JP2015511951A - ４，４−ジフルオロピペリジン化合物 - Google Patents

４，４−ジフルオロピペリジン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、第一の態様では、式（Ｉ）の化合物【化１】またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒが、６員の芳香族環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員もしくは６員の芳香族複素環、またはヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環であり、必要に応じて上記環の各々が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１または２つの置換基、または１〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環で置換されており；Ｘは、ＯまたはＮであり；Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり、各々が必要に応じて（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬剤としてのその使用に関する。

Description

本発明は、新規な４，４−ジフルオロピペリジン誘導体および薬剤としてのそれらの使用に関する。
本発明はまた、これらの化合物の調製のためのプロセス、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含んでいる薬学的組成物、およびオレキシン受容体のアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
オレキシン（またはヒポクレチン）シグナル伝達は、２つの受容体および２つのペプチドアゴニストによって媒介される。この２つのオレキシンペプチド（オレキシンＡおよびオレキシンＢ）は本明細書において以降ではオレキシンと呼ばれ、２つの高親和性の受容体（オレキシン１およびオレキシン２受容体と呼ばれる）に結合する。オレキシン１受容体は、オレキシンＡに対して選択的であるが、オレキシン２受容体は、両方のオレキシンと同様の親和性で結合する。これらのオレキシンは、同じ遺伝子、プレプロオレキシンの切断産物である。プレプロオレキシンを発現する中枢神経系のニューロンでは、オレキシンが生成される前駆体が、脳弓周囲核、視床下部背側および視床下部外側で見出される（非特許文献１）。これらの神経核におけるオレキシン作動性細胞は、脳の多くの領域に投射し、吻方に伸びて嗅球に達し、尾側に伸びて脊髄に達する（非特許文献２）。
オレキシン投射およびオレキシン受容体を発現するニューロンの広範なＣＮＳ分布は、多数の生理学的機能におけるオレキシン関与に示唆的であり、この機能としては以下が挙げられる；摂食、摂水、覚醒、ストレス、報酬、代謝および生殖（非特許文献３）。プレプロオレキシンを発現する細胞の標的化された壊死によって、オレキシンの最も生理学的に重要な役割は、覚醒、摂食、および代謝への効果である可能性が高いことが示唆される（非特許文献４）。迷走神経を介した顕著なオレキシンニューロン投射はおそらく、心臓のパラメーター（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）、胃酸分泌および胃の運動性（非特許文献８；非特許文献）に対する中枢のオレキシン効果を媒介する。いくつかの証拠によって、オレキシン系は、覚醒の重要な調節因子であることが示される。脳室内にオレキシンを投与されたげっ歯類は、覚醒時間が長くなる（非特許文献１０）。覚醒に対するオレキシン媒介性の効果は、隆起乳頭体核（ＴＭＮ）におけるヒスタミン作動性ニューロンに対するオレキシンニューロン投射に対して関連していた（非特許文献１１）。ＴＭＮニューロンは、オレキシン２受容体を主に発現し、オレキシン１受容体はそれより低い程度で発現する。プレプロオレキシン遺伝子がノックアウトされたげっ歯類、またはオレキシン作動性ニューロンが障害されたげっ歯類は、ナルコレプシーと同様の変更された睡眠／覚醒のサイクルを呈する（非特許文献１２；非特許文献４）。ナルコレプシーのイヌモデルは、変異体または非機能的なオレキシン２受容体を有することが示された（非特許文献１３）。ヒトナルコレプシーは、オレキシンシグナル伝達欠損と関連するようであり、これは、視床下部外側のオレキシン作動性ニューロンの免疫的アブレーションに（非特許文献１４；非特許文献１５）、または、まれには、オレキシン２遺伝子における変異に（非特許文献１６）おそらく関連する。二重オレキシン１／２受容体アンタゴニストＡＣＴ０７８５７３（非特許文献１７）で処置されたラット、イヌ、およびヒトが、特徴的な臨床的およびＥＥＧ（脳波記録）徴候の睡眠をともなう覚醒度の低下を示したという開示によって、覚醒、睡眠および目覚めの状態の調節においてオレキシン系の役割を支持する証拠が得られる。ＥＥＧデータによって、オレキシン２は、睡眠・覚醒の調節において重要であり得ることが示される（非特許文献１８；非特許文献１９）。従って、睡眠・覚醒周期の障害は、オレキシン受容体アンタゴニスト療法の標的である可能性が高い。このような障害の例としては、睡眠・覚醒移行の障害、不眠症、むずむず脚症候群、時差ボケ、睡眠障害および神経学的障害に対して二次的な睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症および疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛）が挙げられる。オレキシン系はまた、脳のドーパミン系とも相互作用する。マウスにおけるオレキシンの脳室内注射は、自発運動、グルーミングおよび常同症を増大する。これらの挙動の効果は、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニストの投与によって逆転される（非特許文献２０）。従って、オレキシン調節剤（例えば、緊張病を処置するためのアゴニストまたは上方制御因子、パーキンソン病、トゥーレット・シンドローム、不安、せん妄および認知症を処置するためのアンタゴニストまたは下方制御因子）は、種々の神経学的障害を処置するために有用であり得る。
近年の証拠では、アルツハイマー病の発病機序におけるオレキシンの役割が示されている（非特許文献２１）。アミロイドβの脳間質液レベルは、ヒトおよびげっ歯類の両方で日中変動して、げっ歯類においては、睡眠不足がアミロイドβの脳間質液レベルにおける有意な増大につながることが実証された。げっ歯類での二重オレキシンアンタゴニストの注入は、アミロイドβの間質レベルを抑制し、アミロイドβの自然な日中変動を廃した。間質液アミロイドβレベルの低下は、アルツハイマー病の特徴であるアミロイド斑形成の低下と関連し、結果的に、睡眠時間の調節によって、潜在的にアミロイドβ凝集を阻害し、かつアルツハイマー病の進行を遅らせ得る。報酬機能（非特許文献３）に関連する脳の多くの領域にオレキシンニューロンは投射しており、薬物の摂取、報酬および再発の動物モデルを焦点とした研究は、オレキシン系と依存性との間の関係を拡張した。データの包括的なセットによって、乱用薬物がオレキシン系を活性化し、これが次に、薬物報酬または薬物探索を増強することが示唆される（非特許文献２２）。例えば、ニコチン（非特許文献２３；非特許文献２４）、モルヒネ（非特許文献２５）および、アンフェタミン（非特許文献２６）とオレキシン系との間の相互作用が実証された。多数の研究室由来の追加の研究によって、オレキシン系とエタノール摂取との間の重要な関係が実証された。例として、ラットのアルコール嗜好系統におけるエタノール摂取は、視床下部外側でオレキシンｍＲＮＡを上方制御することが示され、オレキシン１受容体アンタゴニストは、エタノールに対するオペラントを低下させた（非特許文献２７）。オレキシン１アンタゴニストでの処置もまた、エタノールに対するオペラントを低下させることが示された（非特許文献２８）。他の研究では、エタノール探索への文脈的再発後に、オレキシンニューロンのＦｏｓ活性化の増大が実証された（非特許文献２９、および非特許文献３０）。研究によってまた、視床下部の視床下部傍室核へのまたは視床下部外側におけるオレキシン注入後のエタノール摂取の増大も示された（非特許文献３１）。これらの研究によって、オレキシン系の調節は、アルコール嗜好に影響し、従って、オレキシン受容体アンタゴニストは、アルコール依存症の処置のために有用である可能性が高いという証拠が提供される。
オレキシンおよびそれらの受容体は、腸神経系の腸筋層間および粘膜下の神経叢の両方において見出され、ここではオレキシンは、インビトロで運動能を増大すること（非特許文献３２）およびインビトロで胃酸分泌を刺激すること（非特許文献３３）が示された。腸に対するオレキシン媒介性の影響は、迷走神経を介する投射によって駆動され得る（非特許文献２）。なぜなら、迷走神経切除またはアトロピンは、胃酸分泌に対するオレキシンの脳室内注射の影響を妨げる（非特許文献３３）からである。従って、オレキシン受容体アンタゴニストまたはオレキシン受容体媒介性の系の他の下方制御因子は、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢および胃食道逆流のための潜在的な処置である。体重はまた、食欲および代謝のオレキシン媒介性の調節によっても影響され得る（非特許文献３４；非特許文献３５）。代謝および食欲に対するオレキシンのいくつかの効果は、消化管で媒介され得、ここでは、言及されたとおり、オレキシンは、胃の運動および胃酸分泌を変化させる。従って、オレキシン受容体アンタゴニストは、過体重または肥満、および過体重または肥満に関連する状態、例えば、インスリン耐性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、背痛および関節痛、静脈瘤および変形性関節症の処置に有用である可能性が高い。反対に、オレキシン受容体アゴニストは、体重不足および関連状態、例えば、低血圧、徐脈、無月経および関連の不妊症、ならびに摂食障害、例えば、拒食症および過食症の処置に有用である可能性が高い。脳室内に投与されたオレキシンは、自由行動中（覚醒）の動物において（非特許文献３６；非特許文献３７）およびウレタン麻酔した動物において（非特許文献３８）、同様の結果で、平均動脈圧および心拍数を増大することが示された。従って、オレキシン受容体アゴニストは、低血圧、徐脈およびそれに関連する心不全の処置のための候補であり得るが、オレキシン受容体アンタゴニストは、高血圧、頻脈および他の不整脈、狭心症および急性心不全の処置のために有用であり得る。前述の考察から、オレキシン受容体アンタゴニストの特定は、これらの受容体系を通じて媒介される広範な種々の障害の処置のための治療剤の開発に大きな利点であることが理解され得る。
特許文献１では、トランス−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］エキサン誘導体は、一連のオレキシンアンタゴニストとして開示された。
新規なピロリジン誘導体およびピペリジン誘導体が、特許文献２で開示されており、スピロアミノ選択性オレキシン１アンタゴニストは、特許文献３で開示された。
国際公開第２００９／０１６５６０号パンフレット 国際公開第２００９／０４０７３０号パンフレット 国際公開第２０１１／００６９６０号パンフレット
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しかし、望ましいの薬剤特性を有する強力なオレキシンアンタゴニストの必要性がいまだに存在している。
本発明の目的の１つは、オレキシン受容体にアンタゴニスト活性を有する４，４−ジフルオロピペリジン化合物を得ることである。
本願の発明者らは、オレキシン媒介性の疾患の処置または緩和のために有用な薬学的組成物であり、オレキシン１受容体の選択的アンタゴニストである新規な化合物を発見した。
第一の一般的な態様によれば、従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2015511951
またはその薬学的に許容される塩であって、
ＸがＯまたはＮであり；
Ｒが、６員の芳香族環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる、５員もしくは６員の芳香族複素環、またはヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環であり、必要に応じて上記環の各々は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１または２つの置換基、または１〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環で置換されており；
Ｐが、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり、それらの各々が独立して必要に応じて（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群より好ましくは選択される１つ以上の置換基で置換されている、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、Ｒは、６員の芳香族環、または５員もしくは６員の芳香族複素環であって、各々の上記の環は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されており、これは必要に応じて１つ以上のハロゲン原子、または１〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環で置換されている。
本発明の特定の実施形態では、Ｒは、６員の芳香族環、典型的には、フェニルであって、上記のように必要に応じて置換されている。
本発明の特定の実施形態では、Ｒは、上記のように必要に応じて置換されている、１，３チアゾールのような、Ｓおよび／またはＮをヘテロ原子として含んでいる５員の芳香族複素環である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒは、各々が上記のように必要に応じて置換されている、ピリミジンまたはピリジンのような、Ｎをヘテロ原子として含んでいる６員の芳香族複素環である。
特定の実施形態では、Ｒは、イソキノリン、キノリンまたはピペリジンのような、ヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環である。
特定の実施形態では、Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり、これらの芳香族複素環の各々は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
本発明においては、式（Ｉ）の化合物は、典型的には、ＲおよびＳのエナンチオマーとして、およびラセミ混合物として存在し得る。本発明は、その保護の範囲内に、全ての可能性のある異性体およびラセミ混合物を包含する。さらなる対称中心がどこに存在しても、本発明は、全ての可能性のあるジアステレオ異性体および関連の混合物も同様に含む。
第二の態様では、式（Ｉ）のジフルオロアミノ化合物（式中、ＸがＮである）が提供される。
第二の態様によれば、式（Ｉａ）の化合物
Figure 2015511951
であって、
式中、Ｒ、Ｐが上記のとおりである化合物のサブセットが提供される。
第三の態様では、式（Ｉ）のジフルオロアミノ化合物（式中ＸがＯである）が提供される。
本発明のこの態様によれば、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Figure 2015511951
式中、Ｒ、Ｐが上記のとおりである化合物のサブセットが提供される。
第四の態様では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物、および薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組成物に関する。
第五の態様では、本発明は、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関し、特に、これは、肥満、睡眠障害、強迫神経症障害、薬物依存、統合失調症の処置など、オレキシン受容体のアンタゴニストが必要な病理の処置のためのその使用に関する。
追加的な態様では、本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストが必要である病理の処置、特に、肥満、睡眠障害、強迫神経症障害、薬物依存、または統合失調症の処置の方法であって、式（Ｉ）の化合物の、または式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のサブセットの治療上有効な量での薬学的に許容される担体および／または添加剤との投与を包含する方法を提供する。
本発明の追加の態様によれば、化合物（Ｉ）の、またはサブセット（Ｉａ）、（Ｉｂ）の調製のためのプロセスが、本明細書において下記のとおり提供される。
従って、本発明は、第一の態様では、式（Ｉ）のジフルオロアミノ化合物：
Figure 2015511951
であって、
式中、Ｘは、ＯまたはＮであり；
Ｒが
ｉ）６員の芳香族環、または
ｉｉ）Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員もしくは６員の芳香族複素環、または
ｉｉｉ）ヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環であり、
ここで、必要に応じて上記の環ｉ）またはｉｉ）の各々が
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基、あるいは
ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環；
で置換されており、
Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり、このような環の各々が必要に応じて、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、化合物、に関する。任意のこれらの基は、任意の適切な位置でこの分子の残りに結合され得る。
本発明の特定の実施形態では、Ｒは６員の芳香族環、典型的には、フェニル、であり、このようなフェニルは、上記のように必要に応じて置換されている。
特定の実施形態では、Ｒは、１，３チアゾールのような、ヘテロ原子としてＳおよび／またはＮを含有する５員の芳香族複素環であり、このような環は、必要に応じて上記のように置換されている。
特定の実施形態では、Ｒは、ピリミジンまたはピリジンのような、ヘテロ原子としてＮを含有する６員の芳香族複素環であって、各々の環は、上記のように必要に応じて置換されている。
特定の実施形態では、Ｎをヘテロ原子として含んでいる６員の芳香族複素環は、上記のような置換基で２位において置換されているピリミジンである。
特定の実施形態では、Ｒは、イソキノリン、キノリン、ピペリジンのようなヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環であり、このような環は、必要に応じて上記のように置換されている。
特定の実施形態では、Ｐは、５−（クロロ）ピリジン−２イル；５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル；３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル；５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルから選択される。
「ハロゲン」という用語は、本明細書において用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。特定の実施形態では、ハロゲンは、塩素またはフッ素である。
「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、１〜３個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、必要に応じて、本明細書において下記のように、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物のサブセットを含むことを意味することが理解される。
本発明の第二の態様では、式（Ｉａ）の化合物のサブセット（式中、ＸがＮである）が提供される。これは、式（Ｉａ）のジフルオロアミノ化合物であって：
Figure 2015511951
式中、ＲおよびＰは、上記（式Ｉ）で規定されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｒは、フェニルであって、必要に応じて、シクロプロピル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で置換されている。これらの実施形態では、典型的には、フェニルは、２位で置換されていてもよい。
特定の実施形態では、Ｒは、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる、５員の芳香族複素環であって、必要に応じて、上記のとおり置換される。
特定の実施形態では、Ｒは、チアゾール環、好ましくは、メチル、フェニル、およびフェニル（典型的には、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されているチアゾール環である。
特定の実施形態では、Ｒは、上記のような置換基で必要に応じて置換されている、ピリミジンまたはピリジンのような、Ｎをヘテロ原子として含んでいる６員の芳香族複素環である。
特定の実施形態では、Ｎをヘテロ原子として含んでいる６員の芳香族複素環は、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で、上記のように、２位で置換されているピリミジンである。
特定の実施形態では、Ｒは、ピリジル環であり、上記のように必要に応じて置換されている。
特定の実施形態では、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で置換されているピリジル環である。
特定の実施形態では、Ｒは、イソキノリン、キノロン、またはピペリジンのような、ヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環である。
特定の実施形態では、Ｐは、ピリジル環であり、必要に応じて上記の置換基の１つで置換されている。
特定の実施形態では、Ｐは、トリフルオロメチル、メチルおよびハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されているピリジル環である。
任意の上記の基は、分子の残りに対して任意の適切な位置で結合され得る。
本発明のこの第二の態様の特定の実施形態では、式Ｉａのサブセットの化合物は、以下からなる群より選択される：
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＢ）、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−エトキシフェニル）メタノン、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２，５−ジメトキシフェニル）メタノン、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタノン、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）メタノン、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＢ）、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（４−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノン、
（ＲＳ）（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン、
（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（ＲＳ）（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン（エナンチオマーＢ）、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（キノリン−８−イル）メタノン、
（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（キノリン−８−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（ＲＳ）３−（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル、
（ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル）メタノン、
（ＲＳ）６−（（（４，４−ジフルオロ−１−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリル、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタノン、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（キノリン−４−イル）メタノン、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン、
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン、および／または
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン。
本発明の第三の態様によれば、式（Ｉｂ）の化合物（式中、ＸがＯである）のサブセットが提供される。
これは、式（Ｉｂ）のジフルオロアミノ化合物：
Figure 2015511951
であって、
式中、ＲおよびＰは、式（Ｉ）の化合物について上記されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｒは、フェニルであって、必要に応じて、シクロプロピル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で置換されている。典型的には、これらの実施形態では、このフェニルは、２位で置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒは、上記（式Ｉ）のように必要に応じて置換されている、Ｓおよび／またはＮをヘテロ原子として含んでいる５員の芳香族複素環である。
特定の実施形態では、Ｒは、チアゾール環、例えば、メチル、フェニル、またはフェニル（これは、典型的には１つ以上のハロゲンで置換されている）からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されているチアゾール環である。
特定の実施形態では、Ｒは、ピリミジン、ピリジンのような、Ｎをヘテロ原子として含んでいる６員の芳香族複素環であって、各々の環は、必要に応じて、上記（式Ｉ）のように置換されている。
特定の実施形態では、６員の芳香族複素環は、好ましくは２位で、上記のような１つ以上の置換基で置換されているピリミジンである。
特定の実施形態では、Ｒは、ピリジル環である。
特定の実施形態では、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で置換されているピリジル環である。
特定の実施形態では、Ｒは、イソキノリン、ピペリジンおよびキノリンから好ましくは選択される、ヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環である。
特定の実施形態では、ヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環は、１位で置換されているイソキノリン、または４もしくは８位で置換されているキノリンであり、ここで、この置換基は、上記のとおり規定される。
特定の実施形態では、Ｐは、ピリジル環である。特定の実施形態では、このようなピリジル環は、例えば、トリフルオロメチル、メチル、ピリミジニル、およびハロゲンからなる群より選択される、上記のような１つ以上の置換基で置換されている。
任意の上記の基は、分子の残りに対して、任意の適切な位置で結合され得る。
本発明のこの第三の態様の特定の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）。
本明細書において用いる場合、式（Ｉ）（Ｉａ）（Ｉｂ）の化合物についての言及は、また、それらの薬学的に許容される塩または誘導体も含むことを意味することが理解される。
さらに、式（Ｉ）（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物は、置換基の種類に応じて、酸付加塩または塩基との塩を形成し得、これらの塩は、それらが薬学的に許容される塩である限りは、本発明に含まれる。
「本発明の化合物」（単数）および「本発明の化合物」（複数）および「式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の各々を指し、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および結晶形を、かつまた、本明細書において以降で例示されるように任意の適切な形態も包含することを意味する。
本明細書において用いる場合、「塩」という用語は、無機または有機の酸または塩基から調製された本発明による化合物の任意の塩、四級アンモニウム塩、および内部形成された塩を指す。生理学的にまたは薬学的に許容される塩は特に、親化合物に対してそれらの水溶性が大きいという理由で、医療的な応用に適切である。このような塩は明らかに、生理学的に許容される陰イオンまたは陽イオンを持たなければならない。本発明の化合物の適切に生理学的にまたは薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機の酸と形成された酸付加塩、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アンスラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸および４−メチルベンゼンスルホン酸のような有機酸と形成された酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；ならびに内部形成された塩が挙げられる。生理学的に許容されない陰イオンまたは陽イオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の調製のため、および／または、非治療的な、例えば、インビトロでの状況における使用のために有用な中間体として本発明の範囲内である。
薬学的に許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物の他の薬学的に許容される塩を含めて、他の塩から、従来の方法を用いて調製されてもよい。
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒（その中で反応するか、またはそれから沈殿もしくは結晶化される）と複合体を形成し得ることを理解する。それらの複合体は、「溶媒和物」として公知である。例えば、水との複合体は、「水和物」として公知である。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物を、結晶化、または適切な溶媒のエバポレーションによって溶媒分子と会合して容易に単離して、対応する溶媒和物を得てもよい。
さらに、プロドラッグもまた、本発明の状況内に含まれる。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中の加水分解によって、医学的効果を有するその活性型へと体内で変換される化合物を意味する。薬学的に許容されるプロドラッグは、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０（その各々が参照によって本明細書に援用される）に記載される。
プロドラッグとは、このようなプロドラッグが患者に投与されたとき、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合された担体である。プロドラッグは一般には、官能基を修飾することによって、慣用的な操作によって、またはインビボのいずれかで、その修飾が切断されて、親化合物が生じるような方法で、官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物であって、ここで、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、任意の基に結合されており、これは、患者に投与された場合、切断して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する、化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例としては、（限定するものではないが）、構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルを使用してもよい。エステルは、それら自体がそのままで活性である場合もあるし、および／または人体でインビボ条件下において加水分解可能である場合もある。適切な薬学的に許容されるインビボの加水分解可能なエステル基としては、人体中で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）は、結晶型であってもよい。特定の実施形態では、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の結晶型は多形である。当業者は、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１つ以上の感受性の基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必須であるか、および／または望ましい場合があるということを理解する。本発明による使用のための適切な保護基は、当業者に周知であり、従来の方式で用いられてもよい。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ １９９１）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」を参照のこと。適切なアミノ保護基の例としては、アシル型の保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型の保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適切な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエーテル；または酢酸塩のようなエステルが挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要である時、これは、従来の方法を用いる、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって例えば、得てもよい。従って、必要なエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ手順の使用によって式（Ｉ）のラセミ混合物から得てもよい。
本発明はまた、自然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で１つ以上の原子が置き換えられるという事実を除いて、式（Ｉ）に挙げた化合物と同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
本発明の化合物およびこのような化合物の薬学的に許容される塩（上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は特に、調製の容易さおよび検出性ゆえに好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆの同位体は特に、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）に有用であり、そして１２５Ｉ同位体は特に、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用である（全てが脳画像化において有用）。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのような重い方の同位体での置換によって、代謝安定性が大きいことから生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または投薬量の減少が得られる場合があり、従って、ある環境では好ましい場合がある。
本発明の式Ｉおよび以下の同位体標識した化合物は一般には、容易に利用可能な同位体標識された試薬で同位体標識されていない試薬を置き換えることによって、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を行うことによって調製されてもよい。
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として、または１つ以上の互変異性型で存在してもよい。従って、特定の実施形態では、式（Ｉ）（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物は、置換基の種類次第で、いくつかの場合には、他の互変異性体または幾何学的異性体の形態で存在してもよい。本明細書では、この化合物は、このような異性体のわずか１つの形態で記載されてもよいが、本発明は、このような異性体、異性体の単離型、またはそれらの混合物を含む。さらに、式（Ｉ）（Ｉａ）（Ｉｂ）の化合物は、ある場合には、不斉炭素原子または軸方向不斉性を有してもよく、対応して、これは、（Ｒ）型、（Ｓ）型などのような光学異性体の形態で存在してもよい。本発明は、その範囲内に全てのこのような異性体を包含し、このような異性体としては、ラセミ体、エナンチオマー、およびそれらの混合物が挙げられる。
具体的には、本発明の範囲内には、全ての立体異性型が含まれ、これには、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が含まれ、これには、ラセミ体が含まれ、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物に対する一般的な言及は、別段示さない限り、全ての立体異性体型を包含する。
一般には、本発明の化合物または塩は、経口、非経口またはそれ以外であろうと、全ての投与経路を通じて薬学的使用のために明確に不適切である、それ自体で、または水中で、化学的に不安定である化合物（もしあれば）を除外すると解釈されるべきである。このような化合物は、当分野の化学者に公知である。しかし、エキソビボで安定であり、かつ哺乳動物（例えば、ヒト）体内で、本発明の化合物へ変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスが提供される。
特定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは、以下の合成スキームに示される以下の工程を包含する：
Figure 2015511951
ａ）式（ＩＩ）の化合物（ここでＰＧは好ましくは、ＢＯＣ基である）と、フッ素化剤とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程；
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物と、強力な塩基およびジメチルホルムアミドとを反応させて、それによって式（ＩＶ）の化合物を得る工程；
ｃ）式Ｐ−ＮＨ２のアミン（式中、Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリルからなる群より選択され、このようなＰは、必要に応じて（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている）を、還元剤の存在下で添加して、式（Ｖ）の化合物を得る工程；
ｄ）保護基（ＰＧ）、好ましくはＢＯＣ基を、式（Ｖ）の化合物から切断して、式（ＶＩ）の化合物を得る工程；
ｅ）式（ＶＩ）の化合物と、ＲＣＯＯＨとを（カップリング試薬の存在下で）、または対応するアシル塩化物ＲＣＯＣｌとを（塩基の存在下で）反応させる工程であって、式中、Ｒは、５員もしくは６員の芳香族環およびＳ、ＯまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員もしくは６員の芳香族複素環から選択され、このような環は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）、少なくとも１つの窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、工程。
さらなる実施形態では、本発明は、以下のスキームに示される以下の工程を包含する、式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスに関する：
Figure 2015511951
ａ）式（ＩＩ）の化合物（式中、ＰＧが好ましくはＢＯＣ基である）と、フッ素化剤とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程；
ｂ）式（ＩＩ）の化合物と、強塩基およびＣＯ２とを反応させて、これによって式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程；
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と、還元剤とを反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る工程；
ｄ）式（ＩＸ）の化合物と、フタルイミドおよびヒドラジンとを反応させて、式（Ｘ）の化合物を得る工程、
ｅ）式（Ｘ）の化合物と、Ｐ−ＣｌまたはＰ−Ｆ（式中Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリルからなる群より選択され、このようなＰは、必要に応じて、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている）とを、塩基の存在下で反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る工程、
ｆ）保護基（ＰＧ）（式中、ＰＧは、好ましくはＢＯＣ基である）を、式（ＸＩ）の化合物から切断して、式（ＶＩ）の化合物を得る工程；
ｇ）式（ＶＩ）の化合物と、ＲＣＯＯＨとを（カップリング試薬の存在下で）、または対応する塩化アシルＲＣＯＣｌとを（塩基の存在下で）反応させる工程であって、式中、Ｒは、５員もしくは６員の芳香族環、およびＳ、ＯまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員もしくは６員の芳香族複素環から選択され、このような環は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）、少なくとも１つの窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、工程。
さらなる実施形態では、本発明は、下のスキームに示される以下の工程を包含する、式（Ｉｂ）の化合物の調製のためのプロセスに関する：
Figure 2015511951
ａ）式（ＩＸ）の化合物と、Ｐ−ＣｌまたはＰ−Ｆ（式中Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリルからなる群より選択され、このようなＰは必要に応じて、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換される）とを、塩基の存在下で反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程；
ｂ）保護基（ＰＧ）（ここで、ＰＧは、典型的にはＢＯＣ基である）を、式（ＸＩＩ）の化合物から切断して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る工程；
ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物と、ＲＣＯＯＨとを（カップリング試薬の存在下で）、または対応する塩化アシルＲＣＯＣｌとを（塩基の存在下で）反応させる工程であって、式中、Ｒは、５員もしくは６員の芳香族環、およびＳ、ＯまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員もしくは６員の芳香族複素環から選択され、このような環は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）、少なくとも１つの窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、工程。
式（Ｉ）（Ｉａ）（Ｉｂ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、特にオレキシン受容体のアンタゴニストとして用いられ得る。本発明の第四の態様によれば、式（Ｉ）（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物および薬学的に許容される担体および／または添加剤を含んでいる薬学的組成物が提供される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体と、および必要に応じて、適切な添加剤と組み合わせて用いて、薬学的組成物を得る。「薬学的に許容される担体」という用語は、溶媒、担体剤、希釈剤などを意味し、これは通常は、薬学的化合物の投与で用いられる。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、非経口投与、経口投与、口腔内投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、局所投与または経皮投与によって投与される。
特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、固体型であっても、または液体型であってもよい。
固体型の薬学的組成物は、適切な添加剤、例えば、充填剤、潤滑剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、着色剤および香味剤、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。例えば、この錠剤は、プレゼラチン化デンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、滑石、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールを含んでもよい。液体型の薬学的組成物は、典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルとして提供されてもよい。典型的には、液体型の組成物は、懸濁剤、乳化剤、担体、防腐剤および着色料、香味剤を含んでもよい。
経口投与に適切な本発明の組成物は、好都合には、錠剤、カプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）、散剤またはペレットのような別個の単位、または液体懸濁物としてである。
この錠剤はまた、薬学の分野で慣用的に用いられる適切な添付剤、例えば、プレゼラチン化デンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、滑石、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールを含んでもよい。非経口投与のための組成物は、典型的には、滅菌の調製物を含む。局所投与のための組成物は、典型的には、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、発泡体、ゲル、点滴剤、噴霧溶液および経皮パッチとして処方されてもよい。
特定の実施形態によれば、本発明は、追加の活性成分および薬学的に許容される添付剤と合わせて、式（Ｉ）または（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物を含んでいる薬学的組成物を提供する。
このような追加の活性成分は、追加の式（Ｉ）の化合物であっても、または同様のもしくは異なる活性を有する異なる化合物であってもよい。
本発明の化合物は、睡眠の質を強化し、ならびに睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）を予防および処置するために有用である、当分野で公知の他の化合物と組み合わせて投与されてもよく、このような化合物としては、例えば、鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２アンタゴニスト、例としては、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニスト、ヒスタミンアンタゴニスト、例としては、ヒスタミンＲ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動約、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、水和クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ダイバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボクサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびそれらの塩、ならびにその組合せなど、が挙げられるか、または本発明の化合物は、理学的方法の使用、例えば、光線治療または電気刺激と組み合わせて投与されてもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、別々に投与されるか、または同じ薬学的組成物中で投与される、当分野で公知の他の化合物と組み合わせて使用されてもよく、これには限定するものではないが、以下が挙げられる：（ａ）インスリン増感剤、例としては、（ｉ）ＰＰＡＲｙアンタゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；ダルグリタゾン；エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；ツラリク（ｔｕｌａｒｉｋ）；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など；（ｉｉ）ビグアナイド剤、例えば、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）およびフェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）；（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣薬、例えば、バイオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−ＩＯＯ；ノバラピド；インスリンデテミル（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）、インスリングラルジン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン亜鉛懸濁物（レンテ（ｌｅｎｔｅ）およびウルトラレンテ（ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ））；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン；ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニルウレア、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボーズ、アジポシン；カミグリボーズ；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボーズ；プラジミシンＱ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、および他のスタチン類）、（Ｈ）胆汁酸２５吸収剤／キレート化剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標））；ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標））など；（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩；（ｉｉｉ）増殖因子活性化受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収のインヒビター、例えば、スタノールエステル類、β−シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チケシド；およびアゼチジノン類、例えば、エゼチミベなど、ならびにアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えば、アバシミベ、およびメリナミド、（ｖ）抗酸化剤、例えば、プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）サイロミメティック（甲状腺模倣体）；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、およびゲムフィブロジル；ならびに他のフィブリン酸誘導体、例えば、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標））、ロピド（Ｌｏｐｉｄ（登録商標））、およびトリコール（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標））など、ならびにグラクソ（Ｇｌａｘｏ）の国際公開第９７／３６５７９号に記載されたＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲＳアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／Ｓアゴニスト、例えば、ムラグリタザール、および米国特許第６，４１４，００２号に開示された化合物；
ならびに（ｉ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進薬受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、およびＬ−１６３，２５５；（２ａ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、およびＬ−１６３，２５５；（２ｂ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは５インバースアゴニスト、例えば、リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＡＭＴ−２５１、およびＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（サノフィ・シンセラボ）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Ｂａｙｅｒ））；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミン；（５）アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、１０トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵リパーゼインビター、例えば、オルリスタット（キセニコール；Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル；（７）神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＰＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、およびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（武田）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１３）セロトニン再吸収インヒビター、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、メラノタンＩＩ；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン）、ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１、およびＰＴ−１４（パラチン）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫ２５アゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、およびＳＲ１４６１３；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバミン酸、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート；
（２５）Ｊ３−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（ｐ−ＨＳＤ−１）；２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、およびノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）レプチン、例としては、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマン・ラ・ロシュ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、および（Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２ Ａｕｇ；８（８）：４６１〜７５）に開示された化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（グラクソ−スミスクライン））、ＳＲ１４６１３１（サノフィ・シンセラボ）、ブタビンディド、ＰＤ１７０，２９２、およびＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソカイン（リジェネロン）；（３５）モノアミン再吸収インヒビター、例えば、シブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、または３活性化因子、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（カロビオＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えば、セルレニンおよびＣ７５；（３９）１０ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロール・アシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロール・アシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２〜９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えば、イソロイシン・チアゾリジド、バリン・ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、１５ Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；（４６）ジカルボキシレート輸送体インヒビター；（４７）グルコース輸送体インヒビター；（４８）ホスフェート輸送体インヒビター；（４９）メトホルミン（グルコファージ；Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；および（５０）トピラメート（トピマックス；Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；および（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体、およびフラグメント、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、およびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、膵臓ペプチド（ＰＰ）、および他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、またはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、およびＧＷ４０６３８１、および薬学的に許容されるその塩；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（リベックス；Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバムフェタミン；（７８）レバファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）３５フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファルム５７；および（８８）ゾニサミド。
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下を含む抗うつ剤または抗不安剤と組み合わせて使用されてもよい：ノルエピネフリン再吸収インヒビター（三級アミン三環状化合物および二級アミン三環状化合物を含む）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト。
具体的な薬剤としては以下が挙げられる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、およびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、およびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて使用されてもよい：抗アルツハイマー剤；β−セクレターゼインヒビター；γ−セクレターゼインヒビター；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター；ＮＳＡＩＤ、例としてはイブプロフェン；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−Ｉ受容体アンタゴニストまたはＣＢ−Ｉ受容体インバースアゴニスト；抗生物質、例えば、ドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；コリンエステラーゼインヒビター、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、およびタクリン；成長ホルモン分泌促進剤、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレン、およびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ−ＩＶインヒビター；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；またはニューロンニコチンアゴニスト。
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて使用されてもよい：鎮静剤、催眠剤、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト、およびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレセート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、リクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロメイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその塩、ならびにその組合わせなど；または本発明の化合物は、光療法または電気刺激などの理学的方法の使用と組み合わせて投与されてもよい。
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて使用し得る：レボドーパ（カルビドーパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビターと共に、またはなしに）、抗コリン作動薬、例えば、ビペリデン（必要に応じてその塩酸塩または乳酸塩）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴインヒビター、例えば、エンタカポン、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、およびドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドーパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、およびプラミペキソール。ドーパミンアゴニストは薬学的に許容される塩、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドーパム、塩酸ナキサゴリド、およびメシル酸ペルゴリドの形態であってもよいことが理解されよう。
リスリドおよびプラミペキソールは通常は塩ではない形状で用いられる。別の実施形態において、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて使用されてもよい：アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドーパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、レボドーパとベンセラジド、レボドーパとカルビドーパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、またはチオチキセン。
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて使用されてもよい：フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン、およびインドロンクラスの神経弛緩薬の化合物。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテン類の適切な例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。
ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。
インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経弛緩薬としては、ロキサピン、スルピリド、およびリスペリドンが挙げられる。
神経弛緩薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、薬学的に許容される塩の形状、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、および塩酸モリンドンであってもよいことが理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド、およびリスペリドンは、通常は塩ではない形状で用いられる。
別の実施態様において、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて使用されてもよい：食欲抑制剤、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レボアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェラモン、メタアンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、およびシブトラミン；選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、およびシブトラミン；ならびに薬学的に許容されるその塩。
別の実施態様において、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせて使用されてもよい：オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、５−リポキシゲナーゼのインヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキンインヒビター、例えば、インターロイキン−１インヒビター、ＮＭＡＤアンタゴニスト、酸化窒素のインヒビターもしくは酸化窒素合成のインヒビター、非ステロイド抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、以下のような化合物：アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップなど。
同様に、本発明の化合物は、疼痛軽減剤；増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、もしくは水酸化マグネシウム；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシエフェドリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン；利尿剤；および鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン薬と共に投与されてもよい。
薬学的組成物の生成は、式（Ｉ）の記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、必要に応じて他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性の不活性な治療適用性の固体または液体の担体材料および必要に応じて通常の薬学的アジュバントと一緒のガレヌス投与形態にすることによって、任意の当業者には精通されている方式で達成され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（２００５），Ｐａｒｔ ５，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ刊］を参照のこと）。
第五の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）、（ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の医薬としての使用を提供する。
特定の態様では、本発明はまた、式（Ｉ）（Ｉａ）（Ｉｂ）の化合物の薬学的有効量を対象に投与することを包含する、本明細書に言及される疾患または障害の予防または処置のための方法に関する。
本発明による処置の方法では、本発明による式（Ｉ）の化合物またはそれを含んでいる薬学的組成物の有効量が、このような疾患、障害または状態に罹患しているか、または有していると診断された対象に投与される。
「有効量」とは、指定された疾患、障害または状態についてこのような処置の必要な患者における所望の治療または予防的な利益を一般的にもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量または用量は、モデリング、用量漸増研究または臨床試験のような慣用的な方法によって、および慣用的な因子、例えば、投与または薬物送達の方法または経路、化合物の薬物動態、疾患、障害または状態の重篤度および経過、対象の以前の治療または現行の治療、対象の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置医の判定を考慮することによって、確定され得る。用量の例は、単回のまたは分割された剤形で（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）、１日あたり、対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日という化合物の範囲である。７０ｋｇのヒトに関して、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約２．５ｇ／日である。
患者の疾患、障害または状態の改善が一旦生じれば、用量は、予防または維持の処置のために調節してもよい。例えば、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症状の関数として、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルまで低下されてもよい。当然ながら、症状が適切なレベルまで緩和されれば、処置は中止されてもよい。しかし、患者は、症状の再発によって長期の間欠的な処置を必要とする場合がある。疑念を払拭するために、化合物が、特定の疾患の予防または処置に有用であると記載される場合、このような化合物は同様に、このような疾患の予防または処置のための医薬の調製における使用のために適切である。
処置に対する言及は、他に別段明示しない限り、確立された症状の処置および予防処置の両方を包含することが理解されるべきである。
式（Ｉ）（Ｉａ）（Ｉｂ）による化合物は、オレキシン系に関連する疾患の予防または処置に有用である。
オレキシン系に関連するこのような疾患は、健常な集団における、および精神神経の障害における、睡眠障害の、ストレス関連症状の、依存症の（特に、精神活性物質の使用、乱用、探索および再発現象）、認知機能障害、摂食または飲用の障害の全ての種類を包含する。
特定の実施形態では、オレキシン系に関連するこのような疾患は、全ての種類の不眠症、ナルコレプシー、ならびに過剰の眠気、睡眠関連ジストニア、むずむす脚症候群、睡眠時無呼吸、時差ボケ症状、交代勤務シンドローム、睡眠相後退症候群もしくは睡眠相前進症候群、または精神障害に関連する不眠症（特に全ての種類の不眠症、特に原発性不眠症）という他の障害を含む睡眠障害からなる群より選択され得る。特定の実施形態では、オレキシン系に関連するこのような疾患は、正常、健常、若年、成体または加齢の集団において、一過性にまたは慢性に生じ、そしてまた、精神医学的障害、神経学的障害、心血管系障害および免疫障害において一過性にまたは慢性に生じる、全ての種類の注意、学習および記憶の機能における欠損を含む認知機能障害からなる群より選択され得る。
特定の実施形態では、オレキシン系に関するこのような疾患は、代謝機能不全；食欲制御調節不全；強迫性肥満；催吐大食症（ｅｍｅｔｏ−ｂｕｌｉｍｉａ）または神経性無食欲症を含む摂食障害からなる群より選択され得る。
特定の実施形態では、オレキシン系に関するこのような疾患は、全ての種類の心理学的または肉体的依存症、ならびにそれらの関連の耐性および依存性の構成要素を含む、全ての種類の依存症（特に、精神活性物質使用、乱用、探索および再発）からなる群より選択され得る。
摂食障害は、代謝機能不全；食欲制御調節不全；強迫性肥満；催吐大食症（ｅｍｅｔｏ−ｂｕｌｉｍｉａ）または神経性無食欲症を含むとして規定され得る。
病的に変化した摂食は、食欲障害（食品に関する誘引または嫌悪）；エネルギーバランスの変化（取り込み対支出）；食品の質の知覚の障害（高脂肪または炭化水素、高い嗜好性）；食物利用性の障害（無制限の摂食または断食）または水分バランスの破壊から生じ得る。摂水障害としては、精神障害における多飲症および全ての他の種類の過剰液体摂取が挙げられる。
睡眠障害としては、全ての種類の睡眠時異常行動、不眠症、ナルコレプシーおよび過剰睡眠、睡眠関連ジストニアという他の障害；むずむず脚症候群；睡眠時無呼吸；時差ボケ症状；交代勤務シンドローム、睡眠相後退症候群もしくは睡眠相前進症候群、または精神障害に関連する不眠症が挙げられる。不眠症は、加齢に関連する睡眠障害；慢性不眠症の間欠的な処置；状況的な一過性の不眠症（新しい環境、雑音）またはストレス；苦悩；疼痛もしくは疾病に起因する短期不眠症を含むと規定される。また、不眠症は、心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連シンドローム、ならびに、他の種類およびサブタイプの不安障害、例えば、全般性不安、強迫性障害、パニック発作ならびに全種類の恐怖症性不安障害および回避が挙げられる。
依存症は、１つ以上の報酬刺激、特に１つの報酬刺激に対する依存として規定され得る。このような報酬刺激は、天然に由来するものであっても、または合成に由来するものであってもよい。精神活性物質使用、乱用、探索および再発は、全種類の心理学的または身体的な依存症ならびにそれらの関連の耐性および依存性の構成要素として規定される。
認知機能障害としては、正常、健常、若年、成体または加齢の集団において、一過性にまたは慢性に生じ、そしてまた、精神医学的障害、神経学的障害、心血管系障害および免疫障害において一過性にまたは慢性に生じる、全ての種類の注意、学習および記憶の機能における欠損が挙げられる。さらに、式（Ｉ）の化合物について本発明に記載される任意の特徴は（この化合物自体、その塩、この化合物またはその塩を含んでいる組成物、この化合物またはその塩の使用などの何れについてであろうと）、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物に対して（変更すべきことは変更して）あてはまる。
本発明は、本発明の化合物（Ｉ）のいくつかの実施形態の調製に、ならびにオレキシン１（ＯＸ１）受容体およびオレキシン２（ＯＸ２）受容体に対するそれらの活性の評価に関する以下の実施例によってここで詳細に示されよう。
以下の手順では、出発材料の後、通常は、詳細に関する言及を示す。出発材料は、必ずしも言及される詳細から調製される必要はない場合もある。実施例の立体化学は、絶対的な立体配置の中心が保持されるという仮定に対して割り当てられた。
以下の実施例に用いられる試薬は、種々の供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｃｒｏｓまたはＡｐｏｌｌｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から市販されており、さらに精製することなく用いた。溶媒は、乾燥型で用いた。無水環境における反応は、乾燥Ｎ２の陽圧下で行った。
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５装置で行った。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ装置で記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用いてｐｐｍ（δ）で報告する。分裂パターンは、以下のように命名される：ｓ、一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロードシグナル。
質量スペクトル（ＭＳ）は、ポジティブＥＳ（＋）およびネガティブＥＳ（−）イオン化モードで作動する、Ｉｏｎ Ｔｒａｐ Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱクラシック分光計で行った。
ＵＰＬＣスペクトルは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μＭ，５０×２．１ｍｍ）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置で行った。
分取キラルＨＰＬＣによる精製は、島津分取液体クロマトグラフ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）ＬＣ−８Ａ装置およびＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａを用いて行った。クロマトグラフィーの方法は以下であった：
Ａ：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＩＣ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相８０％のヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、２０％の２−プロパノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｂ：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ−Ｈ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相６０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、４０％エタノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｃ：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＩＣ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相７０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、３０％エタノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｄ：カラム ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ−Ｈ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相６０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、４０％の２−プロパノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｅ：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＩＣ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相７０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、３０％の２−プロパノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｆ：カラム ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ−Ｈ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相８０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、２０％の２−プロパノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｇ：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＩＣ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相６０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、４０％の２−プロパノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｈ：カラム ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ−Ｈ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相７０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、３０％の２−プロパノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｉ：カラム Ｒｅｇｉｓ ＷＥＬＫ ０１（ＳＳ） ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相８０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、２０％の２−プロパノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｌ：カラム ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ−Ｈ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相８０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、２０％エタノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｍ：カラム ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ−Ｈ ５μＭ（２５０×４．６ｍｍ）移動相９０％ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ、１０％の２−プロパノール；０．５ｍｌ／分の流速；ＵＶ２５４ｎｍ。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｓｐ１およびＩｓｏｌｅｒａ ｓｙｓｔｅｍｓ）で行った。
薄層クロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ ＴＬＣプレートＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ−２５４を用いて行い、ＵＶ光、過マンガン酸塩水溶液、ヨウ素蒸気で可視化した。
以下の略号を本明細書において用いる。ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ；ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＲＴ：室温；ｄｐｐｆ：１，１’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン。
[実施例１]
中間体１の調製：ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
乾燥ＤＣＭ（８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ；０．０５ｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で、ＤＡＳＴ（３当量）を添加し、次いで４時間−２０℃とした。混合物を、ＲＴにさせて、次いで、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（３×７０ｍｌ）で抽出し、水で洗浄して、乾燥した。収率９５％、淡黄色油状物。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ）、１．８７−２．０（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）。
[実施例２]
中間体２の調製：（±）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボン酸
Figure 2015511951
中間体１（２ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中に溶解し、その溶液を、−７８℃に冷却して、ＴＭＥＤＡ（２．４５ｍｌ；１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。ｓｅｃＢｕＬｉ（シクロヘキサン中に１．４Ｍ；１１．６ｍｌ；１６．３ｍｍｏｌ）を、３０分で滴下して；−７８℃の９０分後に、その反応物を−４０℃まで温め、この温度で３０分間維持し、次いで−７８℃で冷却した。ＣＯ２を、１０分間バブリングし、反応をＲＴにさせた（約１時間で）。ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）の飽和水溶液を、緩徐に添加し、次いで反応物をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、水相のｐＨを５に調節して、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして乳白色の固体を得た（１．６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４［Ｍ−Ｈ］−。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９８−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）。
[実施例３]
中間体３の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）の中の中間体２（３．５ｇ；１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いでＢＨ３（ＴＨＦ錯体、ＴＨＦ中で１Ｍ；２６．４ｍｌ；２６．４ｍｍｏｌ）を、３０分で滴下した。０℃で３時間およびＲＴで３時間の後、その反応物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中にゆっくり注ぎ、エバポレートした。粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、再度エバポレートして無色の油状物を得た（３．２１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−２．１６（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）。
[実施例４]
中間体４の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
中間体１（６ｇ，０．２７ｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）中に溶解し、その溶液を−７８℃に冷却して、ＴＭＥＤＡ（７．５ｍｌ；０．４８６ｍｏｌ）を添加した。ｓｅｃＢｕＬｉ（シクロヘキサン中に１．４Ｍ；３６ｍｌ；０．４８６ｍｏｌ）を３０分で滴下して；−７８℃で９０分置いた後に、その反応物を−４０℃まで温め、この温度で３０分間維持し、次いで−７８℃で冷却した。ＤＭＦ（４．２ｍｌ；０．５４ｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴまで到達させた（約１時間で）。ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）の飽和水溶液を、緩徐に添加し、次いで反応物をＥｔ２Ｏ（３×７５ｍｌ）で抽出し、有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして直接次の工程（実施例７）に用いる粗生成物（黄色い油状物）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝９．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８０−２．２７（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）。
[実施例５]
中間体５の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
中間体３（３．２ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３ｇ；２０．７８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５．３ｇ；２０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ中に溶解した。得られた溶液を０℃で冷却し、次いでＤＥＡＤ（トルエン中で４０％；８．８ｍｌ；２０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴで一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し（５ｍｌ）、次いで、溶媒を減圧雰囲気下でエバポレートした。その残渣を、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で溶解して、その溶液をＨ２Ｏおよびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してエバポレートした；粗生成物をシリカゲル上で精製した（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）。収率２．８３ｇ、白色固体。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２２−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）。
[実施例６]
中間体６の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
中間体５（２．８ｇ；７．３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（１．８ｍｌ；３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで４８時間後、反応物を濾過し、白色固体をエタノールで洗浄した；溶媒をエバポレートして、残渣を、Ｅｔ２Ｏ／イソプロパノール１／１（２０ｍｌ）で処理し、濾過して、エバポレートして１．２４ｇの表題の化合物を黄色い油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．３７−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）。
[実施例７]
中間体７の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
粗生成物（±）ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４；０．２７モル）を、ジクロロエタン（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで、酢酸（５当量）および−アミノ５クロロピリジン（３．４ｇ，０．２７ｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９ｇ，０．４３ｍｏｌ）を添加して、その反応物を室温で１８時間撹拌し続けた。その反応物を水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その有機相を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮した；その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ対ＤＣＭ／酢酸エチル＝９５／５）によって精製して、１．４３ｇの中間体７を、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１−４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｂ．ｓ，９Ｈ）。
[実施例８]
中間体８の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）の中の中間体６（３２ｍｇ；０．１２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２３ｍｇ；０．１２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ；０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。その反応は、電子レンジを用いて行った：１００℃で５分間２サイクル；１２０℃で２０分間１サイクル；１２０℃で４０分間２サイクル。
ＤＭＦを減圧下でエバポレートし、次いで、その残渣をＮａＨＣＯ３中に溶解し（飽和溶液；１５ｍｌ）、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）で乾燥して、濾過した。次いで、その溶媒を、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルカラムによって精製した（シクロヘキサン１００％からシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９０：１０））。収量１９ｍｇ（淡黄色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８０（ｔｄ，Ｊ＝５．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
[実施例９]
中間体９：（±）ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2015511951
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）の中の中間体６（１４０ｍｇ；０．５６５ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（１０３ｍｇ；０．５６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５６ｍｇ；１．１２３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。その反応は、電子レンジを用いて行った：８０℃１０分間１サイクル；８０℃５分間１サイクル。
ＤＭＦを、減圧下でエバポレートし、次いで残渣をＮａＨＣＯ３中に溶解し（飽和溶液；１０ｍｌ）、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）を用いて抽出した。その有機相を収集し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、次いでその溶媒を、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルカラム（シクロヘキサン１００％からシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９０：１０））によって精製した。収量１１５ｍｇ（淡黄色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．０１（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ，９Ｈ）。
[実施例１０]
中間体１０の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
イソプロパノール（１．５ｍｌ）の中の中間体６（６０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（５５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０μｌ；０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。その反応は、電子レンジを用いて行った：１２０℃３０分間２サイクル；１６０℃で３０分間１サイクル；１８０℃３０分間２サイクル。
粗生成物を水（１０ｍｌ）の中に注ぎ、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）で乾燥して、濾過した。次いで、その溶媒を、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（７０：３０））で精製した。収量１７ｍｇ（淡黄色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．７５−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
[実施例１１]
中間体１１の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
乾燥ＤＭＦの中の中間体６（１００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル（８３ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９５ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。その反応は、電子レンジを用いて行った：１４０℃１５分間１サイクル；１５０℃２０分間１サイクル。ＤＭＦを、減圧下でエバポレートし、次いでその残渣をＮａＨＣＯ３中に溶解し（飽和溶液；１５ｍｌ）、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）で乾燥して、濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９０：１０））で精製して、実施例１８で利用した。
[実施例１２]
中間体１２の調製：ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
ＮＭＰの中の中間体６、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピラジンおよび炭酸カリウムの混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。その反応物をマイクロ波に供した：１２０℃１５分間で１サイクル。
ＮａＨＣＯ３（飽和溶液；２０ｍＬ）を添加して、その溶液を、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を収集し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。次いでその溶媒を、減圧下でエバポレートして、その粗生成物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４４．６ｍｇの所望の化合物（褐色固体；４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d＝８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
[実施例１３]
中間体１３の調製：（±）ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2015511951
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）の中の中間体３（７０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ６０％（１４ｍｇ：０．３６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（６６ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで５時間撹拌した。反応物を、水（２０ｍｌ）の中に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）で乾燥して、濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートして、実施例１９等で利用される表題の化合物を得た。
[実施例１４]
中間体１４の調製：（±）５−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2015511951
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した中間体７（１．２３ｇ；３．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却して；ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。ＲＴで３時間後、溶媒をエバポレートして、残渣を、２ＮのＮａＯＨ（３０ｍｌ）で処理して、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして中間体１４を淡黄色油状物（収率９５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２５（ｍ，２Ｈ）、６．６７−６．７０（ｄｄ，Ｊ ４，１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−２．０８（ｍ，３Ｈ）。
[実施例１５]
中間体１５の調製：（±）Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2015511951
乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した中間体８（２００ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却して；ＴＦＡ（５００μｌ）を添加した。ＲＴで３時間後、溶媒をエバポレートして、残渣を２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理して、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして中間体１５を淡黄色油状物（収率９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ）。
[実施例１６]
中間体１６の調製：（±）Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2015511951
中間体９（１１３ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（３／１）の混合物（２ｍｌ）中に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加し、その反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）上にロードして、メタノールを、次いでメタノール中に含まれる２ＭのＮＨ３を用いて溶出した。中間体１６を淡黄色固体（７３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６５（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ）。
[実施例１７]
中間体１７の調製：（±）Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メチル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−アミン
Figure 2015511951
乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中に溶解された中間体１０（１７ｍｇ；０．０４７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却して；ＴＦＡ（４００μｌ）を添加した。ＲＴで２時間後、溶媒をエバポレートして、残渣を、ＳＣＸカートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨに含有される２ＮのＮＨ３）。中間体１７を、淡黄色固体として得た（１１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例１８]
中間体１８の調製：（±）６−（（（４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2015511951
乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解された中間体１１（２０ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却して；ＴＦＡ（４００μｌ）を添加した。ＲＴで３時間後、溶媒をエバポレートして、残渣を、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理して、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム上で精製した（ＤＣＭ１００％対ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９５／５）。中間体１８を、淡黄色固体（１０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例１９]
中間体１９の調製：（±）２−（（４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2015511951
乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解された中間体１３（５０ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却して；ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。ＲＴで３時間後、溶媒をエバポレートして、残渣を、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）で処理して、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製した（ＤＣＭ−ＡｃＯＥｔ＝８０／２０）。中間体１９を、淡黄色固体として得た（３０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例２０]
中間体２０の調製：（±）Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
Figure 2015511951
中間体１２を、トリフルオロ酢酸およびＤＣＭ（３：１）の溶液中に溶解して、その混合物をＲｔで３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを添加して（１ｍｌ）、その反応混合物を、ＳＣＸ（１ｇ）にロードした；溶出液はＭｅＯＨ、次いでアンモニア（ＭｅＯＨ中に２Ｍ）；所望の化合物を褐色固体として得た。（収率９５．５％，３０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
[実施例２１]
中間体２１の調製：メチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート
Figure 2015511951
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（４ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、硫酸（１ｍｌ）を添加した。その反応物を３時間還流し、次いでＲＴで冷却した。水（２０ｍｌ）を添加して、固体を濾過し、ＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機溶媒を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。中間体２１を、白色固体（２．８３ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．６７（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。
[実施例２２]
中間体２２の調製：メチル２−フェニル−５−ニトロベンゾエート
Figure 2015511951
中間体１９（１．５６ｇ；６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．８１ｇ；６．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｇ；９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（６．５ｍｌ）および水（４ｍｌ）の中に溶解した。その反応物を、４時間還流し、次いで、ＲＴまで冷却した。その混合物を、水の中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した；有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、エバポレートした。中間体２０は、淡黄色油状物として得た（１．６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、 ３．７４（ｓ，３Ｈ）。
[実施例２３]
中間体２３の調製：メチル２−フェニル−５−アミノベンゾエート
Figure 2015511951
中間体２１（１．６ｇ；６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に懸濁し、次いでＰｄ／Ｃ（１０％，０．１２８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、Ｈ２で２時間１．５ｂａｒで飽和し、次いで濾過して、エバポレートした。粗生成物をシリカゲル上で精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）、１．１５ｇの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例２４]
中間体２４の調製：メチルＮ，Ｎ−ジ−メチル−２−フェニル−５−アミノベンゾエート
Figure 2015511951
中間体２３（５７０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（水の中に３５％、５．８５ｍｌ；２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８４ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８８ｇ；４．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３５ｍｌ）の中に、Ｎ２雰囲気下で溶解した。得られた溶液を、ＲＴで２時間撹拌し、次いでさらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８８ｇ；４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３５ｍｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３を、ｐＨ＝８まで添加した。その有機溶媒を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してエバポレートした；その粗生成物を、シリカゲルカラム上で精製して（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）、９０ｍｇの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例２５]
中間体２５の調製：Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−２−フェニル−５−アミノ安息香酸
Figure 2015511951
中間体２４（９０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，２ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで４８時間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ，４ｍｌ）を、続いてＭｅＯＨ（３５ｍｌ）を添加した。その沈殿物を濾過して、その濾液をエバポレートして、７０ｍｇの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）。
[実施例２６]
中間体２６の調製：メチル２−ブロモ−５−クロロベンゾエート
Figure 2015511951
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（４ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解して、硫酸（１ｍｌ）を添加した。その反応物を３時間還流し、次いでＲＴで冷却した。水（２０ｍｌ）を添加し、その固体を濾過して、ＤＣＭ中に溶解して、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。その有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）エバポレートして４．１７ｇの表題の化合物を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
[実施例２７]
中間体２７の調製：メチル５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート
Figure 2015511951
中間体２６（２ｇ，８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、次いでＣｓＦ（１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６ｍｍｏｌ）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０．８ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１２ｍｍｏｌ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１７１１−１７２１に従って調製）を添加した。その混合物を、１３０℃で１０分間温め（マイクロ波）、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出した。その有機相を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した；粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ対ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１））によって精製して、１．５ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．８２（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、，７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
[実施例２８]
中間体２８の調製：５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
Figure 2015511951
中間体２７（３００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，２ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで一晩撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。ＨＣｌ（１Ｎ，４ｍｌ）を、その残渣に添加して、その沈殿物を収集して、水で洗浄した。２８０ｍｇの表題の化合物を、白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．９１（ｄ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）。
[実施例２９]
中間体２９の調製：メチル５−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート
Figure 2015511951
中間体２７（２５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（９２ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４５ｍｇ；０．００２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．１２ｍｇ；０．００２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＮＭＰ（１ｍｌ）中に、Ｎ２雰囲気下で溶解した。その得られた溶液を１８０℃で１時間、電子レンジ中で過熱し、次いでさらにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４５ｍｇ；０．００２ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１．１２ｍｇ；０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、２時間１７０℃で電子レンジ中で加熱し、次いでＨ２Ｏを添加し（３５ｍｌ）て、その生成物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。その有機物を乾燥し、濾過して、エバポレートした；粗生成物をシリカゲル上で精製して（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）、８０ｍｇの表題の化合物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．８７（ｄ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
[実施例３０]
中間体３０の調製：５−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
Figure 2015511951
中間体２９（８０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶解して、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いでエバポレートした。ＨＣｌ（１Ｎ，４ｍｌ）を、その残渣に添加し、その生成物を、ＡｃＯＥｔ（２×５ｍｌ）で抽出した。有機溶媒を乾燥し、濾過し、エバポレートして、４３ｍｇの表題の化合物を白色乳状固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．９４（ｄ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）。
[実施例３１]
中間体３１の調製：メチル６−メチル−３−フェニルピコリネート
Figure 2015511951
乾燥トルエン（１２ｍｌ）の中のメチル−３−ヨード−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（１ｇ，３．６ｍｍｏｌ；国際公開第２０１００６３６６３号によって調製された）、フェニルボロン酸（４４０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄテトラキストリフェニルホスフィン（４１７ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（３．６ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、電子レンジ中で１２０℃で５分間加熱した（手順を４回繰り返した）。反応を促進するために、さらにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０８．５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ））およびフェニルボロン酸（２２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１４０℃で１０分間の２サイクルのマイクロ波加熱に供した。その反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。その溶媒を、減圧下でエバポレートして、粗生成物をシリカゲル上で精製して（シクロヘキサン対シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔが９：１）５０６ｍｇの表題の化合物を黄色い油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ，６Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。
[実施例３２]
中間体３２の調製：６−メチル−３−フェニルピコリン酸
Figure 2015511951
１，４−ジオキサン／水（３／１；１２ｍｌ）中に含まれる中間体３１（５０５ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４０ｍｇ；３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その溶液を、７０℃で１時間加熱した。
溶媒を、減圧下でエバポレートして、残渣を５ｍｌのブラインで回収し、得られた溶液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性にして、ＡｃＯＥｔ（４×２０ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして４８０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ，６Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
[実施例３３]
中間体３３の調製：３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 2015511951
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６０（２００４）１１８６９−１１８７４に記載されるように、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）から調製した。収量２．２ｇ、油状物（９８％）。
[実施例３４]
中間体３４の調製：メチル３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2015511951
中間体３３（２．２ｇ；１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）およびＤＣＭ（２２ｍｌ）中に溶解した。その溶液を、０℃に冷却し、次いでトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｎ，８ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、添加して、その混合物を、０℃で１０分間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。粗生成物をシリカゲル上で精製した（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）。収量１．６ｇ。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）。
[実施例３５]
中間体３５の調製：メチル３−（ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2015511951
中間体３４（１．６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次いでＣｓＦ（２．０５ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６０ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（７７４ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（３ｇ；８ｍｍｏｌ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１７１１−１７２１によって調製）を添加した。その混合物を、１３０℃で１０分間温め（マイクロ波）、次いで水の中に注いで、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出した。その有機相を組み合わせて、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した；粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ対ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９５／５）によって精製して、０．６ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例３６]
中間体３６の調製：３−（ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 2015511951
中間体３４（６００ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）および水（４ｍｌ）に溶解して、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２３ｍｇ；５．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、エバポレートした。その残渣を、水（１０ｍｌ）に溶解し、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（５ｍｌ）で２回洗浄し、ＨＣｌ（４Ｎ，４ｍｌ）で酸性にして、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）を用いて２回抽出した。その有機物を乾燥し、濾過して、エバポレートした。収量４３０ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１３．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，２Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）。
[実施例３７]
中間体３７の調製：
（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン。
Figure 2015511951
乾燥１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した３ヨード−６−メチルピコリン酸（９８．１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ；国際公開第２０１００６３６６３号に従って調製）、Ｎ−メチルモルホリン（１１１μｌ；１．０２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８９．２ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁物を、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解した中間体１４（１００ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４５分後、溶媒をエバポレートして、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＡｃＯＥｔ）によって精製した；収量１５０ｍｇ、白色固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例３８]
中間体３８の調製：（ＲＳ）（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
Figure 2015511951
乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解された３ブロモピコリン酸（４５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７７μｌ；０．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６１ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁物を、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解された中間体１４（６０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４５分後、溶媒をエバポレートして、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＡｃＯＥｔ）によって精製した；収量８７．５ｍｇ、白色固体。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δｐｐｍ ８．０８−８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ）、６．５１−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８０−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．９７−２．４３（ｍ，４Ｈ，溶媒ピーク下）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例３９]
中間体３９の調製：（３−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール
Figure 2015511951
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−オール（１００ｍｇ；０．１２０ｍｍｏｌ）；Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ；３．５９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（２４６ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にＲＴで１８時間撹拌した；溶媒をエバポレートして、残渣を、０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で洗浄し；水相を、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ９に処理して、酢酸塩（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートして１１０ｍｇの表題の化合物（黄色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．３４−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
[実施例４０]
中間体４０の調製：３−（ベンジルオキシ）−６−メチルピコリン酸
Figure 2015511951
アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体３９（１１０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（１１．３ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（水の中に０．６４Ｍ；２．０６ｍｌ）を添加した。その溶液を、３５℃で温め、次いでＮａＯＣｌ２（１ｍｌの水の中に２３５ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣｌ（１ｍｌの水の中に１２８μｌ）を同時に添加した。２時間後、ＮａＯＨ（２Ｎ）をｐＨ８まで添加し、次いでその混合物を、氷およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液に注ぎ、３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した；有機物を水で洗浄し、乾燥して、エバポレートした。収量１０５ｍｇ、淡黄色固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）。
本発明の特定の実施形態による化合物の調製：
実施例４１〜９０：化合物１〜４９の調製
Figure 2015511951
カルボン酸Ａｒ２−ＣＯＯＨは、市販されているか、または米国特許第３２８２９２７号（化合物１〜２について）、国際公開第２００８１４７５１８号（化合物３〜７、３０）、国際公開第２０１００６３６６３号（化合物８、９、１４〜１７、２０、２８、２９、３１、３２、４２）、実施例２３（化合物１８）、実施例２６（化合物１９）、実施例２８（化合物２７）、実施例３０（化合物３６〜３８、４３〜４５）に従って調製した。
カップリングの一般的手順１
Ａｒ２−ＣＯＯＨ（１．１当量；）、ＨＯＢＴ（１．１当量）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．６当量）（ジクロロメタン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解）を、２５℃で０．５〜２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンに溶解した中間体１２〜１７（１当量）を添加した。１８時間後、その混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ対ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製した。
カップリングの一般的手順２
Ａｒ２−ＣＯＯＨ（１．１当量）およびＨＢＴＵ（１．１当量）（ジクロロメタン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解）を、２５℃で０．５〜２時間撹拌し、次いで、中間体１２〜１７（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）（ジクロロメタン中に溶解）を添加した。１８時間後、その混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ対ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製した。
カップリングの一般的手順３
Ａｒ２−ＣＯＯＨ（１．１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（３当量）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．５当量）（乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解）を、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサンに溶解された中間体１２〜１７（１当量）を添加した。８０℃で３時間後、溶媒をエバポレートして、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ対ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製した。
カップリングの一般的手順４
Ａｒ２−ＣＯＯＨ（１．５当量）、ＨＢＴＵ（１．４当量）、ＨＯＢＴ（１．５当量）（ＤＭＦ（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解された）を、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで中間体１２〜１７（１当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）（ＤＭＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した）を添加した。１８時間後、溶媒をエバポレートして；残渣を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ＝９／１〜１００％ＡｃＯＥｔ）によって精製して、一般的手順１、２、３または４に従って、以下の化合物１〜４９を調製した：
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
＊＝キラル分取ＨＰＬＣでのエナンチオマーの分離後の収率
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
Figure 2015511951
＊＝キラル分取ＨＰＬＣでのエナンチオマーの分離後の鏡像体過剰率（Ｅａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｃｃｅｓｓ）
[実施例９１]
実施例９１：化合物４８の調製：（±）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2015511951
乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解した、６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（３３ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３５μｌ；０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２７ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサンに溶解された中間体１８（３０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ．）を添加した。８０℃で３時間後、溶媒をエバポレートして、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ対ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ＝８０／２０）によって精製して、２０ｍｇの表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝８．７６−８．８９（ｍ，２Ｈ）、８．５７−８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．２１−８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．７５−６．９２（ｍ，１Ｈ）、４．９９−５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５４−４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．４０（ｍ，３Ｈ）。
[実施例９２]
化合物４９（±）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（異性体Ａ）
（±）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（化合物３５，２０ｍｇ）のエナンチオマー混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（分取クロマトグラフィー条件：方法Ｇ）によって分離して、表題の化合物（７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１７．６分
[実施例９３]
化合物５０の調製：（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン。
Figure 2015511951
トルエン（０．５ｍｌ）の中の中間体３５（２５ｍｇ，４６．３μｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（５．７ｍｇ，４６．３μｍｏｌ）、およびＰｄテトラキストリフェニルホスフィン（５．３ｍｇ，４．６μｍｏｌ）の懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３の１Ｍの水溶液（４６μｌ）を添加した。その混合物を、５分間超音波処理して、引き続き１３０℃で１５時間加熱した。反応を促進するために、さらに３−ピリジニルボロン酸（１．５当量；８．６ｍｇ）、Ｐｄテトラキストリフェニルホスフィン（０．２当量；１０．６ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（２当量；９２μｌ）を添加した。
この反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を、分離して、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。次いで、その溶媒を、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製した；収量５．３５ｍｇ，白色固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δｐｐｍ＝８．５９−８．９４（ｍ，２Ｈ）、８．０９−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．３３−６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．７０−５．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７８−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．７１（ｍ，１Ｈ）。
[実施例９４]
化合物５１の調製：（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2015511951
トルエン（０．５ｍｌ）の中の中間体３６（２５ｍｇ，５２．２μｍｏｌ）、３−フェニルボロン酸（９．５ｍｇ，７８．２μｍｏｌ）、およびＰｄテトラキストリフェニルホスフィン（６ｍｇ，５．２μｍｏｌ）の懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（５２μｌ）を添加した。その混合物を５分間超音波処理し、引き続きマイクロ波に供した：１２０℃３０分間１サイクル。
この反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。次いでその溶媒を、減圧下でエバポレートした。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製した；収量１８．４ｍｇ，白色固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δｐｐｍ＝８．３２−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．００−８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．６６（ｍ，７Ｈ）、６．６１−６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．３６−６．６１（ｍ，１Ｈ）、４．７１−５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．２７（ｍ，１Ｈ，溶媒ピーク下），１．７５−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
[実施例９５]
化合物５２の調製：（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２−イル）メタノン。
Figure 2015511951
トルエン（０．５ｍｌ）の中の中間体３５（２５ｍｇ、４６．３μｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（９．６ｍｇ，６９．５μｍｏｌ）、およびＰｄテトラキストリフェニルホスフィン（５．３ｍｇ，４．６μｍｏｌ）の懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（４６μｌ）を添加した。その混合物を５分間超音波処理し、引き続きマイクロ波に供した：１２０℃で３０分間１サイクル。反応を促進するために、さらに４−ピリジニルボロン酸（１当量；９．６ｍｇ）、Ｐｄテトラキストリフェニルホスフィン（０．１当量；５．３ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（１当量；４６μｌ）を添加した：その混合物を、１２０℃（３×３０分）で加熱した（マイクロ波）。
その反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を、分離して、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。次いで、その溶媒を、減圧下でエバポレートした。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１〜１／９）によって精製した；収量４．９ｍｇ，白色固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δｐｐｍ＝８．５７−８．７５（ｍ，２Ｈ）、８．０８−８．３３−（ｍ，１Ｈ）、７．７６−（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．４２−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．７１−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．３４（ｍ，３Ｈ，溶媒ピーク下），１．５７−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
[実施例９６]
化合物５３の調製：（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）メタノン
Figure 2015511951
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）の中で、かつＮ２雰囲気下の中間体３５の懸濁物に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２５．５ｍｇ；６．９４μｍ）、Ｐｄテトラキストリフェニルホスフィン（５．３ｍｇ；０．４６μｍ）、ＣｓＦ（１４．１ｍｇ；９２．６μｍ）、およびＣｕＩ（１．８ｍｇ；０．９２μｍ）を添加し、その混合物をマイクロ波に供した：１３０℃１０分間１サイクル。
反応混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を相分離カラム（Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｃｏｌｕｍｎ）で分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。次いで、その溶媒を、減圧下でエバポレートした。
ＭｅＯＨ、次いでアンモニア（ＭｅＯＨの中に２Ｍ）で溶出するＳＰＥ＿ＳＣＸ（２ｇ）での精製によって、粗生成物がもたらされ、これをＣ１８カラムクロマトグラフィー（勾配Ｈ２Ｏ〜Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ，０．１％のＡｃＯＨを含有）によって精製した；生成物を含有している画分を収集し、ＡｃＣＮをエバポレートして、飽和ＮａＨＣＯ３。引き続き、その水相を、ＡｃＯＥｔで抽出し、その有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した；収量６．１７ｍｇ，白色固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δｐｐｍ＝８．５９−８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．２５−８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．０９−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ，１Ｈ）、 ６．６３−６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．８８−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．６３（ｍ，３Ｈ）、１．９１−２．５１（ｍ，３Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ）。
[実施例９７]
化合物５４の調製：（ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2015511951
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）の中でかつＮ２雰囲気下の中間体３６の懸濁物に、（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２８．９ｍｇ，７８．２μｍ）Ｐｄテトラキストリフェニルホスフィン（５．３ｍｇ；５．２μｍ）、ＣｓＦ（１５．９ｍｇ；１０４．４μｍ）およびＣｕＩ（２．０ｍｇ；１０．４μｍ）を添加して、その混合物をマイクロ波に供した：１３０℃１０分間６サイクル；その反応を促進するために、もう１当量の（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２８．９ｍｇ，７８．２μｍ）を添加して、その混合物を１２０℃で２時間加熱した。
その反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。その有機層を相分離カラム（Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｃｏｌｕｍｎ）で分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。次いでその溶媒を、減圧下でエバポレートした。
ＭｅＯＨ、次いでアンモニア（ＭｅＯＨの中に２Ｍ）で溶出するＳＰＥ＿ＳＣＸ（２ｇ）での精製によって、粗生成物がもたらされ、これをＣ１８カラムクロマトグラフィー（勾配Ｈ２Ｏ〜Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ，０．１％のＡｃＯＨを含有）によって精製した；生成物を含有している画分を収集し、ＡｃＣＮをエバポレートして、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。引き続き、その水相を、ＡｃＯＥｔで抽出し、その有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した；収量４．１６ｍｇ，白色固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δｐｐｍ＝８．６０−８．９５（ｍ，３Ｈ）、８．１８−８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．６７（ｍ，３Ｈ）、６．５３−７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．７５−５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４５−．３６６（ｍ，２Ｈ）、３．０４−．３２２（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．６２（ｍ，４Ｈ）。
生物学的セクション
典型的な実験では、ヒトＯＸ１およびＯＸ２受容体に対するアンタゴニストの活性を、９６蛍光定量ウェルプレート中にそれぞれ２および３×１０４細胞／ウェルの密度で播種した、それぞれヒト組み換えＯＸ１およびＯＸ２受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞またはＨＥＫ２９３細胞を用いることによって決定する。例えば、プレートにカルシウム色素（Ｆｌｕｏ−４ＮＷ／プロベネシド（ＨＢＳＳ、Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ，ｐＨ７，４中）Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を３７℃で６０分間ロードした。その後、その温度は、２２℃で１５分間平衡にして、［Ｃａ２ ＋］ｉは、蛍光プレートリーダー（ＣｅｌｌＬｕｘ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いることによってプレート上で直接測定した。
本発明の化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＢＳＳ（ＤＭＳＯ，最終０．３％）に希釈して、ウェルに添加した。５分後、ＣＨＯ細胞は、オレキシン−Ａ（３ｎＭ）で活性化したが、ＨＥＫ２９３細胞は、オレキシン−Ｂ（１０ｎＭ）で活性化した。ＤＭＳＯに溶解し、培地（ＤＭＳＯ，最終０．３％）で希釈した化合物を、１ｎＭ〜１μＭの濃度範囲で分析した（あらゆる濃度は二連）。アンタゴニスト活性は、ｐＫｂ（改変Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いることによって算出した見かけの解離定数の余対数）として表した。
その結果を、試験化合物の存在で得られた対照特異的なアンタゴニスト反応の割合（（測定された特異反応／対照のアゴニスト特異反応）×１００）として表す。
ＩＣ５０値（対照特異的なアゴニスト反応の最大半分阻害を生じる濃度）は、ヒル方程式カーブフィッティングを用いて平均複製値（ｍｅａｎ ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｖａｌｕｅｓ）で得られた濃度曲線の非線形的回帰分析によって決定した。ＩＣ５０値は、少なくとも２つの実験の数学的平均によって得られる。本実施例によって試験された以下の実施例の化合物によって、以下のようなｐＫｂが得られた。
Figure 2015511951
Figure 2015511951

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2015511951
    （Ｒが、
    ６員の芳香族環、
    Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる、５員もしくは６員の芳香族複素環、または
    ヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環であり、
    必要に応じて該環の各々は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１または２つの置換基、または１〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環で置換されており；
    Ｘは、ＯまたはＮであり；
    Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり、各々が必要に応じて（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。）
  2. Ｒが、フェニル、１，３チアゾール、ピリミジン、ピリジン、イソキノリンおよびキノリンからなる群より選択され、ここで各々の環が、必要に応じて（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基、または１〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. ６員の芳香族環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員もしくは６員の芳香族複素環が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基、または１〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり、このような環の各々が必要に応じて、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 式中Ｘが、Ｎであり、かつ式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015511951
     （Ｒが、ｉ）６員の芳香族環であるか、またはｉｉ）Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員もしくは６員の芳香族複素環であるか、またはｉｉｉ）ヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環であり、ここでこのような環ｉ）、ｉｉ）の各々が、必要に応じて
    （Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換される）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基、あるいは
    １〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環；
    で置換されており、
    Ｐは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり、このような環の各々が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。）
  6. Ｒが、シクロプロピル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記フェニルが、２位で置換されている、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒが、Ｓおよび／またはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる、５員の芳香族複素環であり、
    該環が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換される）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基、あるいは
    １〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環、
    で置換される、
    請求項５に記載の化合物。
  9. 前記５員の芳香族複素環が、メチル、フェニル、または１つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、チアゾールである、請求項８に記載の化合物。
  10. ＲがＮをヘテロ原子として含んでいる６員の芳香族複素環であり、必要に応じて
    （Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基、または
    １〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環；
    で置換されている、
    請求項５に記載の化合物。
  11. 前記Ｎをヘテロ原子として含んでいる６員の芳香族複素環が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で必要に応じて置換されている、ピリジルまたはピリミジニルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｐが、必要に応じて置換されるピリジル環である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記ピリジル環が、トリフルオロメチル、メチルおよびハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１２に記載の化合物。
  14. （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＢ）、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−エトキシフェニル）メタノン、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２，５−ジメトキシフェニル）メタノン、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタノン、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）メタノン、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＢ）、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（４−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン、
    （４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （ＲＳ）（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン（エナンチオマーＢ）、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（キノリン−８−イル）メタノン、
    （２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（キノリン−８−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （ＲＳ）３−（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル、
    （ＲＳ）（２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル）メタノン、
    （ＲＳ）６−（（（４，４−ジフルオロ−１−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリル、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（キノリン−４−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
    （４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（イソキノリン−１−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン、
    （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−フェニルピリジン−２−イル）メタノンからなる群より選択される、請求項１または５に記載の化合物。
  15. ＸがＯであり、下記式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015511951
     （Ｒが、ｉ）６員の芳香族環であるか、またはｉｉ）Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５員もしくは６員の芳香族複素環であるか、またはｉｉｉ）ヘテロ原子としてＮを含んでいる６員のベンゾ縮合された芳香族複素環であり、ここでこのような環ｉ）、ｉｉ）ｉｉｉ）の各々が必要に応じて
    （Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基、あるいは
    １〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環；
    で置換されており；
    Ｐが、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり、このような環の各々が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群より選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。）
  16. Ｒが、シクロプロピル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒが、ヘテロ原子としてＳおよび／またはＮを含んでいる５員の芳香族複素環であり、
    （Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基、あるいは
    １〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環、
    で置換された、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒが、メチル、フェニル、またはフェニル（１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で必要に応じて置換されているチアゾール環である、請求項１５に記載の化合物。
  19. Ｒが、Ｎをヘテロ原子として含んでいる６員の芳香族複素環であって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、またはフェニル（必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されている）からなる群より選択される１つまたは２つの置換基、あるいは１〜３個の窒素原子を含んでいる５員もしくは６員の複素環で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  20. Ｒが、ピリミジンまたはピリジルであり、各々が必要に応じて、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、トリアゾリル、ピリミジル、フェニルから選択される基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｐは、ピリジル環であり、必要に応じて、トリフルオロメチル、メチル、およびハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. （ＲＳ）（４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン、
    （４，４−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（エナンチオマーＡ）、
    から選択される、 請求項１５に記載の式（Ｉｂ）の化合物。
  23. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および／または添加剤を含んでいる、薬学的組成物。
  24. 医薬としての使用のための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物。
  25. 睡眠障害、不安、ストレス関連症候群、強迫神経障害、薬物およびアルコール依存性、健常な集団における、および精神神経系の障害における認知機能障害、摂食または摂水の障害の処置における使用のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物。
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