JP2015509004A - 工学的構造物の神経支配 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年1月31日に出願された、「Innervation of Engineered Structures」と題する米国仮特許出願第61/592,890号および「Tubular Bioengineered Smooth Muscle Structures」と題する米国仮特許出願第61/592,871号に基づく優先権を主張し、それらの内容は参照により本明細書に完全に援用される。
一態様においては、生体工学による、輪走平滑筋を有する管状組織を生成する。平滑筋組織より作製した管状構造物の生理学的モデルは、自然発生的な平滑筋組織と同様の機能を示す。輪走平滑筋を含む器官または組織は、開示する培養系を用いてモデル化してもよい。そのような器官や組織は、GI管要素、例えば、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、および結腸を含む。また、本発明の方法および構成物は、気管、気管支、子宮、血管、リンパ管、尿道、腺管、および眼の毛様体筋といった他の内腔構造物を再構築する際にも有用となりうる。
本発明の方法に用いるのに適している幹細胞は、神経細胞(すなわち、ニューロン)、星状膠細胞、および乏突起膠細胞に分化可能な多能性細胞である。(Eriksson,P.S.et al.,Nature Med.4,1313‐1317(1998);Palmer,T.D.et al.,Mol.Cell Neurosci.,8:389‐404 1997)
発明の一態様においては、置換構造物は多数の筋構築物および神経細胞構築物から生体工学的に作られる。筋構築物および神経構築物を培養で生成するには、平滑筋細胞と神経細胞を、適切な養分を含む培養液で成長させる。多くの市販の培地、例えば、DMEM、RPMI 1640、Fisher’s、Iscove’s、McCoy’s等が使用に適しうる。さらに、培養構築物には定期的に「給餌(fed)」して使用済み培地を取り除き、放出する細胞を減らすべきである。
個々の平滑筋細胞構築物/神経細胞構築物を組み立てて、組織構造物を形成することができる。平滑筋細胞構築物/神経細胞構築物は、意図する組織にとって適切な次元を有する足場上に設置することができる。組織構造物に用いる平滑筋細胞構築物/神経細胞構築物の数は、組織工学により作られる組織構造物のサイズおよび次元に依存する。さらに、平滑筋細胞構築物/神経細胞構築物は、平滑筋細胞構築物または神経細胞構築物と交互に並べることもできる。例示的実施形態においては、平滑筋細胞構築物/神経細胞構築物は、神経細胞または十分な神経支配を欠く、隣接する平滑筋細胞構築物または組織と接合している。
当業者であれば、本明細書に記載の細胞培養および組織工学的方法を、種々の環境下(すなわち、容器類またはコンテナ類)で行ってもよいことは、容易に理解するであろう。平滑筋細胞は付着依存性を有し、ゆえに培養を用いて平滑筋細胞を成長させるには、容器の表面は、該細胞の付着および成長への動きを可能にするべく、無毒性かつ生物学的に不活性、また光学的に透明であることが必要である。組織培養容器または組織培養プレートは、無菌状態で供給されかつ使い捨て可能な、特別な処置を施したポリスチレンプラスチックを含む。これらの例としては、ペトリ皿、マルチウェルプレート、マイクロタイタープレート、ローラーボトル、ねじ蓋フラスコ(表面積T‐25cm2、T‐75cm2、T‐150cm2)、培養袋、または細胞を収容可能であり好ましくは無菌環境の任意の容器が挙げられる。
本発明の三次元培養系は種々の用途で利用することができる。一実施形態においては、三次元培養系を用いて、被験者に移植または植え込みを行う前に、個々の平滑筋細胞構築物/神経細胞構築物または生体外で組織工学により作られた組織構造のいずれかを調整することができる。
生体工学による平滑筋細胞構築物/神経細胞構築物は、それぞれ、より大きい組織構造物の構成要素としての役割を果たして、現存の器官と置換されるものであってもよいと考えられる。対象に移植または埋め込みを行う前に、生体工学による組織構造物の形成に用いた足場を取り除いてもよいし、または生体工学による組織構造物の一部として足場を挿入してもよい。生体工学による組織構造物を、必要としている哺乳動物へ挿入するために、平滑筋細胞構築物/神経細胞構築物の形成に用いるマトリックス、もしくは生体工学による組織構造物の形成に用いる足場、またはその両方を、体内で時間の経過とともに徐々に分解されて完全な天然組織となる生分解性材料から作製してもよい。これらのマトリックスおよび足場は、いかなる慢性炎症反応も誘発せず、感染症の長期にわたる生育地にもならない。生分解性高分子を用いて、宿主組織と構造的に統合する組織が構築されている。生体内環境で最終的に生分解する、天然由来のマトリックス様材料を種々用いてもよい。さらに、合成生分解性マトリックス/足場の使用は、しばしば利点をもたらす。なぜなら、このような合成材料が生分解に要する時間は、培養された細胞からの新たな組織の形成と一致するよう設計されているからである。
生体内で、胃腸平滑筋片を規定し検査するための(収縮性、弛緩性、および自発的緊張)標準的プロトコルは、Glavind et al.,Am.J.of Physiol.265,G792−G798,1993,Glavind et al.,American Journal of Physiology 272,G1075−G1082,1997,Chakder&Rattan,Am J.Physiol 264,G702−G707,1993,Knudsen et al.Amer.J.of Physiol.269,G232−G239,1995により教示されている。筋片を引き延ばし平衡期間をおいた後、適切な刺激での収縮および弛緩する能力によって、阻害されることがなければ、長期間、自発的張力/自発的緊張は、一定の張力振動、または安定した張力/安定した規則的緊張として描かれる。本発明の生体工学による構造物は自発的張力を示した。基本張力の引き延ばしおよび安定化の後、生体工学により作製した輪は、一定かつ安定した張力/緊張を一定期間示した。基本張力に変化があったのは、作用物質に誘発された刺激があった場合のみであった。一貫性のある力の測定を行うために、輪により生成された安定した張力を、ゼロに設定した。
神経細胞機能は本分野で知られる方法を用いて評価することができる。例えば、神経遮断薬の存在下における薬剤の効果を検討することができる。神経伝達物質または電流といった刺激物質に反応して基礎緊張を弛緩する能力とともに、自発的基礎緊張の生理的機能の比較を行う。組織構造物を植込む前と植込んだ後、外部刺激がほとんどかあるいは全くない状態において、自発的基礎緊張を測定することができる。自発的基礎緊張のパターンを、植込み前の組織構造物と植込み後の組織構造物との間で測定することができる。
自家移植のウサギIAS平滑筋および腸神経前駆細胞を用いて、生体工学によって、神経支配のある内肛門括約筋(IAS)構築物および神経支配のない内肛門括約筋(IAS)構築物を作製した。4日間の培養後、それら構築物を生分解性複合キトサン管状足場の付近に設置した。神経支配のない(神経細胞を欠く)筋構築物を、神経支配のある(神経細胞を有する平滑筋細胞)構築物の一端と接するよう設置した。別の神経支配のない筋構築物を、前述の神経支配のある構築物の他端から1mm離れた位置に設置した。それらの構築物の生理的機能性を生体外で評価した。
本実施例においては、最初から神経支配のある、三次元のウサギ結腸構築物を生体工学により作製しかつ分析した。
Claims (20)
- 神経支配のある筋構造物を生成する方法であって、
平滑筋細胞を得るステップと、
神経前駆細胞を得るステップと、
マトリックス材料に前記各細胞を播種するステップと、
前記播種した細胞を培養して、方向性配向した平滑筋細胞の、神経支配のある平滑筋細胞構築物を形成するステップと、を含む方法。 - 前記細胞を播種するステップは、生体適合溶液中にニューロスフィアとして前記神経細胞を浮遊させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞を播種するステップは、コラーゲン溶液中に前記神経前駆細胞を浮遊させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞を播種するステップは、コラーゲン/ラミニン溶液中に前記神経細胞を浮遊させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記神経前駆細胞溶液をゲル化させ、次いで、平滑筋細胞の第2の浮遊液を沈降させるステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記平滑筋細胞の第2の浮遊液は、コラーゲン溶液をさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 前記平滑筋細胞および神経前駆細胞を播種するステップは、中央部柱付近に前記各細胞の浮遊液を沈降させて、神経支配のある管状の平滑筋細胞構築物の形成を誘発するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記神経支配のある管状の筋構造物を、管状足場付近に配置するステップをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記神経前駆細胞の分化を誘発するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記神経前駆細胞の分化を誘発するステップは、Neurobasal A(商標)培地への暴露をさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記神経前駆細胞の分化を誘発するステップは、B‐27(登録商標)サプリメントへの暴露をさらに含む請求項9に記載の方法。
- 前記神経支配のある筋構造物を、管状足場付近に配置するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記管状足場はキトサンを含む、請求項12に記載の方法。
- 神経支配のある筋構造物を2つまたはそれ以上を互いに連結して、細長い複合構造物を形成するステップをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 神経支配のない筋構造物に神経支配のある筋構造物を連結して、細長い複合構造物を形成するステップをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記神経支配のない筋構造物に前記神経支配のある筋構造物の神経細胞を浸潤させるステップをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記神経支配のある筋構造物は管状であり、
該方法は、前記神経支配のある筋構造物を刺激して、前記管状構造物を伝わる収縮の進行波を生成するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 請求項1に記載の方法によって形成した神経支配のある筋構造物。
- 平滑筋細胞からなる第1の集団と、
神経前駆細胞に由来する第2の集団と、を含む神経支配のある筋構造物であって、
前記第1の集団と前記第2の集団は、マトリックスに配置され、
前記構造物は、収縮性刺激に反応して、方向性配向した平滑筋細胞と、基礎緊張と、コリン作動性収縮と、を呈する筋構造物。 - 前記神経支配のある筋構造物を支持する管状足場をさらに含む、請求項19に記載の構造物。
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