JP2015508778A5 - - Google Patents
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Description
[本発明1001]
配列がSEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列からなる、ポリペプチド。
[本発明1002]
配列がSEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む、ワクチン組成物。
[本発明1003]
アジュバントを含む、本発明1002のワクチン組成物。
[本発明1004]
アジュバントが油と水の混合物である、本発明1003のワクチン組成物。
[本発明1005]
アジュバントがモンタナイド（Montanide）ISA-51である、本発明1003のワクチン組成物。
[本発明1006]
IL-2、IL-12、GM-CSF、またはリンタトリモド（rintatolimod）を含む、本発明1002のワクチン組成物。
[本発明1007]
CD8 + T細胞の集団をポリペプチドと接触させる工程であって、該ポリペプチドの配列がSEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列からなる、工程
を含む、HER2/neuポリペプチドを発現する癌細胞を殺す能力を有するCD8 + T細胞の数を増加させる方法。
[本発明1008]
接触工程がエクスビボの方法で行われる、本発明1007の方法。
[本発明1009]
接触工程がインビボの方法で行われる、本発明1007の方法。
[本発明1010]
ポリペプチドを含むワクチン組成物をヒトに投与する工程であって、該ポリペプチドの配列がSEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列からなる、工程
を含む、HER2/neuポリペプチドを発現する癌細胞を殺す能力を有するCD8 + T細胞の数をヒトにおいて増加させる方法。
[本発明1011]
ヒトがHER2/neuポリペプチドを発現する癌細胞を含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
組成物がアジュバントを含む、本発明1010の方法。
[本発明1013]
アジュバントが油と水の混合物である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
アジュバントがモンタナイドISA-51である、本発明1012の方法。
[本発明1015]
組成物が、IL-2、IL-12、GM-CSF、またはリンタトリモドを含む、本発明1010の方法。
[本発明1016]
IL-2、IL-12、GM-CSF、リンタトリモド、またはそれらの組み合わせをヒトに投与する工程を含む、本発明1010の方法。
[本発明1017]
トラスツズマブをヒトに投与する工程をさらに含む、本発明1010の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
配列がSEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列からなる、ポリペプチド。
[本発明1002]
配列がSEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む、ワクチン組成物。
[本発明1003]
アジュバントを含む、本発明1002のワクチン組成物。
[本発明1004]
アジュバントが油と水の混合物である、本発明1003のワクチン組成物。
[本発明1005]
アジュバントがモンタナイド（Montanide）ISA-51である、本発明1003のワクチン組成物。
[本発明1006]
IL-2、IL-12、GM-CSF、またはリンタトリモド（rintatolimod）を含む、本発明1002のワクチン組成物。
[本発明1007]
CD8 + T細胞の集団をポリペプチドと接触させる工程であって、該ポリペプチドの配列がSEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列からなる、工程
を含む、HER2/neuポリペプチドを発現する癌細胞を殺す能力を有するCD8 + T細胞の数を増加させる方法。
[本発明1008]
接触工程がエクスビボの方法で行われる、本発明1007の方法。
[本発明1009]
接触工程がインビボの方法で行われる、本発明1007の方法。
[本発明1010]
ポリペプチドを含むワクチン組成物をヒトに投与する工程であって、該ポリペプチドの配列がSEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列からなる、工程
を含む、HER2/neuポリペプチドを発現する癌細胞を殺す能力を有するCD8 + T細胞の数をヒトにおいて増加させる方法。
[本発明1011]
ヒトがHER2/neuポリペプチドを発現する癌細胞を含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
組成物がアジュバントを含む、本発明1010の方法。
[本発明1013]
アジュバントが油と水の混合物である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
アジュバントがモンタナイドISA-51である、本発明1012の方法。
[本発明1015]
組成物が、IL-2、IL-12、GM-CSF、またはリンタトリモドを含む、本発明1010の方法。
[本発明1016]
IL-2、IL-12、GM-CSF、リンタトリモド、またはそれらの組み合わせをヒトに投与する工程を含む、本発明1010の方法。
[本発明1017]
トラスツズマブをヒトに投与する工程をさらに含む、本発明1010の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
（図１Ａ）プロテアソームまたは免疫プロテアソーム触媒作用によりHER-2/neu 19-merポリペプチド
に由来するポリペプチドを同定する、全イオンクロマトグラムの例を示す。
（図１Ｂ）19-merポリペプチド由来のHER-2/neu p369-377のプロセシングを調べる、図1Aに記載の反応からの抽出されたイオンクロマトグラムの例を示す。
（図１Ｃ）p373-382（SLAFLPESFD）が、プロテアソームまたは免疫プロテアソーム触媒作用によりHER-2/neu由来の23-mer
からプロセシングされることを示す、抽出されたイオンクロマトグラムの例を示す。
（図２）図2Aは、TAP欠損T2細胞に結合するHER-2/neuポリペプチドp373-382を示す。図2Bは、T2細胞とHER-2/neuポリペプチドp373-382との用量依存的な飽和結合を示す。図2Cは、高親和性のインフルエンザ由来HLA-A2結合ポリペプチドであるGILGFVFTL（p58-66；SEQ ID NO:20）と比較した、HER-2/neuポリペプチドp373-382およびp369-377の相対的結合親和性を示す。
（図３）図3Aは、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞が、p373-382またはp369-377のいずれかを負荷された自己細胞に応答することを示す、IFN-γ ELIspot解析を示す。図3Bは、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞が、IFN-γの放出を有するHER-2/neu発現腫瘍細胞に応答することを示す、IFN-γ ELIspot解析を示す。図3Cは、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞が、HER-2/neu発現腫瘍細胞を溶解することを実証する、細胞傷害性T細胞解析を示す。
（図４）A〜Bは、IFN-γ ELIspot解析を用いて、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞のIFN-γ反応が、MHCクラスIブロッキング抗体によってブロックされることを示す（図4A：抗HLA-A2；および図4B：抗HLA-ABC）。C〜Dは、細胞傷害性T細胞アッセイ法を用いて、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞の溶解反応が、MHCクラスIブロッキング抗体によってブロックされることを示す（図4C：抗HLA-A2；および図4D：抗HLA-ABC）。
（図１Ｂ）19-merポリペプチド由来のHER-2/neu p369-377のプロセシングを調べる、図1Aに記載の反応からの抽出されたイオンクロマトグラムの例を示す。
（図１Ｃ）p373-382（SLAFLPESFD）が、プロテアソームまたは免疫プロテアソーム触媒作用によりHER-2/neu由来の23-mer
（図２）図2Aは、TAP欠損T2細胞に結合するHER-2/neuポリペプチドp373-382を示す。図2Bは、T2細胞とHER-2/neuポリペプチドp373-382との用量依存的な飽和結合を示す。図2Cは、高親和性のインフルエンザ由来HLA-A2結合ポリペプチドであるGILGFVFTL（p58-66；SEQ ID NO:20）と比較した、HER-2/neuポリペプチドp373-382およびp369-377の相対的結合親和性を示す。
（図３）図3Aは、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞が、p373-382またはp369-377のいずれかを負荷された自己細胞に応答することを示す、IFN-γ ELIspot解析を示す。図3Bは、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞が、IFN-γの放出を有するHER-2/neu発現腫瘍細胞に応答することを示す、IFN-γ ELIspot解析を示す。図3Cは、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞が、HER-2/neu発現腫瘍細胞を溶解することを実証する、細胞傷害性T細胞解析を示す。
（図４）A〜Bは、IFN-γ ELIspot解析を用いて、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞のIFN-γ反応が、MHCクラスIブロッキング抗体によってブロックされることを示す（図4A：抗HLA-A2；および図4B：抗HLA-ABC）。C〜Dは、細胞傷害性T細胞アッセイ法を用いて、HER-2/neuポリペプチドp373-382に対して作製されたCD8 T細胞の溶解反応が、MHCクラスIブロッキング抗体によってブロックされることを示す（図4C：抗HLA-A2；および図4D：抗HLA-ABC）。
（表１）
HER-2/neu由来の19 mer配列は、免疫プロテアソームおよびプロテアソームによって短いポリペプチドにプロセシングされ、これらの断片は、HLA-A*0201に結合すると予測される。記号（＋）は、インビトロアッセイにおいて、ポリペプチドがそれぞれの酵素によって産生されたことを示す。記号（−）は、それぞれの酵素を含む試料におけるインビトロアッセイにおいて、ペプチドの検出は無かったことを示す。SYFPEITHIサーバーは、HLA-A*0201に結合する九量体および十量体のポリペプチドを予測するために使用された。短いポリペプチドが長い19 mer配列から酵素によってプロセシングされ得るかどうかを予測するために、インビトロのデータには関わりなく、Netchop 3.1サーバーならびにプロテアソームおよび免疫プロテアソーム酵素のためのモデル1、2、および3を有するプロテアソーム切断予測サーバー（Proteasome Cleavage Prediction Server）上において、20SおよびC末端3.0予測方法を使用した。NA（該当なし（not applicable））は、ポリペプチドが欠失を有する産物であるか、出発材料であり、したがってアッセイにおいて作製されていないか、またはHLA-A*0201への結合予測のためには大きすぎたかのいずれかであることを示す。数字とアスタリスクは、図1Aのペプチドの表示を示す。
HLA-A2に加えて他のHLAアレルがp373-382またはいくつかの他の記載されたポリペプチドに結合する可能性を決定するために、アルゴリズムを使用した。使用されたアルゴリズムは、SYPEITHIおよびNetMHCpanであった。この試験の結果は、p373-382またはいくつかの断片が他のHLAクラス分子に結合する可能性があることを示唆している（表2）。
（表２）p373-382内の予測されるエピトープ
アルゴリズム：SYFPEITHI [ワールドワイドウェブ"syfpeithi.de/"]、閾値スコア：10
アルゴリズム：NetMHCpan [ワールドワイドウェブ"cbs.dtu.dk/"]、閾値5％
- なし
アルゴリズム：NetMHCpan [ワールドワイドウェブ"cbs.dtu.dk/"]、閾値5％
- なし
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