ES2582713T3 - Compuestos de 4,4-difluoro-piperidina - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es un anillo aromático de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, o un anillo heteroaromático benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroátomo, estando opcionalmente cada uno de dichos anillos sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino, o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, X es O o N; P es piridilo, pirimidilo, pirazilo o piridazilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo y ciano.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos de 4,4-difluoro-piperidina Campo de la invencion

[0001] La invencion se refiere a nuevos derivados de 4,4-difluoro piperidina y a su uso como productos farmaceuticos.

[0002] La invencion tambien se refiere a un proceso para la preparacion de los compuestos, a composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de formula (I) y a su uso como antagonistas de los receptores de orexina.

Antecedentes de la invencion

[0003] La senalizacion de la orexina (o hipocretina) esta mediada por dos receptores y dos agonistas peptidicos. Los dos peptidos de orexina (orexina A y orexina B) denominados en el presente documento en lo sucesivo orexinas, se unen a dos receptores de alta afinidad, denominados receptores de Orexina-1 y Orexina-2. El receptor de Orexina-1 es selectivo en favor de la orexina A, mientras que el receptor de Orexina 2 se une ambas orexinas con afinidades similares. Las orexinas, son productos de escision del mismo gen, prepro orexina. En el sistema nervioso central, las neuronas que expresan prepro-orexina, el precursor a partir del cual se produce la orexina, se encuentran en el nucleo perifornical, el hipotalamo dorsal y el hipotalamo lateral (Peyron C. et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 999610015). Las celulas orexinergicas de estos nucleos se proyectan a muchas areas del cerebro, extendiendose rostralmente a los bulbos olfatorios y caudalmente a la medula espinal (Van den Pol, A. N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171-3182).

[0004] La amplia distribucion en el SNC de las proyecciones de orexina y de neuronas que expresan receptores de orexina es un indicador de la implicacion de la orexina en varias funciones fisiologicas incluyendo; la alimentacion, la bebida, la excitacion, el estres, la recompensa, el metabolismo y la reproduccion (T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8(3), 171-181). La necrosis dirigida de celulas que expresan prepro-orexina indica que es probable que las funciones mas fisiologicamente importantes de las orexinas sean los efectos sobre el nivel de alerta, la alimentacion y el metabolismo (Hara J. et al., Neuron, 2001, 30, 345-354). Una proyeccion neuronal prominente de orexina a traves del nervio vago probablemente media los efectos centrales de la orexina sobre los parametros cardiacos (W. K. Samson et al, Brain Res, 1999, 831, 248-253; T. Shirasaka et al., Am J. Physiol, 1999, 277, R1780-R1785; C.-T. Chen et al, Am J. Physiol., 2000, 278, R692-R697), la secrecion de acido gastrico y la motilidad gastrica (A. L. Kirchgessner y M.-T. Liu, Neuron, 1999, 24, 941-951; N. Takahashi et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254, 623-627). Varias pruebas indican que el sistema de la orexina es un importante modulador del nivel de alerta. Los roedores a los que se administran orexinas por via intracerebroventricular pasan mas tiempo despiertos (Piper et al., J. Neurosci., 2000, 12, 726-730). Los efectos mediados por orexina en el nivel de alerta se han relacionado con proyecciones neuronales de orexina a neuronas histaminergicas en el nucleo tuberomamilar (NTM) (Yamanaka et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 290, 1237-1245). Las neuronas del NTM expresan el receptor de orexina-2 principalmente y el receptor de orexina-1 en menor medida. Los roedores cuyo gen prepro orexina ha sido inactivado o cuyas neuronas orexinergicas han sido lesionadas, muestran ciclos de sueno/vigilia alterados similares a la narcolepsia (Chemelli et al., Cell 1999, 98, 437-451; Hara et al, 2001, citado anteriormente). Los modelos de narcolepsia de perros han demostrado tener receptores de orexina-2 mutantes o no funcionales (Lin et al., Cell 1999, 98, 365-376). La narcolepsia humana parece estar ligada a una deficiente senalizacion de la orexina, probablemente relacionada con la ablacion inmunitaria de neuronas orexinergicas en el hipotalamo lateral (Mignot et al., Am. J. Hum. Genet. 2001,68: 686-699; Minot y Thorsby, New England J. Med. 2001 344, 692), o, en casos raros, con mutaciones en el gen de la orexin-2 (Peyron et al., Nature Med. 2000, 6, 991-997). La divulgacion de que ratas, perros y seres humanos tratados con el antagonista dual del receptor de orexina-1/2, ACT-078573 (Brisbare-Roch et al., Nature Medicine, 2007, 13, 150-155) mostraron una disminucion de la vigilancia junto con signos clinicos y de EEG (electroencefalograma) caracteristicos del sueno proporciona evidencia para apoyar que el sistema de la orexina tiene una funcion en la regulacion del nivel de alerta, el sueno y los estados de vigilia. Los datos de EEG indican que la orexina-2 puede ser importante en la modulacion del sueno/vigilia (P. Malherbe et al, Molecular Pharmacology (2009) 76(3): 618-31; C. Dugovic et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 2009, 330(1), 142-151). Los trastornos del ciclo sueno-vigilia son, por tanto, posibles objetivos para la terapia antagonista del receptor de orexina. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen los trastornos de la transicion sueno-vigilia, el insomnio, el sindrome de piernas inquietas, el desfase horario, los trastornos del sueno y los trastornos del sueno secundarios a trastornos neurologicos (por ejemplo, las manias, las depresiones, la enfermedad maniaco-depresiva, la esquizofrenia y los sindromes dolorosos (por ejemplo, la fibromialgia, el dolor neuropatico). El sistema de la orexina tambien interactua con sistemas de dopamina del cerebro. Las inyecciones intracerebroventriculares de orexinas en ratones aumentan la actividad locomotora, el acicalamiento y la estereotipia; estos efectos conductuales se revierten mediante la administracion de antagonistas de los receptores de dopamina D2 (Nakamura et al., Brain Research, 873(1), 181-7). Por tanto, los moduladores de orexina pueden ser utiles para tratar diversos trastornos neurologicos; por ejemplo, los agonistas o reguladores positivos para tratar la catatonia, los antagonistas o reguladores negativos para tratar la enfermedad de Parkinson, el sindrome de Tourette, la ansiedad, el delirio y las

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demencias.

[0005] La evidencia reciente indica que la orexina tiene una funcion en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (Kang et al., Science Express, 2009, 1-10). Se demostro que los niveles de amiloide beta en el lfquido intersticial cerebral fluctuan por el dfa tanto en los seres humanos como en los roedores, conduciendo la privacion del sueno en roedores a un aumento significativo en los niveles de amiloide beta en el lfquido intersticial cerebral. La infusion de un antagonista dual de orexina en roedores suprimio los niveles intersticiales de amiloide beta y abolio la variacion diurna natural de amiloide beta. La reduccion de los niveles de amiloide beta en el lfquido intersticial se relaciona con la formacion de placa amiloide reducida, un signo distintivo de la enfermedad de Alzheimer y, en consecuencia, la regulacion del tiempo de sueno podrfa inhibir la agregacion de amiloide beta y retrasar la progresion de la enfermedad de Alzheimer. Las neuronas de orexina se proyectan hacia muchas regiones del cerebro asociadas a la funcion de recompensa (T. Sakurai, citado anteriormente) y la investigacion, centrandose en modelos animales de ingesta de farmacos, recompensa y reinstauracion, ha ampliado el vrnculo entre el sistema de la orexina y la adiccion. Un conjunto completo de datos indica que los farmacos de abuso activan el sistema de la orexina, que a su vez potencia la recompensa de los farmacos o la busqueda de farmacos (G. Aston-Jones et al., Neuropharmacology 2009, 56 (Supl 1) 1 12-121. Por tanto, las interacciones entre la nicotina (J. K. Kane et al, Endocrinology, 2000, 141(10), 3623-3629; J. K. Kane et al., Neurosci. Lett, 2001, 298(1), 1-4), la morfina (D. Georgescu, et al., J. Neurosci., 2003, 23(8), 3106-31 1 1) y la anfetamina (C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58(1), 185-94) y el sistema de la orexina se han demostrado. Estudios adicionales de varios laboratorios han demostrado una relacion importante entre el sistema de la orexina y el consumo de etanol. Como ejemplos, se ha demostrado que el consumo de etanol en una cepa de rata que prefiere el alcohol regula positivamente el ARNm de la orexina en el hipotalamo lateral y que un antagonista del receptor de Orexina-1 redujo la respuesta operante para el etanol (Lawrence, et. al., Br. J. Pharmacol., 2006, 148, 752-759). Tambien se ha demostrado que tratamiento con un antagonista de la orexina-1 disminuye la respuesta operante para el etanol (Richards, et. al., Psychopharmacology, 2008, 199(1), 109-117). Otros estudios han demostrado una mayor activacion por Fos de las neuronas de orexina despues de la reinstauracion contextual de la busqueda de etanol (Dayas, et. al., Biol. Psychiatry, 2008, 63 (2), 152157 y Hamlin, et. al., Neuroscience, 2007, 146, 525-536). Los estudios tambien han demostrado un aumento del consumo de etanol despues de la infusion de orexina en el nucleo paraventricular del hipotalamo o en el hipotalamo lateral (Schneider, et. al., Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007, 37 (1 1), 1858-1865). Estos estudios proporcionan pruebas de que la modulacion del sistema de orexina afecta a la preferencia por el alcohol y por tanto los antagonistas de los receptores de orexina son probablemente utiles para el tratamiento del alcoholismo.

[0006] Las orexinas y sus receptores se han encontrado tanto en el plexo mienterico como en el submucoso del sistema nervioso enterico, donde se ha demostrado que las orexinas aumentan la motilidad in vitro (Kirchgessner y Liu, Neuron 1999, 24, 941-951) estimulan la secrecion de acido gastrico in vitro (Takahashi et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 623-627). Los efectos mediados por la orexina sobre el intestino pueden ser accionados por una proyeccion a traves del nervio vago (van den Pol, 1999, citado anteriormente), ya que la vagotomfa o la atropina impiden el efecto de una inyeccion intracerebroventricular de orexina sobre la secrecion de acido gastrico (Takahashi et al., 1999, citado anteriormente). Los antagonistas de los receptores de orexina u otros reguladores negativos de los sistemas mediados por los receptores de orexina son por tanto posibles tratamientos para las ulceras, el smdrome del intestino irritable, la diarrea y el reflujo gastroesofagico. El peso corporal tambien puede verse afectado por la regulacion del apetito y del metabolismo mediada por la orexina (T. Sakurai et al., Cell, 1998, 92(4), 573-585; T. Sakurai, Reg Pept, 1999, 85(1), 25-30). Algunos efectos de la orexina sobre el metabolismo y el apetito pueden estar mediados en el intestino, donde, como se ha mencionado, las orexinas alteran la motilidad gastrica y la secrecion de acido gastrico. Por tanto, los antagonistas de los receptores de orexina son probablemente utiles en el tratamiento del sobrepeso o la obesidad y las enfermedades relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, tales como la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo II, la hiperlipidemia, los calculos biliares, la angina, la hipertension, la disnea, la taquicardia, la infertilidad, la apnea del sueno, el dolor de espalda y de articulaciones, las venas varicosas y la osteoartritis. Por el contrario, los agonistas de los receptores de orexina son probablemente utiles en el tratamiento del bajo peso y las afecciones relacionadas como la hipotension, la bradicardia, la amenorrea y la infertilidad relacionada, y los trastornos alimentarios tales como la anorexia y la bulimia. Se ha demostrado que las orexinas administradas por vfa intracerebroventricular aumentan la presion arterial media y la frecuencia cardfaca en animales de movimiento libre (despiertos) (Samson et al., Brain Res 1999, 831, 248-253; Shirasaka et al., Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785) y en animales anestesiados con uretano (Chen et al., Am. J. Physiol. 2000, 278, R692-R697), con resultados similares. Por tanto, los agonistas de los receptores de orexina pueden ser candidatos para el tratamiento de la hipotension, la bradicardia y la insuficiencia cardiaca relacionada con la misma, mientras que los antagonistas de los receptores de orexina pueden ser utiles para el tratamiento de la hipertension, la taquicardia y otras arritmias, la angina de pecho y la insuficiencia cardiaca aguda. A partir del analisis anterior, puede observarse que la identificacion de antagonistas de los receptores de orexina sera de gran ventaja en el desarrollo de agentes terapeuticos para el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos que estan mediados a traves de estos sistemas de receptores.

[0007] En la solicitud de patente internacional W02009/016560 se han desvelado derivados de trans-3- azabiciclo[3.1.0]hexano como una serie de antagonistas de orexina.

[0008] Se han desvelado nuevos derivados de pirrolidina y piperidina en el documento W02009/040730, se han

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desvelado antagonistas de espiro amino selectivos de orexina-1 en la solicitud de patente internacional WO2011/006960.

[0009] Sigue existiendo la necesidad, sin embargo, de antagonistas de orexina potentes con propiedades farmaceuticas deseables.

[0010] Uno de los objetos de la presente invencion es proporcionar compuestos de 4,4-difluoro piperidina con actividad antagonista en los receptores de orexina.

Sumario de la invencion

[0011] Los inventores de la presente solicitud han descubierto nuevos compuestos que son antagonistas selectivos de los receptores de orexina-1 y composiciones farmaceuticas que son utiles para el tratamiento o el alivio de enfermedades mediadas por orexinas.

[0012] De acuerdo con un primer aspecto general, la presente invencion proporciona, por tanto, un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

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en la que X es O o N;

R es un anillo aromatico de 6 miembros, o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N, o un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino, o fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres atomos de nitrogeno;

P es piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo o, estando independientemente cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes preferentemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1- C3), halogeno, trifluorometilo y ciano.

[0013] En ciertas realizaciones R es un anillo aromatico de 6 miembros o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros, estando cada uno de dichos anillos sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalcoxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino, o fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres atomos de nitrogeno.

[0014] En ciertas realizaciones de la presente invencion, R es un anillo aromatico de 6 miembros, normalmente fenilo, opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

[0015] En ciertas realizaciones de la invencion R es un anillo heteroaromatico de 5 miembros que contiene S y/o N como heteroatomo, tal como 1,3-tiazol, opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

[0016] En ciertas realizaciones de la invencion R es un anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo, tal como pirimidina o piridina, cada uno opcionalmente sustituido como anteriormente.

[0017] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo tal como isoquinolina, quinolina o piperidina.

[0018] En ciertas realizaciones P es piridilo, pirimidilo, pirazilo o piridazilo, estando cada uno de estos anillos heteroaromaticos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halogeno, trifluorometilo y ciano.

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[0019] En la presente invencion, los compuestos de Formula (I) puede existir normalmente como enantiomeros R y S y como mezcla racemica. La presente invencion incluye en su alcance de la proteccion todos los posibles isomeros y mezclas racemicas. Dondequiera que haya centros de simetria adicionales presentes, la presente invencion incluye todos los posibles diastereoisomeros asi como las mezclas relativas.

[0020] En un segundo aspecto se proporciona el compuesto de difluoro-amino de Formula (I), en la que X es N.

[0021] De acuerdo con este segundo aspecto, se proporciona un subconjunto de compuestos de Formula (la):

imagen2

en la que R, P son como se han definido anteriormente.

[0022] En un tercer aspecto se proporciona un compuesto de difluoro-amino de Formula (I), en el que X es O.

[0023] De acuerdo con este aspecto de la invencion, se proporciona un subconjunto de compuestos de Formula (lb):

imagen3

en la que R, P son como se han definido anteriormente

[0024] En un cuarto aspecto, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de Formula (I) o (la), (lb) y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

[0025] En un quinto aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) como medicamento, en particular se refiere a su uso para el tratamiento de patologias en las que se necesita un antagonista de los receptores de orexina, tal como el tratamiento de la obesidad, los trastornos del sueno, los trastornos compulsivos, la dependencia de farmacos, la esquizofrenia.

[0026] La solicitud describe adicionalmente un metodo de tratamiento de patologias en las que se necesita un antagonista de los receptores de orexina, en particular el tratamiento de la obesidad, los trastornos del sueno, los trastornos compulsivos, la dependencia de farmacos o la esquizofrenia, que comprende la administracion de un compuesto de Formula (I) o de los subconjuntos de Formula (la) o (lb) en una cantidad terapeuticamente eficaz con un vehiculo y/o un excipiente farmaceuticamente aceptables.

[0027] De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de los compuestos (I), o el subconjunto (la), (lb) como se describe en lo sucesivo en el presente documento.

Descripcion detallada de la invencion

[0028] La invencion por tanto se refiere, en un primer aspecto, a un compuesto de difluoro-amino de Formula (I):

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en la que

X es O o N;

R es

i) un anillo aromatico de 6 miembros, o

ii) un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N, o

iii) un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo, en la que opcionalmente cada uno de dichos anillos i) o ii) esta sustituido con

- uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalcoxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o

- un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres atomos de nitrogeno como heteroatomo;

P es piridilo, pirimidilo, pirazilo o piridazilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halogeno, trifluorometilo y ciano.

[0029] Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molecula en cualquier posicion adecuada.

[0030] En ciertas realizaciones de la presente invencion, R es un anillo aromatico de 6 miembros, normalmente fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

[0031] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico de 5 miembros que contiene S y/o N como heteroatomo, tal como 1,3-tiazol, estando dicho anillo opcionalmente sustituido como anteriormente.

[0032] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo tal como pirimidina o piridina, estando cada anillo opcionalmente sustituido como anteriormente.

[0033] En ciertas realizaciones el anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo es pirimidina sustituida en la posicion 2 con un sustituyente como se ha definido anteriormente.

[0034] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo tal como isoquinolina, quinolina, piperidina, estando dicho anillo opcionalmente sustituido como anteriormente.

[0035] En ciertas realizaciones P se selecciona entre 5-(cloro)piridin-2-ilo; 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo; 3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-ilo; 5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo.

[0036] El termino "halogeno" como se usa en el presente documento se refiere a un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo. En ciertas realizaciones, el halogeno es cloro o fluor.

[0037] La expresion "alquilo C1-C3" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo.

[0038] Se entendera que, como se usan en el presente documento, las referencias a los compuestos de Formula (I) pretenden incluir los subgrupos de compuestos de Formulas (la) y (lb), como se describe en los sucesivo en el presente documento, cuando sea apropiado.

[0039] En un^ segundo aspecto de la invencion, se proporciona un subconjunto de compuestos de Formula (la), en el que X es N. Este es un compuesto de difluoro-amino de Formula (la):

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en la que R y P son como se han definido anteriormente (formula I)

[0040] En ciertas realizaciones R es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre ciclopropil- alquiloxi (C1-C3), triazolilo, pirimidilo, fenilo. En estas realizaciones, normalmente, el fenilo puede estar sustituido en la posicion 2.

[0041] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico de 5 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S y N, opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

[0042] En ciertas realizaciones R es un anillo de tiazol, preferentemente un anillo de tiazol sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, fenilo, y fenilo que normalmente puede estar sustituido con uno o mas halogenos.

[0043] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo, tal como pirimidina o piridina opcionalmente sustituido con sustituyentes como se ha definido anteriormente.

[0044] En ciertas realizaciones, el anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo es pirimidina sustituida en la posicion 2, como se ha definido anteriormente, por ejemplo con un grupo seleccionado entre alquiloxi (C1-C3), trifluorometilo, halogeno, triazolilo, pirimidilo, fenilo.

[0045] En ciertas realizaciones R es un anillo de piridilo, opcionalmente sustituido como anteriormente.

[0046] En ciertas realizaciones R es un anillo piridilo sustituido con un grupo seleccionado entre alquiloxi (C1-C3), trifluorometilo, halogeno, triazolilo, pirimidilo, fenilo.

[0047] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo tal como isoquinolina, quinolona o piperidina.

[0048] En ciertas realizaciones P es un anillo de piridilo, opcionalmente sustituido con uno de los sustituyentes definidos anteriormente.

[0049] En ciertas realizaciones P es un anillo de piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en trifluorometilo, metilo y halogeno.

[0050] Cualquiera de los grupos anteriores puede estar unido al resto de la molecula en cualquier posicion adecuada.

[0051] En ciertas realizaciones de este segundo aspecto de la invencion los compuestos del subconjunto de Formula la se seleccionan entre el grupo que consiste en:

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (enantiomero A) (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (enantiomero A)

(2-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (enantiomero A)

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (enantiomero A)

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero A)

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(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero B)

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-etoxifenil)metanona

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2,5-dimetoxifenil)metanona

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanona

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(ciclopentiloxi)fenil)metanona

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona

(enantiomero A)

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero B)

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(4-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-2-il)metanona (RS)(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero A)

(RS)(2-(benciloxi)fenil)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(isoquinolin-1-il)metanona

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(isoquinolin-1 -il)metanona (enantiomero A)

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(isoquinolin-1 -il)metanona (enantiomero B)

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(quinolin-8-il)metanona

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)(quinolin-8-il)metanona-4,4-difluoropiperidin-1-il)(enantiomero A)

(RS)3-(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrilo

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)metanona(3-(pirimidin-2-il)piridin-4-il)

(RS)6-(((4,4-difluoro-1-(6-metil-3-(pirimidin-2-il)picolinoil)piperidin-2-il)metil)amino)nicotinonitrilo

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2-metilpirimidin-5-

il)fenil)metanona

(RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-

2-il)metanona

(RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(isoquinolin-1-il)metanona

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(isoquinolin-1-il)metanona

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(quinolin-4-il)metanona

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-fenilpiridin-2-il)metanona

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -il)(3-(pirimidin-2-il)-6-

(trifluoromethyl)piridin-2-il)metanona

(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -il)(isoquinolin-1 -il)metanona (enantiomero A)

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-

il)metanona

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-fenilpiridin-2-il)metanona (RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-fenilpiridin-2- il)metanona, y/o

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(3-fenilpiridin-2-il)metanona

[0052] De acuerdo con el tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona un subconjunto de compuestos de Formula (lb), en la que X es O.

[0053] Este es un compuesto de difluoro-amino de Formula (lb):

imagen6

en la que R y P son como se han definido anteriormente para los compuestos de Formula (I).

[0054] En ciertas realizaciones R es fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre ciclopropilo, alquiloxi (C1-C3), triazolilo, pirimidilo, fenilo. Normalmente, en estas realizaciones, el fenilo puede estar sustituido en la posicion 2.

[0055] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico de 5 miembros que contiene S y/o N como

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heteroatomos, opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente (formula I).

[0056] En ciertas realizaciones R es un anillo de tiazol, tal como un anillo de tiazol sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, fenilo, o fenilo que normalmente esta sustituido con uno o mas halogenos.

[0057] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo tal como pirimidina, piridina, estando cada uno de los anillos opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente (formula I).

[0058] En ciertas realizaciones, el anillo heteroaromatico de 6 miembros es pirimidina sustituida, preferentemente en la posicion 2, con uno o mas sustituyentes como se han definido anteriormente.

[0059] En ciertas realizaciones R es un anillo de piridilo.

[0060] En ciertas realizaciones R es un anillo de piridilo sustituido con un grupo seleccionado entre alquiloxi (C1-C3), trifluorometilo, halogeno, triazolilo, pirimidilo, fenilo.

[0061] En ciertas realizaciones R es un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo seleccionado preferentemente entre isoquinolina, piperidina y quinolina.

[0062] En ciertas realizaciones, el anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo es isoquinolina sustituida en las posicion 1 o quinolina sustituida en las posiciones 4 u 8, en la que los sustituyentes se definen como anteriormente.

[0063] En ciertas realizaciones P es un anillo de piridilo. En cierta realizacion dicho anillo de piridilo esta sustituido con uno o mas sustituyentes como se han definido anteriormente, por ejemplo seleccionados entre el grupo que consiste en trifluorometilo, metilo, pirimidinilo y halogeno.

[0064] Cualquiera de los grupos anteriores puede estar unido al resto de la molecula en cualquier posicion adecuada.

[0065] En ciertas realizaciones de este tercer aspecto de la invencion, los compuestos de Formula (lb) se seleccionan entre el grupo que consiste en:

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-

il)metanona,

(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero A).

[0066] Se entendera que, como se usan en el presente documento, las referencias a los compuestos de Formula (I) (la) (lb) pretenden incluir tambien las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

[0067] Ademas, el compuesto de Formula (I) (la), (lb) puede formar una sal de adicion de acido o una sal con una base, dependiendo del tipo de los sustituyentes, y estas sales estan incluidas en la presente invencion, siempre que sean sales farmaceuticamente aceptables.

[0068] Las expresiones "el compuesto de la invencion" y "los compuestos de la presente invencion" y "los compuestos de Formula (I)" se refieren a cada uno de los compuestos de las Formulas (I), (la), (lb) y pretenden incluir sus sales, hidratos, solvatos y formas cristalinas farmaceuticamente aceptables y tambien cualesquier formas adecuadas como se ilustra en los sucesivo en el presente documento.

[0069] Como se usa en el presente documento, el termino "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invencion preparada a partir de un acido o una base inorganicos u organicos, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiologicamente o farmaceuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones medicas debido a su mayor acuosa solubilidad en relacion con los compuestos parentales. Dichas sales deben tener claramente un anion o cation fisiologicamente aceptable. Las sales adecuadamente fisiologicamente o farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion incluyen las sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos tales como los acidos clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, fosforico, metafosforico, nitrico y sulfurico y con acidos organicos, tales como los acidos tartarico, acetico, trifluoroacetico, citrico, malico, lactico, fumarico, benzoico, formico, propionico, glicolico, gluconico, maleico, succinico, canforsulfonico, isotionico, mucico, gentisico, isonicotinico, sacarico, glucuronico, furoico, glutamico, ascorbico, antranilico, salicilico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico), metanosulfonico, etanosulfonico, pantotenico, estearico, sulfinilico, alginico, galacturonico y arilsulfonico, por ejemplo bencenosulfonico y p-toluenosulfonico; sales de adicion de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinoterreos y bases organicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina,

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etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaina; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anion o cation no fisiologicamente aceptable estan dentro del alcance de la invencion como intermedios utiles para la preparacion de sales fisiologicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapeuticas, por ejemplo, en situaciones in vitro.

[0070] Tambien pueden prepararse sales farmaceuticamente aceptables a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmaceuticamente aceptables, del compuesto de Formula (I) usando metodos convencionales.

[0071] Los expertos en la tecnica de la quimica organica apreciaran que muchos compuestos organicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invencion estan dentro del alcance de la invencion. Los compuestos de Formula (I) pueden aislarse facilmente en asociacion con moleculas de disolvente mediante la cristalizacion o la evaporacion de un disolvente apropiado para proporcionar los solvatos correspondientes.

[0072] Un profarmaco de un compuesto dentro del contexto de la presente solicitud significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo, por hidrolisis en la sangre, en su forma activa, que tiene efectos medicos. Se describen profarmacos farmaceuticamente aceptables en T. Higuchi y V. Stella, Produgs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S Symposium Series, Edward B. Roche, ed, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987 y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada uno de los cuales se incorporan en el presente documento por referencia.

[0073] Son profarmacos cualesquier vehiculos unidos covalentemente que liberan un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profarmaco se administra a un paciente. Los profarmacos se preparan generalmente mediante la modificacion de grupos funcionales de una forma de manera que la modificacion se escinde, ya sea por manipulacion sistematica o in vivo, produciendo el compuesto parental. Los profarmacos incluyen, por ejemplo, los compuestos de la presente invencion en los que grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo estan unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por tanto, los ejemplos representativos de profarmacos incluyen (pero no se limitan a) derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Ademas, en el caso de un acido carboxilico (-COOH), pueden emplearse esteres, tales como esteres metilicos, esteres etilicos y similares. Los esteres pueden ser activos por derecho propio y/o pueden ser hidrolizables en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos ester hidrolizables in vivo farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los que se degradan facilmente en el cuerpo humano para dejar el acido parental o su sal.

[0074] Los compuestos (I), (la), (lb) de la invencion pueden estar en formas cristalinas. En ciertas realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos (I), (la), (lb) son polimorfos. Los expertos en la materia apreciaran que en la preparacion del compuesto de la invencion o un solvato del mismo puede ser necesario y/o deseable proteger uno o mas grupos sensibles en la molecula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para uso de acuerdo con la presente invencion son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden utilizarse de una manera convencional. Vease, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) o "Protecting Groups" por P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen los grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromatico (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de uretano alifatico (por ejemplo, 9- fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, cloritrilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxigeno adecuados pueden incluir, por ejemplo grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; eteres de alquilo tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o esteres tales como acetato.

[0075] Cuando se requiere un enantiomero especifico de un compuesto de Formula general (I), este puede obtenerse, por ejemplo, mediante la resolucion de una mezcla enantiomerica correspondiente de un compuesto de Formula (I) usando metodos convencionales Por tanto, el enantiomero requerido puede obtenerse a partir del compuesto racemico de Formula (I) mediante el uso de un procedimiento de HPLC quiral.

[0076] La presente invencion tambien incluye compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los enumerados en la formula (I) y siguientes, salvo por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos incluyen los isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, azufre, fluor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l y 125l.

[0077] Los compuestos de la presente invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance

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de la presente invencion. Los compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H, 14C, son utiles en ensayos de distribucion tisular de sustrato y/o farmaco. Los isotopos tritiados, es decir, 3H y de carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Los isotopos de 11C y 18F son particularmente utiles en PET (tomografia por emision de positrones) y los isotopos de 125l son particularmente utiles en SPECT (tomografia computarizada por emision fotones individuales), todos utiles en la formacion de imagenes del cerebro. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo un aumento de la semivida in vivo o menores necesidades de dosificacion y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de Formula I y siguientes de la presente invencion pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuacion, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible por un reactivo no marcado isotopicamente.

[0078] Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invencion pueden estar presentes como isomeros o en una o mas formas tautomericas. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, el compuesto de las Formulas (I) (la), (lb) puede existir en forma de otros tautomeros o isomeros geometricos en algunos casos, dependiendo de las clases de los sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto puede describirse en una sola forma de dichos isomeros, pero la presente invencion incluye dichos isomeros, las formas aisladas de los isomeros o una mezcla de los mismos. Ademas, el compuesto de las Formulas (I) (la) (lb) puede tener atomos de carbono asimetricos o asimetrias axiales en algunos casos y, en consecuencia, puede existir en forma de isomeros opticos, tales como una forma (R), una forma (S) y similares. La presente invencion incluye dentro de su alcance todos los isomeros de este tipo, incluyendo los racematos, los enantiomeros y las mezclas de los mismos.

[0079] En particular, dentro del alcance de la presente invencion se incluyen todas las formas estereoisomericas, incluyendo los enantiomeros, los diastereoisomeros y las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos y la referencia general a los compuestos de Formulas (I), (la), (lb), incluye todas las formas estereoisomericas, a menos que se indique lo contrario.

[0080] En general, los compuestos o sales de la invencion deben interpretarse como que excluyen aquellos compuestos (si los hay) que son tan inestables quimicamente, por si mismos o en agua, que son claramente inadecuados para su uso farmaceutico a traves de todas las vias de administracion, ya sea la oral, la parenteral u otra. Los compuestos de este tipo son conocidos por el quimico experto. Tambien existen profarmacos o compuestos que son estables ex vivo y que son susceptibles de convertirse en el cuerpo de los mamiferos (por ejemplo, humano) en los compuestos de la invencion.

[0081] De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona un proceso para la preparacion de los compuestos de Formula (I).

[0082] En ciertas realizaciones se proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula (la), comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas representadas en el esquema de sintesis a continuacion:

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a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (II), en la que GP es preferentemente el grupo BOC, con un

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agente de fluoracion para obtener un compuesto de Formula (II);

b) hacer reaccionar un compuesto de Formula (III) con bases fuertes y dimetilformamida, obteniendo de este modo un compuesto de Formula (IV);

c) anadir una amina de Formula P-NH2, en la que P se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolilo, isoquinolilo, estando dicho P opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halogeno, trifluorometilo, ciano, en presencia de un agente reductor para obtener un compuesto de Formula (V);

d) escindir el grupo protector (GP), preferentemente el grupo BOC, del compuesto de Formula (V) para obtener un compuesto de Formula (VI);

e) hacer reaccionar un compuesto de Formula (VI) con RCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo RCOCl correspondientes en presencia de una base, en los que R se selecciona entre un anillo aromatico de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N, estando dicho anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalcoxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un atomo de nitrogeno.

[0083] En realizaciones adicionales, la invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula (la) que comprende las siguientes etapas representadas en el esquema a continuacion:

imagen8

a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (II), en la que GP es preferentemente el grupo BOC, con un agente de fluoracion para obtener un compuesto de Formula (III);

b) hacer reaccionar un compuesto de Formula (II) con bases fuertes y CO2, obteniendo de este modo un compuesto de Formula (VIII);

c) hacer reaccionar un compuesto de Formula (VIII) con un agente reductor para obtener un compuesto de Formula (IX);

d) hacer reaccionar un compuesto de Formula (IX) con ftalimida e hidrazina para obtener un compuesto de Formula (X)

e) hacer reaccionar un compuesto de Formula (X) con P-CI o P-F en los que P se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolilo, isoquinolilo, estando dicho P opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halogeno, trifluorometilo, ciano, en presencia de una base para obtener un compuesto de Formula (XI)

f) escindir el grupo protector (GP), en el que GP es preferentemente el grupo BOC, del compuesto de Formula (XI) para obtener un compuesto de Formula (VI);

g) hacer reaccionar un compuesto de Formula (VI) con RCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo RCOCl correspondientes en presencia de una base, en los que R se selecciona entre un anillo aromatico de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N, estando dicho anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalcoxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un atomo de nitrogeno.

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[0084] En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula (lb) que comprende las siguientes etapas representadas en el esquema a continuacion:

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a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (IX) con P-CI o P-F en los que P se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, estando dicho P opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halogeno, trifluorometilo, ciano, en presencia de una base para obtener el compuesto de Formula (XII);

b) escindir el grupo protector (GP) en el que GP es normalmente el grupo BOC del compuesto de Formula (XII) para obtener un compuesto de Formula (XIII);

c) hacer reaccionar un compuesto de Formula (XIII) con RCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo RCOCl correspondientes en presencia de una base, en los que R se selecciona entre un anillo aromatico de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N, estando dicho anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalcoxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un atomo de nitrogeno.

[0085] Los compuestos de Formula (I) (la) (lb) o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, en particular como antagonistas de los receptores de orexina. De acuerdo con un cuarto aspecto de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de Formula (I) (la), (lb) y un vehiculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptables.

[0086] En ciertas realizaciones, los compuestos de Formula (I) se usan en combinacion con un vehiculo farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, con excipientes adecuados, para obtener composiciones farmaceuticas. La expresion "vehiculo farmaceuticamente aceptable" significa disolventes, agentes transportadores, diluyentes y similares, que se por lo general se usan en la administracion de compuestos farmaceuticos. En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion se administran por via parenteral, oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, topica o transdermica.

[0087] En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden estar en forma solida o liquida.

[0088] Las composiciones farmaceuticas en forma solida pueden contener excipientes adecuados tales como cargas, lubricantes, agentes aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, colorantes y agentes aromatizantes y mezclas de los mismos. Por ejemplo, los comprimidos pueden contener almidon pre-gelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de sodio de almidon, talco, lactosa, estearato de magnesio, sacarosa, acido estearico, manitol. Las composiciones farmaceuticas en forma liquida, normalmente pueden proporcionarse como soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixir. Normalmente, las composiciones en forma liquida pueden contener agentes de suspension, agentes emulsionantes, vehiculos, conservantes y colorantes, agentes aromatizantes.

[0089] Las composiciones de la presente invencion adecuadas para la administracion oral seran unidades convenientemente individuales tales como comprimidos, capsulas, obleas, polvos o microgranulos o en forma de suspension liquida.

[0090] Los comprimidos pueden contener tambien excipientes adecuados utilizados habitualmente en el campo farmaceutico, tal como almidon pre-gelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de sodio de almidon, talco, lactosa, estearato de magnesio, sacarosa, acido estearico, manitol. Las composiciones para la administracion parenteral incluyen normalmente preparaciones esteriles. Las composiciones para la administracion topica pueden formularse normalmente como cremas, pastas, aceites, pomadas, emulsiones, espumas, geles, gotas, soluciones de pulverizacion y parches transdermicos.

[0091] De acuerdo con ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una compuesto de Formula (I) o (la), (lb) junto con un principio activo adicional y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

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[0092] Dicho principios activos adicionales pueden ser un compuesto adicional de Formula (I) o una entidad quimica diferente que tenga una actividad similar o diferente.

[0093] Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en combinacion con otros compuestos que se sabe en la tecnica que son utiles para potenciar la calidad del sueno y prevenir y tratar los trastornos del sueno y alteraciones del sueno, incluyendo por ejemplo, sedantes, hipnoticos, ansioliticos, antipsicoticos, agentes contra la ansiedad, antihistaminicos, benzodiacepinas, barbituricos, ciclopirrolonas, agonistas del GABA, antagonistas de 5HT-2, incluyendo los antagonistas de 5HT-2A y los antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de la histamina incluyendo los antagonistas de la histamina R3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonergicos, otros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas del canal de calcio de tipo T, triazolopiridinas y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspirona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, betaina de cloral, hidrato de cloral, clordiazepoxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, cyprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamide, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolacepam, zopiclona, zolpidem y sales de los mismos y combinaciones de los mismos y similares, o el compuesto de la presente invencion puede administrarse en combinacion con el uso de metodos fisicos, tales como con terapia con luz o la estimulacion electrica. En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con otros compuestos que son conocidos en la tecnica, ya sea administrados por separado o en las mismas composiciones farmaceuticas, incluyendo, pero no limitados a: (a) sensibilizadores de insulina incluyendo (i) antagonistas de PPARy tales como las glitazonas (por ejemplo ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona; rosiglitazina; troglitazona; Tularik; BRL49653; CLX-0921; 5-BTzD), GW-0207, LG-100641 y L Y-300512 y similares; (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina; (b) insulina o insulinomimeticos, tal como biota, LP-IOO, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, suspension de zinc de insulina (lenta y ultralenta); insulina Lys-Pro, GLP-I(73-7) (insulinotropina); y GLP-I (7-36)-NH2); (c) sulfonilureas, tales como acetohexamida; clorpropamida; Diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida; y tolbutamida; (d) inhibidores de la a-glucosidasa, tales como acarbosa, adiposina; camiglibosa; emiglitato; miglitol; voglibosa; pradimicinQ; salbostatina; CKD-711; MDL-25637; MDL-73945; y MOR 14 y similares; (e) agentes reductores del colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, simvastatina y otras estatinas), (H) absorbentes/secuestrantes de acidos biliares 25, tales como colestiramina, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; Colestid®; LoCholest® y similares, (ii) alcohol nicotinilico, acido nicotinico o una sal del mismo, (iii) agonista de receptor a proliferador-activador tales como los derivados de acido fenofibrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), (iv) inhibidores de la absorcion del colesterol tales como los esteres de estanol, el beta-sitosterol, los glucosidos de esterol tales como tiquesida; y azetidinonas tales como ezetimiba y similares, e inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT» inhibidores tales como avasimiba y melinamida, (v) antioxidantes, tales como probucol, (vi) vitamina E y (vii) tiromimeticos; (f) agonistas de PPARa tales como beclofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo y otros derivados del acido fibrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor® y similares y agonistas de PPARa como se describe en el documento WO 97/36579 por Glaxo; (g) agonistas de PPARS; (h) agonistas de PPARa/S, tales como muraglitazar y los compuestos desvelados en el documento US 6.414.002 y (i) agentes anti-obesidad, tales como (1) secretagogos de hormona de crecimiento, agonistas/antagonistas del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento, tales como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424391, L-692.429 y L-163.255; (2a) inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa-IB (PTP-IB); 130686, CP-424391, L-692429 y L-163255; (2b) inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa-IB (PTP-IB); (3) ligandos del receptor cannabinoide, tales como los antagonistas o los agonistas inversos del receptor de cannabinoides CB 1, tales como rimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-251 y SR-14778 y SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) agentes serotoninergicos antiobesidad, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentennina y sibutramina; (5) agonistas de los receptores adrenergicos, tales como AD9677/TAK677 (Dainipponl-Takeda), CL-316243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGPI2177A, BTA-243, 10Trecadrine, ZenecaD7114, SR 59119A; (6) inhibidores de la lipasa pancreatica, tales como orlistat (Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, tetrahidrolipstatina, teasaponina, fosfato de dietilumbeliferilo; (7) antagonistas del neuropeptido Y 1, tales como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (8) antagonistas del neuropeptido Y5, tales como GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, PR 240662, FR252384, 1229U91, GI- 264879A, CGP71683A, L Y-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A y JCF-I04; (9) antagonistas de los receptores de la hormona concentradora de melanina (MCR); (10) antagonistas del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina (MCR1R), tales como T-226296 (Takeda); (11) agonistas/antagonistas del receptor 2 de

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la hormona concentradora de melanina (MCR2R); (13) Inhibidores de la recaptacion de serotonina tales como fluoxetina, paroxetina y sertralina; (14) agonistas de la melanocortina, tales como Melanotan II; (15) otros agonistas de Mc4r (receptor de melanocortina 4), tales como CHIR86036 (Chiron), ME-10142 y ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141 y PT-14 (Palatin); (16) agonistas de 5HT-2; (17) agonistas de 5HT2C (receptor 2C de serotonina), tales como BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-I065; (18) antagonistas de galanina; (19) agonistas de CCK; (20) agonistas de CCK-A (colecistocinina-A), tales como AR-R 15849, Gl 181771, JMV-180, A-71378, A- 71623 y SR14613; (22) agonistas de la hormona liberadora de corticotropina; (23) moduladores del receptor-3 (H3) de histamina; (24) antagonistas/agonistas inversos del receptor-3 (H3) de histamina, tales como hioperamida, N-(4- pentenil)carbamato de 3-(1H-imidazo-1-4-il)propilo, clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech) y O- [3-(1H-imidazol-4-il)propanol]-carbamatos; (25) Inhibidores de la deshidrogenasa I de J3-hidroxi esteroides (p-HSD- i); 26) inhibidores de la PDE (fosfodiesterasa), tales como teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafilo, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast; (27) inhibidores de la fosfodiesterasa-3B (PDE3B); (28) inhibidores del transporte de la NE (norepinefrina), tales como GW 320659, despiramina, talsupram y nomifensina; (29) antagonistas del receptor de grelina; (30) leptina, incluyendo la leptina recombinante humana (PEG-OB, Hoffman La Roche) y la leptina humana de metionilo recombinante (Amgen); (31) derivados de leptina; (32) agonistas de BRS3 (receptor de bombesina subtipo 3) tales como [D-Phe6,betaAlall, Phe13,Nle14]Bn(6-14) y [D-Phe6,Phe13]Bn(6- 13)propilamida y los compuestos desvelados en Pept. Sci., Agosto de 2002; 8(8): 461-75); (33) CNTF (factores neurotroficos ciliares), tales como 01-181771 (GlaxoSmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PDI70.292 y PD 149164 (Pfizer); (34) derivados de CNTF, tales como axoquina (Regeneron); (35) inhibidores de la recaptacion de monoamina, tales como sibutramina; (36) activadores de UCP-I (proteina de desacoplamiento I), 2 o 3, tales como acido fitanico, acido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-S,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico (TTNPB), acido retinoico; (37) agonistas de la hormona p. de la tiroides, tales como KB-2611 (KaroBioBMS); (38) inhibidores de la FAS (sintasa de acidos grasos), tales como Cerulenina y C75; (39) inhibidores de 10 DOAT 1 (diacilglicerol aciI transferasa 1); (40) inhibidores de DGA T2 (diacilglicerol aciltransferasa 2); (41) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa-2); (42) antagonistas de glucocorticoides; (43) acilestrogenos, tales como oleoil- estrona, desvelada en del MarGrasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV), tales como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, NVP DPP728, LAF23 7, MK.-431, 15 P93/01, TSL 225, TMC-2AJ2B/2C, FE 999011, P93101K364, VIP 0177, SDZ 274-444; (46) inhibidores del transportador de dicarboxilato; (47) inhibidores del transportador de glucosa; (48) inhibidores del transportador de fosfato; (49) Metformina (Glucophage); y (50) Topiramato (Topimax®); y (50) analogos, derivados y fragmentos de peptido Yy, PYY 3-36, peptido YY tales como BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D. A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3): 643-48 (1999 »; (51) agonistas del receptor del neuropeptido Y2 (NPY2) tales como NPY3-36, N acetil [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V y ciclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) agonistas del neuropeptido Y4 (NPY4) tales como el peptido pancreatico (PP) y otros agonistas de Y4 tales como 1229U91; (54) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 tales como etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib o JTE522, ABT963, CS502 y GW406381 y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; (55) antagonistas del neuropeptido YI (NPYI) tales como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY 357 897, CP-671906, GI-264879A; (56) antagonistas opioides tales como nalmefeno (Revex®), 3-metoxinaltrexona, naloxona, naltrexona; (57) inhibidor de 11 p HSD-I (11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1) tal como BVT 3498, BVT 2733; (58) aminorex; (59) anfecloral; (60) anfetamina; (61) benzfetamina; (62) clorfentermina; (63) clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermina; (67) ciclexedrina; (68) dextroanfetamina; (69) difemetoxidina, (70) N-etilanfetamina; (71) fenbutrazato; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74) fludorex; (75) fluminorex; (76) furfurilmetilanfetamina; (77) levanfetamina; (78) levofacetoperano; (79) mefenorex; (80) metanfepramona; (81) metanfetamina; (82) norpseudoefedrina; (83) pentorex; (84) fendimetrazina; (85) 35 fenmetrazina; (86) picilorex; (87) phytopharm 57; y (88) zonisamida.

[0094] En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con un agente antidepresivo o ansiolitico, los incluidos inhibidores de la recaptacion de norepinefrina (incluyendo los triciclicos de amina terciaria y triciclicos de amina secundaria), los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS), los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), los inhibidores reversibles de la monoaminoxidasa (RIMA), los inhibidores selectivos de la recaptacion serotonina y noradrenalina (IRSN), los antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), los antagonistas de los receptores a-adrenergicos, los antagonistas del receptor de neurocinina-l, los antidepresivos atipicos, las benzodiacepinas, los agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente los agonistas parciales de 5- HT1A y los antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF).

[0095] Los agentes especificos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos

[0096] En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con agentes contra el Alzheimer; inhibidores de la beta-secretasa; inhibidores de la gamma-secretasa; secretagogos de la hormona de crecimiento; hormona del crecimiento recombinante; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; AINE incluyendo el ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos anti-amiloide; antagonistas del receptor CB-I o agonistas inversos del receptor CB-I;

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antibioticos tales como doxiciclina y rifampicina; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina; inhibidores de la colinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezilo y tacrina; secretagogos de la hormona de crecimiento tales como ibutamoren, mesilato de ibutamoren y capromorelina; antagonistas de la histamina H3; agonistas de AMP A; Inhibidores de PDE IV; Agonistas inversos de GABA A; o agonistas nicotinicos neuronales.

[0097] En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con sedantes, hipnoticos, ansioliticos, antipsicoticos, agentes contra la ansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonergicos, benzodiacepinas, barbituricos, antagonistas de 5HT-2 y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspirona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, betaina de cloral, hidrato de cloral, clordiazepoxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tracazolato, tranilcipromina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto objeto pueden administrarse en combinacion con el uso de metodos fisicos, tales como con la terapia con luz o la estimulacion electrica.

[0098] En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral tal como carbidopa o benserazida), anticolinergicos tales como biperideno (opcionalmente como su sal de clorhidrato o lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol), inhibidores de la COMT tales como entacapona, inhibidores de MAO-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinergicos, antagonistas del receptor de NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciara que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida.

[0099] La lisurida y el pramipexol se usan habitualmente en una forma no salina. En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con acetofenazina, alentemol, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina o tiotixeno.

[0100] En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con un compuesto de las clases de agente neuroleptico fenotiazina, tioxanteno, dibenzacepina heterociclica, butirofenonas, difenilbutilpiperidina y indolona. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen la clorpromazina, la mesoridazina, la tioridazina, la acetofenazina, la flufenazina, la perfenazina y la trifluoperazina. Los ejemplos de tioxantenos adecuados incluyen el clorprotixeno y el tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzoacepina es la clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es el haloperidol.

[0101] Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es la pimozida.

[0102] Un ejemplo de una indolona es la molindolona. Otros agentes neurolepticos incluyen la loxapina, la sulpirida y la risperidona.

[0103] Se apreciara que los agentes neurolepticos cuando se usan en combinacion con el compuesto objeto pueden

estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. La perfenazina, el clorprotixeno, la clozapina, el haloperidol, la pimozida y la risperidona se usan habitualmente en forma no salina. En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con un agente anorexigeno tal como aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etil-anfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex,

metamfepramona, metanfetamina, pseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina,

fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (ISRS); derivados halogenados de anfetamina, incluyendo clorfentermina, cloforex, clortenina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex

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y sibutramina; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otra realizacion, el compuesto objeto puede emplearse en combinacion con un agonista opiaceo, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de la 5- lipoxigenasa, un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de la interleucina-l, un antagonista de NMDA, un inhibidor de oxido nitrico o un inhibidor de la sintesis de oxido nitrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo con un compuesto tal como acetaminofeno, aspirina, codeina, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgesico esteroideo, sulfentanilo, sunlindac, tenidap y similares. De forma similar, el compuesto objeto puede administrarse con un analgesico; un potenciador tal como la cafeina, un antagonista H2, simeticona, aluminio o hidroxido de magnesio; un descongestionante como la fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo como la codeina, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfano; un diuretico; y un antihistaminico sedante o no sedante. La produccion de las composiciones farmaceuticas puede efectuarse de una manera que sera familiar para cualquier experto en la materia (vease por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21s edicion (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) produciendo los compuestos de Formula (I) descritos o sus sales farmaceuticamente aceptables, opcionalmente en combinacion con otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma de administracion galenica junto con vehiculos solidos o liquidos terapeuticamente compatibles, inertes, atoxicos, adecuados, y, si se desea, adyuvantes farmaceuticos frecuentes.

[0104] De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invencion proporciona el compuesto de Formula (I), (la), (lb) para su uso como un medicamento.

[0105] En ciertos aspectos, la presente invencion se refiere tambien a los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento que comprende administrar a un sujeto de una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) (la) (lb).

[0106] En los metodos de tratamiento de acuerdo con la invencion, una cantidad eficaz de un compuesto de Formula (I) o una composicion farmaceutica que contenga el mismo de acuerdo con la invencion, se administra a un sujeto que padece o al que se le ha diagnosticado que tiene dicha enfermedad, trastorno o afeccion.

[0107] Una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para provocar generalmente el beneficio terapeutico o profilactico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afeccion senalada. Pueden determinarse cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la presente invencion mediante metodos habituales tales como el modelado, los estudios de escalado de dosis o los ensayos clinicas, y considerando los factores habituales, por ejemplo, el modo o via de administracion o liberacion del farmaco, la farmacocinetica del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afeccion, el tratamiento anterior o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los farmacos y el criterio del medico que lo trata. Un ejemplo de una dosis esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por dia, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/dia o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/dia, en unidades de dosificacion individuales o divididas (por ejemplo, dos veces al dia, tres veces al dia, cuatro veces al dia). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificacion adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/dia o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/dia. Una vez que se produce la mejora de la enfermedad, trastorno o afeccion del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administracion o ambas, pueden reducirse en funcion de los sintomas, hasta un nivel en el que el efecto terapeutico o profilactico deseado se mantenga. Por supuesto, si los sintomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparicion de los sintomas. Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como utiles para la prevencion o el tratamiento de ciertas enfermedades, dichos compuestos son igualmente adecuados para su uso en la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de dichas enfermedades.

[0108] Ha de entenderse que la referencia a un tratamiento incluye tanto el tratamiento de los sintomas establecidos como el tratamiento profilactico, a menos que se indique explicitamente lo contrario.

[0109] Los compuestos de acuerdo con la formula (I) (la) (lb) son utiles para la prevencion o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina.

[0110] Dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina incluyen todos los tipos de trastornos del sueno, de sindromes relacionados con el estres, de adicciones (especialmente el uso, el abuso, la busqueda y la reinstauracion de sustancias psicoactivas), de disfunciones cognitivas en la poblacion sana y en trastornos psiquiatricos y neurologicos, de trastornos de la alimentacion o la bebida.

[0111] En ciertas realizaciones, dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en trastornos del sueno que comprenden todos los tipos de insomnios, la

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narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, las distomas relacionadas con el sueno, el sindrome de piernas inquietas, las apneas del sueno, el sindrome del desfase horario, el sindrome del trabajo por turnos, el sindrome de la fase del sueno retardada o avanzada o los insomnios relacionados con trastornos psiquiatricos (en particular, todos los tipos de insomnios, especialmente el insomnio primario). En ciertas realizaciones, este tipo de enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en las disfunciones cognitivas que comprenden los deficits de todos los tipos de funciones de la atencion, el aprendizaje y la memoria que se producen de forma transitoria o cronica en la poblacion normal, sana, joven, adulta o anciana y que tambien se producen de forma transitoria o cronica en trastornos psiquiatricos, neurologicos, cardiovasculares e inmunitarios.

[0112] En ciertas realizaciones, dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden

seleccionarse entre el grupo que consiste en los trastornos alimentarios que comprenden la disfuncion metabolica; el control del apetito desregulado; las obesidades compulsivas; la emeto-bulimia o la anorexia nervosa.

[0113] En ciertas realizaciones, dichas enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina pueden

seleccionarse entre el grupo que consiste en todos los tipos de adicciones (especialmente el uso, el abuso, la busqueda y la reinstauracion de sustancias psicoactivas) que comprenden todos los tipos de adicciones psicologicas o fisicas y sus componentes relacionados de tolerancia y dependencia.

[0114] Los trastornos alimentarios pueden definirse como que comprenden la disfuncion metabolica; el control del apetito desregulado; las obesidades compulsivas; la emeto-bulimia o la anorexia nerviosa

[0115] La ingesta de alimentos patologicamente modificada puede ser resultado del apetito alterado (atraccion o aversion por la comida); el equilibrio energetico alterado (ingesta frente a gasto); la percepcion alterada de la calidad de los alimentos (alto contenido en grasas o carbohidratos, alta apetibilidad); la disponibilidad de alimentos alterada (dieta sin restricciones o privaciones) o el equilibrio hidrico alterado. Los trastornos de la bebida incluyen las polidipsias en los trastornos psiquiatricos y todos los demas tipos de ingesta excesiva de liquidos.

[0116] Los trastornos del sueno incluyen todos los tipos de parasomnias, insomnios, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, las distomas relacionadas con el sueno, el sindrome de las piernas inquietas; las apneas del sueno; el sindrome del desfase horario; el sindrome del trabajo por turnos, el sindrome de fase del sueno retardada o adelantada o los insomnios relacionados con trastornos psiquiatricos. Los insomnios se definen como que comprenden los trastornos del sueno asociados con el envejecimiento; el tratamiento intermitente del insomnio cronico; el insomnio situacional transitorio (nuevo entorno, ruido) o el insomnio a corto plazo debido al estres; la pena; el dolor o la enfermedad. El insomnio tambien incluye sindromes relacionados con el estres incluyendo los trastornos por estres postraumatico asi como otros tipos y subtipos de trastornos de la ansiedad, tales como la ansiedad generalizada, el trastorno obsesivo compulsivo, los ataques de panico y todos los tipos de ansiedad fobica y evitacion.

[0117] Las adicciones pueden definirse como la adiccion a uno o mas estimulos de recompensa, en particular a un estimulo de recompensa. Dichos estimulos de recompensa pueden ser de origen natural o sintetico. El uso, el abuso, la busqueda y la reinstauracion de sustancias psicoactivas se definen como todos los tipos de adicciones psicologicas o fisicas y sus componentes relacionados de tolerancia y dependencia.

[0118] Las disfunciones cognitivas incluyen deficits en todos los tipos de funciones de la atencion, el aprendizaje y la memoria que se producen de forma transitoria o cronica en la poblacion normal, sana, joven, adulta o anciana y que tambien se producen de forma transitoria o cronica en trastornos psiquiatricos, neurologicos, cardiovasculares e inmunitarios. Ademas, cualesquier caracteristicas descritas en la presente invencion para los compuestos de Formula (I) (ya sea para los propios compuestos, las sales de los mismos, las composiciones que contienen los compuestos o las sales de los mismos, los usos de los compuestos o las sales de los mismos, etc.) se aplican cambiando lo que se deba cambiar a los compuestos de Formula (la) y (lb).

[0119] La invencion se detallara ahora por medio de los siguientes ejemplos que se refieren a la preparacion de algunas realizaciones de los compuestos (I) de la invencion y a la evaluacion de su actividad frente al receptor de Orexina-1 (OXi) y al receptor de Orexina-2 (OX2).

[0120] En el procedimiento a continuacion, despues de que los materiales de partida, normalmente se proporciona la referencia a una descripcion. El material de partida no se ha preparado necesariamente a partir de la descripcion referida. La estereoquimica de los Ejemplos se ha asignado en el supuesto de que los centros de configuracion absoluta se conservan.

[0121] Los reactivos utilizados en los siguientes ejemplos estaban disponibles en el mercado de diversos proveedores (por ejemplo Sigma-Aldrich, Acros o Apollo Scientific) y se usaron sin purificacion adicional. Los disolventes se usaron en forma seca. Las reacciones en ambiente anhidro se realizaron a una presion positiva de N2 seco.

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[0122] Las reacciones de microondas se realizaron en un instrumento Biotage Initiator 2.5.

[0123] Los espectros de Resonancia Magnetica Nuclear de proton (RMN 1 H) se registraron en un instrumento Bruker Avance 400 MHz. Los desplazamientos quimicos se presentaron en ppm (5) usando la linea de disolvente residual como patron interno. Los patrones de desdoblamiento se designaron como: s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuarteto; m, multiplete; a, serial ancha.

[0124] Los espectros de masas (EM) se realizaron en un espectrometro clasico Ion Trap Thermo LCQ, que funciona en modo de ionizacion EN (+) positivo y EN (-) negativo.

[0125] Los espectros de UPLC se realizaron en un instrumento Waters Acquity UPLC-SQD usando una columna Acquity UPLC-BEH C18 (1,7 pM, 50 x 2,1 °mm).

[0126] Las purificaciones por medio de HPLC quiral preparativa se realizaron usando un aparato Shimadzu Preparative Liquid Chromatograph LC-8A y un detector de UV SPD-20A. Los metodos cromatograficos fueron los siguientes:

A: Columna: DAICEL IC 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 80 % de heptano + 0,1 % de DEA 20 % de 2-propanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

B: Columna: DAICEL AD-H 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 60 % de heptano + 0,1 % de DEA 40 % de etanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

C: Columna: DAICeL IC 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 70 % de heptano + 0,1 % de DEA 30 % de etanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

D: Columna: DAICEL AD-H 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 60 % de heptano + 0,1 % de DEA 40 % de 2- propanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

E: Columna: DAICEL IC 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 70 % de heptano + 0,1 % de DEA 30 % de 2-propanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

F: Columna: DAICEL AD-H 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 80 % de heptano + 0,1 % de DEA 20 % de 2- propanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

G: Columna: DAICEL IC 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 60 % de heptano + 0,1 % de DEA 40 % de 2-propanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

H: Columna: DAICEL AD-H 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 70 % de heptano + 0,1 % de DEA 30 % de 2- propanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

I: Columna: Regis WELK 01 (SS) 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 80 % de heptano + 0,1 % de DEA 20 % de 2- propanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

L: Columna: DAICEL AD-H 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 80 % de heptano + 0,1 % de DEA 20 % de etanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

M: Columna: DAICEL AD-H 5 pM (250 x 4,6 mm) fase movil 90 % de heptano + 0,1 % de DEA 10 % de 2- propanol; caudal de 0,5 ml/min; UV 254 nm.

[0127] La cromatografia en gel de silice ultrarrapida se realizo en sistemas de cromatografia ultrarrapida automatica Biotage (sistemas SP1 e Isolera) usando cartuchos de silice Biotage.

[0128] La cromatografia en capa fina se realizo usando placas Merck TLC Kieselgel 60F-254, se visualizaron con luz UV, solucion acuosa de permanganato, vapores de yodo.

[0129] Las siguientes abreviaturas se usan en el presente documento: DEAD: azodicarboxilato de dietilo; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; HOBT: hidrato de hidroxibenzotriazol; Boc: terbutiloxicarbonilo; DCM: diclorometano; TFA: acido trifluoroacetico; DAST: trifluoruro de (dietilamino)azufre; TMEDA: N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina; DMF: dimetilformamida; NMP: N-metilpirrolidinona; THF: tetrahidrofurano; EDCI: N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida; HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; TA: temperatura ambiente; dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.

Ejemplo 1: Preparacion del intermedio 1: 4,4-difluoropiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo

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A una solucion de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (10 g; 0,05 mol) en DCM seco (80 ml) a -40 °C, se le anadio DAST (3 eq), despues 4 horas a -20 °C. Se dejo que la mezcla alcanzara la TA y despues se vertio en solucion saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM (70 ml, 3 veces), se lavo con agua y se seco. Rendimiento del 95 % de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3) 5 ppm = 3,52-3,58 (m, 4H), 1,87-2,0 (m, 4H), 1,49 (s a, 9H).

Ejemplo 2: Preparacion del Intermedio 2: acido (±) 1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropiperidina-2-carboxilico

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Se disolvio Intermedio 1 (2 g, 9,04 mmol) en Et2O seco (100 ml), la solucion se enfrio a -78 °C y se anadio TMEDA (2,45 ml; 16,3°mmol). Se anadio secBuLi (1,4 M en ciclohexano; 11,6 ml; 16,3°mmol) gota a gota en 30'; despues de 90' a -78 °C la reaccion se calento a -40 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 30', despues se enfrio a -78 °C. Se burbujeo CO2 durante 10', se dejo que la reaccion alcanzara la TA (en aproximadamente 1 h). Se anadio lentamente una solucion saturada acuosa de NH4Cl (100 ml), despues, la reaccion se lavo con Et2O (50 ml), el pH de la fase acuosa se ajusto a 5 y se extrajo con acetato de etilo (40 ml, 3 veces), se seco (Na2SO4) y se evaporo para obtener un solido de color blanco crema (1,6 g).

EM (IEN) m/z: 264 [M-H]\

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,33 (s a, 1H), 4,98-5,15 (m, 1H), 4,10-4,25 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,02-2,25 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 1H), 1,49 (s a, 9H).

Ejemplo 3: preparacion del intermedio 3: 4.4-difluoro-2-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de (±) terc-butilo

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[0133] La solucion de intermedio 2 (3,5 g; 13,19 mmol) en THF seco (100 ml) se enfrio a 0 °C, despues, se anadio BH3 (complejo de THF, 1 M en THF; 26,4 ml; 26,4 mmol) gota a gota en 30'. Despues de 3 h a 0 °C y 3 h a TA, la reaccion se vertio lentamente en MeOH (100 ml) y se evaporo. El producto en bruto se disolvio en MeOH y se evaporo de nuevo para obtener un aceite incoloro (3,21 g).

EM (IEN) m/z: 252 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 4,40-4,48 (m, 1H), 4,05-4,10 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1 H), 1,80-2,16 (m, 5H), 1,49 (s a, 9H).

Ejemplo 4: preparacion del intermedio 4: 4,4-difluoro-2-formilpiperidina-1 -carboxilato de (±) terc-butilo

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[0135] Se disolvio intermedio 1 (6 g, 0,27 mol) en Et2O seco (250 ml), la solucion se enfrio a -78 °C y se anadio

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TMEDA (7,5 ml; 0,486 mol). Se anadio secBuLi (1,4 M en ciclohexano, 36 ml; 0,486 mol) gota a gota en 30'; despues de 90' a -78 °C la reaccion se calento a -40 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 30', despues se enfrio a - 78 °C. Se anadio DMF (4,2 ml; 0,54 mol), se dejo que la reaccion alcanzara la TA (en aproximadamente 1 h). Una solucion saturada acuosa de NH4Cl (100 ml) se anadio lentamente, despues, la reaccion se extrajo con Et2O (75 ml, 3 veces), el disolvente organico se seco (Na2SO4) y se evaporo para obtener un producto en bruto (aceite de color amarillo) que se uso directamente en la siguiente etapa (Ejemplo 7). RMN 1H (CDCl3) 5 ppm = 9,59 (s, 1H), 4,604,80 (m, 1H), 3,95-4,45 (m, 1H), 3,10-3,45 (m, 1H), 2,57-2,70 (m, 1H), 1,80-2,27 (m, 3H), 1,50 (s a, 9H).

Ejemplo 5: preparacion del intermedio 5: 2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-4,4-difluoropiperidina-1-carboxilato de (±) terc-butilo

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[0137] Se disolvieron intermedio 3 (3,2 g; 12,7 mmol), ftalimida (3 g; 20,78 mmol) y PPh3 (5,3 g; 20,78 mmol) en TFHF seco en atmosfera de N2. La solucion resultante se enfrio a 0 °C, despues, se anadio DEAD (40 % en tolueno; 8,8 ml; 20,78 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min, despues a TA durante la noche. Se anadio H2O (5 ml) y despues el disolvente se evaporo en una atmosfera reducida. El residuo se recogio con AcOEt (50 ml) y la solucion se lavo con H2O y salmuera (100 ml, 2 veces). Las capas organicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron; el producto en bruto se purifico sobre gel de silice (ciclohexano/AcOEt = 9/1). Rendimiento: 2,83 g de un solido de color blanco.

RMN 1H (CDCl3) 5 ppm = 7,91-7,82 (m, 2H), 7,73 (s a, 2H), 4,87 (s a, 1H), 4,35-4,05 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,45 (s a, 1 H), 2,22-1,78 (m, 4H), 1,09 (s a, 9H).

Ejemplo 6: preparacion del 6 intermedio: 2-(aminometil)-4,4-difluoropiperidina-1-carboxilato de (±) terc-butilo

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Se disolvio intermedio 5 (2,8 g; 7,36 mmol) en etanol (50 ml), se anadio hidrato de hidrazina (1,8 ml 36,8 mmol). Despues de 48 h a TA, la reaccion se filtro, el solido de color blanco se lavo con etanol; el disolvente se evaporo, el residuo se trato con Et2O/isopropanol 1/1 (20 ml), se filtro y se evaporo para proporcionar 1,24 g del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 4,37-4,42 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1 H), 1,75-2,08 (m, 3H), 1,49 (s a, 9H).

Ejemplo 7: preparacion del intermedio 7: 2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidina-1-carboxilato de (±) terc-butilo

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[0140] Se disolvio 4,4-difluoro-2-formilpiperidina-1-carboxilato de (±) terc-butilo en bruto (Intermedio 4; 0,27 mol) en dicloroetano (50 ml), despues, se anadieron acido acetico (5 eq) y amino 5-cloropiridina (3,4 g, 0,27 mol). Despues de 1,5 horas a temperatura ambiente se anadio NaBH(OAc)3 (9 g, 0,43 mol) y la reaccion se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso y se extrajo con DCM. Las capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio; el producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a DCM/acetato de etilo = 95/5) para obtener 1,43 g del intermedio 7 en forma de un solido de color amarillo claro.

EM (IEN) m/z: 262 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,04 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8 y 2,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,71 -4,77 (m, 2H), 4,18-4,21 (m, 1H), 3,69-3,72 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 1H), 3,08-3,12 (m, 1H), 1,90-2,17 (m, 4H), 1,40 (s a, 9H).

Ejemplo 8: preparacion del intermedio 8: 4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidina-1- carboxilato de (±) terc-butilo

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[0142] Una mezcla de intermedio 6 (32 mg; 0,128 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (23 mg; 0,128 mmol) y carbonato de potasio (35 mg; 0,255 mmol) en DMF seca (2 ml) se agito en nitrogeno durante 10 minutos. La reaccion se realizo con horno de microondas: 2 ciclos a 100 °C durante 5 min; 1 ciclo a 120 °C durante 20 min; 2 ciclos a 120 °C durante 40 min.

[0143] Se evaporo DMF a presion reducida, despues, el residuo se recogio en NaHCO3 (solucion saturada; 15 ml) y se extrajo con AcOEt (15 ml, 3 veces). Las capas organicas se recogieron, se lavaron en agua, se secaron con Na2SO4 anhidro (20 g) y se filtraron. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante columna de gel de silice (100 % de ciclohexano a ciclohexano/AcOEt 90:10). Rendimiento: 19 mg (solido de color amarillo claro).

EM (IEN) m/z: 396 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,36 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,07 (s a, 1H), 4,80 (td, J = 5,3, 10,4 Hz, 1H), 4,19 (s a, 1H), 3,82 (s a, 1H), 3,43 (s a, 1H), 3,13 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,23-1,81 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

Ejemplo 9: preparacion del intermedio 9: 4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidina-1- carboxilato de (±) terc-butilo

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[0145] Una mezcla de intermedio 6 (140 mg; 0,565 mmol), 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (103 mg; 0,565 mmol) y carbonato de potasio (156 mg; 1,123 mmol) en DMF seca (2 ml) se agito en atmosfera de nitrogeno durante 10 minutos. La reaccion se realizo con horno de microondas: 1 ciclo a 80 °C durante 10 min; 1 ciclo a 80 °C durante 5 min.

[0146] Se evaporo la DMF a presion reducida, despues, el residuo se recogio en NaHCO3 (solucion saturada; 10 ml) y se extrajo con AcOEt (15 ml, 3 veces). Las capas organicas se recogieron, se lavaron en agua, se secaron con Na2SO4 anhidro y se filtraron, despues el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante columna de gel de silice (100 % de ciclohexano a ciclohexano/AcOEt 90:10). Rendimiento: 115 mg (solido

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de color amarillo claro).

EM (ESI) m/z: 414 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,18 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 1,7, 11,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,84 (s a, 1H), 4,21 (s a, 1H), 3,99 (s a, 1 H), 3,52 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,24-2,01 (m, 3H), 2,01-1,81 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 9H).

Ejemplo 10: preparacion del intermedio 10: 2-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidina-1- carboxilato de (±) terc-butilo

[0147]

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[0148] Una mezcla de intermedio 6 (60 mg; 0,24 mmol), 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (55 mg; 0,38 mmol) y DIPEA (90 pl; 0,50 mmol) en isopropanol (1,5 ml) se agito en nitrogeno durante 10 minutos. La reaccion se realizo con horno de microondas: 2 ciclos a 120 °C durante 30 min; 1 ciclo a 160 °C durante 30 min; 2 ciclos a 180 °C durante 30 min.

[0149] El producto en bruto se vertio en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (15 ml, 3 veces). Las capas organicas se recogieron, se lavaron en agua, se secaron con Na2SO4 anhidro (20 g) y se filtraron. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico con columna de gel de silice (100 % de DCM a DCM/AcOEt 70:30). Rendimiento: 17 mg (solido de color amarillo claro). EM (IEN) m/z: 357 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 6,32 (s, 1H), 4,75-4,76 (m, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H), 3,85-3,86 (m, 1H), 3,45-3,48 (m, 1H), 3,10-3,22 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,36 (s, 9H).

Ejemplo 11: preparacion del intermedio 11: 2-(((5-cianopiridin-2-il)amino)metil)-4.4-difluoropiperidina-1-carboxilato de (±) terc-butilo

[0150]

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[0151] Una mezcla de intermedio 6 (100 mg; 0,4 mmol), 6-cloronicotinonitrilo (83 mg; 0,60 mmol) y carbonato de potasio (195 mg; 1,40 mmol) en DMF seca se agito en nitrogeno durante 10 minutos. La reaccion se realizo con horno microondas: 1 ciclo a 140 °C durante 15 min; 1 ciclo a 150 °C durante 20 min. Se evaporo la DMF a presion reducida, despues el residuo se recogio en NaHCO3 (solucion saturada; 15 ml) y se extrajo con AcOEt (15 ml, 3 veces). Las capas organicas se recogieron, se lavaron en agua, se secaron con Na2sO4 anhidro (20 g) y se filtraron. El disolvente se evaporo a presion reducida para obtener un producto en bruto que se purifico con columna de gel de silice (100 % a DCM a DCM/AcOEt 90:10) y se utilizo en el ejemplo 18.

Ejemplo 12: preparacion del intermedio 12: 4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo

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[0153] Una mezcla de intermedio 6, 2-cloro-5-(trifluorometil)-pirazina y carbonato de potasio en NMP se agito en nitrogeno durante 10 minutos. La reaccion se sometio a microondas: 1 ciclo a 120 °C durante 15 min.

[0154] Se anadio NaHCO3 (solucion saturada; 20 ml.) y la solucion se extrajo con AcOEt (20 ml, 3 veces). Las capas organicas se recogieron, se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 anhidro y se filtraron. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida y el producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con ciclohexano/AcOEt 95:5 para obtener 44,6 mg del compuesto deseado (solido de color marron; 40 %). EM (IEN) m/z: 397 [M+H]+.

RMN 1H (CDCl3) 5 = 8,34 (s, 1 H), 7,90 (s, 1H), 5,44 (s a, 1H), 4,82 (s a, 1 H), 4,27-4,09 (m, 1 H), 3,98 (s a, 1 H), 3,44 (s a, 1 H), 3,16 (t, J = 13,4 Hz, 1H), 2,22-2,02 (m, 3 H), 2,01-1,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9 H).

Ejemplo 13: Preparacion del intermedio 13: 4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidina-1- carboxilato de (±) terc-butilo

[0155]

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[0156] Una mezcla de intermedio 3 (70 mg; 0,28 mmol), NaH al 60 % (14 mg; 0,36 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)- piridina (66 mg; 0,36 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agito a TA durante 5 horas. La reaccion se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml, 3 veces). Las capas organicas se recogieron, se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 anhidro (20 g) y se filtraron. El disolvente se evaporo a presion reducida para obtener el compuesto del titulo que se utilizo como tal en el Ejemplo 19.

Ejemplo 14: Preparacion del intermedio 14: (±) 5-cloro-N-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metil)piridin-2-amina

[0157]

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[0158] Se enfrio intermedio 7 (1,23 g; 3,4 mmol) disuelto en DCM seco (10 ml) a 0 °C; se anadio TFA (2 ml). Despues de 3 horas a TA los disolventes se evaporaron y el residuo se trato con NaOH 2 N (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml, 3 veces). El disolvente organico se seco (Na2SO4) y se evaporo para proporcionar el intermedio 14 en forma de un aceite de color amarillo claro (rendimiento del 95 %).

EM (IEN) m/z: 262 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 9,28 (s, 1H), 8,20-8,25 (m, 2H), 6,67-6,70 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H), 3,64-3,66 (m, 1H), 3,223,28 (m, 1 H), 2,94-3,01 (m, 1H), 1,79-2,08 (m, 3H).

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[0160] Se enfrio intermedio 8 (200 mg; 0,5 mmol) disuelto en DCM seco (1 ml) a 0 °C; se anadio TFA (500 gl). Despues de 3 horas a TA los disolventes se evaporaron y el residuo se trato con NaOH 2 N (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml, 3 veces). El disolvente organico se seco (Na2SO4) y se evaporo para proporcionar el intermedio 15 en forma de un aceite de color amarillo claro (rendimiento del 90 %).

EM (IEN) m/z: 296 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,36 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17 (s a, 1H), 3,52 (td, J = 4,8, 13,8 Hz, 1 H), 3,39 (td, J = 6,8, 13,7 Hz, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 3,10 (dt, J = 3,9, 7,6 Hz, 1H), 2,91-2,82 (m, 1 H), 2,20-2,03 (m, 2H), 1,91-1,73 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 1H).

Ejemplo 16: Preparacion del intermedio 16: (±) N-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- amina

[0161]

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[0162] Se disolvio intermedio 9 (113 mg, 0,273 mmol) en una mezcla de TFA/DCM 3/1 (2 ml) y se agitaron a TA durante 1 hora. Se anadio MeOH (2 ml) y despues la mezcla de reaccion se cargo en un cartucho de ICF (2 g) eluyendo con metanol y despues NH3 2 M en metanol. Se obtuvo el intermedio 16 en forma de un solido de color amarillo claro (73 mg).

EM (IEN) m/z: 314 [M+H]+.

RMN 1H (CDCl3) 5 ppm = 8,19 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 2,0, 10,8 Hz, 1H), 5,36 (s a, 1H), 3,65 (td, J = 4,9, 13,7 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 6,7, 13,6 Hz, 1H), 3,23-3,08 (m, 2H), 2,87 (dt, J = 2,9, 12,7 Hz, 1H), 2,21-2,02 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 1 H), 1,71-1,57 (m, 1 H).

Ejemplo 17: Preparacion del intermedio 17: (±) N-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina

[0163]

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[0164] Se enfrio intermedio 10 (17 mg; 0,047 mmol) disuelto en DCM seco (0,5 ml) a 0 °C; se anadio TFA (400 gl). Despues de 2 horas a TA los disolventes se evaporaron y el residuo se purifico en un cartucho de ICF (MeOH despues NH3 2 N en MeOH). El intermedio 17 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro (11 mg).

EM (IEN) m/z: 257 [M+H]+.

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[0166] Se enfrio intermedio 11 (20 mg; 0,085 mmol) disuelto en DCM seco (0,5 ml) a 0 °C; se anadio TFA (400 gl). Despues de 3 horas a TA los disolventes se evaporaron y el residuo se trato con NaOH 2 N (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml, 3 veces). El disolvente organico se seco (Na2SO4) y se evaporo para proporcionar un producto en bruto que se purifico en columna de gel de silice (100 % de DCM a DCM-MeOH = 95/5). El intermedio 18 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro (10 mg).

EM (IEN) m/z: 253 [M+H]+.

Ejemplo 19: Preparacion del intermedio 19: (±) 2-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridina

[0167]

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[0168] Se enfrio intermedio 13 (50 mg; 0,126 mmol) disuelto en DCM seco (2 ml) a 0 °C; se anadio TFA (1 ml). Despues de 3 horas a TA los disolventes se evaporaron y el residuo se trato con NaOH 2 N (20 ml) y se extrajo con DCM (15ml, 3 veces). El disolvente organico se seco (Na2SO4) y se evaporo para proporcionar un producto en bruto que se purifico en columna de gel de silice (DCM-AcOEt = 80/20). El intermedio 19 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro (30 mg).

EM (IEN) m/z: 297 [M+H]+.

Ejemplo 20: Preparacion del intermedio 20: (±) N-((4.4-difluoropiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina

[0169]

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[0170] Se disolvio intermedio 12 en una solucion de acido trifluoroacetico y DCM 3:1 y la mezcla se agito a ta durante 30 min. Se anadio MeOH (1 ml) y la mezcla de reaccion se cargo en 1 g de ICF; Eluyente: MeOH y despues amoniaco (2 M en MeOH); el compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color marron. (Rendimiento del 95,5 %, 30 mg).

EM (IEN) m/z: 297 [M+H]+.

RMN 1H (CDCl3) 5 ppm = 8,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 5,44 (s a, 1H), 4,82 (s a, 1H), 4,14-4,17 (m, 1H), 3,98 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1 H), 3,16 (t, J = 13,4 Hz, 1H), 2,22-2,02 (m, 3H), 2,01-1,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).

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[0172] Se disolvio acido 2-bromo-5-nitrobenzoico (4 g, 0,016mol) en MeOH (20 ml) y se anadio acido sulfurico (1 ml). La reaccion se calento a reflujo durante 3 h despues se enfrio a TA. Se anadio agua (20 ml) y el solido se filtro, se disolvio en DCM y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3. El disolvente organico se seco (Na2SO4) y se evaporo. El intermedio 21 se obtuvo en forma de un solido de color blanco (2,83 g).

EM (IEN) m/z: 231 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,67 (d, 1 H), 8,18 (dd, 1H), 7,90 (d, 1 H), 4,02 (s, 3H).

Eiemplo 22: preparacion del intermedio 22: 2-fenil-5-nitrobenzoato de metilo

[0173]

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[0174] Se disolvieron intermedio 19 (1,56 g; 6 mmol), acido fenilboronico (0,81 g; 6,6 mmol), Na2CO3 (0,95 g; 9 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,035 g; 0,03 mmol) en DME (6,5 ml) y agua (4 ml). La reaccion se calento a reflujo durante 4 h despues se enfrio a TA. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (25 ml, 3 veces); el disolvente organico se seco con Na2SO4, se filtro y se evaporo. El intermedio 20 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (1,6 g).

EM (IEN) m/z: 265 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,71 (d, 1 H), 8,39 (dd, 1H), 7,59 (d, 1 H), 7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 3,74 (s, 3H).

Eiemplo 23: preparacion del intermedio 23: 2-fenil-5-aminobenzoato de metilo

[0175]

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[0176] Se suspendio intermedio 21 (1,6 g; 6 mmol) en MeOH (40 ml) despues se anadio Pd/C (al 10 %, 0,128 g, 0,12 mmol). La mezcla se saturo con H2 durante 2 h a 1,5 bar (150 kPa) y despues se filtro y se evaporo. El producto en bruto se purifico sobre gel de silice (DCM/MeOH = 95/5) para obtener 1,15 g del compuesto del titulo. EM (IEN) m/z: 228 [M+H]+.

Eiemplo 24: Preparacion del intermedio 24: N,N-di-metil-2-fenil-5-aminobenzoato de metilo

[0177]

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[0178] Se disolvieron intermedio 23 (570 mg; 2,5 mmol), HCHO (al 35 % en agua, 5,85 ml; 25 mmol), AcOH (0,84 ml) y NaBH(OAc)3 (0,88 g; 4,15 mmol) en DCM seco (35 ml) en atmosfera de N2. La solucion resultante se

5 agito durante 2 h a temperatura ambiente despues se anadio NaBH(OAc)3 (0,88 g; 4,15 mmol) adicional. La mezcla se agito a TA durante la noche, despues se anadio H2O (35 ml) seguida de Na2CO3 hasta pH = 8. El disolvente organico se seco con Na2SO4, se filtro y se evaporo; el producto en bruto que se purifico en columna de gel de silice (ciclohexano/AcOEt = 1/1) para obtener 90 mg del compuesto del titulo.

EM (IEN) m/z: 257 [M+H]+.

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Ejemplo 25: preparacion del intermedio 25: acido N.N-di-metil-2-fenil-5-aminobenzoico

[0179]

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[0180] Se disolvio intermedio 24 (90 mg; 0,35 mmol) en MeOH (5 ml) y se anadio NaOH acuoso (2 N, 2 ml, 4 mmol). La solucion resultante se agito durante 48 h a TA, despues se anadio HCl (1 N, 4 ml) seguido de MeOH (35 ml). El precipitado se filtro y el filtrado se evaporo para obtener 70 mg del compuesto del titulo.

20 EM (IEN) m/z: 243 [M+H]+.

RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm = 7,45 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 3,00 (s, 6H).

Ejemplo 26: preparacion del intermedio 26: 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo 25 [0181]

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[0182] Se disolvio acido 2-bromo-5-clorobenzoico (4 g, 0,016 mol) en MeOH (20 ml) y se anadio acido sulfurico

30 (1 ml). La reaccion se calento a reflujo durante 3 h despues se enfrio a TA. Se anadio agua (20 ml) y el solido se

filtro, se disolvio en DCM y se lavo con solucion saturada acuosa de NaHCO3. El disolvente organico se seco (Na2SO4) y se evaporo para obtener 4,17 g del compuesto del titulo en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3) 5 ppm = 7,81 (d, 1 H), 7,61 (d, 1H), 7,33 (dd, 1 H), 3,96 (s, 3H).

35 Ejemplo 27: preparacion del intermedio 27: 5-cloro-2-(pirimidin-2-il)benzoato de metilo

[0183]

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[0184] Se disolvio intermedio 26 (2 g, 8 mmol) en DMF seca (15 ml), despues se anadieron CsF (16 mmol), Cul

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(1,6 mmol), [Ph3P]4Pd (0,8 mmol) y pirimidina-2-tributilestannano (12 mmol; preparado de acuerdo con Eur. J. Org. Chem. 2003,1711-1721). La mezcla se calento a 130 °C durante 10 minutos (microondas), despues se vertio en solucion saturada acuosa de NH4Cl y se extrajo con AcOEt (50 ml, 3 veces). Las capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio; el producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a DCM/MeOH 9/1) para proporcionar 1,5 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 249 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3 ) 5 ppm = 8,82 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,71 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,80 (s, 3H).

Eiemplo 28: preparacion del intermedio 28: acido 5-cloro-2-(pirimidin-2-il)benzoico

[0185]

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[0186] Se disolvio intermedio 27 (300 mg; 1,2 mmol) en MeOH (5 ml) y se anadio NaOH acuoso (2 N, 2 ml, 4 mmol). La solucion resultante se agito durante la noche a TA, despues, los disolventes se evaporaron. Se anadio HCl (1 N, 4 ml) al residuo, el precipitado se recogio y se lavo con agua. Se obtuvieron 280 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 235 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,91 (d, 2H), 8,26 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,41 (t, 1H).

Eiemplo 29: preparacion del intermedio 29: 5-ciano-2-pirimidin-2-il)benzoato de metilo

[0187]

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[0188] Se disolvieron intermedio 27 (250 mg; 1 mmol), K3Fe(CN)6 (92 mg; 0,25 mmol), Pd(OAc)2 (0,45 mg; 0,002 mmol), dppf (1,12mg; 0,002 mmol) y Na2CO3 (106m g; 1 mmol) en NMP seco (1 ml) en atmosfera de N2. La solucion resultante se calento durante 1 hora a 180 °C en el horno de microondas, despues, se anadieron Pd(OAc)2 (0,45 mg; 0,002 mmol) y dppf (1,12 mg; 0,002 mmol) adicionales. La mezcla se calento durante 2 h a 170 °C en el horno de microondas, despues se anadio H2O (35 ml) y el producto se extrajo con DCM (50 ml, 2 veces). Los extractos organicos se secaron, se filtraron y se evaporaron; el producto en bruto se purifico sobre gel de silice (ciclohexano/AcOEt = 1/1) para obtener 80 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM (IEN) m/z: 240 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,87 (d, 2H), 8,23 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,33 (t, 1H), 3,82 (s, 3H).

Eiemplo 30: preparacion del intermedio 30: acido 5-ciano-2-(pirimidin-2-il)benzoico

[0189]

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[0190] Se disolvio intermedio 29 (80 mg; 0,33 mmol) en THF (2 ml), se anadieron MeOH (2 ml), agua (1 ml) y LiOH.H2O (28 mg; 0,66 mmol). La mezcla se agito durante 2 h a TA, despues se evaporo. Se anadio HCl (1 N, 4 ml)

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al residuo y el producto se extrajo con AcOEt (5 ml, 2 veces). El disolvente organico se seco, se filtro y se evaporo para obtener 43 mg del compuesto del tftulo en forma un solido de color blanco crema.

EM (IEN) m/z: 226 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 8,94 (d, 2H), 8,37 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,45 (t, 1H).

Ejemplo 31: preparacion del intermedio 31: 6-metil-3-fenilpicolinato de metilo

[0191]

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[0192] A una suspension de 3-yodo-6-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (1 g, 3,6 mmol; preparado de acuerdo con el documento WO2010063663), acido fenilboronico (440 mg, 3,6 mmol) y Tetraquistrifenilfosfina Pd (417 mg; 0,36 mmol) en tolueno seco (12 ml) se le anadio solucion acuosa 1 M de K2CO3 (3,6 ml, 3,6 mmol). La mezcla se calento en horno de microondas durante 5 min a 120 °C (el procedimiento se repitio 4 veces). Para promover la reaccion, se anadieron Tetraquistrifenilfosfina paladio (208,5 mg; 0,18 mmoles) y acido fenil boronico (220 mg, 0,18 mmoles). La mezcla se sometio a 2 ciclos de calentamiento por microondas a 140 °C durante 10 min. La mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt (10 ml) y agua (10 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se filtro. El disolvente se evaporo a presion reducida, el producto en bruto se purifico sobre gel de sflice (ciclohexano a ciclohexano/AcOEt 9:1) para obtener 506 mg del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo.

EM (IEN) m/z: 228 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,47-7,33 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).

Ejemplo 32: preparacion del intermedio 32: acido 6-metil-3-fenilpicolinico

[0193]

imagen41

[0194] A una solucion de intermedio 31 (505 mg; 2,22 mmol) en 1,4-dioxano-agua (3/1; 12 ml) se le anadio LiOH.H2O (140 mg; 3,33 mmol), despues, la solucion se calento a 70 °C durante 1 hora.

[0195] Los disolventes se evaporaron a presion reducida, el residuo se recogio con 5 ml de salmuera, la solucion resultante se acidifico a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con AcOEt (20 ml, 4 veces). Las capas organicas se recogieron, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron para obtener 480 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 214 [M+H]+.

RMN 1 H (DMSO-d6) 5 ppm = 13,21 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 6H), 2,53 (s, 3H).

Ejemplo 33: preparacion del intermedio 33: acido 3-cloro 6-(trifluorometil)picolinico

[0196]

imagen42

[0197] Preparado a partir de 5-cloro-2-(trifluorometil)piridina (1,81 g, 10 mmol) como se describe en Tetrahedron 60

(2004) 11869-11874. Rendimiento: 2,2 g de aceite (98 %).

Ejemplo 34: preparacion del intermedio 34: 3-cloro-6-(trifluorometil)picolinato de metilo 5 [0198]

imagen43

[0199] Se disolvio intermedio 33 (2,2 g; 10 mmol) en MeOH (8 ml) y DCM (22 ml). La solucion se enfrio a 0 °C, 10 despues se anadio trimetilsilil-diazometano (2 N, 8 ml, 16 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos a 0 °C. El

disolvente se evaporo. El producto en bruto se purifico sobre gel de silice (ciclohexano/AcOEt = 8/2). Rendimiento:

1,6 g.

RMN (CDCl3) 5 ppm = 8,02 (d, 1 H), 7,77 (d, 1H), 4,05 (s, 3H).

15 Ejemplo 35: preparacion del intermedio 35: 3-(pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)picolinato de metilo

[0200]

imagen44

20

[0201] Se disolvio intermedio 34 (1,6 g, 6,7 mmol) en DMF seca (10 ml), despues, se anadieron CsF (2,05 g; 13,5 mmol), Cul (260 mg; 1,35 mmol), [Ph3P]4Pd (774 mg; 0,67 mmol) y pirimidina-2-tributilestannano (3 g; 8 mmol; preparado de acuerdo con Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La mezcla se calento a 130 °C durante 10 minutos (microondas), despues se vertio en agua y se extrajo con AcOEt (50 ml, 3 veces). Las capas organicas se

25 combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio; el producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a DCM/MeOH 95/5) para proporcionar 0,6 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 284 [M+H]+.

30 Ejemplo 36: preparacion del intermedio 36: acido 3-(pirimidin-2-il-6-(trifluorometil)picolinico

[0202]

imagen45

35

[0203] Se disolvio intermedio 34 (600 mg; 2,12 mmol) en THF (8 ml), MeOH (8 ml) y agua (4 ml) y se anadio LiOH.H2O (223 mg; 5,3 mmol). La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues se evaporo. El residuo se disolvio en agua (10 ml), se lavo dos veces con i-Pr2O (5 ml), se acidifico con HCl (4 N, 4 ml) y se extrajo con AcOEt (5 ml) dos veces Los extractos organicos se secaron, se filtraron y se evaporaron. Rendimiento: 430 mg. 40 EM (IEN) m/z: 292 [M+Na]+.

RMN (DMSO-d6) 5 ppm = 13,64 (s a, 1H), 8,99 (d, 2H), 8,77 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,61 (t, 1H).

5

10

15

20

25

30

35

40

[0204] (RS) (4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(3-yodo-6-metilpiridin-2- il)metanona.

imagen46

[0205] Una suspension de acido 3-yodo-6-metil-picolinico (98,1 mg, 0,37 mmol; preparado de acuerdo con el documento WO2010063663), N-metilmorfolina (111 pl; 1,02 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (89,2 mg; 0,51 mmol) disuelta en 1,4-dioxano seco (3 ml) y DMF seca (1 ml) se agito a 25 °C durante 0,5 horas, despues, se anadio intermedio 14 (100 mg; 0,34 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (2 ml). Despues de 45 minutos a 80 °C los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con HCl 0,1 N, NaOH 1 N y salmuera. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a EtOAc); rendimiento: 150 mg, solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 541 [M+H]+.

Eiemplo 38: Preparacion del intermedio 38: (RS)(3-bromo-6-metilpiridin-2-il)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin- 2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanona

[0206]

imagen47

[0207] Una suspension de acido 3-bromo-picolinico (45 mg, 0,22 mmol), N-metil morfolina (77 pl; 0,7 mmol) y 2- cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (61 mg; 0,35 mmol) disuelta en 1,4-dioxano seco (2 ml) se agito a 25 °C durante 0,5 horas, despues se anadio intermedio 14 (60 mg; 0,2 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (1 ml). Despues de 45 minutos a 80 °C los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con NH4Cl sat., NaOH 1 N y salmuera. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a EtOAc); rendimiento: 87,5 mg, solido de color blanco.

RMN 1 H (CD3COCD3) 5 ppm 8,08-8,34 (m, 2H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,06-7.12 (m, 1H), 6,70-7,80 (m, 1H), 6,51-6,69 (m, 1H), 4,80-5,34 (m, 1H), 4,18-4,30 (m, 1H), 3,93-4,01 (m, 1H), 3,36-3,57 (m, 1H), 3,31-3,42 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,97-2,43 (m, 4H, bajo el pico de disolvente).

EM (IEN) m/z: 481 [M+H]+.

Eiemplo 39: preparacion del intermedio 39: (3-(benciloxi)-6-metilpiridin-2-il)metanol

[0208]

imagen48

[0209] Se agitaron 2-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-ol (100 mg; 0,120 mmol); K2CO3 (497mg; 3,59 mmol) y (bromometil)benceno (246 mg; 1,44 mmol) en DMF (1 ml) a TA durante 18 h; El disolvente se evaporo, el residuo se disolvio en HCl 0,1 N (20 ml) y se lavo con acetato de etilo (10 ml, 3 veces); fase acuosa se trato con Na2CO3 a pH 9 y se extrajo con acetato (10 ml, 3 veces). Los materiales organicos se lavaron con salmuera, se secaron y se

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

evaporaron para proporcionar 110 mg del compuesto del titulo (solido de color amarillo).

EM (IEN) m/z: 230 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 7,34-7,41 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,51 (s a, 1 H), 2,53 (s, 3H).

Ejemplo 40: preparacion del intermedio 40: acido 3-(benciloxi)-6-metilpicolinico

[0210]

imagen49

[0211] A una solucion de intermedio 39 (110 mg; 0,48 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le anadieron TEMPO (11,3 mg; 0,072 mmol) y NaH2PO4 (0,64 M en agua; 2,06 ml). La solucion se calento a 35 °C despues se anadieron simultaneamente NaOCI2 (235 mg en 1 ml de agua, 2,6 mmol) y NaOCl (128 pl en 1 ml de agua). Despues de 2 h se anadio NaOH 2 N a pH 8, despues, la mezcla se vertio en hielo y una solucion acuosa de Na2S2O3, se agito durante 30 min, despues se extrajo con DCM (20 ml, 3 veces); los extractos organicos se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. Rendimiento: 105 mg, solido de color amarillo claro.

EM (IEN) m/z: 244 [M+H]+.

RMN 1 H (CDCl3) 5 ppm = 7,51 -7,53 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 3H), 7,33-7,36 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).

Preparacion de compuestos de acuerdo con ciertas realizaciones de la invencion: Ejemplos 41-90: preparacion de compuestos 1-49

[0212]

imagen50

[0213] Los acidos carboxilicos Ar2-COOH estaban disponibles comercialmente o se prepararon de acuerdo con el documento US3282927 para los compuestos 1-2, documento WO2008147518 (compuestos 3-7, 30), documento W02010063663 (compuestos 8, 9, 14-17, 20, 28, 29, 31, 32, 42), ejemplo 23 (compuesto 18), ejemplo 26 (compuesto 19), ejemplo 28 (compuesto 27), ejemplo 30 (compuestos 36-38, 43-45).

Procedimiento general de acoplamiento 1

[0214] Se agitaron Ar2-COOH (1,1 eq;), HOBT (1,1 eq) y EDCI.HCI (1,6 eq) disueltos en diclorometano (20 ml/mmol) a 25 °C durante 0,5-2 horas, despues, se anadieron los intermedios 12-17 (1 eq.) disueltos en diclorometano. Despues de 18 horas, la mezcla se vertio en una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 9/1).

Procedimiento general de acoplamiento 2

[0215] Se agitaron Ar2-COOH (1 eq) y HBTU (1,1 eq) disueltos en diclorometano (20 ml/mmol) a 25 °C durante 0,5-2 horas, despues, se anadieron los intermedios 12-17 (1 eq.) y DIPEA (2 eq.) disueltos en diclorometano. Despues de 18 horas, la mezcla se vertio en una solucion saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 9/1).

Procedimiento general de acoplamiento 3

[0216] Se agitaron Ar2-COOH (1,1 eq), N-metil morfolina (3 eq) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1,5 eq) disueltos en 1,4-dioxano seco (20 ml/mmol) a 25 °C durante 0,5 horas, despues, se anadieron los intermedios 12-17 (1 eq.) disueltos en 1,4-dioxano. Despues de 3 horas a 80 °C los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvio

en EtOAc, se lavo con HCl 0,1 N, NaOH 1 N y salmuera. El producto en bruto se purified mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 9/1).

Procedimiento general de acoplamiento 4 5

[0217] Se agitaron Ar2-COOH (1,5 eq), HBTU (1,4 eq), HOBT (1,5 eq) disueltos en DMF (20 ml/mmol) a 25 °C durante 0,5 horas, despues se anadieron los intermedios 12-17 (1 eq.) y DIPEA (3 eq.) disueltos en DMF (10 ml/mmol). Despues de 18 horas, los disolventes se evaporaron; el residuo se vertio en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en 10 columna de gel de silice (DCM/AcOEt = 9/1 a 100 % de AcOEt). De acuerdo con el procedimiento general 1,2, 3 o 4 se prepararon los siguientes compuestos 1-49:

Compuesto

Nombre Rendimiento

1

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-metil-5-feniltiazol-4- il)metanona 90

2

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-metil-5-feniltiazol-4- il)metanona (isomero A) 42*

3

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona (isomero A) 18*

4

(2-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(5-metil-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil)metanona (isomero A) 41

5

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-metil-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona 85

6

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2- il)fenil)metanona 50

7

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2- il)fenil)metanona (isomero A) 24*

8

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-2-il)metanona (isomero A) 35*

9

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-2-il)metanona (isomero B) 50*

10

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-etoxifenil)metanona 56

11

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2,5- dimetoxifenil)metanona 66

12

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2- (ciclopropilmetoxi)fenil)metanona 60

13

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2- (ciclopentiloxi)fenil)metanona 70

14

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2- il)piridin-2-il)metanona 45

15

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2- il)piridin-3-il)metanona 7

16

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2- il)piridin-2-il)metanona (isomero A) 47*

17

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2- il)piridin-2-il)metanona (isomero B) 49*

18

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(4-(dimetilamino)-[1,1'- bifenill-2-il)metanona 14

19

(RS)(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4- difluoropiperidin-1 -il)metanona 80

20

(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin- 2-il)piridin-2-il)metanona (isomero A) 42*

21

(RS)(2-(benciloxi)fenil)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1- il)metanona 70

22

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(isoquinolin-1- il)metanona 80

23

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(isoquinolin-1-il)metanona (isomero A) 30*

24

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(isoquinolin-1-il)metanona (isomero B) 30*

25

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(quinolin-8-il)metanona 76

26

(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(quinolin-8-il)metanona (isomero A) 30*

Compuesto

Nombre Rendimiento

27

(RS)3-(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-4-(pirimidin- 2-il)benzonitrilo 10

28

(RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(3-(pirimidin-2-il)piridin- 4-il)metanona 14

29

(RS)6-(((4,4-difluoro-1-(6-metil-3-(pirimidin-2-il)picolinoil)piperidin-2- il)metil)amino)nicotinonitrilo 40

30

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2- metilpirimidin-5-il)fenil)metanona 7

31

(RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6- metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona 95

32

(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3- (pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona (isomero A) 40

33

(RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1- il)(isoquinolin-1 -il)metanona 92

34

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(isoquinolin-1- il)metanona 95

35

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(quinolin-4- il)metanona 80

36

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3- fenilpiridin-2-il)metanona 78

37

(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3- fenilpiridin-2-il)metanona (isomero A) 35

38

(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3- fenilpiridin-2-il)metanona (isomero B) 32

39

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(3-(pirimidin-2- il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona 63

40

(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(3-(pirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona (isomero A) 37

41

(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(isoquinolin-1- il)metanona (isomero A) 40

42

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3- (pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona 70

43

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3- fenilpiridin-2-il)metanona 52

44

(RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6- metil-3-fenilpiridin-2-il)metanona 51

45

(RS)(3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilpiridin-2-il)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)metil)piperidin-1-il)metanona 76

46

(S)(3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilpiridin-2-il)(4,4-d ifluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)metil)piperidin-1-il)metanona 30

47

(RS)(3-(benciloxi)-6-metilpiridin-2-il)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)metil)piperidin-1-il)metanona 36

48

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3- (pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona 71

49

(RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3- fenilpiridin-2-il)metanona 53

* = Rendimiento despues de la separacion de los enantiomeros en HPLC preparativa quiral.

Caracterizacion de los compuestos 1-45:

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

1

cr 1 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,86-8,03 (m, 1 H), 7,30-7,44 (m, 6H), 6,26-6,48 (m, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 4,88-5,02 (m, 1 H), 3,85-4,34 (m, 1H), 2,95-3,55 (m, 3H), 2,74-2,99 (m, 3H), 1,60-2,15 (m, 4H) IEN m/z 463 [M+H]+ racemato

2

yyci 1 - IEN m/z 463 [M+H]+ 98* Metodo A TA 27 min

3

xf YY^ 2 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,97-8,05 (m, 1 H), 7,70-7,90 (m, 3H), 7,25-7,47(m, 2H), 7,0-7,25 (m, 1 H), 6,20-6,48 (m, 1 H), 5,31-5,54 (m, 1 H), 4,66-4,90 (m, 1 H), 4,20-4,42 (m, 1 H), 3,05-3,69 (m, 4H), 2,16-2,45 (m, 3H), 1,75-2,15 (m, 2H), 1,22-1,55 (m, 1 H) IEN m/z 447 [M+H]+ 98* Metodo B TA 20 min

4

XX yy* ^Ya N«=/ 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,75-8,0 (m, 3H), 7,07-7,45 (m, 2H), 6,31-6,39 (m, 1 H), 4,87-5,41 (m, 1 H), 4,19-4,25 (m, 1 H), 3,82-3,89 (m, 1 H), 3,20-3,31 (m, 3H), 1,70-2,45 (m, 3H) IEN m/z 442 [M+H]+ racemato

5

^Kr YY^ N==/ 2 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,98-8,40 (m, 1 H), 7,70-7,90 (m, 4H), 7,54-7,64 (m, 1 H), 7,01-7,54 (m, 1 H), 6,29-6,55 (m, 1 H), 5,36-5,92 (m, 1 H), 4,90-5,17 (m, 1 H), 4,24-4,55 (m, 1 H), 3,40-3,79 (m, 2H), 3,07-3,27 (m, 1H), 1,82-2,46 (m, 6H) IEN m/z 481 [M+H]+ racemato

6

Cf yXy A NA 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,62-8,75 (m, 1 H), 7,81-8,39 (m, 2H), 7,05-7,30 (m, 4H), 6,19-6,48 (m, 2H), 5,20-5,60 (m, 1 H), 4,25-5,02 (m, 2H), 3,09-3,87 (m, 4H), 2,15-2,46 (m, 4H), 1,75-2,01 (m, 2H) IEN m/z 458 [M+H]+ racemato

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

7

cr '&0 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,62-8,75 (m, 1H), 7,81-8,39 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 4H), 6,17-6,49 (m, 2H), 5,30-5,63 (m, 1H), 4,30- 5,05 (m, 2H), 3,12-3,65 (m, 4H), 2,10-2,46 (m,4H), 1,80-1,98 (m, 2H) IEN m/z 458 [M+H]+ 98* Metodo C TA 11,5 min

8

Cf xY ^V> 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,23-8,29 (m, 1H), 7,94-8,08 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 2H), 6,14-6,42 (m, 2H), 4,82-5,35 (m, 1H), 3,85-4,36 (m, 2H), 3,12-3,65 (m, 2H), 2,64-2,66 (m, 3H), 2,05-2,35 (m, 4H) IEN m/z 448 [M+H]+ 98* Metodo D TA 15,8 min

9

XX yY N^y 3 - IEN m/z 448 [M+H]+ 98* Metodo D TA 20,6 min

10

£f aX 2 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,68-8,04 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 2H), 6,65-7,10 (m, 3H), 6,10-6,55 (m, 1H), 5,10-5,40 (m, 1 h), 4,60-4,95 (m, 1H), 3,95-4,30 (m, 2H), 3,05-3,65 (m, 3H), 2,0-2,45 (m, 4H), 1,25-1,45 (m, 4H) IEN m/z 410 [M+H]+, racemato

11

XX YC 2 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,20-8,05 (m, 2H), 7,0-7,70 (m, 2H), 6,15-6,54 (m, 2H), 5,25-5,35 (m, 1H), 4,65-4,95 (m, 1 h), 3,90-4,29 (m, 1H), 3,65-3,82 (m, 6H), 3,20-3,60 (m, 2H), 1,80-2,30 (m, 5H) IEN m/z 426 [M+H]+, racemato

12

XX oX 2 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,68-8,01 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 3H), 6,55-7,05 (m, 3H), 4,95-5,38 (m, 1H), 4,11-4,17 (m, 1 h), 3,78-3,94 (m, 2H), 3,37-3,55 (m, 3H), 2,0-2,44 (m, 5H), 1,19-1,25 (m, 1H), 0,63 (m, 2H), 0,33 (m, 2H) IEN m/z 436 [M+H]+, racemato

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

13

Cf oCo 2 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,69-8,04 (m, 1 H), 7,20-7,45 (m, 2H), 6,65-7,04 (m, 3H), 6,11-6,53 (m, 1 H), 5,30-5,37 (m, 1 H), 4,80-4,95 (m, 2H), 3,05-3,64 (m, 4H), 1,62-2,40 (m, 12H) IEN m/z 450 [M+H]+, racemato

14

Cf Oo 3 - IEN m/z 459 [M+H]+, racemato

15

or Ml 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,61-8,87 (m, 3H), 7,78-8,05 (m, 1 H), 7,25-7,53 (m, 2H), 6,85-7,20 (m, 1 H), 6,27-6,55 (m, 1 H), 5,22-5,40 (m, 1 H), 4,73-4,92 (m, 1 H), 4,31-4,37 (m, 1 H), 3,10-3,85 (m, 4H), 1,88-2,50 (m, 5H) IEN m/z 459 [M+H]+, racemato

16

or 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,74-8,81 (m, 2H), 8,50-8,62(m, 1H), 8,01-8,08 (m, 1 H), 7,29-7,37 (m, 3H), 6,40-6,55 (m, 1 H), 4,85-5,45 (m, 1 H), 4,37-4,82 (m, 1 H), 3,65-4,02 (m, 1 H), 3,10-3,66 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 3H), 2,49-2,60 (m, 1 H), 2,04-2,40 (m, 4H) IEN m/z 459 [M+H]+ 98* Metodo C TA 13,6 min

17

£f N>> 3 - IEN m/z 459 [M+H]+ 98* Metodo C TA 15,7 min

18

cy°' 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,75-8,0 (m, 1 H), 7,17-7,47 (m, 8H), 6,49-6,80 (m, 1 H), 5,47-6,28 (m, 1 H), 4,97-5,21 (m, 1 H), 4,46-4,86 (m, 1 H), 4,07-4,16 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,04-3,20 (m, 3H), 2,95 (s, 6H), 1,91-2,07 (m, 1H), 1,281,60 (m,2H) IEN m/z 485 [M+H]+ racemato

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

19

rf c'yy^ 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,64-8,75 (m, 1 H), 8,21-8,45 (m, 1 H), 7,85-8,09 (m, 1 H), 7,14-7,54 (m, 5H), 6,28-6,54 (m, 1 H), 5,26-5,55 (m, 1 H), 4,57-4,92 (m, 1 H), 4,31-4,40 (m, 1 H), 3,60-3,85 (m, 1 H), 3,39-3,53 (m, 2H), 3,15-3,28 (m, 1H), 1,87-2,43 (m,3H) IEN m/z 478 [M+H]+ racemato

20

cyCf 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,72-8,81 (m, 2H), 8,53-8,63 (m, 1H), 8,33-8,40 (m, 1 H), 7,30-7,56 (m, 3H), 7,05-7,17(m, 1 H), 6,44-6,52 (m, 1 H), 5,40-5,85 (m, 1H), 4,41- 4,87 (m, 1H), 3,90-4,15 (m, 1 H), 3,10-3,74 (m, 2H), 2,51-2,70 (m, 4H), 2,05-2,40 (m, 3H) IEN m/z 493 [M+H]+ 98* Metodo E TA 14,9min

21

Cf (Y 4 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 7,98-8,22 (m, 1H), 7,50-7,67 (m, 1H), 7,157,45 (m, 6H), 6,69-7,10 (m, 3H), 6,05-6,52 (m, 1 H), 5,20-5,25 (m, 1H), 4,70-5,08 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 1H), 3,25-3,65 (m, 3H), 1,752,30 (m, 4H) IEN m/z 472 [M+H]+ racemato

22

ry rY 4 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,44-8,52 (m, 1 H), 7,49-8,07 (m, 6H), 6,74-7,17(m, 1 H), 6,21-6,57(m, 1H), 5,04-5,45 (m, 1 H), 4,13-4,41 (m, 1H), 3,56-3,89 (m, 1 H), 3,33-3,55 (m, 1 H), 3,17-3,32 (m, 1 H), 2,27-2,44 (m, 1 H), 2,09-2,24 (m, 2H), 1,96-2,08 (m, 1 H) IEN m/z 417 [M+H]+ racemato

23

ry rY Yj 4 - IEN m/z 417 [M+H]+ 98* Metodo F TA 19,2 min

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

24

ry 4 RMN 1H (DMSO) 5 ppm 8,32-8,50 (m, 1 H), 7,70-8,04 (m, 4H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 1 H), 5,93-6,68 (m, 1 H), 4,81 -5,33 (m, 1 H), 4,01-4,43 (m, 1 H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 1,95-2,34 (m, 4H), IEN m/z 417 [M+H]+ 98* Metodo F TA 22,3 min

25

cyc' 4 RMN 1H (MeOD) 5 ppm 8,91 (m, 1H), 8.25- 8,45 (m, 1H), 7,90-8,10 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 7,45-7,75 (m, 2H), 7.26- 7,40 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 6,44-6,60 (m, 1 H), 5,01 (m, 1H), 3,904,18 (m, 1 H), 3,50-3,70 (m, 1H), 3,203,40 (m, 1 H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,202,45 (m, 3H), 1,85-2,05 (m, 1H) IEN m/z 417 [M+H]+ racemato

26

Cf y\r 4 RMN 1H (MeOD) 5 ppm 8,79-9,03 (m, 1 H), 8,26-8,47 (m, 1 H), 7,92-8,10 (m, 1 H), 7,80-7,84 (m, 1 H), 7,45-7,74 (m, 2H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 1 H), 6,44-6,62 (m, 1H), 5,0-5,56 (m, 1 H), 3,91-3,97 (m, 1 H), 3,50-3,72 (m, 1 H), 3,20-3,42 (m, 1 H), 3,02-3,07 (m, 1 H), 2,22-2,43 (m, 3H), 1,89-2,0 (m, 1 H). IEN m/z 417 [M+H]+ 98* Metodo D TA 12,2 min

27

cyc' Xj 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,80-8,90 (m, 2H), 8,48-8,70 (m, 1 H), 7,75-7,95 (m, 3H), 7,40-7,66 (m, 2H), 7,05-7,36 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,91 (m, 1 H), 3,353,95 (m, 4H), 1,80-2,58 (m, 3H) IEN m/z 470 [M+H]+ racemato

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

28

ry rY Nv^yN 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 9,53-9,72 (m, 1 H), 8,60-8,80 (m, 3H), 8,05-8,44 (m, 1 H), 8,08-7,77 (m, 4H), 6,28-6,61 (m, 1 H), 5,25-5,66 (m, 1 H), 4,74-5,10 (m, 1 H), 3,80-4,35 (m, 1 H), 3,10-3,75 (m, 2H), 1,85-2,50 (m, 3H), 1,25-1,67 (m, 1 H). IEN m/z 445 [M+H]+ racemato

29

N^1 3 RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,71-8,81 (m, 2H), 8,55-8,57 (m, 1 H), 8,38-8,42 (m, 1 H), 8,53-8,56 (m, 1 H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 6,50-6,53 (m, 1 H), 4,83-4,87 (m, 1 H), 4,40-4,43 (m, 1 H), 3,85-4,07 (m, 1 H), 2,94-3,32 (m, 1 H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,04-2,28 (m, 4H) IEN m/z 450 [M+H]+ racemato

30

xrFl '°tX 3 RMN 1H (MeOD) 5 ppm 8,70-8,80 (m, 2H), 7,59-8,26 (m, 1 H), 7,40-7,51 (m, 3H), 6,80-7,11 (m, 1H), 6,51-6,64 (m, 1 H), 4,56-4,79 (m, 1 H), 3,92-4,02 (m, 1 H), 3,12-3,50 (m, 2H), 2,75 (s,3H), 1,82-2,40 (m, 2H), 1,14-1,45 (m, 3H), 0,88-0,94 (m, 1H). IEN m/z 510 [M+H]+ racemato

31

FX^WCF3 sKr 3 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,83-8,90 (m, 2H), 8,49-8,53 (m, 1H), 8,11-8,25 (m, 1 H), 7,54-7,57 (m, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 1 H), 4,73-5,38 (m, 1 H), 4,20-4,65 (m, 1 H), 3,42-3,67 (m, 1 H), 3,12-3,20 (m, 1 H), 2,48-2,59 (m,4H), 2,10-2,30 (m, 3H) IEN m/z 511 [M+H]+ racemato

32

F\^^CF3 sKr Nv^ 3 - IEN m/z 511 [M+H]+ 98* Metodo E TA 13,3 min

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

33

FYYCF3 sKr fV^ 4 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,34-8,47 (m, 1H), 7,99-8,02 (d, 1H), 7,77-7,85 (m, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 1 H), 4,97-5,63 (m, 1H), 4,39-4,75 (m, 1H), 3,71-3,98 (m, 1H), 3,31-3,42 (m, 2H), 2,13-2,46 (m, 4H) IEN m/z 469 [M+H]+ racemato

34

rNy" 4 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,37-8,49 (m, 1H), 7,98-8,05 (m, 1 H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,46-7,61 (m, 1H), 7,84-7,20 (m, 1 H), 6,75-7,15 (m, 1H), 5,53-6,17 (m, 1H), 4,97-5,01 (m, 1H), 4,35-4,63 (m, 1 H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,56-3,68 (m, 1 H), 3,26-3,39 (m, 2H), 2,10-2,43 (m, 3H). IEN m/z 451 [M+H]+ racemato

35

(y* y\r £ 4 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,78-8,94 (m, 1H), 8,30-8,55 (m, 1 H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,93-7,98 (m, 1 H), 7,68-7,82 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 1 H), 7,14-7,30 (m, 1H), 6,83-6,89 (m, 1 H), 6,52-6,77 (m, 1H), 5,55-6,10 (m, 1 H), 4,93-5,04 (m, 1H), 4,37-4,59 (m, 1 H), 3,63-3,98 (m, 1H), 3,47-3,54 (m, 1 H), 3,31-3,38 (m, 1H), 2,14-2,54 (m, 3H) IEN m/z 451 [M+H]+ racemato

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

36

3 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,07-8,32 (m, 1 H), 7,72-7,81 (m, 1 H), 7,59-7,67 (m, 1 H), 7,23-7,56 (m, 5H), 6,62-6,73 (m, 1 H), 6,35-6,60 (m, 1 H), 4,71 -5,24 (m, 1 H), 3,81-4,13 (m, 1H), 3,48-3,75 (m, 1 H), 3,25-3,40 (m, 1 H), 2,96-3,24 (m, 1 H), 2,42-2,54 (m, 3H), 2,03-2,29 (m, 1 H), 1,75-1,90 (m, 1 H), 1,38-1,57 (m, 1 H), 0,71-0,90 (m, 1H) IEN m/z 491 [M+H]+ racemato

37

*Kr 3 - IEN m/z 491 [M+H]+ 98* Metodo I TA 17,0 min

38

3 - IEN m/z 491 [M+H]+ 98* Metodo I TA 19,8 min

39

jyf1 Uy. 3 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,98-9,01 (m, 2H), 8,90-8,95 (m, 1H), 8,11-8,37 (m, 1 H), 8,06-8,10 (m, 1 H), 7,59-7,67 (m, 1 H), 7,53-7,57 (m, 1 H), 6,51-6,72 (m, 1 H), 4,57-5,31 (m, 1 H), 4,02-4,16 (m, 1 H), 3,62-3,80 (m, 1 H), 3,42-3,50 (m, 1 H), 3,18-3,27 (m, 1H), 2,10-2,51 (m,4H) IEN m/z 548 [M+H]+ racemato

40

/-yCF3 sKr F^Cv^N^/ 3 - IEN m/z 548 [M+H]+ 98* Metodo H TA 13,8 min

41

^Ycf= /%/ y. 4 - IEN m/z 451 [M+H]+ 98* Metodo L TA 18,2 min

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

42

[fVCFa sKr 3 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,98-9,01 (m, 2H), 8,90-8,95 (m, 1H), 8,11-8,37 (m, 1H), 8,06-8,10 (m, 1 H), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 1 H), 6,51-6,72 (m, 1H), 4,57-5,31 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 1H), 3,62-3,80 (m, 1 H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 2,10-2,51 (m,4H) IEN m/z 494 [M+H]+ racemato

43

JT XX^ 3 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,08-8,33 (m, 1 H), 7,98 (s, 1H), 7,69-7,79 (m, 1 H), 7,38-7,56 (m, 5H), 6,90-7,25 (m, 2H), 4,73-5,28 (m, 1H), 3,47-3,78 (m, 1 H), 2,99-3,4 (m, 2H), 2,36-2,50 (m, 3H), 1,98-2,29 (m, 1H, bajo el pico del disolvente), 1,70-1,87 (m, 1H), 1,811,56 (m, 1H). IEN m/z 492 [M+H]+ racemato

44

sKr XX^^ 3 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 7,93-8,18 (m, 1H), 7,68-7,79 (m, 1 H), 7,37-7,57 (m, 6H), 7,16-7,18 (d, 1H), 6,52-6,94 (m, 1H), 4,72-5,32 (m, 1 H), 4,10-4,17 (m, 1H), 3,55-3,91 (m, 1 H), 3,02-3,61 (m, 2H), 2,36-2,50 (m, 3H), 1,99-2,23 (m, 1H, bajo el pico del disolvente), 1,711,84 (m, 1 H), 1,40-1,58 (m, 1H). IEN m/z 509 [M+H]+ racemato

Comp.

P R Proc. RMN-1H EM % de ee

45

sKr 3 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,03-8,34 (m, 1H), 7,57-7,66 (m, 1 H), 7,27-7,40 (m, 1H), 7,07-7,23 (m, 1 H), 6,75-6,43 (m, 2H), 4,80-5,38 (m, 1 H), 4,29-4,33 (m, 1H), 3,67-3,98 (m, 2H), 3,08-3,55 (m, 2H), 2,08-2,44 (m, 6H, bajo el pico del disolvente), 1,89-2,04 (m, 1H), 1,181,27 (m, 1 H), 0,56-0,61 (m, 2H), 0,320,37 (m, 2H). IEN m/z 485 [M+H]+ racemato

46

'CCV 3 - IEN m/z 485 [M+H]+ 98* Metodo M TA 18,9 min

47

3 RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm 8,03-8,32 (m, 1H), 7,31-7,88 (m, 7H), 7,10-7,24 (m, 1H), 6,28-6,79 (m, 2H), 5,14-5,36 (m, 2H), 4,79-5,12 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,74-3,95 (m, 1 H), 3,45-3,70 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,05-313 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 3H), 1,74-2,23 (m, 4H, bajo el pico del disolvente). IEN m/z 521 [M+H]+ racemato

* = Exceso enantiomerico (ee) despues de la separacion de los enantiomeros en HPLC preparativa quiral.

Ejemplo 91: Preparacion del compuesto 48: (±)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)(6- metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona

5 [0219]

imagen51

[0220] Se agitaron acido 6-metil-3-(pirimidin-2-il)picolinico (33 mg; 0,12 mmol), N-metilmorfolina (35 gl; 0,3 mmol) y 10 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (27 mg; 0,15 mmol) disueltos en 1,4-dioxano seco (1 ml) a 25 °C durante 0,5 horas, despues, se anadio intermedio 18 (30 mg; 0,1 mmol) disuelto en 1,4-dioxano. Despues de 3 horas a 80 °C los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con HCl 0,1 N, NaOH 1 N y salmuera. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a DCM/AcOEt = 80/20) para obtener 20 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo claro.

15 EM (IEN) m/z: 494 [M+H]+.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RMN 1 H (CDCI3) 5 ppm = 8,76-8,89 (m, 2H), 8,57-8,66 (m, 1H), 8,21-8,50 (m, 1H), 7,72-7,83 (m, 1H), 7,25-7,39 (m, 2H), 6,75-6,92 (m, 1H), 4,99-5,48 (m, 1H), 4,80-4,87 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 3,54-4,39 (m, 1H), 3,22-3,52 (m, 1 H), 2,56-2,68 (m, 4H), 1,90-2,40 (m, 3H)

Eiemplo 92:

Compuesto 49 (±)(4,4-difIuoro-2-(((5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI)oxi)metiI)piperidin-1-iI)(6-metiI-3-(pirimidin-2-iI)piridin-2- iI)metanona (Isomero A)

[0221] La mezcIa enantiomerica de (±)(4,4-difIuoro-2-(((5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI)oxi)metiI)piperidin-1-iI)(6-metiI-3- (pirimidin-2-iI)piridin-2-iI)metanona (Compuesto 35, 20 mg) se separo mediante HPLC preparativa quiraI (condiciones cromatograficas preparativas: Metodo G) para proporcionar eI compuesto deI tituIo (7 mg) en forma de un soIido de coIor bIanco.

Tiempo de retencion de HPLC: 17,6 min

EiempIo 93: preparacion deI compuesto 50: (RS)(4,4-difIuoro-2-(((5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI)amino)metiI)piperidin-1- iI)(3-yodo-6-metiIpiridin-2-iI)metanona.

[0222]

imagen52

[0223] A una suspension deI intermedio 35 (25 mg, 46,3 pmoI), acido 3-piridiniIboronico (5,7 mg, 46,3 pmoI) y TetraquistrifeniIfosfina Pd (5,3 mg, 4,6 pmoI), en toIueno (0,5 mI) se Ie anadio Ia soIucion acuosa 1 M de K2CO3 (46 pI). La mezcIa se sometio a uItrasonidos durante 5 min y posteriormente se caIento a 130 °C durante 15 h. Para promover Ia reaccion, se anadieron acido 3-piridiniIboronico (1,5 eq; 8,6 mg), TetraquistrifeniIfosfina Pd (0,2 eq;

10,6 mg) y soIucion acuosa 1 M de K2CO3 (2 eq; 92 pI) adicionaIes.

[0224] La mezcIa de reaccion se diIuyo con AcOEt (5 mI) y agua (5 mI). La capa organica se separo, se Iavo con saImuera, se seco con Na2SO4 y se fiItro. Despues, eI disoIvente se evaporo a presion reducida. EI producto en bruto se purifico mediante cromatografia en coIumna de geI de siIice (DCM a cicIohexano/AcOEt); rendimiento: 5,35 mg, soIido de coIor bIanco.

EM (IEN) m/z: 492 [M+H]+.

RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm = 8,59-8,94 (m, 2H), 8,09-8,32 (m, 1H), 7,82-7,94 (m, 2H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,457,54 (m, 1 H), 7,35-7,42 (m, 1H), 6,64-6,90 (m, 1H), 6,33-6,62 (m, 1H ), 4,70-5,26 (m, 1H), 3,78-4,30 (m, 2H), 3,273,60 (m, 2H), 3,02-3,09 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 3H), 2,09-2,34 (m, 1 H), 1,90-2,02 (m, 1 H), 1,49-1,71 (m, 1 H).

EiempIo 94: preparacion deI compuesto 51: (RS)(4,4-difIuoro-2-(((5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI)amino)metiI)piperidin-1- iI)(3-feniIpiridin-2-iI)metanona

[0225]

imagen53

[0226] A una suspension deI intermedio 36 (25 mg, 52,2 pmoI), acido 3-feniIboronico (9,5 mg, 78,2 pmoI) y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Tetraquistrifenilfosfina Pd (6 mg, 5,2 gmol), en tolueno (0,5 ml) se le anadio la solucion acuosa 1 M de K2CO3

(52 gl). La mezcla se sometio a ultrasonidos durante 5 min y posteriormente se sometio a microondas: 1 ciclo a

120 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt (5 ml) y agua (5 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se filtro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (DCM a ciclohexano/AcOEt); rendimiento: 18,4 mg, solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 477 [M+H]+.

RMN 1 H (CD3COCD3) 5 ppm = 8,32-8,60 (m, 1H), 8,00-8,25 (m, 1H), 7,83-7,94 (m, 1H), 7,32-7,66 (m, 7H), 6,616,71 (m, 1H), 6,36-6,61 (m, 1H), 4,71-5,26 (m, 1H), 4,04-4,10 (m, 1H), 3,60-3,82 (m, 1H), 3,38-3,56 (m, 1H), 3,28

3,34 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 1H), 1,98-2,27 (m, 1 H, bajo el pico del disolvente), 1,75-1,89 (m, 1H), 1,37-1,55 (m, 1H).

Eiemplo 95: preparacion del compuesto 52: (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1- il)(6-metil-[3,4'-bipiridin]-2-il)metanona.

[0227]

imagen54

[0228] A una suspension del intermedio 35 (25 mg, 46,3 gmol), acido 4-piridinilboronico (9,6 mg, 69,5 gmol) y Tetraquistrifenilfosfina Pd (5,3 mg, 4,6 gmol), en tolueno (0,5 ml) se le anadio la solucion acuosa 1 M de K2CO3 (46 gl). La mezcla se sometio a ultrasonidos durante 5 min y posteriormente se sometio a microondas: 1 ciclo a 120 °C durante 30 min. Para promover la reaccion, se anadieron acido 4-piridinilboronico (1 eq; 9,6 mg), Tetraquistrifenilfosfina Pd (0,1 eq; 5,3 mg) y solucion acuosa 1 M de K2CO3 (1 eq; 46 gl) adicionales. La mezcla se calento (microondas) a 120 °C (30 min, 3 veces). La mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt (5 ml) y agua (5 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se filtro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (ciclohexano/AcOEt = 9/1 a 1/9); rendimiento: 4,9 mg, solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 492 [M+H]+.

RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm = 8,57-8,75 (m, 2H), 8,08-8,33-(m, 1 H), 7,76-(m, 1 H), 7,76-7,89 (m, 1 H), 7,58-7,67 (m, 1 H), 7,52-7,53 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 1H), 6.42- 6,91 (m, 2H), 4,71-5,27 (m, 1H), 4,22-4,35 (m, 1H), 3,94-4,00 (m, 1 H), 3,80-3,89 (m, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 1H), 1,87-2,34 (m, 3H, bajo los picos del disolvente), 1,57-1,75 (m, 1H).

Eiemplo 96: preparacion del compuesto 53: (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1- il)(6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'il)metanona

[0229]

imagen55

[0230] A una suspension del intermedio 35 en DMF seca (0,5 ml) y en una atmosfera de N2, se le anadieron 2- (tributilestannil)piridina (25,5 mg; 6,94 gm), Tetraquistrifenilfosfina Pd (5,3 mg; 0,46 gm), CsF (14,1 mg; 92,6 gm) y Cul (1,8 mg; 0,92 gm) y la mezcla se sometio a microondas: 1 ciclo a 130 °C durante 10 min.

[0231] La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (5 ml) y agua (5 ml). La capa organica se separo con una columna de separadora de fases, se seco con Na2SO4 y se filtro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

[0232] La purificacion en EFS_ICF (2 g), eluyendo con MeOH y despues amoniaco (2 M en MeOH), condujo al producto en bruto que se purifico mediante cromatografia en columna C18 (Gradiente H2O a H2O/AcCN, que contenia un 0,1 % de AcOh); las fracciones que contenian el producto se recogieron, el AcCN se retiro por evaporation y se anadio NaHCO3 saturado. Posteriormente, la fase acuosa se extrajo con AcOEt, las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron; rendimiento: 6,17 mg, solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 492 [M+H]+.

RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm = 8,59-8,63 (m, 1H), 8,25-8,35 (m, 1H), 8,09-8,11 (m, 1H), 7,86-7,97 (m, 1H), 7,747,81 (m, 1 H), 7,61-7,68 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 1H), 6,63-6,66 (m, 1H), 4,88-5,25 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 1H), 4,01

4,06 (m, 1 H), 3,52-3,73 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 3H), 1,912,51 (m, 3H), 1,90-2,04 (m, 1H).

Ejemplo 97: preparation del compuesto 54: (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1- il)(3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona

[0233]

imagen56

[0234] A una suspension del intermedio 36 en DMF seca (0,5 ml) y en una atmosfera de N2, se le anadieron (tributilestannil)pirimidina (28,9 mg, 78,2 pm), Tetraquistrifenilfosfina Pd (5,3 mg; 5,2 pm), CsF (15,9 mg; 104,4 pm) y Cul (2,0 mg; 10,4 pm) y la mezcla se sometio a microondas: 6 ciclos a 130 °C durante 10 min; para promover la reaction se anadio 1 equivalente mas de (tributilestannil)pirimidina (28,9 mg, 78,2 pm) y la mezcla se calento a 120 °C durante 2 horas.

[0235] La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (5 ml) y agua (5 ml). La capa organica se separo con una columna separadora de fases, se seco con Na2SO4 y se filtro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida.

[0236] La purificacion en EFS_ICF (2 g), eluyendo con MeOH y despues amoniaco (2 M en MeOH), condujo al producto en bruto que se purifico mediante cromatografia en columna C18 (Gradiente H2O a H2O/AcCN, que contenia el 0,1 % de AcOH); las fracciones que contenian el producto se recogieron; el AcCN se retiro por evaporacion y se anadio NaHCO3 saturado. Posteriormente, la fase acuosa se extrajo con AcOEt, las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron; rendimiento: 4,16 mg, solido de color blanco.

EM (IEN) m/z: 479 [M+H]+.

RMN 1H (CD3COCD3) 5 ppm = 8,60-8,95 (m, 3H), 8,18-8,36 (m, 1H), 7,46-7,67 (m, 3H), 6,53-7,19 (m, 2H), 4,755,31 (m, 1 H), 4,46-4,48 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 1 H), 3,45-3,66 (m, 2H), 3,04-0,322 (m, 1H), 2,09-2,62 (m, 4H).

SECCION BIOLOGICA:

[0237] En un experimento tipico, la actividad antagonista frente a los receptores humanos OX1 y OX2 se determina mediante el uso de celulas CHO y HEK-293 transfectadas con receptores OX1 y OX2 recombinantes humanos respectivamente, sembradas a una densidad de 2 y 3 x 104 celulas/pocillo respectivamente, en una placa de fluorimetria de 96 pocillos. De este modo la placa se cargo con el colorante de calcio (Fluo-4NW/probenecid en HBSS, HEPES 20°mM, pH 7,4; Invitrogen) a 37 °C durante 60 min. Despues la temperatura se equilibro a 22 °C durante 15 min y la [Ca2+]i se midio directamente en la placa mediante el uso de un lector de placas fluorescentes (CellLux Perkin Elmer).

[0238] Los compuestos de la invention se disolvieron en DMSO, se diluyeron en HBSS (DMSO, 0,3 % final) y se anadieron a los pocillos. Despues de 5 min, las celulas CHO se activaron con orexina-A, 3 nM, mientras que las celulas HEK-293 se activaron con orexina-B, 10 nM. Los compuestos, disueltos en DMSO y diluidos en el medio (DMSO, 0,3 % final), se han analizado en el intervalo de concentraciones de 1 nm-1 pM (cada concentration por duplicado). La actividad antagonista se ha expresado como pKb (cologaritmo de la constante de disociacion aparente calculada mediante el uso de la ecuacion de Cheng Prusoff modificada). Los resultados se expresan como un porcentaje de la respuesta del antagonista especifica de control ((respuesta especifica medida/respuesta del agonista especifica de control) x 100) obtenida en la presencia de los compuestos de ensayo.

[0239] Los valores de CI50 (concentracion que produce una inhibicion semi-maxima de la respuesta del agonista especifica de control) se determinaron por analisis de regresion no lineal de las curvas de concentracion generadas con valores duplicados medios usando el ajuste de curva por la ecuacion de Hill. Los valores de CI50 se obtienen por la media aritmetica de al menos dos experimentos. Los compuestos del siguiente ejemplo ensayados de acuerdo 5 con este ejemplo proporcionaron las pKb a continuacion

Compuesto

PKb de OX1 PKb de OX2

1

8,0 4,0

2

8,7 4,0

3

9,3 4,0

4

8,6 6,7

5

8,3 4,0

6

8,3 4,0

7

8,6 4,0

8

8,8 4,0

9

7,8 4,0

10

8,1 4,0

11

8,1 5,0

12

8,7 4,0

13

7,0 4,0

14

8,6 4,0

15

6,9 4,0

16

9,2 5,0

17

7,0 4,0

18

7,5 6,0

19

8,3 4,0

20

9,1 6,5

21

8,3 4,0

22

9,2 4,0

23

7,1 4,0

24

9,0 5,0

25

9,1 5,0

26

8,8 5,0

27

8,8 5,0

28

7,8 4,0

29

7,8 4,0

30

7,6 4,0

31

8,4 5,0

32

8,6 5,0

33

8,7 4,0

34

8,6 4,0

35

7,5 4,0

36

8,5 5,0

Compuesto

PKb de OX1 PKb de OX2

37

6,7 4,0

38

8,5 6,9

39

7,5 5,0

40

7,2 4,0

41

8,8 5,0

42

8,2 4,0

43

8,5 5,0

44

8,4 6,7

45

8,4 5,0

46

7,8 5,0

47

7,9 5,0

48

8,1 4,0

49

8,3 4,0

50

8,3 4,0

51

8,2 5,0

52

7,4 4,0

53

7,8 5,0

54

8,5 4,0

Claims (25)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de formula (I)

   imagen1

   imagen2

   X

   P

   (I)

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R es

   un anillo aromatico de 6 miembros,

   un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N, o

   un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo,

   estando opcionalmente cada uno de dichos anillos sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino, o fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres atomos de nitrogeno,

   X es O o N;

   P es piridilo, pirimidilo, pirazilo o piridazilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halogeno, trifluorometilo y ciano.
2. 2. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que

   R se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 1,3-tiazol, pirimidina, piridina, isoquinolina y quinolina, en el que cada anillo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino, o fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres atomos de nitrogeno.
3. 3. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el anillo aromatico de 6 miembros o el anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N estan sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres atomos de nitrogeno.
4. 4. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que P es piridilo, pirimidilo, pirazilo o piridazilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halogeno, trifluorometilo y ciano
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que X es N y es de formula (la)

   imagen3

   R es i) un anillo aromatico de 6 miembros, o ii) un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N, o iii) un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que

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   50

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   60

   65

   contiene N como heteroatomo, en el que cada uno de dichos anillos i), ii) esta opcionalmente sustituido con

   - uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o

   - un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres atomos de nitrogeno; P es piridilo, pirimidilo, pirazilo o piridazilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (CPC3), halogeno, trifluorometilo y ciano.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 en el que R es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre ciclopropil-alquiloxi (C1-C3), triazolilo, pirimidilo, fenilo.
7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6 en el que el fenilo esta sustituido en la posicion 2.
8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 en el que R es un anillo heteroaromatico de 5 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S y/o N sustituido con

   - uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o

   - un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres atomos de nitrogeno.
9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8 en el que el anillo heteroaromatico de 5 miembros es tiazol sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, fenilo o fenilo sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 en el que R es un anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo opcionalmente sustituido con

    - uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o

    - un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres atomos de nitrogeno.
11. 11. Un compuesto de formula 10 en el que el anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo es piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquiloxi (C1-C3), trifluorometilo, halogeno, triazolilo, pirimidilo, fenilo.
12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que P es un anillo de piridilo opcionalmente sustituido.
13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12 en el que el anillo de piridilo esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en trifluorometilo, metilo y halogeno.
14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 5 seleccionado entre el grupo que consiste en:

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (enantiomero A) (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (enantiomero A)

    (2-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (enantiomero A)

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (enantiomero A)

    (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero A)

    (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero B)

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-etoxifenil)metanona

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2,5-dimetoxifenil)metanona

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanona

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(2-(ciclopentiloxi)fenil)metanona

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona

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    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero A)

    (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero B)

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(4-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-2-il)metanona (RS)(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero A)

    (RS)(2-(benciloxi)fenil)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(isoquinolin-1-il)metanona

    (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(isoquinolin-1-il)metanona (enantiomero A)

    (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)(isoquinolin-1-il)metanona (enantiomero B)

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)(quinolin-8-il)metanona

    (2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)(quinolin-8-il)metanona-4,4-difluoropiperidin-1-il)(enantiomero A)

    (RS)3-(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrilo

    (RS)(2-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1 -il)metanona(3-(pirimidin-2-il)piridin-4-il)

    (RS)6-(((4,4-difluoro-1-(6-metil-3-(pirimidin-2-il)picolinoil)piperidin-2-il)metil)amino)nicotinonitrilo

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2-metilpirimidin-5-

    il)fenil)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-

    2-il)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(isoquinolin-1-il)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(isoquinolin-1-il)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(quinolin-4-il)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-fenilpiridin-2-il)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(3-(pirimidin-2-il)-6-

    (trifluoromethyl)piridin-2-il)metanona

    (4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -il)(isoquinolin-1 -il)metanona (enantiomero A)

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-

    il)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-fenilpiridin-2-il)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-fenilpiridin-2-

    il)metanona

    (RS)(4,4-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(3-fenilpiridin-2-il)metanona
15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que X es O que tiene la formula (lb)

    imagen4

    R es i) un anillo aromatico de 6 miembros, o ii) un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre S, O y N, o iii) un anillo heteroaromatico benzocondensado de 6 miembros que contiene N como heteroatomo, en el que cada uno de dichos anillos i), ii) y iii) esta opcionalmente sustituido con

    - uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o

    - un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres atomos de nitrogeno;

    P es piridilo, pirimidilo, pirazilo o piridazilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halogeno, trifluorometilo y ciano.
16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 en el que R es un fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre ciclopropilo, alquiloxi (C1-C3), triazolilo, pirimidilo, fenilo.

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40
17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 en el que R es un anillo heteroaromatico de 5 miembros que contiene S y/o N como heteroatomos, sustituido con

    - uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o

    - un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres atomos de nitrogeno;
18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 en el que R es un anillo de tiazol opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, fenilo o fenilo sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 en el que R es un anillo heteroaromatico de 6 miembros que contiene N como heteroatomo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), ciano, trifluorometilo, dimetilamino, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres atomos de nitrogeno.
20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 19 en el que R es pirimidina o piridilo estando cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquiloxi (C1-C3), trifluorometilo, halogeno, triazolilo, pirimidilo, fenilo.
21. 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20 en el que P es un anillo de piridilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en trifluorometilo, metilo y halogeno.
22. 22. Un compuesto de formula (lb) de acuerdo con la reivindicacion 15 seleccionado entre (RS)(4,4-difluoro-2-(((5- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona, (4,4-difluoro-2-(((5- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanona (enantiomero A).
23. 23. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), (la) o (lb) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal farmaceuticamente del mismo y un vehiculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptables.
24. 24. Un compuesto de formula (I), (la) o (lb) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso como un medicamento.
25. 25. Un compuesto de formula (I) (la) (lb) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para su uso en el tratamiento de los trastornos del sueno, la ansiedad, los sindromes relacionados con el estres, los trastornos compulsivos, las dependencias de farmacos y alcohol, las disfunciones cognitivas en la poblacion sana y en los trastornos neurologicos y psiquiatricos, los trastornos alimentarios o de la bebida.