JP2015512423A - 歯周病の予防または治療 - Google Patents

Abstract

本開示は、歯肉炎または歯周炎などの歯周病の治療または予防のための方法に関連する。方法は、貯蔵層内に配置された抗菌組成物を提供する手順であって、貯蔵層が、口腔表面上に存在するバイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つアプリケータの外表面に流体連結されている手順と、前記抗菌組成物を前記アプリケータを通して前記アプリケータの前記外表面上に供給する手順と、前記抗菌組成物を前記口腔表面に塗布する手順と、前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与える手順とを含みうる。【選択図】図１

Description

開示分野
本開示は、一般的に、歯周病の予防または治療、これに限定されないが具体的には、歯周病の予防または治療の方法または使用における装置および抗菌組成物に関連する。

開示の背景
歯肉炎および歯周炎などの歯周病は、治療せずに放置すると歯の喪失につながりうる。治療ではしばしば、歯科医院への来院が必要となる。従って、歯科医院以外でより日常的に使用できる治療に対するニーズが存在する。

開示の概要
歯周病の予防または治療のために、増白または抗菌組成物を歯および／または歯茎に塗布するための装置および方法が本書に開示されている。装置は携帯可能で、歯科医院以外で使用できる。装置は、歯および／歯茎に一定の摩擦応力を与えることが好ましい。装置は、歯の表面に存在するバイオフィルムの機械的排除を可能にする摩擦応力値を与えることがより好ましい。装置は、歯の表面に存在する薄膜層の機械的排除を可能にするが、歯のエナメルに損傷を誘発しない摩擦応力値を与えることがさらに好ましい。また、装置と併用される歯の増白および抗菌組成物も本書に開示されている。特定の実施形態では、開示の組成物は、歯の増白および抗菌活性の両方を持つ。また、歯周病の予防または治療のための方法、および歯周病の予防または治療のための抗菌組成物および装置の使用も本書に開示されている。

一つの態様では、アプリケータに流体連結している貯留層を備える装置が提供されており、前記アプリケータは、歯および／または歯茎の表面上に存在するバイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つ。アプリケータは、０．１〜１０００μｍの直径を持つ細孔を備えることがあり、上述の摩擦応力値と併用されることがよくあるが必ずしもそうとは限らない。増白または抗菌組成物は、貯留層内に配置されうる。一部の実施形態では、増白または抗菌組成剤は、２〜６ｍｌの範囲の量で存在する。装置は、歯の増白または抗菌組成物を貯留層からアプリケータの外表面に供給するように構成されたアクチベーターを備えうる。

一部の実施形態では、アプリケータの外表面は、最大４〜１００ｍｍ^２の表面積を持つ。

一部の実施形態では、アプリケータはスポンジを備える。一部の実施形態では、アプリケータはシリコン先端を備える。一部の実施形態では、アプリケータはスポンジを含み、スポンジはヒドロキシアパタイトがスポンジを通ってスポンジの外表面に運ばれるために十分な直径および結合性を持つ細孔を含みうる。

一部の実施形態では、増白または抗菌組成物は過酸化物発生源を含む。一部の実施形態では、増白または抗菌組成物は、ヒドロキシアパタイトが１０〜２００ｎｍの範囲の粒径を持つようなヒドロキシアパタイトを含む。

別の態様では、歯の増白方法が提供されている。方法は、ａ）円筒形の貯留層内に配置された増白組成物を提供するステップであって、円筒形の貯留層が、歯の表面に存在するバイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つアプリケータの外表面に流体連結されているか、または０．１-１０００μｍの直径を持つ細孔を備えるか、またはその両方であるステップと、ｂ）増白組成物をアプリケータを通してアプリケータの外表面上に提供するステップと、ｃ）増白組成物を歯の上に塗布するステップを含みうる。

一部の実施形態では、増白または抗菌組成物は、アプリケータを歯の上にこすりつけ、歯に向かって圧力を与えることによって、手動で塗布される。

さらなる態様では、本開示は、歯肉炎または歯周炎などの歯周病の治療または予防のための方法に関連する。方法は、ａ）貯留層内に配置された組成物を提供するステップであって、貯留層が、歯の表面に存在するバイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つアプリケータの外表面に流体連結されているか、または０．１-１０００μｍの直径を持つ細孔を備えるか、またはその両方であるステップと、ｂ）組成物をアプリケータを通してアプリケータの外表面上に提供するステップと、ｃ）組成物を口腔表面に塗布するステップを含みうる。一部の実施形態では、口腔表面は歯および／または歯茎である。

特定の実施形態では、歯肉炎または歯周炎などの歯周病の治療または予防のための方法は、過酸化水素および／またはハイドロキシアパタイトなどの過酸化物を含む組成物を塗布することを含む。組成物は、抗生物質または抗ウイルス剤などの抗菌剤を含みうる。組成物に含められうる模範的抗生物質には、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノマイシン、アモキシシリンおよびアジスロマイシンが含まれる。

歯肉炎または歯周炎の治療の方法では、組成物は、歯および／または歯茎などの口腔表面に、少なくとも1日1回または少なくとも週1回塗布されうる。特定の実施形態では、組成物は歯茎および／または歯／歯茎の接合部に塗布される。

別の態様から、貯蔵層内に配置された抗菌組成物を提供する手順であって、貯蔵層が、口腔表面上に存在するバイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つアプリケータの外表面に流体連結されている手順と、前記抗菌組成物を前記アプリケータを通して前記アプリケータの前記外表面上に供給する手順と、前記抗菌組成物を前記口腔表面に塗布する手順と、前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与える手順とを含む、歯周病の予防または治療のための方法が提供されている。特定の実施形態では、前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与えることは、抗菌組成物を口腔表面に塗布するのと同時、その前、またはその後に起こる。方法は、前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけ、前記口腔表面に向かって圧力を与えた後に、新しい抗菌組成物を口腔表面に塗布するさらなるステップを含みうる。抗菌組成物の塗布は、貯留層から貯留層の外表面への組成物の流れとして行いうる。流れは連続的な場合もそうでない場合もある。

別の態様から、口腔表面上のバイオフィルムを機械的に排除する手順と、抗菌組成物を口腔表面に塗布する手順とを含む、歯周病の予防または治療のための方法が提供されている。特定の実施形態では、抗菌組成物の塗布には、抗菌組成物を含む貯留層と流体連結されたアプリケータの外表面と口腔表面を接触させることを含む。特定の実施形態では、バイオフィルムを機械的に排除することには、アプリケータの外表面で、前記口腔表面をこすり、前記口腔表面に向かって圧力を与えることを含み、アプリケータの外表面は、口腔表面上のバイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力を持つ。特定の実施形態では、抗菌組成物は、口腔表面上のバイオフィルムの機械的排除と同時、その前、またはその後に、口腔表面に塗布される。特定の実施形態では、新しい抗菌組成物は、バイオフィルムを排除した後に口腔表面に塗布される。

上記方法の態様の特定の実施形態では、抗菌組成物は、口腔表面上または唾液中の酵素によって分解されうる。従って、口腔表面への新鮮な抗菌組成物の提供は、連続的または断続的な供給でありうるが、これは歯周病のより早い治療またはより効果的な予防につながりうる連続的な抗菌効果を提供しうる。

上記方法の態様の特定の実施形態では、口腔表面は歯茎の表面、歯の表面、または歯茎と歯の両方の表面である。歯茎または歯の表面は歯周ポケットを含むことがあり、この場合、方法は、抗菌組成物を歯周ポケット内に押し込むことをさらに含みうる。

上記方法の態様の特定の実施形態では、抗菌組成物は、過酸化水素または過酸化尿素でありうる過酸化物発生源を含む。

上記方法の態様の特定の実施形態では、抗菌組成物は、１０〜２００ｎｍの範囲の粒径を持ちうるヒドロキシアパタイトを含む。特定の実施形態では、抗菌組成物は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノマイシン、アモキシシリンおよびアジスロマイシンから選択されうる抗生物質を含む。抗菌組成物は、フッ化物、トリクロサン、重炭酸ナトリウム、甘味料、洗浄剤、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム、フッ化スズおよびアミンフッ化物の１つ以上を含みうる。

上記方法の態様の特定の実施形態では、抗菌組成物は口腔表面に、少なくとも1日1回、または少なくとも週1回塗布される。

上記方法の態様の特定の実施形態では、アプリケータの外表面と口腔表面の間の接触面積は、約０．２５〜４００ｍｍ^２、約４〜１００ｍｍ^２または約９〜２５ｍｍ^２である。アプリケータの外表面は、約０．００１Ｎ／ｍｍ^２より大きな摩擦応力値を持ちうる。アプリケータは、０．１〜１０００μｍの直径を持つ細孔を含みうる。アプリケータの外表面は、任意の適切な材料で作られるか、またはバイオフィルムを機械的に排除するために適切な質感を持ちうる。例えば、アプリケータは、スポンジまたはシリコンを備えうる。アプリケータの外表面は、剛毛を備えうる。

またさらなる態様から、歯周病の予防または治療のための抗菌組成物の使用が提供されており、ここで、抗菌組成物を口腔表面に塗布するためのアプリケータの外表面上にアプリケータを通して抗菌組成物を供給するために、抗菌組成物はアプリケータの外表面と流体連結された貯留層内に配置されており、アプリケータの前記外表面は、アプリケータの外表面が口腔表面にこすりつけられ前記口腔表面に向かって圧力が与えられた時、バイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つ。

別の態様から、歯周病の予防または治療のための、口腔表面上のバイオフィルムの機械的排除による口腔表面への抗菌組成物の使用が提供されている。また、歯周病の予防または治療のための、その上に破壊されたバイオフィルムを持つ口腔表面上での抗菌組成物の使用も提供されている。歯周病の治療または予防のためのアプリケータの使用も提供されており、ここでアプリケータは、抗菌組成物を口腔表面アプリケータに適用するための外表面を持ち、外表面は、口腔表面上に存在するバイオフィルムの機械的排除または破壊を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つ。特定の実施形態では、抗菌組成物は、口腔表面と接触させて抗菌組成物を口腔表面に塗布するためのアプリケータの外表面に流体連結された貯留層内に配置され、前記アプリケータは、口腔表面上に存在するバイオフィルムの機械的排除または破壊を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つ。

上記使用の特定の実施形態では、アプリケータおよび貯留層は、歯周病を予防または治療するために、バイオフィルムの機械的排除と同時、その前またはその後に、抗菌組成物をアプリケータの外表面上に送達するように配置されている。上記使用の特定の実施形態では、口腔表面は歯茎の表面、歯の表面、または歯茎と歯の両方の表面である。

上記使用の特定の実施形態では、抗菌組成物は過酸化尿素などの過酸化物発生源を含む。上記使用の特定の実施形態では、抗菌組成物は、１０〜２００ｎｍの範囲の粒径を持ちうるヒドロキシアパタイトを含む。抗菌組成物は、フッ化物、トリクロサン、重炭酸ナトリウム、甘味料、洗浄剤、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム、フッ化スズおよびアミンフッ化物の1つ以上を含みうる。抗菌組成物は、例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アモキシシリンおよびアジスロマイシンなどの抗生物質、または抗ウイルス剤でありうる抗菌剤を含みうる。

上記使用の特定の実施形態では、アプリケータの外表面と口腔表面の間の接触面積は、約０．２５〜４００ｍｍ^２、約４〜１００ｍｍ^２または約９〜２５ｍｍ^２である。アプリケータは、約０．００１Ｎ／ｍｍ^２より大きな摩擦応力値を持ちうる。アプリケータは、０．１〜１０００μｍの直径を持つ細孔を含みうる。アプリケータの外表面は、任意の適切な材料で作られるか、またはバイオフィルムを機械的に排除するために適切な質感を持ちうる。例えば、アプリケータは、スポンジまたはシリコンを備えうる。アプリケータの外表面は、剛毛を備えうる。

上記態様の特定の実施形態では、抗菌組成物は、歯周病を予防または治療できる反応性酸素種を生成できるその能力のため、および副作用がないために、過酸化尿素を含む。具体的には、過酸化尿素は、過酸化水素と比べてあまり簡単に酵素分解されず、口腔の粘膜による忍容性が良好である。さらに、過酸化尿素は歯にしみをつけず、味を変えず、過敏症を誘発しないが、これはクロルヘキシジンなどのその他の抗菌剤では起こりうる。

本開示のさらなる態様および利点は、以下の図面に関連した説明を参照することでより良く理解される：
図1は、増白または抗菌組成物を歯および／または歯茎に塗布するための装置を示す。 図2は、増白または抗菌組成物を歯および／または歯茎に塗布するための装置を示し、装置はスポンジを備えるアプリケータを持つ。 図3は、ディスク拡散アッセイでの組成物の抗菌活性を示す。組成物の抗菌活性は、過酸化物陽性対照に加えて生理食塩水陰性対照と比較されている。 図4は、図3のアッセイでのディスクの周りの細菌増殖の阻害を示す。

詳細な説明
本開示は、以下の説明に示される、または図面で図示される構造の詳細および構成要素の配置に、その用途を限定されない。本開示は、その他の実施形態が可能であり、様々な方法での実施または遂行が可能である。また、本書で使用される表現は説明を目的とするもので、制限的なものとしてみなされるべきでない。「含む」、「備える」、または「持つ」、「含有する」、「伴う」およびその変形の本書での使用は、その後にリストされる項目、並びに随意に追加的項目を包含することが意図されている。「および／または」という用語は本書で使用される場合、もう一方のあるなしに関わらず、２つの特定された特徴または構成要素のそれぞれの特定開示として解釈されるものとする。例えば、「Ａおよび／またはＢ」は、それぞれが本書に個別に提示されたかのように、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、（ｉｉｉ）ＡおよびＢのそれぞれの特定開示として解釈されるものとする。以下の説明で、同じ参照数字は同様の要素を指す。図面において、類似の参照文字は類似または同様の部品を指定する。

装置および方法
増白または抗菌組成物を歯および／または歯茎に塗布するための装置10および方法が本書に示されている。好ましい装置は、アプリケータ30に流体連結された貯留層25を備える。好ましくは、アプリケータは、歯および／または歯茎に一定の摩擦応力を誘発するように、その機械的性能に関して最適化される。摩擦応力の有利な選択により、歯または歯茎のエナメルまたは別の部分を損傷することなく、効果的な歯の増白、または歯肉炎または歯周炎などの歯周病の予防または治療が可能になる。しかし、摩擦応力は、歯および／または歯茎の表面からバイオフィルムおよび／または薄膜層を（部分的または完全に）機械的に排除するために十分なものでなければならない。本書で使用される場合「薄膜」とは、歯および／または歯茎の表面に付着する唾液糖タンパク質の層である。本書で使用される場合「バイオフィルム」とは、歯および／または歯茎の表面または薄膜層に付着する物質であり、例えば、細菌から分泌される物質などの追加的成分を含みうる。例えば、バイオフィルムは、微生物由来である可能性があり、基質に、または互いに付着した細胞の付着群を含みうる。これらの付着細胞は、それらが生成し、増殖率および遺伝子転写に関して変化した表現型を示す、細胞外高分子物質の基質内にしばしば埋め込まれている。

装置10は、アプリケータ30を、歯および／または歯茎の表面と接触するように配置し、増白または抗菌組成物を、アプリケータ30を通して歯および／または歯茎の表面上に送達する。

装置10は、増白または抗菌組成物を保管するための貯留層25、およびフィーダー42を介して貯留層25に流体連結されたアプリケータ30を持つことが望ましい。装置10は携帯可能で、鉛筆、ペンまたは液体スティックの形状でありうる。1つの実施形態では、装置10は、装置10と取り外し可能なように連動する1つ以上のアプリケータ30を含む。装置10がペンまたは鉛筆のような形状である実施形態では、アプリケータ30は格納可能でありうる。本書に記述された増白または抗菌組成物は、装置10の貯留層25内に直接格納されるか、または交換または再補給可能な貯留層25内の取り外し可能なカートリッジ（非表示）で供給されうる、装置はキャップ45も含みうる。

歯の増白または抗菌活性に関するアプリケータ30の性能は、歯および／または歯茎に対してアプリケータ30によって誘発される摩擦または研磨によって高められる。歯および／または歯茎に対してアプリケータ30によって誘発される摩擦または研磨は、摩擦応力に関して定義される。摩擦応力値は、実際の接触面積あたりの基準面に加えられる力として定義され、これはσ = T/A = μN/Aとして表される。本方程式において、Tは接線分力、Aは接触面積、μは摩擦係数、Nは鉛直力である。

理論に束縛されるものではないが、アプリケータ30の摩擦応力は、ユーザーによって提供される機械的エネルギーが歯および／または歯茎の表面に伝達される効率性を示すため、特に重要であると考えられる。摩擦応力は、バイオフィルムの機械的排除を引き起こしうる。アプリケータが低い摩擦応力値を持つ時、ユーザーによって供給されるエネルギーは、例えば、アプリケータそのものを通してなど他の方法で消散し、アプリケータの変形をもたらす。

0.001 N mm^-2より大きな摩擦応力値が有利である。より好ましくは、摩擦応力値は、0.001〜0.01 N mm^-2、0.01〜0.1 N mm^-2、0.1〜0.2 N mm^-2、0.2〜0.3 N mm^-2、0.3〜0.4 N mm^-2、0.4〜0.5 N mm^-2、0.5〜0.6 N mm^-2、0.6〜0.7 N mm^-2、0.7〜0.8 N mm^-2、0.8〜0.9 N mm^-2、または0.9〜1 N mm^-2である。特定の実施形態では、摩擦応力値は、1〜1.5 N mm^-2、1.5〜2 N mm^-2、または2〜2.5 または2.5〜3 N mm^-2であってもよい。

アプリケータ30の摩擦応力値は、本技術分野で知られている方法を使用して測定されうる。1つの例では、Plint 2軸往復リグ（MRPRA RUBBER CONSULTANTS社のモデルTE75Rなど）を使用する。装置10は、往復リグの装填アームに固定され、基準面に対する装置の角度は、アプリケータ30の外表面の接触面積を最大化するように適合される。固定配置は、アプリケータ30にかかる消費者の現実的な通常の力Nの約3Nを提供するように設定されるべきである。次に、アプリケータ30と、歯および／または歯茎の表面に類似した基準面との間の摩擦係数が測定される。アプリケータ30は、実施例1に示されるように、増白または抗菌組成物を使用して濡らして測定される。摩擦係数は、20 mmの4つの横断線の中央10 mm上で、前後両方の方向に1 mm 秒^-1 の速度で測定され、平均値が計算される。最終測定位置のアプリケータ30の測定は、再現性をチェックするために3回繰り返される。

一部の実施形態では、アプリケータ（例えば、30）はスポンジ40を備える。スポンジ40は、増白または抗菌組成物を貯留層（例えば、25）から受け取るフィーダー（例えば、42）に流体連結された細孔41を含む。好ましくは、スポンジ40は、約0.1〜1000μmの平均径を持つ細孔41から成る。より好ましくは、細孔は約0.1〜100μm、100〜200μm、200〜300μm、300〜500μm、500〜750μmまたは750〜1000μmの平均径を持つ。

スポンジ40は、フェルト、フォーム、ポリエチレン、ナイロン、シリコンなどの、合成または人工または天然材料で作られうる。好ましくは、スポンジ40は、過酸化物誘発性腐食に耐える材料で作られる。

一部の実施形態では、アプリケータは、フロックナイロンなどのナイロンで作られたスポンジ40を備える。図2は、アプリケータがスポンジ40を備える模範的実施形態を示す。図2に示されるように、スポンジ40は、増白または抗菌組成物の粒子が細孔41を通ってアプリケータ30の外表面上に運ばれるのに十分な直径および結合性を持つ細孔41（例：以下に述べるようなヒドロキシアパタイト粒子）を持つことに関して最適化される。International Dental Supplyによって販売されているBrightOne（www.blancone.it）は、上述の特徴を持つスポンジを含む。

アプリケータ30の外表面と歯および／または歯茎の表面との間の接触面積は、0.25〜400 mm²、4〜100 mm²、または9〜25 mm²であることが好ましい。このような接触面積は、バイオフィルムの最適な機械的排除を確実にし、増白または抗菌組成物の歯および／または歯茎への効果的な塗布を可能にする。

アプリケータ30の外表面の接触面積の測定は、乾いたアプリケータ30で実行できる。乾いたアプリケータ30は、増白または抗菌組成物を含むパッドに押し当て、次に、装置10をplint 2軸往復リグ（MRPRA RUBBER CONSULTANTS社のモデルTE75Rなど）の装填アームに固定することによって湿らされる。アプリケータ30の外表面の接触面積を示す接触面のマークは、plint装填アームを基準面に向かって、また基準面から離れるように制御して下降および上昇させることによって得られる。基準面に対する装置の角度は、アプリケータ30と基準面の間の接触面積を最大化するように適合される。接触時間は約1秒であるべきである一方、通常荷重約3 Nが塗布装置に加えられるべきである。次に、目盛の付いた拡大レンズを使用して決定されたマークの平均長さおよび幅から、接触面積を計算できる。最終測定位置のアプリケータ30の測定は、再現性をチェックするために3回繰り返される。

装置10は、貯留層25からアプリケータ30の外表面上に、フィーダー42を通して、ペンを通した流れのような毛細管現象によって、または装置10を歯および／または歯茎の表面に押し付けることでアプリケータ30に圧力を与えることによって、またはクリック機構の機械的ピストン、ツイストボタンおよびラチェット機構または押しボタン機構のようなアクチベーターによって、または真空排出方法によって、または貯留層25から治療を必要とする口腔表面に組成物を移動させるその他の機械的手段によって、増白または抗菌組成物を供給しうる。アクチベーターは、装置10の第一の端部または側壁上に位置付けられうる。

特定の実施形態では、装置は押しボタンを備えるアクチベーターを持つ。押しボタン式アクチベーターでは、ユーザーは、装置10の第一の端部または側壁上に位置するボタンを押し、これが貯留層25からフィーダー42を通した、アプリケータ30の外表面上への組成物の移動を引き起こす。より好ましくは、押しボタン型アクチベーターは、増白組成物の分割を可能にする配置を持つ。これは、例えば、押しボタン型アクチベーターに結合されたキャッチ抑止機構によって達成できる。押しボタン型アクチベーターが作動した時のキャッチの音から、ユーザーは、増白または抗菌組成物の単一用量がアプリケータ30の外表面上に供給されたことを認識できる。

組成物がアプリケータ30の外表面上に配置されたら、ユーザーは、手でアプリケータ30 を歯および／または歯茎にこすりつけて、歯および／または歯茎に向かって圧力を与えることによって、組成物を歯および／または歯茎の表面に塗布する。好ましくは、手でアプリケータ30を歯および／または歯茎にこすりつけて、歯および／または歯茎に向かって圧力を与えることは、歯および／または歯茎の表面からのバイオフィルムの機械的排除を引き起こす。

組成物を装置10から歯および／または歯茎にどのように塗布するかを説明するために、ユーザーに一連の指示を与えることができる。

特定の実施形態では、貯留層25は、過酸化物耐性材料で作られている。1つの実施形態では、貯留層25は、フッ素ポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、または本開示の組成物の原料に適合するその他のポリマーで作られる。

組成物
本開示の装置は、さまざまな組成物を、特に歯および歯茎に送達するために使用されうる。一部の実施形態では、装置は、歯を増白するおよび／または抗菌特性を持つ組成物を送達する。本書に記述された組成物は、歯肉炎または歯周炎などの歯周病の治療のために使用されうる。抗菌活性を持つ組成物は、歯を白くする活性も持ちうる。

「予防する」という用語は本技術分野で認識されており、歯周炎などの歯周病などの状態と関連して使用される時、当技術分野では十分理解されており、組成物を投与されていない被験者と比較して、被験者の疾患の症状の頻度を減少させるか、またはその発現を遅らせる組成物の投与を含む。従って、歯周病の予防には、例えば、未治療の対照集団と比較して、予防的治療を受けている患者の集団の歯を支える靱帯および骨の炎症または感染を減少させることを含む。

「予防的」治療という用語は当技術分野で認識されており、宿主への薬剤の投与を指す。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患またはその他の望ましくない状態）の臨床兆候の前にこれが投与される場合は、その治療は予防的であり、すなわち、それは望ましくない状態の発現から宿主を守る。

状態または疾患を「治療する」とは、状態または疾患の少なくとも1つの症状を治すこと、および改善することを指す。

本書で使用される組成物は、ゲル担体および、ゲル担体全体に分散された少なくとも1つの増白剤から成る。増白剤または抗菌剤は、ゲル担体に溶解するか、または不溶性懸濁固体粒子として単に担体に均一に分散されうる。

組成物は過酸化物発生源を含みうる。過酸化水素は、強力な酸化剤である。典型的には、本組成物中の過酸化水素の濃度は、1〜7%または4〜6%など、組成物の重量の約0.001〜10%である。尿素過酸化水素（過酸化尿素、過酸化カルバミドまたはパーカルバミドとしても知られる）も使用されうる。典型的には、本組成物中の過酸化尿素の濃度は、1〜25%、10〜20%または13〜17%など、組成物の重量の約0.003〜30%である。組成物は、重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩を含みうる。

ゲル担体は、組成物の粘度を増加させる任意の数の原料を含む可能性があり、組成物の重量の約35〜95%、または 45〜70%、または55〜65%の範囲の量で存在しうる。特定の実施形態では、約10,000〜200,000 cps、または約30,000〜150,000、または50,000〜120,000の粘度を持つ組成物を得るために十分なゲル担体が加えられる。ゲル担体は、1つ以上のポリマーを含みうる。好ましいポリマーは、カーボポール（Carbopol）(登録商標)など、アクリル酸の高分子ポリマーである。ゲル担体は、セルロース誘導体（ヒドロキシエチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウムおよびメチル・セルロースなど）、ゴム（アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタン・ゴム、トラガカント・ゴム、アカシア・ゴム、ジェラン・ゴム、天然ジェラン・ゴムなど）、合成バインダー（ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールおよびプロピレンオキシドなど）、天然ポリオール（グリセリン、マンニトール、ソルビトールおよびマルチトールなど）、および無機バインダー（シリカゲル、アルミニウムシリカゲル、ビーゴム、およびラポナイト（Laponite）など）も含みうる。例えば、ゲル担体は、12〜18%の合成バインダー（例えば、プロピレングリコール）、40〜50%の天然ポリオール（例えば、グリセリン）、および0.5〜4%のポリマー（例えば、カーボポール（Carbopol））など、合成バインダーおよび／または天然ポリオールの組み合わせのポリマーを含みうる。

一部の実施形態では、組成物は香味剤を含む。有用な香味剤には、精油およびさまざまな香味アルデヒド、エステル、アルコール、および類似の材料が含まれる。精油の例には、スペアミント、ペパーミント、ウィンターグリーン、ササフラス、クローブ、セージ、ユーカリ、マジョラム、シナモン、レモン、ライム、グレープフルーツ、およびオレンジのオイルが含まれる。メントール、カルボン、アネトールなどの化学物質、およびエバークール（Evercool）のような合成香味料、および環状αケト・エナミンの誘導体も有用である。これらのうち、最も一般的に使用されているものは、ペパーミント、スペアミントおよびウィンターグリーンのオイルである。香味剤は、組成物の重量の約0.05〜約2%、または好ましくは約0.1〜約0.5%の濃度で、本開示の増白液体組成物に組み込まれる。甘味材料も、香味材料を補完するものとして採用されうる。適切な甘味剤は水溶性で、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、ペリラルチン、アスパルテーム、ジヒドロカルコンなどが含まれる。

一部の実施形態では、組成物は増白微粒子を含む。増白微粒子は、リン酸カルシウムの一種を含みうる。リン酸カルシウムは、リン酸テトラカルシウム、非晶質リン酸カルシウム、αリン酸テトラカルシウム、βリン酸テトラカルシウムおよびヒドロキシアパタイト（Ca₅(OH)(PO₄)₃）から選択される構造を持ちうる。リン酸カルシウムは、水に実質的に不溶性のリン酸カルシウムで非晶質、結晶性が不良、または例えば結晶ヒドロキシアパタイトなどの結晶形である。好ましくは、組成物はヒドロキシアパタイトのナノ結晶を含む。

ヒドロキシアパタイトは、歯のエナメル質と類似した物理的構造を持つため、歯のエナメル質表面に対して強い親和性を持ち、ヒドロキシアパタイト微粒子は、エナメル質表面に「自然な」白い外観を与える結果になる。ヒドロキシアパタイト結晶は、スポンジによって与えられる圧力および摩擦のために、静電気の蓄積も引き起こし、エナメル質構造へのイオンの貫通を促進・増幅させうる。ヒドロキシアパタイトの大量のナノ粒子は、エナメル質に浸透し、エナメル質へのカルシウムおよびリン酸カルシウムの蓄積を促進する可能性さえある。ヒドロキシアパタイトは、過酸化物の有害効果も減少させ、エナメル質を再石灰化させうる。 好ましくは、ヒドロキシアパタイトは、本開示の組成物中に、組成物の重量の約0.5〜5%、または約1〜2%の濃度で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシアパタイト粒子は、個別のヒドロキシアパタイト粒子の凝集体を含みうる。例えば、このような凝集体は、約100 nm〜約1000 nmの平均直径を持ち、約10 nm〜約200 nmの平均直径を持つヒドロ式アパタイト粒子を含むことができる。

一部の実施形態では、組成物は、フッ化物、トリクロサン、洗浄剤、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム、フッ化スズ、およびアミンフッ化物の1つ以上をさらに含む。アミンフッ化物の例には、オラフルール(N’-オクタデシルトリメチレンジアミン-N,N,N’-トリス(2-エタノール)-ジヒドロフルオライド)およびデクタフルール(9-オクタデセニルアミン-ヒドロフルオライド)を含む。模範的洗浄剤には、デルモピノール、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、およびコカミドプロピルベタイン（CAPB）が含まれる。

特定の実施形態では、組成物は抗菌剤をさらに含む。例えば、抗菌剤は、抗ウイルス剤または抗生物質から選択されうる。抗生物質には、例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、アジスロマイシン、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムス、アスコマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、ジアセチル・ミデカマイシン、チロシン、ロキシスロマイシン、ABT-773、テリスロマイシン、ロイコマイシン、リノコサミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アンスラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトマイシンおよびストレプトマイシンを含む。

一部の実施形態では、組成物は安定剤を含む。水性ゲルに使用される安定剤は、水性ゲルの重量の約0.01%〜約5%の範囲の量で存在する。約1%の量の安定剤が好ましい。安定剤は、典型的には、アミノカルボン酸およびその塩から選択される。好ましい安定剤は、アミノカルボン酸およびそのアルカリおよび／またはアルカリ土類金属塩から選択される。適切なアミノカルボン酸には、トランス1,2-シクロへキシレン ジニトリロテトラ酢酸（CDTA）、エチレンジアミン テトラ酢酸（EDTA）、N-(2-ヒドロキシエチル) エチレンジアミン テトラ酢酸（HEDTA）、ニトリロトリ酢酸（NTA）、ジエチレン トリアミン ペンタ酢酸（DTPA）、トリエチレン テトラアミン ヘキサ酢酸（TTHA）、およびエチレングリコール ビス (2-アミノエチルエーテル) テトラ酢酸（GEDTA）が含まれる。

前述の成分に加えて、中和剤を組成物に加えうる。使用されうる無機および有機の中和剤は塩基である。適切な塩基には、アルカリ金属水酸化物および水酸化アンモニウム、炭酸塩、アルコキシド、酸化物、過酸化物、スーパーオキシド、および水溶性有機アミンが含まれる。βアラニンおよびリシンなどのアミノ酸も、中和および粘度変更のために使用できる。好ましい塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン（TEA）、アミノメチルプロパノール（AMP）、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール（Tromethamine）、テトラヒドロキシプロピル エチレンジアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（TRIS）が含まれる。特定の実施形態では、中和剤は、約4〜10、または約5〜7、または約5.5〜6.5のpHを持つ増白組成物を得るために使用される。
以下は、本開示の態様および実施形態の非限定的例である。

模範的組成物は、以下の成分を混合することによって調製された。

ディスク拡散アッセイを使用した組成物の抗菌活性の評価。
栄養培地に、歯茎と歯の接合部分からの新鮮細菌を接種し、攪拌しながら37℃で培養した。24時間後に、500μLの細菌懸濁液を寒天シャーレに広げ、プレート上に8mmの滅菌ナイロンディスクを配置した。15μLの試験溶液（生理食塩水、1% H₂O₂および4.3% H₂O₂）または、実施例1の組成物の500μLをディスク上に塗布し、プレートを37℃で24時間培養した。図3および4に示されるように、実施例1の組成物は、ディスクの周りの細菌のない直径によって示されるように、歯茎と歯の接合部からの細菌に対して明らかな殺菌活性を示している。

当然ながら、本開示は本書に記述および図示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求項で定義される本開示の範囲内に入るすべての変更および変形が含まれる。

Claims (83)

1. 歯周病の予防または治療のための方法であって、
   貯留層内に配置された抗菌組成物を提供する手順であって、アプリケータの外表面と流体連結された前記貯留層が、口腔表面上に存在するバイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つ手順と、
   前記抗菌組成物を、前記アプリケータを通して前記アプリケータの前記外表面上に供給する手順と、
   前記抗菌組成物を前記口腔表面に塗布する手順と、
   前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけ、前記口腔表面に向かって圧力を与える手順
   を含む方法。
2. 前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与えることが、前記抗菌組成物を前記口腔表面に塗布するのと同時に起こる、請求項1に記載の方法。
3. 前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与えることが、前記抗菌組成物を前記口腔表面に塗布するよりも前に起こる、請求項1に記載の方法。
4. 前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与えることが、前記抗菌組成物を前記口腔表面に塗布した後に起こる、請求項1に記載の方法。
5. 前記アプリケータを前記口腔表面にこすりつけ、前記口腔表面に向かって圧力を与えた後に、新しい抗菌組成物を口腔表面に塗布するさらなるステップを含む、請求項1〜4のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記口腔表面が歯茎の表面、歯の表面、または歯茎および歯の両方の表面である、請求項1〜5のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記歯茎または歯の表面が歯周ポケットを含み、前記方法が前記抗菌組成物を歯周ポケット内に押し込むことをさらに含む、請求項6に記載の方法。
8. 前記抗菌組成物が過酸化物発生源を含む、請求項1〜7のいずれか１項に記載の方法。
9. 過酸化物発生源が過酸化尿素である、請求項8に記載の方法。
10. 前記抗菌組成物がヒドロキシアパタイトを含む、請求項1〜9のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記ヒドロキシアパタイトが10〜200 nmの範囲の粒径を持つ、請求項10に記載の方法。
12. 前記抗菌組成物が抗菌剤を含む、請求項1〜11のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記抗菌剤が抗生物質である、請求項12に記載の方法。
14. 前記抗生物質が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノマイシン、アモキシシリンおよびアジスロマイシンから選択される、請求項13に記載の方法。
15. 前記抗菌剤が抗ウイルス剤である、請求項12に記載の方法。
16. 前記抗菌組成物が、フッ化物、トリクロサン、重炭酸ナトリウム、甘味料、洗浄剤、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム、フッ化スズおよびアミンフッ化物の1つ以上を含む、請求項1〜15のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記組成物が口腔表面に少なくとも1日1回塗布される、請求項1〜16のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記組成物が口腔表面に少なくとも週1回塗布される、請求項1〜16のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記アプリケータの前記外表面と前記口腔表面の間の接触面積が、約0.25〜400 mm²、約4〜100 mm²または約9〜25 mm²である、請求項1〜18のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記アプリケータが、約0.001 N/mm²より大きな摩擦応力値を持つ、請求項1〜19のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記アプリケータが0.1〜1000 μmの直径を持つ細孔を含む、請求項1〜20のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記アプリケータの前記外表面が剛毛を備える、請求項1〜21のいずれか１項に記載の方法。
23. 歯周病の予防または治療のための方法であって、
    口腔表面上のバイオフィルムを機械的に排除する手順と、
    抗菌組成物を前記口腔表面に塗布する手順とを含む方法。
24. 抗菌組成物の塗布に、前記抗菌組成物を含む貯留層と流体連結されたアプリケータの外表面と前記口腔表面とを接触させることを含む、請求項23に記載の方法。
25. バイオフィルムの機械的な排除が、前記アプリケータの前記外表面で前記口腔表面をこすり、前記口腔表面に向かって圧力を与えることを含み、前記アプリケータの外表面が、前記口腔表面上の前記バイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力を持つ、請求項24に記載の方法。
26. 前記口腔表面上の前記バイオフィルムの機械的排除と同時に、前記抗菌組成物が前記口腔表面に塗布される、請求項23〜25のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記口腔表面上の前記バイオフィルムの機械的排除の前に、前記抗菌組成物が前記口腔表面に塗布される、請求項23〜25のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記口腔表面上の前記バイオフィルムの機械的排除の後に、前記抗菌組成物が前記口腔表面に塗布される、請求項23〜25のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記抗菌組成物の前記口腔表面への塗布が、貯留層からの前記抗菌組成物の流れを前記口腔表面にこすりつけられるアプリケータに供給することを含む、請求項23〜25のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記口腔表面が歯茎の表面、歯の表面、または歯茎および歯の両方の表面である、請求項23〜29のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記歯茎または歯の表面が歯周ポケットを含み、前記方法が、前記抗菌組成物を歯周ポケット内に押し込むことをさらに含む、請求項30に記載の方法。
32. 前記抗菌組成物が過酸化物発生源を含む、請求項23〜30のいずれか１項に記載の方法。
33. 過酸化物発生源が過酸化尿素である、請求項32に記載の方法。
34. 前記抗菌組成物がヒドロキシアパタイトを含む、請求項23〜33のいずれか１項に記載の方法。
35. 前記ヒドロキシアパタイトが10〜200 nmの範囲の粒径を持つ、請求項34に記載の方法。
36. 前記抗菌組成物が抗菌剤を含む、請求項23〜35のいずれか１項に記載の方法。
37. 前記抗菌剤が抗生物質である、請求項36に記載の方法。
38. 前記抗生物質が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノマイシン、アモキシシリンおよびアジスロマイシンから選択される、請求項37に記載の方法。
39. 前記抗菌剤が抗ウイルス剤である、請求項36に記載の方法。
40. 前記抗菌組成物が、フッ化物、トリクロサン、重炭酸ナトリウム、甘味料、洗浄剤、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム、フッ化スズおよびアミンフッ化物の1つ以上を含む、請求項23〜39のいずれか１項に記載の方法。
41. 前記組成物が少なくとも1日1回、口腔表面に塗布され前記バイオフィルムが排除される、請求項23〜40のいずれか１項に記載の方法。
42. 前記組成物が少なくとも週1回、口腔表面に塗布され前記バイオフィルムが排除される、請求項23〜40のいずれか１項に記載の方法。
43. 前記アプリケータが、0.1〜1000 μmの直径を持つ細孔を含む、請求項24〜42のいずれか１項に記載の方法。
44. 前記アプリケータの前記外表面が剛毛を備える、請求項24〜43のいずれか１項に記載の方法。
45. 前記アプリケータの前記外表面と前記口腔表面の間の接触面積が、約0.25〜400 mm²、約4〜100 mm²または約9〜25 mm²である、請求項24〜44のいずれか１項に記載の方法。
46. 前記アプリケータの前記外表面が、約0.001 N/mm²より大きな摩擦応力値を持つ、請求項24〜45のいずれか１項に記載の方法。
47. 歯周病の予防または治療のための抗菌組成物の使用であって、ここで、前記抗菌組成物を前記口腔表面に塗布するための前記アプリケータの前記外表面上に前記アプリケータを通して前記抗菌組成物を供給するために、前記抗菌組成物はアプリケータの外表面と流体連結された貯留層内に配置されており、前記アプリケータの前記外表面は、前記アプリケータの前記外表面が前記口腔表面にこすりつけられて前記口腔表面に向かって圧力が与えられた時、前記バイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つ。
48. 歯周病を予防または治療するために、前記アプリケータおよび貯留層が、前記アプリケータ外表面を前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与えるのと同時に、前記抗菌組成物を前記アプリケータの前記外表面上に送達するように配置されている、請求項47に記載の使用。
49. 歯周病を予防または治療するために、前記アプリケータおよび貯留層が、前記アプリケータ外表面を前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与える前に、前記抗菌組成物を前記アプリケータの前記外表面上に送達するように配置されている、請求項47に記載の使用。
50. 歯周病を予防または治療するために、前記アプリケータおよび貯留層が、前記アプリケータ外表面を前記口腔表面にこすりつけて前記口腔表面に向かって圧力を与えた後に、前記抗菌組成物を前記アプリケータの前記外表面上に送達するように配置されている、請求項47に記載の使用。
51. 前記口腔表面が歯茎の表面、歯の表面、または歯茎および歯の両方の表面である、請求項47〜50のいずれか１項に記載の使用。
52. 前記抗菌組成物が過酸化物発生源を含む、請求項47〜51のいずれか１項に記載の使用。
53. 過酸化物発生源が過酸化尿素である、請求項52に記載の使用。
54. 前記抗菌組成物がヒドロキシアパタイトを含む、請求項47〜53のいずれか１項に記載の使用。
55. 前記ヒドロキシアパタイトが10〜200 nmの範囲の粒径を持つ、請求項54に記載の使用。
56. 前記抗菌組成物が抗菌剤を含む、請求項47〜55のいずれか１項に記載の使用。
57. 前記抗菌剤が抗生物質である、請求項56に記載の使用。
58. 前記抗生物質が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノマイシン、アモキシシリンおよびアジスロマイシンから選択される、請求項57に記載の使用。
59. 前記抗菌剤が抗ウイルス剤である、請求項56に記載の使用。
60. 前記抗菌組成物が、フッ化物、トリクロサン、重炭酸ナトリウム、甘味料、洗浄剤、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム、フッ化スズおよびアミンフッ化物の1つ以上を含む、請求項47〜59のいずれか１項に記載の使用。
61. 前記アプリケータの前記外表面と前記口腔表面の間の接触面積が、約0.25〜400 mm²、約4〜100 mm²または約9〜25 mm²である、請求項47〜60のいずれか１項に記載の使用。
62. 前記アプリケータが、約0.001 N/mm²より大きな摩擦応力値を持つ、請求項47〜61のいずれか１項に記載の使用。
63. 前記アプリケータが、0.1〜1000 μmの直径を持つ細孔を含む、請求項47〜62のいずれか１項に記載の使用。
64. 前記アプリケータが剛毛を備える、請求項47〜63のいずれか１項に記載の使用。
65. 歯周病の予防または治療のための、前記口腔表面上のバイオフィルムの機械的排除による、口腔表面への抗菌組成物の使用。
66. 前記抗菌組成物が、前記口腔表面と接触させて前記抗菌組成物を前記口腔表面に塗布するためのアプリケータの外表面に流体連結された貯留層内に配置され、前記アプリケータが、前記口腔表面上に存在する前記バイオフィルムの機械的排除を引き起こすのに十分な摩擦応力値を持つ、請求項65に記載の使用。
67. 前記アプリケータおよび貯留層が、歯周病を予防または治療するために、前記バイオフィルムの機械的排除と同時に、前記抗菌組成物を前記アプリケータの前記外表面上に送達するように配置されている、請求項66に記載の使用。
68. 前記アプリケータおよび貯留層が、歯周病を予防または治療するために、前記バイオフィルムの機械的排除の前に、前記抗菌組成物を前記アプリケータの前記外表面上に送達するように配置されている、請求項66に記載の使用。
69. 前記アプリケータおよび貯留層が、歯周病を予防または治療するために、前記バイオフィルムの機械的排除の後に、前記抗菌組成物を前記アプリケータの前記外表面上に送達するように配置されている、請求項66に記載の使用。
70. 前記口腔表面が歯茎の表面、歯の表面、または歯茎および歯の両方の表面である、請求項65〜69のいずれか１項に記載の使用。
71. 前記抗菌組成物が過酸化物発生源を含む、請求項65〜70のいずれか１項に記載の使用。
72. 過酸化物発生源が過酸化尿素である、請求項71に記載の使用。
73. 前記抗菌組成物がヒドロキシアパタイトを含む、請求項65〜72のいずれか１項に記載の使用。
74. 前記ヒドロキシアパタイトが10〜200 nmの範囲の粒径を持つ、請求項73に記載の使用。
75. 前記抗菌組成物が抗菌剤を含む、請求項65〜74のいずれか１項に記載の使用。
76. 前記抗菌剤が抗生物質である、請求項75に記載の使用。
77. 前記抗生物質が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノマイシン、アモキシシリンおよびアジスロマイシンから選択される、請求項76に記載の使用。
78. 前記抗菌剤が抗ウイルス剤である、請求項75に記載の使用。
79. 前記抗菌組成物が、フッ化物、トリクロサン、重炭酸ナトリウム、甘味料、洗浄剤、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム、フッ化スズおよびアミンフッ化物の1つ以上を含む、請求項65〜78のいずれか１項に記載の使用。
80. 前記アプリケータの前記外表面と前記口腔表面の間の接触面積が、約0.25〜400 mm²、約4〜100 mm²または約9〜25 mm²である、請求項66〜79のいずれか１項に記載の使用。
81. 前記アプリケータが、約0.001 N/mm²より大きな摩擦応力値を持つ、請求項66〜80のいずれか１項に記載の使用。
82. 前記アプリケータが、0.1〜1000 μmの直径を持つ細孔を含む、請求項66〜81のいずれか１項に記載の使用。
83. 前記アプリケータが剛毛を備える、請求項66〜82のいずれか１項に記載の使用。