JP2015511619A - アントシアニジン複合体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、水溶液および固体として製剤化し得る純粋なアントシアニジンおよびスルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの複合体、ならびに該複合体の製造方法に関する。本発明の複合体は、貯蔵安定性が高く、水溶液として良好に製剤化され得る。
Description
本発明は、アントシアニジンおよびスルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの複合体に関する。
アントシアニジンは、殆どの陸上高等植物に存在するジモクロミック(zymochromic)色素である。アントシアニジンは、非糖部分（アグリコン）であり、糖含有アントシアニンと密接に関連している。アントシアニジンは、色素であり、抗酸化特性を有する。
本発明の基礎となる目的は、操作および製剤化が容易であって、かつ貯蔵安定性が高い形態のアントシアニジンを提供することである。
本願目的は、アントシアニジンおよびスルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの複合体によって達成される。
本明細書中に使用される幾つかの用語を、まず説明する。
アントシアニジン類は、下記の基本構造を有する：
（式中の置換基は、水素、ヒドロキシ基およびメトキシ基から成る群から選択される）。
シクロデキストリンは、α−１,４グリコシド結合により連結されたグルコース分子の環状オリゴ糖である。β-シクロデキストリンは、７つのグルコース単位を有する。スルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの場合には、スルホアルキルアルコール中のグルコース単位のヒドロキシ基がエーテル化される。本発明によれば、一般的には、β-シクロデキストリンの２１のヒドロキシ基の内の幾つかのヒドロキシ基のみがエーテル化される。
例えば、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン類の製造は、当業者に知られており、例えば、ＵＳ５,１３４,１２７あるいはＷＯ２００９／１３４３４７Ａ２に記述されている。
スルホアルキルエーテル基は、シクロデキストリン類の親水性または水溶性を高めるために、先行技術においてシクロデキストリン類に用いられる。スルホアルキルエーテル基が、アントシアニジン類および対応する置換β-シクロデキスリンの複合体の安定性を増強するためにある程度寄与しており、従って酸化に対して特に感受性であるアントシアニジンの貯蔵安定性および製剤化能を実質的に改善することが、本発明により認められた。本発明の複合体を、下記のより詳細な説明に示すとおり、貯蔵安定性が高い水溶液または固体として製剤することができる。
特定の好ましいものは、本発明によればスルホブチルエーテル β-シクロデキストリン（ＳＥＢ−β−ＣＤ）との複合体形成である。これについて本発明の保護範囲を限定せずに出来る説明は、陰性電荷を帯びたスルホブチル単位が、陽性電荷を帯びたアントシアニジンと電気的に相互作用するということであって、アルキル基類のうち、該ブチル基が、対応する相互作用が立体的に可能となる最適な長さを有するということである。
スルホアルキルエーテル基を有するシクロデキストリンの置換度は、好ましくは３〜８、より好ましくは４〜７である。６〜７の平均置換度を有する好適なスルホブチルエーテル β-シクロデキストリン類は、例えばＷＯ２００９／１３４３４７Ａ２に言及されており、商品名ＣａｐｔｉｓｏｌＲとして市販されている。４〜５、例えば４.２の置換度を有する対応するシクロデキストリンも同様に使用することができる。
本発明に従って複合体化されるアントシアニジン類は、好ましくはオーランチニジン、シアニジン、デルフィニジン、ユーロピニジン、ルテオリニジン、ペラルゴジニン、マルビジン、ペオニジン、ペチュニジンおよびロシニジンから成るグループから選択される。化学構造は、上記式Ｉに対応しており、以下の置換パターンを有する。
特に好ましいものは、本明細書においてデルフィニジンとの複合体を示す。
本発明は、さらに本発明の複合体の水溶液を提供する。
下記工程：
ａ）スルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの水溶液を調製する工程、
ｂ）アントシアニジンを添加して、混合し、複合体を製造する工程、
を含む、かかる複合体および対応する水溶液の製造方法をさらに提供する。
ａ）スルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの水溶液を調製する工程、
ｂ）アントシアニジンを添加して、混合し、複合体を製造する工程、
を含む、かかる複合体および対応する水溶液の製造方法をさらに提供する。
工程ａ）において、好ましくは、使用されるシクロデキストリンを５〜１０重量％含む水溶液が調製される。水溶液のｐＨを調整する場合、本明細書において、水溶液のｐＨを、アントシアニジン（好ましくはデルフィニジン）の添加中または添加後に、好ましくは添加前に、ｐＨ７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、より好ましくは４〜５に調整するのが特に好ましい。このｐＨでの水溶液において複合体の高濃度を確立できることが示された。
塩化物として計算されるアントシアニジンの濃度は、好ましくは少なくとも０.５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１.０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１.５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２.０ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施態様において、少なくとも２.０ｍｇ／ｍｌの特に好ましい濃度範囲は、特にｐＨ４〜５の水溶液において確立できる。
本発明の製造において、水溶液の構成要素を混合することは、攪拌することにより達成され、混合に要する好ましい時間は２〜２０時間である。この操作は、光誘導性の酸化を避けるために暗所で実施されるのが好ましい。
本発明は、本発明の複合体を含む固体をさらに提供するものであって、本発明に従って、この固体は、本発明の水溶液から溶媒を除去することにより得ることができる。該除去は、好ましくはフリーズドライ（凍結乾燥）により実施できる。本発明の水溶液および固体の両方は、高い貯蔵安定性を有する。
本発明の実施態様を下記に説明する。
１.使用材料：
以下のシクロデキストリン類を使用する：
塩化デルフィニジンは、Ｅｘｔｒａｓｙｎｔｈｅｓｅ社から得た。
以下のシクロデキストリン類を使用する：
塩化デルフィニジンは、Ｅｘｔｒａｓｙｎｔｈｅｓｅ社から得た。
２.デルフィニジン含量の決定
逆相ＨＰＬＣ方法を、デルフィニジン含有組成中の塩化デルフィニジン含量を決定するために使用した。以下の試薬を使用した：
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭＣ１８、３５μｌ、１５０ｍｍ×４.６ｍｍであった。
移動相は以下の通りであった：
経路Ａ：水９５０ｍｌ、メタノール５０ｍｌ、ギ酸１０ｍｌ
経路Ｂ：水５０ｍｌ、メタノール９５０ｍｌ、ギ酸１０ｍｌ
逆相ＨＰＬＣ方法を、デルフィニジン含有組成中の塩化デルフィニジン含量を決定するために使用した。以下の試薬を使用した：
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭＣ１８、３５μｌ、１５０ｍｍ×４.６ｍｍであった。
移動相は以下の通りであった：
経路Ａ：水９５０ｍｌ、メタノール５０ｍｌ、ギ酸１０ｍｌ
経路Ｂ：水５０ｍｌ、メタノール９５０ｍｌ、ギ酸１０ｍｌ
以下の勾配プログラムを使用した：
停止時間：３５分
遅延時間：８分
流速：１ｍｌ／分
注入量：２０μｌ
カラム温度：３０℃＋／−２℃
ＵＶ-Ｖｉｓ検出器：アッセイ用に５３０μ、不純物検知用に２７５μｍ
インテグレーター：面積
溶液およびサンプル調製：
希釈溶液１：１００ｍｌのメタノールおよび２.６ｍｌの１Ｍ ＨＣｌの混合液
希釈溶液２：１００ｍｌの４０％メタノールおよび２.６ｍｌの１Ｍ ＨＣｌの混合液
停止時間：３５分
遅延時間：８分
流速：１ｍｌ／分
注入量：２０μｌ
カラム温度：３０℃＋／−２℃
ＵＶ-Ｖｉｓ検出器：アッセイ用に５３０μ、不純物検知用に２７５μｍ
インテグレーター：面積
溶液およびサンプル調製：
希釈溶液１：１００ｍｌのメタノールおよび２.６ｍｌの１Ｍ ＨＣｌの混合液
希釈溶液２：１００ｍｌの４０％メタノールおよび２.６ｍｌの１Ｍ ＨＣｌの混合液
キャリブレーション溶液：デルフィニジンの標準液を、１０ｍｌのフラスコ内で１０ｍｇの塩化デルフィニジンを秤量して、希釈溶液１にそれを溶解することにより調製した。溶解後に、該溶液を、約０.１ｍｇ／ｍｌの濃度とするために希釈溶液２を用いて約１０倍希釈した。
コントロールのキャリブレーション溶液を、同じ方法で調製した。塩化デルフィニジンは、溶液中では不安定であるため、キャリブレーション溶液をＨＰＬＣにより直ちに分析した。
試験溶液の調製：
本発明に従って調製した（調製については以下を参照されたい）固体のデルフィニジン含量を決定するために、およそ５０ｍｇの組成物を、１０ｍｌのフラスコ内で秤量した。その後、該組成物を、希釈溶液２に希釈して、約０.１ｍｇ／ｍｌのデルフィニジン濃度が確立されるまで、同希釈溶液２を用いてさらに希釈した。
本発明に従って調製した（調製については以下を参照されたい）固体のデルフィニジン含量を決定するために、およそ５０ｍｇの組成物を、１０ｍｌのフラスコ内で秤量した。その後、該組成物を、希釈溶液２に希釈して、約０.１ｍｇ／ｍｌのデルフィニジン濃度が確立されるまで、同希釈溶液２を用いてさらに希釈した。
サンプル中のデルフィニジン含量の決定を、記載した外部標準による校正を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを利用して計算した。
実施例１
デルフィニジンおよびＳＢＥ-β-ＣＤの複合体
この実施例において、様々なシクロデキストリン類およびデルフィニジンの複合体形成ならびに水溶液中の該複合体の溶解度を試験した。ＳＢＥ-β-ＣＤを用いる複合体形成は、本発明に関するものであり、様々なシクロデキストリン類またはデルフィニジン（非複合体）の溶解度に対するその他の試験が比較試験である。
デルフィニジンおよびＳＢＥ-β-ＣＤの複合体
この実施例において、様々なシクロデキストリン類およびデルフィニジンの複合体形成ならびに水溶液中の該複合体の溶解度を試験した。ＳＢＥ-β-ＣＤを用いる複合体形成は、本発明に関するものであり、様々なシクロデキストリン類またはデルフィニジン（非複合体）の溶解度に対するその他の試験が比較試験である。
１０重量％の各シクロデキストリンを含む中性の水溶液を調製した。β-ＣＤの場合は、貧溶解性であるため２重量％濃度のみを選択した。
各場合において、５ｍｌのシクロデキストリン水溶液および５ｍｌの純水を、ガラスフラスコに入れた。その後、過剰量の塩化デルフィニジンを添加した。必要な過剰量は、α-、β-およびγ-シクロデキストリン溶液のためには１０ｍｇであり、ＨＰＢＣＤ（２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）およびＳＢＥ−β−ＣＤ溶液のためには１５ｍｇであった。
該懸濁液を、暗所において３０℃で２０時間攪拌した。その後、それを孔径０.２２μｍのメンブランフィルターを通して濾過した。
達成可能な溶解度を、下記表１に示した。
複合体化および複合体化により達成される溶解度の増加は、その他のシクロデキストリン類よりもＳＢＥ-β-ＣＤがはるかに良好であることが判った。
複合体化および複合体化により達成される溶解度の増加は、その他のシクロデキストリン類よりもＳＢＥ-β-ＣＤがはるかに良好であることが判った。
実施例２：ｐＨの影響
この実施例において、水溶液中のデルフィニジン−ＳＢＥ−β−ＣＤの溶解度に対するｐＨの影響を試験した。ＳＥＢ-β−ＣＤの水溶液を、実施例１の方法に従って調製するが、これらの溶液のｐＨは、１Ｍ ＨＣｌを用いて表２に記載した酸性ｐＨ値に調整した。その後、塩化デルフィニジンを、実施例１の方法に従って添加して、さらなる処理を行った；この唯一の違いは、攪拌時間を２.５時間に制限したことである。結果を下記表２に示した。
この実施例において、水溶液中のデルフィニジン−ＳＢＥ−β−ＣＤの溶解度に対するｐＨの影響を試験した。ＳＥＢ-β−ＣＤの水溶液を、実施例１の方法に従って調製するが、これらの溶液のｐＨは、１Ｍ ＨＣｌを用いて表２に記載した酸性ｐＨ値に調整した。その後、塩化デルフィニジンを、実施例１の方法に従って添加して、さらなる処理を行った；この唯一の違いは、攪拌時間を２.５時間に制限したことである。結果を下記表２に示した。
ｐＨ値４〜５にて、複合体化した塩化デルフィニジンの溶解度は、中性ｐＨと比較して、およそ３倍増加するということが判る。
実施例３：本発明の固体の調製
この実施例において、本発明の複合体を、固体として製剤する。比較のために、デルフィニジン／ＨＰＢＣＤ複合体およびデルフィニジン／デンプン製剤を、固体形態に製造した。
この実施例において、本発明の複合体を、固体として製剤する。比較のために、デルフィニジン／ＨＰＢＣＤ複合体およびデルフィニジン／デンプン製剤を、固体形態に製造した。
実施例３.１：デルフィニジン／ＳＢＥ−β−ＣＤ
５ｇのＳＥＢ−β−ＣＤを、４０ｍｌの蒸留水に溶解して、透明な溶液を得た。溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ４.８に調整した。その後、０.１１ｇの塩化デルフィニジンを添加して、攪拌を、暗所にて２７℃で２時間行なった。この均質溶液を、０.４５μｍの孔径を有するニトロセルロースメンブランフィルターを通して真空濾過した。該溶液を凍結させて、−４８℃、約１０.３ Ｐａ（７７ｍＴｏｒｒ）圧力下で凍結乾燥させた。凍結乾燥物を、磨砕して、０.３ｍｍのメッシュサイズの篩を通して篩過した。
５ｇのＳＥＢ−β−ＣＤを、４０ｍｌの蒸留水に溶解して、透明な溶液を得た。溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ４.８に調整した。その後、０.１１ｇの塩化デルフィニジンを添加して、攪拌を、暗所にて２７℃で２時間行なった。この均質溶液を、０.４５μｍの孔径を有するニトロセルロースメンブランフィルターを通して真空濾過した。該溶液を凍結させて、−４８℃、約１０.３ Ｐａ（７７ｍＴｏｒｒ）圧力下で凍結乾燥させた。凍結乾燥物を、磨砕して、０.３ｍｍのメッシュサイズの篩を通して篩過した。
実施例３.２：デルフィニジン／ＨＰＢＣＤ
この方法は、実施例３.１のとおりであるが、かなりの量の試料が濾過中に濾去された。この事実は、実施例３.１のＳＢＥ-β-ＣＤを使用する場合よりも、可溶化の効果が顕著に低いことを示している。
この方法は、実施例３.１のとおりであるが、かなりの量の試料が濾過中に濾去された。この事実は、実施例３.１のＳＢＥ-β-ＣＤを使用する場合よりも、可溶化の効果が顕著に低いことを示している。
実施例３.３：デルフィニジン／デンプン製剤
５ｇのデンプンを、４０ｍｌの蒸留水に懸濁した。白色懸濁液を得た。該溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを用いて４.６に調整した。その後、０.１１ｇの塩化デルフィニジンを添加して、暗所において２７℃で２時間攪拌を行った。得られた均質化液体を凍結乾燥させて、磨砕して、実施例３.１のとおりに篩過した。
５ｇのデンプンを、４０ｍｌの蒸留水に懸濁した。白色懸濁液を得た。該溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを用いて４.６に調整した。その後、０.１１ｇの塩化デルフィニジンを添加して、暗所において２７℃で２時間攪拌を行った。得られた均質化液体を凍結乾燥させて、磨砕して、実施例３.１のとおりに篩過した。
実施例３.１は本発明のものであり、実施例３.２および３.３は比較例である。
実施例４：安定性試験
実施例３.１〜３.３の固体を、下記条件下で貯蔵した：
−スクリューキャップを有する茶色のガラスビン内にて、室温で８日間、
−その後、暗所において酸素雰囲気下のガラス容器内にて、室温で２２日間。
実施例３.１〜３.３の固体を、下記条件下で貯蔵した：
−スクリューキャップを有する茶色のガラスビン内にて、室温で８日間、
−その後、暗所において酸素雰囲気下のガラス容器内にて、室温で２２日間。
上記貯蔵の最終２２日間、２０ｍｌ容量のガラスバイアル内で実施した。８日間既に貯蔵された各サンプル（２５０ｍｌ）を、その中に入れ、該バイアルをラバーストッパーにより閉じて、密封した。バイアルのヘッドスペースに、２つの注射針により純酸素を流した。その後、該サンプルを暗所にて貯蔵した。
固体のデルフィニジン含量（塩化デルフィニジンとして計算し、重量％で示す）を、上記ＨＰＬＣ方法により決定した。結果を下記表３に示す。
この結果は、本発明に従って、純酸素雰囲気下であっても高い安定性かつ良好な貯蔵性を有するデルフィニジン複合体を製造することが可能であることを示す。さらに、該複合体は、水中、特に弱酸性溶液への良好な溶解性を有しており、そのためデルフィニジンを本発明の様々な方法で製剤化できる。本発明の固体の安定性は、デンプン（実施例３.３）を含む製剤と同様に良好であるが、しかし比較例は水溶液として製剤化することができない。
実施例５：水溶液中の安定性試験
デルフィニジン含有溶液中の塩化デルフィニジン含量を決定するために、既に上記した方法と同様の逆相ＨＰＬＣ方法を使用した。以下の試薬をそのために使用した：
純水
クロマトグラフィー用メタノール
ギ酸、ｐ.ａ.
容量液として１Ｍ塩酸
使用されるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ブリッジＴＭ Ｃ１８, ３５μｌ、１５０ｍｍ ｘ ４.６ｍｍ
移動相は以下のとおりであった：
経路Ａ：水７７０ｍｌ、メタノール２３０ｍｌ、ギ酸１０ｍｌ
経路Ｂ：水５０ｍｌ、メタノール９５０ｍｌ、ギ酸１０ｍｌ
デルフィニジン含有溶液中の塩化デルフィニジン含量を決定するために、既に上記した方法と同様の逆相ＨＰＬＣ方法を使用した。以下の試薬をそのために使用した：
純水
クロマトグラフィー用メタノール
ギ酸、ｐ.ａ.
容量液として１Ｍ塩酸
使用されるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ブリッジＴＭ Ｃ１８, ３５μｌ、１５０ｍｍ ｘ ４.６ｍｍ
移動相は以下のとおりであった：
経路Ａ：水７７０ｍｌ、メタノール２３０ｍｌ、ギ酸１０ｍｌ
経路Ｂ：水５０ｍｌ、メタノール９５０ｍｌ、ギ酸１０ｍｌ
以下の勾配プログラムを使用した：
停止時間：２５分
遅延時間：８分
流速：１ｍｌ／分
注入量：２０μｌ
カラム温度：３０℃ ＋／− ２℃
ＵＶ-Ｖｉｓ検出器：分析用に５３０μｍ、不純物検知用に２７５μｍ
インテグレーター：面積
溶液およびサンプル調製：
希釈溶液１：１００ｍｌのメタノールおよび２.６ｍｌの１Ｍ ＨＣｌの混合液
希釈溶液２：１００ｍｌの５０％メタノールおよび２.６ｍｌの１Ｍ ＨＣｌの混合液
停止時間：２５分
遅延時間：８分
流速：１ｍｌ／分
注入量：２０μｌ
カラム温度：３０℃ ＋／− ２℃
ＵＶ-Ｖｉｓ検出器：分析用に５３０μｍ、不純物検知用に２７５μｍ
インテグレーター：面積
溶液およびサンプル調製：
希釈溶液１：１００ｍｌのメタノールおよび２.６ｍｌの１Ｍ ＨＣｌの混合液
希釈溶液２：１００ｍｌの５０％メタノールおよび２.６ｍｌの１Ｍ ＨＣｌの混合液
キャリブレーション溶液：デルフィニジン標準液を、１０ｍｌのフラスコ内で１０ｍｇ塩化デルフィニジンを秤量して、希釈溶液１にそれを溶解させることにより調製した。溶解後に、該溶液を、およそ０.１ｍｇ／ｍｌの濃度とするために、希釈溶液２を用いて約１０倍に希釈した。
コントロールキャリブレーション溶液を同じ方法で調製した。塩化デルフィニジンが溶液において不安定であるため、該キャリブレーション溶液をＨＰＬＣにより直ちに分析した。
試験溶液の調製：
本発明の水溶液のデルフィニジン含量を決定するために、１.５８４ｍｇ／ｍｌ（本願）および０.０２１６ｍｇ／ｍｌ（比較例）の開始濃度（デルフィニジンに基づく）が確立されるまで、実施例３.１のデルフィニジン／ＳＢＥ−β−ＣＤ（本願）およびデルフィニジン（比較例）を、０.９％のＮａＣｌ溶液に溶解させた。該溶液を、室温で調製し、次いで密閉バイアル内にて暗所３７℃で貯蔵した。
本発明の水溶液のデルフィニジン含量を決定するために、１.５８４ｍｇ／ｍｌ（本願）および０.０２１６ｍｇ／ｍｌ（比較例）の開始濃度（デルフィニジンに基づく）が確立されるまで、実施例３.１のデルフィニジン／ＳＢＥ−β−ＣＤ（本願）およびデルフィニジン（比較例）を、０.９％のＮａＣｌ溶液に溶解させた。該溶液を、室温で調製し、次いで密閉バイアル内にて暗所３７℃で貯蔵した。
デルフィニジン含量を、１、２、３および４時間後に決定した。下記の表は、前述の開始濃度のパーセンテージとして計算した含量を示す。
サンプル中のデルフィニジン含量の決定を、記述した外部標準を含む校正を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを利用して計算した。
Claims (13)
- アントシアニジンおよびスルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの複合体。
- スルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン（ＳＢＥ−β-ＣＤ）であることを特徴とする、請求項１記載の複合体。
- スルホアルキルエーテル基を有するシクロデキストリンの置換度が、３〜８、好ましくは４〜７であることを特徴とする、請求項１または２記載の複合体。
- アントシアニジンが、オーランチニジン、シアニジン、デルフィニジン、ユーロピニジン、ルテオリニジン、ペラルゴジニン、マルビジン、ペオニジン、ペチュニジンおよびロシニジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合体。
- アントシアニジンがデルフィニジンであることを特徴とする、請求項４記載の複合体。
- 請求項１〜５のいずれか一項記載の複合体の水溶液。
- ｐＨが、７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、さらに好ましくは４〜５であることを特徴とする、請求項６記載の水溶液。
- 塩化物として計算されたアントシアニジンの濃度が、少なくとも０.５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なとも１.０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１.５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも２.０ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項６または７記載の水溶液。
- 請求項６〜８のいずれか一項記載の水溶液から溶媒を除去することにより得ることができる、アントシアニジンおよびスルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの複合体を含む固体。
- 下記工程：
ａ）スルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの水溶液を調製する工程、
ｂ）アントシアニジンを添加して、混合し、複合体を製造する工程、
を含む、アントシアニジンおよびスルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンの複合体の製造方法。 - 工程ａ）において調製された溶液が、５〜１０％重量のスルホアルキルエーテル β-シクロデキストリンを含むことを特徴とする、請求項１０記載の製造方法。
- 工程ａ）において調製された溶液のｐＨが、アントシアニジンの添加前に、ｐＨ７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、より好ましくは４〜５に調整されることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の製造方法。
- 工程ｂ）における混合が、２〜２０時間かけて実施されることを特徴とする、請求項１０〜１２いずれか一項に記載の製造方法。
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