast JR. Plasticity of pelvic autonomic ganglia and urogenital innervation. Int Rev Cytol 2006;248: 141-208; Andersson KE, Hedlund P, Aim P. Sympathetic pathways and adrenergic innervation of the penis. Int J Impot Res 2000;12:S5-12; Mulhall JM, Bella AJ, Briganti A, McCullough A, Brock G. Erectile Function Rehabilitation in the Radical Prostatectomy Patient. J Sex Med 7(4), 1687-1698, 2010)
Результаты плотности окрашивания (репрезентативные срезы проксимальной части пещеристых тел, 5 выбранных случайным методом предметных стекол, вслепую изученных наблюдателями – на основании 5 животных на группу) указали на сохранение окрашивания VaChT у крыс, которые получали GGF2.
На фиг. 7 представлено репрезентативное иммуногистохимическое окрашивание везикулярного транспортера ацетилхолина (VaChT). Плотность окрашивания указывает на присутствие VaChT. Результаты включают нормальное окрашивание ткани (панель A), и значительную потерю окрашивания VaChT после повреждения раздавливанием кавернозных нервов (панель B). Напротив, сохраненное окрашивание VaChT окончаний кавернозных нервов в пещеристых телах пениса, показанное на панели C, продемонстрировало увеличение выживания и/или регенерации кавернозных нервов после повреждения раздавливанием при лечении GGF2 (панель C). Плотность окрашивания указывает на сохранение окрашивания VaChT при лечении GGF2.
Окрашивание TH:
TH (тирозингидроксилаза) представляет собой маркер адренергических нервных волокон, и она используется для поддержания сохранения нервов в пещеристых телах. Получали продольные криосрезы проксимальной части пещеристых тел и окрашивали первичными антителами, выработанными против маркера синтеза катехоламина, тирозингидроксилазы (Impaired Cavernous Reinnervation after Penile Nerve Injury in Rats with Features of the Metabolic Syndrome Matthew R. Nangle, BSc, PhD, Joseph Proietto, MBBS, PhD,† and Janet R. Keast, BSc, PhD J Sex Med 2009;6:3032-3044).
Результаты плотности окрашивания указывают на присутствие TH. Действительно достигнутые результаты плотности окрашивания (репрезентативные срезы проксимальной части пещеристых тел, 5 выбранных случайным методом предметных стекол, вслепую изученных наблюдателями – на основании 5 животных на группу) указали на сохранение окрашивания TH у животных, получавших лечение GGF2. На фиг. 6 представлено репрезентативное окрашивание уровней тирозингидроксилазы (TH). Результаты включают нормальное окрашивание ткани (панель A), и значительную потерю окрашивания TH после повреждения раздавливанием кавернозных нервов (панель B). На панели C показано, что сохранное окрашивание TH кавернозных нервных окончаний в пещеристых телах пениса лучше всего соответствует общему увеличению сохранения иннервации пениса после повреждения раздавливанием при лечении GGF2 (панель C). Плотность окрашивания показывает тенденции к сохранению окрашивания TH при лечении GGF2.
На фиг. 6 представлено репрезентативное окрашивание уровней тирозинкиназы (TH). Результаты включают нормальное окрашивание ткани (панель A) и значительную потерю окрашивания TH после повреждения раздавливанием кавернозных нервов (панель B). Панель C показывает, что сохраненное окрашивание TH окончаний кавернозных нервов в пещеристых телах члена лучше всего соответствует общему увеличению сохранения иннервации члена после повреждения раздавливанием при лечении GGF2 (панель C). Плотность окрашивания показывает тенденции к сохранению окрашивания TH при лечении GGF2.
Пример 4: Альтернативные варианты осуществления
Повреждение периферических нервов может происходить почти при всех хирургических вмешательствах. Вероятность повреждения нервов коррелируется с локализацией и степенью рассечения ткани при любом хирургическом вмешательстве. Например, операция мастэктомии имеет частые осложнения в результате повреждения периферических нервов, включая онемение подмышечной области и верхней конечности (например, повреждение межреберно-плечевого нерва), крыловидная лопатка (повреждение длинного грудного нерва), паралич широчайшей мышцы спины (повреждение грудоспинного нерва). (См. Публикации Watt-Boolsen et al., 1988; Aitken and Minton, 1983).
Соответственно, нейрегулин используется или до, или после или и до, и после мастэктомии для ограничения повреждения нервов и/или усиления восстановления функции периферических нервов. Пациенток, у которых предстоит плановая мастэктомия, лечат примерно за 24 часа до операции соответствующим количеством нейрегулина. Возможно также лечение пациенток в течение периода времени примерно до 6 недель или более после операции для усиления восстановления нервов. В альтернативных вариантах осуществления, пациенток лечат только перед или лечат только после операции. Как отмечено в настоящем описании, нейрегулин применяется для предотвращения повреждения нервов после хирургических вмешательств резекции опухолей (простатэктомии, мастэктомии, тироидэктомии и т.д.). Следует отметить, что, как считалось, нейрегулины вовлечены в качестве промотеров и суппрессоров в процессы образования и роста опухолевых клеток (Atlas et al., 2003; Chua et al., 2009). Лечение нейрегулином может быть или не быть противопоказанным у пациентов с определенными опухолями. Нейрегулины применяются у пациентов с erbB-положительными опухолями только, когда достаточное количество исследований безопасности демонстрируют, что нейрегулины не усиливают рост такой опухоли.
Кроме того, лечение повреждения нервов в результате хирургических вмешательств не ограничивается мастэктомией и простатэктомией. Повреждение нервов часто происходит при любом хирургическом вмешательстве, связанном со значительным рассечением и/или резекцией. Эти хирургические вмешательства могут включать без ограничения операции на верхних конечностях, операции на кистях рук, операции/протезирование коленного сустава, операции/протезирование тазобедренного сустава, операции/протезирование локтевого сустава, рассечение тканей шеи для операций на артериях и венах, операции на щитовидной железе, тонзилэктомию, операции на кистях рук и стопах. Повреждение периферических нервов обычно происходит при операциях на тазовых органах, брюшной полости и ободочной и прямой кишке. Повреждение нервов также происходит в челюстно-лицевой хирургии.
В дополнение к непосредственному повреждению посредством рассечения и резекции при хирургических вмешательствах, повреждение нервов часто происходит в результате сдавливания или растяжения нервов во время хирургических вмешательств вследствие расположения пациента, сдавливания тканей в точках контакта или вызванного хирургическим бельем, фиксаторами, зажимами, лентами или другими объектами, которые могут сдавливать ткань. Указанные повреждения нервов могут быть неизбежными результатами хирургического вмешательства или результатом нарушений хирургической техники. Обнаружено, что вне зависимости от типа и этиологии повреждения периферических нервов, нейрегулины предотвращают и/или лечат такое повреждение.
Клинические испытания у людей демонстрируют эффективность нейрегулинов для предотвращения и лечения повреждения периферических нервов данными оценки сенсорной и/или двигательной функции часто поражаемых нервных областей у пациентов, которых лечили нейрегулином или контролем плацебо. Например, онемение в подмышечной области может тестироваться стандартными неврологическими способами оценки сенсорной функции, включающими тесты аллодинии, гиперальгезии, сенсорного порога или четкости тактильного восприятия (различения двух точек). Данные способы являются стандартными в данной области. Пациентов наблюдали в течение периода нескольких месяцев после хирургического вмешательства, и проводили статистические сравнения между группами пациентов, получавших лечение нейрегулином и контрольной группой пациентов. В соответствии с данными указанных испытаний, было обнаружено, что лечение нейрегулином до и/или после хирургического вмешательства предотвращает и/или лечит оцениваемое повреждение периферических нервов.
В испытаниях, аналогичных указанным выше, также оценивают подобным образом силу движений, диапазон и координацию движений. В соответствии с данными указанных испытаний, было обнаружено, что лечение нейрегулином до и/или после хирургического вмешательства предотвращает и/или лечит повреждение периферических нервов, которое приводит к нарушению одного или более показателей из силы движений, диапазона или координации движений.
Claims (12)
1. Применение нейрегулина для предотвращения повреждения кавернозных нервов у субъекта.
2. Применение нейрегулина для изготовления лекарственного средства для предотвращения повреждения кавернозных нервов у субъекта.
3. Применение по п. 1 или 2, где повреждение кавернозных нервов возникает вследствие травмы или медицинской процедуры.
4. Применение по п. 2, где нейрегулин вводят до хирургического вмешательства.
5. Применение по п. 3 или 4, где травма представляет собой повреждение раздавливанием.
6. Применение по п. 3 или 4, где травма возникает вследствие хирургической процедуры.
7. Применение по п. 6, где хирургическая процедура представляет собой радикальное хирургическое вмешательство на тазовых органах.
8. Применение по п. 7, где радикальное хирургическое вмешательство на тазовых органах предназначено для рака предстательной железы, рака мочевого пузыря или рака прямой кишки.
9. Применение по п. 6, где хирургическая процедура представляет собой хирургическое вмешательство, связанное с резекцией опухоли.
10. Применение по п. 9, где хирургическое вмешательство, связанное с резекцией опухоли, представляет собой простатэктомию.
11. Применение по п. 1 или 2, где нейрегулин представляет собой GGF2 или его фрагмент, содержащий домен, подобный эпидермальному фактору роста (EGF-подобный домен).
12. Применение по п. 1 или 2, где нейрегулин содержит домен, подобный эпидермальному фактору роста (EGF-подобный домен).
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25158309P | 2009-10-14 | 2009-10-14 | |
US61/251,583 | 2009-10-14 | ||
US25216109P | 2009-10-16 | 2009-10-16 | |
US61/252,161 | 2009-10-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156584A Division RU2657770C1 (ru) | 2009-10-14 | 2010-10-14 | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020106891A Division RU2020106891A (ru) | 2009-10-14 | 2020-02-14 | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018118552A3 RU2018118552A3 (ru) | 2019-11-21 |
RU2018118552A RU2018118552A (ru) | 2019-11-21 |
RU2715908C2 true RU2715908C2 (ru) | 2020-03-04 |
Family
ID=43480932
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156584A RU2657770C1 (ru) | 2009-10-14 | 2010-10-14 | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов |
RU2018118552A RU2715908C2 (ru) | 2009-10-14 | 2018-05-21 | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов |
RU2020106891A RU2020106891A (ru) | 2009-10-14 | 2020-02-14 | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156584A RU2657770C1 (ru) | 2009-10-14 | 2010-10-14 | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020106891A RU2020106891A (ru) | 2009-10-14 | 2020-02-14 | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9078861B2 (ru) |
EP (4) | EP3235504B1 (ru) |
JP (4) | JP5832437B2 (ru) |
KR (3) | KR101933543B1 (ru) |
CN (2) | CN102596225B (ru) |
AU (1) | AU2010306777C1 (ru) |
BR (1) | BR112012008821A2 (ru) |
CA (1) | CA2777243A1 (ru) |
ES (3) | ES2763086T3 (ru) |
HK (3) | HK1174548A1 (ru) |
IL (3) | IL219100A0 (ru) |
MX (2) | MX350374B (ru) |
NZ (3) | NZ625673A (ru) |
PL (3) | PL2813238T3 (ru) |
RU (3) | RU2657770C1 (ru) |
WO (1) | WO2011047183A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201202638B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0916442A2 (pt) | 2008-07-17 | 2018-06-19 | Acorda Therapeutics, Inc. | dosagem terapêutica de uma neuregulina ou de uma subsequência da mesma para tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca |
ES2763086T3 (es) * | 2009-10-14 | 2020-05-27 | Acorda Therapeutics Inc | Uso de una neuregulina para tratar la lesión del nervio periférico |
DK2830645T3 (da) * | 2012-03-30 | 2017-11-20 | Acorda Therapeutics Inc | Neuregulin til anvendelse i behandling af perifær nervelæsion |
KR20160091836A (ko) * | 2015-01-26 | 2016-08-03 | 주식회사 바이오코즈글로벌코리아 | 뉴레귤린을 포함하는 상처 또는 안구건조증의 치료용 약학 조성물 |
IL283079B2 (en) * | 2018-11-15 | 2024-01-01 | Axogen Corp | Materials and methods for nerve repair with nerve grafts of animal origin |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001026607A2 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Uab Research Foundation | Smdf and ggf neuregulin splice variant isoforms and uses thereof |
WO2001089568A1 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Nrg-2 nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods |
RU2354402C2 (ru) * | 2002-10-10 | 2009-05-10 | Мерк Патент Гмбх | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА РЕЦЕПТОРЫ ErbB1 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5716930A (en) | 1991-04-10 | 1998-02-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Glial growth factors |
US5530109A (en) * | 1991-04-10 | 1996-06-25 | Ludwig Institute For Cancer Research | DNA encoding glial mitogenic factors |
US6087323A (en) | 1992-04-03 | 2000-07-11 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Use of neuregulins as modulators of cellular communication |
US7037888B1 (en) | 1992-04-03 | 2006-05-02 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods for treating muscle diseases and disorders |
DE69732711T2 (de) * | 1996-07-12 | 2006-03-16 | Genentech, Inc., South San Francisco | Gamma-heregulin |
US6994856B1 (en) * | 1997-07-24 | 2006-02-07 | Genentech, Inc. | ErbB4 receptor-specific neuregulin related ligands and uses therefor |
US6098873A (en) * | 1999-02-19 | 2000-08-08 | Pack `N` Stack, Inc. | One piece folded and glued container with tabbed columns |
ES2252216T3 (es) * | 2000-02-11 | 2006-05-16 | Proteosys Ag | Utilizacion de neorregulina-beta como indicador y/o diana. |
AU2002219830A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-05-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treating disorders of neuronal deficiency with bone marrow-derived cells |
US20040115175A1 (en) * | 2000-11-10 | 2004-06-17 | The Board Of Trustees Of The Leland | Methods for treating disorders of neuronal deficiency with bone marrow-derived cells |
JP2006290881A (ja) * | 2005-03-15 | 2006-10-26 | Ono Pharmaceut Co Ltd | (2r)−2−プロピルオクタン酸を含有してなる運動機能障害の治療剤 |
US7776817B2 (en) * | 2005-09-02 | 2010-08-17 | Morehouse School Of Medicine | Neuregulins for prevention and treatment of damage from acute assault on vascular and neuronal tissue and as regulators of neuronal stem cell migration |
CN104645315A (zh) | 2008-02-29 | 2015-05-27 | 阿索尔达治疗公司 | 达到所需胶质生长因子2血浆水平的方法 |
BRPI0916442A2 (pt) | 2008-07-17 | 2018-06-19 | Acorda Therapeutics, Inc. | dosagem terapêutica de uma neuregulina ou de uma subsequência da mesma para tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca |
ES2763086T3 (es) * | 2009-10-14 | 2020-05-27 | Acorda Therapeutics Inc | Uso de una neuregulina para tratar la lesión del nervio periférico |
JP2013535507A (ja) | 2010-08-13 | 2013-09-12 | ジョージタウン ユニバーシティ | Ggf2および使用方法 |
DK2830645T3 (da) | 2012-03-30 | 2017-11-20 | Acorda Therapeutics Inc | Neuregulin til anvendelse i behandling af perifær nervelæsion |
-
2010
- 2010-10-14 ES ES17168874T patent/ES2763086T3/es active Active
- 2010-10-14 MX MX2015016200A patent/MX350374B/es unknown
- 2010-10-14 PL PL14184157T patent/PL2813238T3/pl unknown
- 2010-10-14 EP EP17168874.0A patent/EP3235504B1/en active Active
- 2010-10-14 AU AU2010306777A patent/AU2010306777C1/en not_active Ceased
- 2010-10-14 PL PL17168874T patent/PL3235504T3/pl unknown
- 2010-10-14 RU RU2015156584A patent/RU2657770C1/ru active
- 2010-10-14 EP EP19197578.8A patent/EP3639844A1/en not_active Withdrawn
- 2010-10-14 NZ NZ625673A patent/NZ625673A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-14 KR KR1020127012296A patent/KR101933543B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-14 EP EP14184157.7A patent/EP2813238B1/en not_active Not-in-force
- 2010-10-14 KR KR1020187037049A patent/KR102225480B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-14 NZ NZ59949910A patent/NZ599499A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-14 CA CA2777243A patent/CA2777243A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-14 ES ES10768844.2T patent/ES2569121T3/es active Active
- 2010-10-14 US US12/904,891 patent/US9078861B2/en active Active - Reinstated
- 2010-10-14 ES ES14184157.7T patent/ES2635313T3/es active Active
- 2010-10-14 NZ NZ713972A patent/NZ713972A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-14 PL PL10768844.2T patent/PL2488194T3/pl unknown
- 2010-10-14 BR BR112012008821-1A patent/BR112012008821A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-10-14 EP EP10768844.2A patent/EP2488194B1/en not_active Not-in-force
- 2010-10-14 MX MX2012004386A patent/MX2012004386A/es unknown
- 2010-10-14 CN CN201080046238.8A patent/CN102596225B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-14 KR KR1020217005890A patent/KR102379876B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-14 JP JP2012534366A patent/JP5832437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-14 WO PCT/US2010/052715 patent/WO2011047183A2/en active Application Filing
- 2010-10-14 CN CN201510239035.5A patent/CN104984322B/zh active Active
-
2012
- 2012-04-05 IL IL219100A patent/IL219100A0/en active IP Right Grant
- 2012-04-12 ZA ZA2012/02638A patent/ZA201202638B/en unknown
-
2013
- 2013-02-05 HK HK13101610.3A patent/HK1174548A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-02-05 HK HK15105648.8A patent/HK1204951A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-02-05 HK HK18104851.0A patent/HK1245142A1/zh unknown
-
2015
- 2015-04-17 US US14/689,923 patent/US20150216936A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-27 JP JP2015210351A patent/JP6109906B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-03-08 JP JP2017043750A patent/JP2017114906A/ja active Pending
-
2018
- 2018-05-21 RU RU2018118552A patent/RU2715908C2/ru active
- 2018-07-11 US US16/032,696 patent/US20180311312A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-03 IL IL261561A patent/IL261561B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-09-26 JP JP2019175592A patent/JP2020015751A/ja not_active Ceased
-
2020
- 2020-02-14 RU RU2020106891A patent/RU2020106891A/ru unknown
- 2020-09-08 IL IL277220A patent/IL277220A/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001026607A2 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Uab Research Foundation | Smdf and ggf neuregulin splice variant isoforms and uses thereof |
WO2001089568A1 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Nrg-2 nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods |
RU2354402C2 (ru) * | 2002-10-10 | 2009-05-10 | Мерк Патент Гмбх | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА РЕЦЕПТОРЫ ErbB1 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEN L.E et al. "Recombinant human glial growth factor 2 (rhGGF2) improves functional recovery of crushed peripheral nerve (a double-blind study)". Neurochemistry international, vol.33, n0.4,1 October 1998. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2715908C2 (ru) | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов | |
JP7108724B2 (ja) | 末梢神経損傷を処置するためのニューレグリンの使用 | |
RU2575570C2 (ru) | Применение нейрегулина для лечения повреждения периферических нервов | |
NZ768817A (en) | Use of a neuregulin to treat peripheral nerve injury | |
NZ763184B2 (en) | Use of a neuregulin to treat peripheral nerve injury | |
NZ765776B2 (en) | Use of a neuregulin to treat peripheral nerve injury |