JP2015513561A - 三環ヌクレオシドおよびこれらから調製したオリゴマー化合物 - Google Patents
三環ヌクレオシドおよびこれらから調製したオリゴマー化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015513561A JP2015513561A JP2014561475A JP2014561475A JP2015513561A JP 2015513561 A JP2015513561 A JP 2015513561A JP 2014561475 A JP2014561475 A JP 2014561475A JP 2014561475 A JP2014561475 A JP 2014561475A JP 2015513561 A JP2015513561 A JP 2015513561A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nucleoside
- tricyclic
- group
- oligomeric compound
- region
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 208
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title claims abstract description 64
- HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N triciribine Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N 0.000 claims description 64
- -1 diisopropyl cyanoethoxy phosphoramidite Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 40
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 37
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229930024421 Adenine Chemical group 0.000 claims description 16
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 15
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical group NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 14
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 13
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical group CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 11
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 43
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 42
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 42
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 28
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 28
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 0 CCOC(C[C@](C1)(C[C@@]2(*)C1OC(*)C2)*=C)=O Chemical compound CCOC(C[C@](C1)(C[C@@]2(*)C1OC(*)C2)*=C)=O 0.000 description 11
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 8
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 7
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 7
- 101000678026 Homo sapiens Alpha-1-antichymotrypsin Proteins 0.000 description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 7
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 6
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 5
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 5
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical group C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 2
- NNAYGODSZMVXTG-UHFFFAOYSA-N cyclododecyloxysilylperoxy(trimethyl)silane Chemical compound C1(CCCCCCCCCCC1)O[SiH2]OO[Si](C)(C)C NNAYGODSZMVXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005731 phosphitylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- LVUCQZQLDPFLBJ-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-3-methyl-2-propan-2-ylbutyl)peroxyphosphonamidous acid Chemical group CC(C)C(C(C)C)(C#N)COOP(N)O LVUCQZQLDPFLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 102100027962 2-5A-dependent ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010000834 2-5A-dependent ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPQQXWPKDTARU-UHFFFAOYSA-N CC1C2CCC1C2 Chemical compound CC1C2CCC1C2 JMPQQXWPKDTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBIJTRDCPCBRSN-XSCZHNOTSA-N C[C@@H](C1)OC([C@]2(C(C)=C[C@H]2C2)O)[C@@]12O Chemical compound C[C@@H](C1)OC([C@]2(C(C)=C[C@H]2C2)O)[C@@]12O IBIJTRDCPCBRSN-XSCZHNOTSA-N 0.000 description 1
- VNGLTHIWVCZYJN-OEZYJKACSA-N C[C@@H](C1)O[C@H]([C@@](C2)([C@]2(CO)C2)O)[C@@]12O Chemical compound C[C@@H](C1)O[C@H]([C@@](C2)([C@]2(CO)C2)O)[C@@]12O VNGLTHIWVCZYJN-OEZYJKACSA-N 0.000 description 1
- IQORLWOIXCMMGA-OEZYJKACSA-N C[C@@H](C1)O[C@H]([C@@]2([C@](CN)(C3)[IH]C2)O)[C@@]13O Chemical compound C[C@@H](C1)O[C@H]([C@@]2([C@](CN)(C3)[IH]C2)O)[C@@]13O IQORLWOIXCMMGA-OEZYJKACSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017687 beta-d-ribose Drugs 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001369 canonical nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001818 capillary gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003716 cholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003340 combinatorial analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-ylmethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006362 methylene amino carbonyl group Chemical group [H]N(C([*:2])=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- CWGKROHVCQJSPJ-UHFFFAOYSA-N oxathiasilirane Chemical compound O1[SiH2]S1 CWGKROHVCQJSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000003498 protein array Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical group N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000012882 sequential analysis Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
(上式中、
− Bxは複素環塩基部分であり;
− T1およびT2の一方はヒドロキシル(−OH)または保護ヒドロキシルであり、T1およびT2の他方はホスフェートまたは反応性リン基であり、T1は場合によりオリゴヌクレオチド合成のための固体支持体であり;
− q1およびq2はそれぞれ独立に、H、FまたはClであり;
− q3、q4およびq5の少なくとも1つは独立に、一般式−A1−Xh−A2−Ynにより記載される基であり、ここで、
− A1はCk−アルキル、Ck−アルケニルまたはCk−アルキニルであり、kは0〜20の範囲から選択される整数であり、
− Xhは−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR−、−O−、−S−、−NR−、−C(=O)R、−C(=O)OR、−C(=O)NR2−、−OR、−SRまたは−NR2であり、各Rは独立に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択され、hは0または1であり、
− A2はCi−アルキル、Ci−アルケニルまたはCi−アルキニルであり、iは0〜20の範囲から選択される整数であり、
− Yは−F、−Cl、−Br、=O、−OR、−SR、−NR2、−NR3 +、NHC(=NH)NH2、−CN、−NC、−NCO、−NCS、−SCN、−COR、−CO2R、CONR2、−Rから選択される、A1および/またはA2上の任意の炭素原子に結合した置換基群であり、各Rは独立に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択され、nは0、1、2、3、4、5または6であり、
− k+iは少なくとも1に等しく、
− RがHである任意の−OR、−SR、−NR2、−CO2R、CONR2は場合により固相オリゴヌクレオチド化学で使用される保護基により保護されていてもよく;
− q3、q4およびq5の残りのものは独立に、H、FまたはClであり、
− z1およびz2の一方はHであり、z1およびz2の他方はH、−OH、F、Cl、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2またはOCH2−N(H)−C(=NH)NH2である)
により記載される三環ヌクレオシドが提供される。
− −(CH2)mCH3、−(CH2)mCH2OH、(CH2)mCH2NH2、(CH2)mCH2NHC(=NH)NH2、または
− −CO(CH2)mCH3、CO−(CH2)mCH2OH、CO(CH2)mCH2NH2もしくはCO(CH2)mCH2NHC(=NH)NH2、
− −COO(CH2)mCH3、COO(CH2)mCH2OH、COO(CH2)mCH2NH2もしくはCOO(CH2)mCH2NHC(=NH)NH2、または
− −CONH(CH2)mCH3、CONH(CH2)mCH2OH、CONH(CH2)mCH2NH2もしくはCONH(CH2)mCH2NHC(=NH)NH2
であり、mが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16である。そのサブグループでは、mが3、4、5、6、7または8である。
− A1のkは0であり、hは1であり、Xhは−O−であり、A2はC5−アルキルであり、Ynのnは0であり、したがって、q3は−O−(CH2)4CH3である、または
− kは0であり、hは1であり、Xhは−C(=O)O−であり、A2はC6−アルキルであり、nは0であり、したがって、q3は−C(=O)O−(CH2)5CH3である、または
− A1はC2−アルキルであり、hは1であり、Xhは−C(=O)O−であり、A2はC6−アルキルであり、nは0であり、したがって、q3は−(CH2)2−C(=O)O−(CH2)5CH3である、または
− kは0であり、hは1であり、Xhは−C(=O)−であり、A2はC4−アルキルであり、nは0であり、したがって、q3は−C(=O)−(CH2)3CH3である、または
− kは0であり、hは0であり、A2はC8−アルキルであり、nは1であり、Ynは−OHであり、置換基−OHはA2のC8−アルキルのω炭素原子に結合しており、したがって、q3は−(CH2)7CH2OHである、または
− A1は−CH2−であり、hは1であり、Xhは−CO2Hであり、iおよびnはそれぞれ0であり、したがって、q3は−CH2−COOHである、または
− A1はCH2であり、hは1であり、Xhは−C(=O)O−であり、A2はC2−アルキルであり、nは0であり、したがって、q3は−CH2−C(=O)O−CH2CH3である、または
− A1はCH2であり、hは1であり、Xhは−CONH2であり、iおよびnはそれぞれ0であり、したがって、q3は−CH2−CONH2である、または
− A1はCH2であり、hは1であり、Xhは−C(=O)O−であり、A2はC16−アルキルであり、nは0であり、したがって、q3はCH2−C(=O)O−(CH2)15CH3である、または
− A1はCH2であり、hは1であり、Xhは−C(=O)O−であり、A2はC3−アルキルであり、nは1であり、Ynは−NH2であり、置換基−NH2はA2のC3−アルキルのω炭素原子に結合しており、したがって、q3はCH2−C(=O)O−(CH2)3NH2である、または
− A1はCH2であり、hは1であり、Xhは−C(=O)NH−であり、A2はC3−アルキルであり、nは1であり、Ynは−NH2であり、置換基−NH2はA2のC3−アルキルのω炭素原子に結合しており、したがって、q3はCH2−C(=O)NH−(CH2)3NH2である、または
− A1はCH2であり、hは1であり、Xhは−C(=O)NH−であり、A2はC3−アルキルであり、nは1であり、Ynは−OHであり、置換基−OHはA2のC3−アルキルのω炭素原子に結合しており、したがって、q3はCH2−C(=O)NH−(CH2)3OHである。
(式中、Bxはウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、アデニンおよびグアニンから選択される)により例示されるヌクレオシド前駆体化合物も本明細書で提供される。
を有する少なくとも1種の三環ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物が提供され、ここで、式IIの各三環ヌクレオシドについて独立に、
− Bxは複素環塩基部分であり;
− T3およびT4の一方は式IIの三環ヌクレオシドをオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他方はヒドロキシル、保護ヒドロキシル、5’もしくは3’末端基または三環ヌクレオシドをオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり;
− q1およびq2はそれぞれ独立に、H、FまたはClであり;
− q3、q4およびq5の少なくとも1つは独立に、一般式−A1−Xh−A2−Ynにより記載される基であり、ここで、
− A1はCk−アルキル、Ck−アルケニルまたはCk−アルキニルであり、kは0〜20の範囲から選択される整数であり、
− Xhは−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR−、−O−、−S−、−NR−、−C(=O)R、−C(=O)OR、−C(=O)NR2−、−OR、−SRまたは−NR2であり、各Rは独立に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択され、hは0または1であり、
− A2はCi−アルキル、Ci−アルケニルまたはCi−アルキニルであり、iは0〜20の範囲から選択される整数であり、
− Yは−F、−Cl、−Br、=O、−OR、−SR、−NR2、−NR3 +、NHC(=NH)NH2、−CN、−NC、−NCO、−NCS、−SCN、−COR、−CO2R、CONR2、−Rから選択される、A1および/またはA2上の任意の炭素原子に結合した置換基群であり、各Rは独立に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択され、nは0、1、2、3、4、5または6であり、
− k+iは少なくとも1に等しく、
− q3、q4およびq5の残りのものは独立に、H、FまたはClであり、
− z1およびz2の一方はHであり、z1およびz2の他方はH、−OH、F、Cl、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2またはOCH2−N(H)−C(=NH)NH2であり、
− 前記オリゴマー化合物は8〜40個のモノマーサブユニットを含む。
− 第1のオリゴマー化合物が第2のオリゴマー化合物と相補的であり、第2のオリゴマー化合物が核酸標的と相補的である第1のオリゴマー化合物および第2のオリゴマー化合物を含み、
− 第1および第2のオリゴマー化合物の少なくとも一方が式IIの少なくとも1種の三環ヌクレオシドを含み;
− 前記組成物が場合により1個または複数の末端基を含む
二本鎖組成物が提供される。
(式中、
RxおよびRyはそれぞれ独立に、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル基、チオール、保護チオール基、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、保護アミノまたは置換アミノであり;
RzはOまたはSである)
を有する基を指す。
1Hおよび13C NMRスペクトルをそれぞれ300MHzおよび75MHz Bruker分光計で記録した。
本明細書ならびにそれだけに限らないが、米国特許第6426220号明細書および国際公開第02/36743号パンフレットなどの当技術分野で示されている手順にしたがって、ヌクレオシドホスホロアミダイトの調製を行う。
本発明により使用するオリゴマー化合物は、固相合成を通して簡便にかつ日常的に製造することができる。
制御細孔ガラス固体支持体または他の支持媒体からの切断および55℃で12〜16時間の濃水酸化アンモニウム中でのデブロッキング後に、3倍体積超のエタノールによる1M NH4OAcからの沈殿により、限定されないが、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオシドを含むオリゴマー化合物を回収する。合成したオリゴマー化合物をエレクトロスプレー質量分析(分子量測定)およびキャピラリーゲル電気泳動により分析する。合成で得られたホスホロチオエートおよびホスホジエステル結合の相対量を、−16amu産物(+/−32+/−48)に対する補正分子量の比により決定する。いくつかの試験のために、オリゴマー化合物を、Chiangら、J.Biol.Chem.1991、266、18162〜18171に記載されているようにHPLCによって精製する。HPLC精製材料により得られる結果は、非HPLC精製材料により得られる結果と概して類似である。
化合物1を、Steffensら、Helvetica Chimica Acta、1997、80、2426〜2439により公開されている手順にしたがって調製し、アノマー混合物(α:β=4:1)として得た。ヨード酢酸エチルによるアルキル化によって、4種の異性体の混合物として化合物2が得られ、これをその後−78℃でLiHDMSおよびTBDMS−Clで処理することによってシリルエノールエーテルに変換した。この段階で、アノマー混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離した。3のα−アノマーをEt2Znで処理すると、約30%の対応するエピマーシクロプロパンと共に4が約40%収率で得られた。次いで、化合物4をTMS−トリフレートによる処理によってグリカール5に変換した。過シリル化チミンによる5のNIS媒介ヌクレオシド化により、ヨードヌクレオシド6が立体特異的に得られ、これをその後Bu3SnHによるラジカル還元により三環ヌクレオシド7に脱ヨード化した。ピリジン中HFによるシリル保護基の除去によって化合物8が得られ、これをその後トリチル化およびホスフィチル化すると所望のホスホロアミダイト10が得られた。全ての構造をスペクトル分析により確認した。
化合物15の調製
化合物7を実施例1に示すように調製した。KOHによる7の塩基性加水分解により酸11が得られ、これをFmoc保護アミノプロパノールおよび縮合剤EDCによる処理によって化合物12に変換した。シリル保護基の除去、引き続くトリチル化およびホスフィチル化により、所望のホスホロアミダイト15が得られた。全ての構造をスペクトル分析により確認した。
化合物19の調製
化合物11を実施例2に示すように調製し、ヘキサデカノールおよび縮合剤としてのEDCにより化合物16にエステル化した。HFによる脱シリル化、引き続くDMT−Clによるトリチル化およびホスフィチル化により、所望のホスホロアミダイト19が得られた。全ての構造をスペクトル分析により確認した。
化合物21の調製
化合物11を実施例2に示すように調製し、単独保護1,3−ジアミノプロパンおよび縮合剤としてのEDCにより化合物20に変換した。HFによる脱シリル化により化合物21が得られた。全ての構造をスペクトル分析により確認した。
オリゴマー化合物の調製
そのいくつかが本明細書で示されている当技術分野で周知の合成手順後、DMTホスホロアミダイトなどの実施例に示されているホスホロアミダイト化合物の1つまたは複数(化合物10、化合物15または化合物19参照)を使用して、少なくとも1種の三環ヌクレオシドを有するオリゴマー化合物を調製する。
Tm試験のためのオリゴマー化合物の調製
標準的自動化DNA合成プロトコル後、Tm試験のために1種または複数の三環ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物を調製した。固体支持体からの切断後、オリゴマー化合物を、標準的手順を使用してイオン交換HPLCにより精製し、LCMSにより分析した。DNAまたはRNAのいずれかと二重鎖化した際の、修飾10merオリゴマー化合物のTmを、未修飾10merDNAオリゴヌクレオチドと比較した。
対DNA 対RNA
A01 AACTGTCACG 0 0
A02 AACTGTbCACG -0.9 +0.4
A03 AACTGTdCACG +0.5 +2.1
A04 AACTbGTCACG +0.1 +2.4
A05 AACTdGTCACG +0.4 +2.4
A06 AACTbGTbCACG -0.7 +0.5
A07 AACTcGTcCACG -1.0 +1.3
A08 AACTdGTdCACG -0.6 +1.2
A09 AACTeGTeCACG -13.0 -10.2
A10 AACTfGTfCACG -2.0 +1.3
A11 AaAaCaTaGaTaCaAaCaGa +1.3 +2.1
A12 AaAaCaTaGaTdCaAaCaGa -2.8 -0.6
A13 AaAaCaTdGaTaCaAaCaGa -3.8 -2.6
A14 AaAaCaTbGaTbCaAaCaGa +1.1 +2.0
A15 AaAaCaTcGaTcCaAaCaGa +1.1 +2.0
A16 AaAaCaTdGaTdCaAaCaGa +1.1 +2.3
未修飾オリゴマー化合物A01のTmは、DNAまたはRNAと二重鎖化するとそれぞれ47.9℃および48.3℃である。各ヌクレオシド間結合基はホスホジエステルである。添字を伴わない各ヌクレオシドは、β−D−2’−デオキシリボヌクレオシドであり、添字「a」〜添字「f」を伴う各ヌクレオシドは、以下に定義される。
HeLa細胞への取り込み試験のためのオリゴマー化合物の調製
Hela細胞を、10%(v/v)ウシ胎児血清(Amimed)、100ユニット/mlペニシリン(Invitrogen)および100μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen)を補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Invitrogen)中37℃で培養した。トランスフェクション実験のために、1×105個の細胞を、6ウェルプレートに2連で播種し、その半分はトランスフェクション24時間前にカバーガラスを含有していた。次いで、培地を、配列5’−T−t−T−t−T−t−T−t−T−t−FAM−3’(Tはデオキシチミジンであり、tはtceeT(実施例6の添字b)、tchdT(実施例6の添字e)またはtcT(実施例6の添字a)であり、FAMは6−カルボキシフルオレセインである)を有するオリゴヌクレオチドのDMEM+/+(FCS、P/S)中溶液(10μM最終濃度)と交換した。
HEK293T細胞への取り込み試験のためのオリゴマー化合物の調製
HEK293T細胞を、10%(v/v)ウシ胎児血清(Amimed)、100ユニット/mlペニシリン(Invitrogen)および100μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen)を補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Invitrogen)中37℃で培養した。トランスフェクション実験のために、2×105個の細胞を、6ウェルプレートに2連で播種し、その半分はトランスフェクション24時間前にカバーガラスを含有していた。次いで、培地を、配列5’−T−t−T−t−T−t−T−t−T−t−FAM−3’(Tはデオキシチミジンであり、tは未修飾デオキシチミジン、tceeT(実施例6の添字b)、tchdT(実施例6の添字e)またはtcT(実施例6の添字a)であり、FAMは6−カルボキシフルオレセインである)を有するオリゴヌクレオチドのDMEM+/+(FCS、P/S)中溶液(10μM最終濃度)と交換した。トランスフェクション培地を37℃で48時間後に取り出し、細胞を2×1mlPBSで洗浄し、1mlの新鮮なDMEM+/+に再懸濁した。パラホルムアルデヒド(1ml、PBS中3.7%)の溶液を10分間使用し、引き続いてPBS(2×1ml)により洗浄し、Triton x−100(0.2%、Promega)により細胞膜を10分間透過処理し、PBS(2×1ml)で洗浄することにより、カバーガラス上への細胞の固定を行った。カバーガラスを数滴のポリビニルアルコール(Mowiol)および核染色40,60−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)で処理した。細胞をトランスフェクション48時間後に蛍光顕微鏡(Leica DMI6000B、Leica Microsystems;ソフトウェア:Leica Application Suite)により分析した。
Claims (23)
- 一般式I:
(上式中、
− Bxは複素環塩基部分であり;
− T1およびT2の一方はヒドロキシル(−OH)または保護ヒドロキシルであり、T1およびT2の他方はホスフェートまたは反応性リン基であり;
− q1およびq2はそれぞれ独立に、H、FまたはClであり、
− q3、q4およびq5の少なくとも1つは独立に、一般式−A1−Xh−A2−Ynにより記載される基であり、ここで、
− A1はCk−アルキル、Ck−アルケニルまたはCk−アルキニルであり、kは0〜20の範囲から選択される整数であり、
− Xhは−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR−、−O−、−S−、−NR−、−C(=O)R、−C(=O)OR、−C(=O)NR2−、−OR、−SRまたは−NR2であり、各Rは独立に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択され、hは0または1であり、
− A2はCi−アルキル、Ci−アルケニルまたはCi−アルキニルであり、iは0〜20の範囲から選択される整数であり、
− Yは−F、−Cl、−Br、=O、−OR、−SR、−NR2、−NR3 +、NHC(=NH)NH2、−CN、−NC、−NCO、−NCS、−SCN、−COR、−CO2R、CONR2、−Rから選択される、A1および/またはA2上の任意の炭素原子に結合した置換基群であり、各Rは独立に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択され、nは0、1、2、3、4、5または6であり、
− k+iは少なくとも1に等しく、
− q3、q4およびq5の残りのものは独立に、H、FまたはClであり、
− z1およびz2の一方はHであり、z1およびz2の他方はH、−OH、F、Cl、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2−CH=CH2、O(CH2)2−OCH3、O(CH2)2−O(CH2)2−N(CH3)2、OCH2C(=O)−N(H)CH3、OCH2C(=O)−N(H)−(CH2)2−N(CH3)2またはOCH2−N(H)−C(=NH)NH2である)
により記載される三環ヌクレオシド。 - Bxがウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、アデニンまたはグアニンである、請求項1に記載の三環ヌクレオシド。
- T1がヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルであり、T2がH−ホスホネートまたはホスホロアミダイトから選択される反応性リン基である、請求項1または2に記載の三環ヌクレオシド。
- T1が4,4’−ジメトキシトリチルであり、T2がジイソプロピルシアノエトキシホスホロアミダイトまたは制御細孔ガラス面である、請求項1から3のいずれか一項に記載の三環ヌクレオシド。
- q3が一般式−A1Xh−A2−Ynにより記載され、q4およびq5が互いに独立に、H、FまたはClである、請求項1から4のいずれか一項に記載の三環ヌクレオシド。
- kが3〜16の整数であり、hが0であり、iが0であり、nが1、2または3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の三環ヌクレオシド。
- kが1であり、hが1であり、Xが−O−、COO−、CONH−またはCONR−であり、iが3〜16の整数であり、nが1、2または3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の三環ヌクレオシド。
- nが1であり、YがNH2、NHR、NR2、NR3 +およびNHC(=NH)NH2から選択され、Rが上に定義される意味を有する、請求項6または7に記載の三環ヌクレオシド。
- Yがω位にある、請求項8に記載の三環ヌクレオシド。
- i+kの和が3〜16、具体的には3〜12、より具体的には5〜10の整数である、請求項1から9のいずれか一項に記載の三環ヌクレオシド。
- A1がCH2であり、hが1であり、Xhが−C(=O)O−、−C(=O)NH−であり、A2がC2〜C16アルキルであり、YnがNH2であり、nが0または1である、請求項1から10のいずれか一項に記載の三環ヌクレオシド。
- A1がCH2である、請求項1に記載の三環ヌクレオシド。
- kが0である、請求項1に記載の三環ヌクレオシド。
- 少なくとも1種の請求項1から0のいずれか一項に記載の三環ヌクレオシドを含むオリゴマー化合物であって、8〜40個のモノマーサブユニットを含むオリゴマー化合物。
- 各Bxが独立に、ウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、アデニンまたはグアニンである、請求項15に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合基が独立に、ホスホジエステルヌクレオシド間結合基またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である、請求項15または16に記載のオリゴマー化合物。
- 式IIを有する少なくとも2個の隣接した三環ヌクレオシドを有する第1の領域を含む、請求項15から17のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも2個の隣接したモノマーサブユニットを有する第2の領域を含む、請求項18に記載のオリゴマー化合物であって、前記第2の領域中の各モノマーサブユニットが前記第1の領域の式IIの前記三環ヌクレオシドとは異なる修飾ヌクレオシドであるオリゴマー化合物。
- 前記第1の領域と第2の領域との間に位置する第3の領域をさらに含む、請求項19に記載のオリゴマー化合物であって、前記第3の領域中の各モノマーサブユニットが独立に、前記第1の領域の式IIの各三環ヌクレオシドおよび前記第2の領域の各モノマーサブユニットとは異なるヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、オリゴマー化合物。
- 1〜5個の隣接したモノマーサブユニットの外部領域が両側に隣接した6〜14個の隣接したモノマーサブユニットの内部領域を有する間隙があるオリゴマー化合物を含む、請求項15から20のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物であって、各外部領域の各モノマーサブユニットが式IIの三環ヌクレオシドであり、前記内部領域の各モノマーサブユニットが独立に、ヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドであるオリゴマー化合物。
- オリゴヌクレオチドの固相合成法への請求項1から0のいずれか一項に記載の三環ヌクレオシドの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12159716.5A EP2639238A1 (en) | 2012-03-15 | 2012-03-15 | Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP12159716.5 | 2012-03-15 | ||
PCT/EP2013/055498 WO2013135900A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-03-15 | Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018020638A Division JP2018109015A (ja) | 2012-03-15 | 2018-02-08 | 三環ヌクレオシドおよびこれらから調製したオリゴマー化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015513561A true JP2015513561A (ja) | 2015-05-14 |
Family
ID=47997409
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014561475A Pending JP2015513561A (ja) | 2012-03-15 | 2013-03-15 | 三環ヌクレオシドおよびこれらから調製したオリゴマー化合物 |
JP2018020638A Pending JP2018109015A (ja) | 2012-03-15 | 2018-02-08 | 三環ヌクレオシドおよびこれらから調製したオリゴマー化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018020638A Pending JP2018109015A (ja) | 2012-03-15 | 2018-02-08 | 三環ヌクレオシドおよびこれらから調製したオリゴマー化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9249178B2 (ja) |
EP (3) | EP2639238A1 (ja) |
JP (2) | JP2015513561A (ja) |
CN (1) | CN104321334A (ja) |
AU (1) | AU2013234303B2 (ja) |
CA (1) | CA2866800A1 (ja) |
IN (1) | IN2014MN01838A (ja) |
WO (1) | WO2013135900A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020517613A (ja) * | 2017-04-20 | 2020-06-18 | シンセナ アーゲー | トリシクロdnaヌクレオシドを含む改変オリゴマー化合物およびその使用 |
JP2021510714A (ja) * | 2018-01-19 | 2021-04-30 | シンセナ アーゲー | トリシクロ−dnaヌクレオシド前駆体およびそれを調製するためのプロセス |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10634679B2 (en) | 2016-03-14 | 2020-04-28 | Somalogic, Inc. | Compounds and methods for the synthesis of 5-(N-protected-tryptaminocarboxyamide)-2′-deoxyuridine phosphoramidite for incorporation into a nucleic acid |
WO2018055577A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Synthena Ag | Mixed tricyclo-dna, 2'-modified rna oligonucleotide compositions and uses thereof |
EP3330276A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-06 | Universität Bern | Novel bicyclic nucleosides and oligomers prepared therefrom |
WO2018193428A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Synthena Ag | Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof |
EP3978608A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-06 | SQY Therapeutics | Oligomeric compound for dystrophin rescue in dmd patients throughout skipping of exon-51 |
WO2022106695A1 (en) | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Alpha Anomeric Sas | Nucleic acid duplexes |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012170347A1 (en) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
DE69115702T2 (de) | 1990-08-03 | 1996-06-13 | Sterling Winthrop Inc | Verbindungen und verfahren zur unterdrückung der genexpression |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
JPH06505704A (ja) | 1990-09-20 | 1994-06-30 | ギリアド サイエンシズ,インコーポレイテッド | 改変ヌクレオシド間結合 |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
AU678769B2 (en) | 1992-07-27 | 1997-06-12 | Hybridon, Inc. | Oligonucleotide alkylphosphonothioates |
ES2086997T3 (es) | 1993-01-25 | 1996-07-01 | Hybridon Inc | Oligonucleotido-alquilfosfonatos y -alquilfosfonotioatos. |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9304620D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
WO1994022891A1 (en) | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US6426220B1 (en) | 2000-10-30 | 2002-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
CA2537114C (en) * | 2003-08-27 | 2012-10-02 | Biota, Inc. | Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
WO2006093987A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Genelabs Technologies, Inc. | Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections |
US8935416B2 (en) | 2006-04-21 | 2015-01-13 | Fortinet, Inc. | Method, apparatus, signals and medium for enforcing compliance with a policy on a client computer |
US9400902B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-07-26 | Trimble Navigation Limited | Multi-modal entity tracking and display |
-
2012
- 2012-03-15 EP EP12159716.5A patent/EP2639238A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-03-15 IN IN1838MUN2014 patent/IN2014MN01838A/en unknown
- 2013-03-15 US US14/385,050 patent/US9249178B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-15 CN CN201380025398.8A patent/CN104321334A/zh active Pending
- 2013-03-15 WO PCT/EP2013/055498 patent/WO2013135900A1/en active Application Filing
- 2013-03-15 EP EP18203872.9A patent/EP3459962A1/en not_active Withdrawn
- 2013-03-15 JP JP2014561475A patent/JP2015513561A/ja active Pending
- 2013-03-15 EP EP13712184.4A patent/EP2834257A1/en not_active Ceased
- 2013-03-15 AU AU2013234303A patent/AU2013234303B2/en not_active Ceased
- 2013-03-15 CA CA2866800A patent/CA2866800A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-05 US US14/987,937 patent/US20160122372A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-08 JP JP2018020638A patent/JP2018109015A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012170347A1 (en) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18, JPN6017008604, 2010, pages 7786 - 7793, ISSN: 0003517799 * |
HETEROCYCLES, vol. 82, JPN6017008607, 2010, pages 775 - 790, ISSN: 0003517800 * |
JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 124, JPN6017008601, 2002, pages 5993 - 6002, ISSN: 0003517798 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020517613A (ja) * | 2017-04-20 | 2020-06-18 | シンセナ アーゲー | トリシクロdnaヌクレオシドを含む改変オリゴマー化合物およびその使用 |
JP2021510714A (ja) * | 2018-01-19 | 2021-04-30 | シンセナ アーゲー | トリシクロ−dnaヌクレオシド前駆体およびそれを調製するためのプロセス |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3459962A1 (en) | 2019-03-27 |
EP2834257A1 (en) | 2015-02-11 |
JP2018109015A (ja) | 2018-07-12 |
WO2013135900A1 (en) | 2013-09-19 |
AU2013234303B2 (en) | 2017-09-14 |
IN2014MN01838A (ja) | 2015-07-03 |
AU2013234303A1 (en) | 2014-10-02 |
CN104321334A (zh) | 2015-01-28 |
US9249178B2 (en) | 2016-02-02 |
US20150141637A1 (en) | 2015-05-21 |
EP2639238A1 (en) | 2013-09-18 |
US20160122372A1 (en) | 2016-05-05 |
CA2866800A1 (en) | 2013-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5572090B2 (ja) | テトラヒドロピラン核酸類似体 | |
JP2018109015A (ja) | 三環ヌクレオシドおよびこれらから調製したオリゴマー化合物 | |
US9409934B2 (en) | Cyclohexenyl nucleic acids analogs | |
JP5763539B2 (ja) | 5’及び2’ビス置換ヌクレオシド及びそれから製造されるオリゴマー化合物 | |
JP6326433B2 (ja) | 三環式ヌクレオシド及びそれから調製されるオリゴマー化合物 | |
US9156873B2 (en) | Modified 5′ diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom | |
US20150259681A1 (en) | Oligomeric compounds comprising tricyclic nucelosides and methods for their use | |
CN110023322B (zh) | 新的双环核苷和由其制备的寡聚体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170314 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20171010 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180208 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180328 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20180420 |