CN104271591B - 用于生成能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞的CD8+T细胞的方法和材料 - Google Patents
用于生成能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞的CD8+T细胞的方法和材料 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了生成CD8+T细胞的方法和材料，所述CD8+T细胞能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞。例如，提供了在体内或体外使用由SLAFLPESFD氨基酸序列组成的多肽来生成CD8+T细胞的方法和材料，所述CD8+T细胞能够识别并裂解表达HER2/neu多肽的癌细胞。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年2月17日提交的美国临时申请系列第61/600,480号的权益。在先申请的公开内容被认为是本申请公开的部分(且通过引用纳入本文)。
背景
1.技术领域
本发明涉及生成CD8+T细胞的方法和材料，所述CD8+T细胞能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞。例如，本发明涉及在体内或体外使用由SLAFLPESFD氨基酸序列组成的多肽来生成CD8+T细胞的方法和材料，所述CD8+T细胞能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞。
2.背景信息
癌症疫苗能够刺激或恢复免疫系统，从而对抗癌症。在一些情况下，可设计癌症疫苗以通过加强患者对癌症的防御来治疗已有癌症。
发明内容
本发明提供了生成CD8+T细胞的方法和材料，所述CD8+T细胞能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞。例如，本发明提供了在体内或体外使用由SLAFLPESFD氨基酸序列(SEQID NO:l)组成的多肽来生成CD8+T细胞的方法和材料，所述CD8+T细胞能够识别并裂解表达HER2/neu多肽的癌细胞。由SLAFLPESFD氨基酸序列组成的多肽可称作SLAFLPESFD多肽、p373-382多肽或由SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列 组成的多肽。如本文所述，可以将SLAFLPESFD多肽或包含SLAFLPESFD多肽的疫苗组合物在一定条件下给予癌症患者，所述患者带有表达HER2/neu多肽的癌细胞，在该条件下，患者产生能够识别和裂解这些癌细胞的CD8+T细胞。在一些情况下，这类CD8+T细胞可称作使用SLAFLPESFD多肽生成的CD8+T细胞。
所具有的生成CD8+T细胞的能力(所述CD8+T细胞能够识别并裂解表达HER2/neu多肽的癌细胞)使临床医师能够向癌症患者提供额外的有效治疗选择。例如，本发明提供的疫苗可单独使用或与其他癌症治疗选择联用以向癌症患者提供有效的CD8+T细胞群体，所述CD8+T细胞被设计用于杀死表达HER2/neu多肽的癌细胞。
总的来说，本发明的一个方面涉及一种多肽(例如纯化的多肽)，所述多肽的序列由SEQ ID NO:1所列氨基酸序列组成。在一些情况下，所述多肽可包括N和/或C末端修饰。
在另一个方面，本发明涉及一种疫苗组合物，所述疫苗组合物包括多肽(例如纯化的多肽)或主要由多肽组成，所述多肽的序列由SEQ ID NO:1所列氨基酸序列组成。在一些情况下，所述多肽可包括N和/或C末端修饰。所述组合物可包括佐剂。所述佐剂可以是油和水的混合物。所述佐剂可以是蒙塔尼ISA-51。所述组合物可包括IL-2、IL-12、GM-CSF或林塔托利(rintatolimod)。
在另一个方面，本发明涉及一种增加CD8+T细胞数目的方法，所述细胞能够杀死表达HER2/neu多肽的癌细胞。所述方法包括使CD8+T细胞群体接触多肽(例如纯化的多肽)或主要由上述步骤组成，所述多肽的序列由SEQ ID NO:1所列氨基酸序列组成。接触步骤可以离体方式进行。接触步骤可以体内方式进行。
在另一个方面，本发明涉及一种在人体内增加CD8+T细胞数目的方法，所述细胞能够杀死表达HER2/neu多肽的癌细胞。所述方法包括将疫苗组合物给予人或主要由上述步骤组成，所述组合物包括多肽(例如纯化的多肽)或主要由多肽组成，所述多肽的序列由SEQID NO:1所列氨基 酸序列组成。在一些情况下，所述多肽可包括N和/或C末端修饰。所述人可包含表达HER2/neu多肽的癌细胞。所述组合物可包括佐剂。所述佐剂可以是油和水的混合物。所述佐剂可以是蒙塔尼ISA-51。所述组合物可包括IL-2、IL-12、GM-CSF或林塔托利。所述方法可包括向所述人给予IL-2、IL-12、GM-CSF、林塔托利或其组合。所述方法还可包括向所述人给予曲妥珠单抗。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的意义与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。在抵触的情况下，以本说明书(包括定义在内)为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。
从下文的详述和所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其他特征和优点。
附图说明
图1A显示了通过蛋白酶体或免疫蛋白酶体催化鉴定衍生自HER-2/neu 19聚体多肽(FAGCKKIFGSLAFLPESFD)的多肽的示例性总离子色谱。
图1B显示了来自图1A所述反应的示例性提取离子色谱，检测了来自19聚体多肽的HER-2/neu p369-377的加工。
图1C显示了示例性提取离子色谱，表明p373-382(SLAFLPESFD)是通过蛋白酶体或免疫蛋白酶体催化由HER-2/neu衍生的23聚体(QEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGD；SEQ ID NO:19)经加工得到的。
图2A显示了HER-2/neu多肽p373-382结合至TAP缺陷的T2细胞。
图2B显示了HER-2/neu多肽p373-382与T2细胞间剂量依赖的饱和结合。
图2C显示了与高亲和性流感衍生的HLA-A2结合多肽GILGFVFTL (p58-66；SEQ IDNO:20)相比，HER-2/neu多肽p373-382与p369-377的相对结合亲和性。
图3A显示了IFN-γELIspot分析，该分析显示针对HER-2/neu多肽p373-382生成的CD 8 T细胞对加载有p373-382或p369-377的自体细胞产生应答。
图3B显示了IFN-γELIspot分析，该分析表明针对HER-2/neu多肽p373-382生成的CD 8 T细胞对表达HER-2/neu的肿瘤细胞产生应答并释放IFN-γ。
图3C显示了细胞毒性T细胞分析，该分析表明针对HER-2/neu多肽p373-382生成的CD 8 T细胞裂解表达HER-2/neu的肿瘤细胞。
图4A-B使用IFN-γELIspot分析显示MHC I型封闭抗体阻碍了针对HER-2/neu多肽p373-382生成的CD 8 T细胞的IFN-γ应答(图4A：抗HLA-A2；和图4B：抗HLA-ABC)。
图4C-D使用细胞毒性T细胞试验显示MHC I型封闭抗体阻断了针对HER-2/neu多肽p373-382生成的CD 8 T细胞的裂解应答(图4C：抗HLA-A2；和图4D：抗HLA-ABC)。
发明详述
本发明提供了生成CD8+T细胞的方法和材料，所述CD8+T细胞能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞。例如，本发明提供了在体内或体外使用由SEQ ID NO:l中所列氨基酸序列组成的多肽生成CD8+T细胞的方法和材料，所述CD8+T细胞能够识别并裂解表达HER2/neu多肽的癌细胞。在一些情况下，本发明提供了SLAFLPESFD多肽和包含SLAFLPESFD多肽的疫苗组合物以及使用SLAFLPESFD多肽或包含SLAFLPESFD多肽的疫苗组合物生成CD8+T细胞的方法，所述CD8+T细胞能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞。
在一些情况下，本发明所提供的多肽(例如由SEQ ID NO:1所列氨基酸序列组成的多肽)可与树突细胞联用以治疗癌症。例如，可使用与 SLAFLPESFD多肽接触的树突细胞治疗癌症。
本发明提供的SLAFLPESFD多肽可以是基本纯的。对于多肽而言，术语“基本纯”表示多肽已与其天然状态下伴随的细胞组分分离。例如，通过合成制备的多肽可以是基本纯的多肽。通常，当本发明提供的多肽是至少60重量百分比(例如，65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)、不含蛋白质和天然产生的在天然状态下相关的有机分子时，可以认为该多肽是基本纯的。一般而言，基本纯的多肽可在非还原性聚丙烯酰胺凝胶上产生单一主条带。
可使用多种方法制备本发明提供的SLAFLPESFD多肽。由于其相对短的尺寸，SLAFLPESFD多肽可根据已知方法在溶液中或固相自动合成器上合成。参见例如Stewart和Young，Solid Phase Polypeptide Synthesis(《固相多肽合成》)，第2版，皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Co.)(1984)；Tam等，J.Am.Chem.Soc,105:6442(1983)；Merrifield，The Polypeptides(《多肽》)，Gross和Meienhofer编，学术出版社(academic Press)，纽约，第1-284页(1979)。在一些情况下，本发明提供的多肽(例如SLAFLPESFD多肽)可使用氨基化合物(如NH2)或游离酸(如COOH)C末端合成，两者均能够结合HLA-A2。
在一些情况下，可以使用重组DNA技术，其中将编码本发明提供的SLAFLPESFD多肽的核酸序列插入表达载体中，将其(如通过转化或转染)导入合适的宿主细胞，并在适于表达的条件下培养。这些方法通常是本领域已知的，通常参见例如Sambrook等，Molecular Cloning,A Laboratory Manual(《分子克隆：实验室手册》)，冷泉港实验室出版社(ColdSpring Harbor Press)，冷泉港，纽约(1982)，以及Ausubel等(编)，Current Protocols in Molecular Biology(《新编分子生物学实验指南》)，约翰韦利森出版公司(John Wiley andSons,Inc.)，纽约(1987)，以及例如美国专利号4,237,224；4,273,875；4,431,739；4,363,877；和4,428,941。
本发明还提供了由表1所列氨基酸序列之一组成的多肽(例如基本纯的多肽)。这类多肽可以与本文所述SLAFLPESFD多肽相同的方式制备 和使用。
在一些情况下，本发明提供的多肽可与CD8+T细胞群体孵育以生成CD8+T细胞的活化库，所述CD8+T细胞能够识别p373-382或HER2/neu多肽。例如，本发明提供的一种或多种多肽(例如SLAFLPESFD多肽)可以离体方式使用以制备可用于治疗癌症的抗原特异性CD8+T细胞。在一些情况下，本发明提供的多肽可用于生成能够单独使用的活化HER2/neu多肽特异性CD8+T细胞库，或与单克隆抗体疗法、CTL疗法或者单克隆抗体疗法和CTL疗法联用以治疗癌症。例如，抗HER-2/neu单克隆抗体疗法可与使用p373-382多肽生成的CD8+T细胞的输注联用以治疗癌症(例如乳腺癌)。在一些情况下，贺赛汀(曲妥珠单抗)疗法可与使用p373-382多肽生成的CD8+T细胞的输注联用以治疗癌症(例如乳腺癌)。
本发明还提供了包含免疫原性有效量的一种或多种本发明提供的多肽的疫苗组合物。本发明提供的疫苗组合物可用作预防性或治疗性疫苗。可使用任意合适的技术给予和制备本发明提供的疫苗组合物，所述技术包括但不限于他处所述的那些技术(参见例如，美国专利申请公开号2010-0310640的[0132]-[0173])。
在一些情况下，本发明提供的疫苗组合物可包含GM-CSF(例如沙格司亭)、林塔托利(例如)、IL-2、IL-12、佐剂或其组合。例如，本发明提供的疫苗组合物可包括GM-CSF和佐剂。佐剂的示例包括但不限于CpG寡核苷酸、单磷酰脂质A和蒙塔尼ISA-51。在一些情况下，所述佐剂可以是油和水的混合物(如蒙塔尼ISA-51)。
在一些情况下，本发明提供的疫苗组合物可包括多肽组合。例如，本发明提供的疫苗组合物可包括SLAFLPESFD多肽和/或表1所列一种或多种其他多肽以及美国专利申请公开号2010-0310640、Karyampudi等参考文献(Clin.Cancer Res.,16(3):825-34(2010))、Holmes等参考文献(J.Clin.Oncol.,26(20):3426-33(2008))、Gritzapis等参考文献(Vaccine,28(l):162-70(2009))、Perez等参考文献(Cancer Immunol.Immunother., 50(11):615-24(2002))、Knutson等参考文献(J.Clin.Invest.,107(4):477-84(2001))或Salazar等参考文献(Clin.Cancer Res.,9(15):5559-65(2003))中所列一种或多种多肽。
可使用任何合适的方法以向哺乳动物(例如人)给予本发明提供的疫苗组合物。例如，本发明提供的疫苗组合物或多肽可以100至10,000毫克的剂量单独给予或与其他多肽联合给予，每个月通过皮内或皮下途径给予并持续总共四至十二个月(例如4、5、6、7、8、9、10、11或12个月)。
本发明提供的方法和材料可用于治疗任何类型的表达HER2/neu多肽的癌症。例如，本发明提供的方法和材料可用于治疗乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌或肺癌。
以下实施例进一步描述了本发明，这些实施例并不限制权利要求书所述的本发明范围。
实施例
实施例1-HER2/neu多肽的有效I型MHC分子表位的鉴定
HER2/neu是一种在多种癌症中过表达的多肽并且是一种治疗靶标，尤其在乳腺癌中。例如，NeuVax是一种早前开发的疫苗，其包括HER-2/neu衍生的多肽p369-377(氨基酸序列：KIFGSLAFL(SEQ ID NO:2)，也称作E75)，该多肽衍生自HER-2/neu的胞外结构域并与GM-CSF混合。该疫苗旨在刺激针对E75的免疫反应，从而生成能够识别并杀死患者体内癌细胞的T细胞，该T细胞可能在与MHC I型分子相关的其细胞表面展示相同肽段。
进行了以下实验以确定E75是否由HER-2/neu或HER-2/neu片段通过被称作蛋白酶体和免疫蛋白酶体的多亚基酶加工而产生，这是将多肽加载至MHC I型分子上所必需的。为确定这一问题，合成了19聚体多肽FAGCKKIFGSLAFLPESFD(SEQ ID NO:3)。该多肽与HER-2/neu氨基酸364-382匹配，且其完全包含E75(下划线)。随后使用纯化的20S蛋白酶体和免疫蛋白酶体切割19聚体。虽然E75被报道按蛋白酶体算法所确 定的方式切割，但本文提供的体外数据并未发现该多肽由较长的HER-2/neu多肽加工生成(图1A和1B)。然而，发现所述19聚体始终被加工成数个其他较短的多肽(图1A和表1)。使用数学算法发现，这些较短的多肽的评分均无法达到E75的高度(表1)。
通过免疫蛋白酶体和蛋白酶体，来自HER-2/neu的19聚体序列被加工成较小的多肽片段，且预测这些片段可结合HLA-A*0201。符号(+)表示该多肽在体外试验中由相应的酶生成。符号(-)表示在体外试验中无法在包含相应酶的样品中检测到肽。使用SYFPEITHI服务器预测结合HLA-A*0201的九聚体和十聚体多肽。使用Netchop 3.1服务器上的20S和C端3.0预测法和用于蛋白酶体和免疫蛋白酶体酶的带有模型1、2和3的蛋白酶体切割预测服务器(Proteasome Cleavage Prediction Server)预测是否可通过酶将较大的19聚体序列加工生成较小的多肽(与体外数据无关)。NA(不适用)表示该多肽是缺失产物，是起始材料并且因此不会在试验中生成，或者太大以至于无法预测对HLA-A*0201的结合。图1A中数字和星号表示肽标记。
观察到的经加工的多肽之一(p373-382)显示带有19聚体的末端10个氨基酸。为确定该多肽是否可由较大的肽加工生成，合成了包含p373-382的23聚体并使用蛋白酶体处理。如图1C所示，p373-382确实释放自所述23聚体。
合成了试验中加工的许多多肽并使用标准T2HLA-A2稳定性试验测试其与I型MHC分子HLA-A2的结合。HLA-A2是一种MHC I型分子，普遍存在于约30-40％白种人中。该分子常被用作免疫试验中的靶标，因为其可能使大量乳腺癌患者受益。合成的多肽之一p373-382(SLAFLPESFD)能够牢固地结合HLA-A2分子，结合水平与阳性对照(来自流感病毒(FLU)的多肽)相当(图2)。出乎意料的是，与需要较高浓度的p369-377相比，甚至低水平的p373-382也有结合(图2)。
总之，这些结果显示HER-2/neu多肽p373-382由较长的HER-2/neu多肽加工生成并结合HLA-A2。
进行了ELIspot以确定p373-382表位是否通过癌细胞的细胞机理天然地加工生成，并确定其是否具有结合癌细胞表面上HLA-A2的潜力，此时其可作为已接触抗原并活化的免疫细胞的靶标。如果特定的免疫细胞能够识别癌细胞上的p373-382:HLA-I型复合物，则这些免疫细胞可杀死癌细胞并防止癌症在患者体内发展。由于已显示p373-382多肽在体外通过细胞机理加工生成且能够牢固地结合HLA-A2分子，因此进行了ELIspot以确定是否可以使用p373-382多肽生成CD8+T细胞且这些T细胞是否能够识别HER-2/neu+乳腺癌细胞。
图3A显示使用pFLU多肽(对照)、p369-377和p373-382生成了CD8+T细胞系。如预期的那样，对照FLU T细胞仅识别用FLU多肽脉冲处理的靶细 胞。HER-2/neu p369-377多肽生成的T细胞识别用p369-377多肽脉冲处理的靶细胞和用p373-382脉冲处理的靶细胞。p373-382多肽生成的T细胞识别用p373-382多肽或p369-377多肽脉冲处理的靶细胞，表明这两种多肽之间具有交叉反应性，这可能是由于其含有五个相同的氨基酸。
随后，在体外ELISPOT中评估生成的T细胞系以确定其是否能够识别在表面表达有不同HER-2/neu水平的乳腺癌细胞系组。在所有情况下，与p369-377生成的CD8+T细胞和对照FLU CD8+T细胞相比，p373-382生成的CD8+T细胞能够以明显更高的水平识别乳腺癌细胞(图3B)。BT20细胞表达HER-2/neu但不表达HLA-A2，因此用作阴性对照。这些结果表明在HLA-A2存在的情况下乳腺癌细胞在其表面上表达p373-382，且使用p373-382生成的CD8+T细胞能够识别这些癌细胞。
进行了另一个体外试验以测定T细胞对乳腺癌细胞的裂解。同样，与使用p369-377生成的CD8+T细胞相比，使用p373-382多肽生成的CD8+T细胞以明显较高的水平识别并裂解所有测试的乳腺癌细胞系(图3C)。在该试验中，BT20细胞是阴性对照，同样作为阴性对照的还有表达HLA-A2但不表达HER-2/neu的FLO细胞。
最后，为确认p3737-382多肽以HLA限制性方式活化CD 8 T细胞，在中和性HLA-A2或HLA-ABC单克隆抗体存在的情况下测试了使用图3中所用三种多肽生成的T细胞系的肽特异性反应性或裂解活性。如图4A-B所示，通过IFN-γ释放的评估，与使用对照同种型匹配的抗体处理的T细胞相比，无论何种抗体的介入均会显著抑制p373-382生成的T细胞的反应性。平行地，还观察到中和性HLA-A2或HLA-ABC单克隆抗体阻断了p373-382生成的T细胞对肿瘤细胞的裂解，分别如图4C-D所示。
以上三段中所述的发现使用由二至三种HLA-A2+供体制备的T细胞重复了二至四次。
使用算法以确定HLA-A2之外其他HLA等位基因结合p373-382或一些其他嵌合多肽的潜力。使用的算法是SYPEITHI和NetMHCpan。该研究的结果暗示p373-382或一些片段能够结合其他HLA类分子(表2)。
表2.p373-382中预测的表位
算法：SYFPEITHI[万维网址"syfpeithi.de/"]，阈值评分：10
算法：NetMHCpan[万维网址"cbs.dtu.dk/"]，阈值评分：5％
--无
总之，本文所提供的结果表明p373-382(SLAFLPESFD)可作为用于HER-2/neu患者的癌症疫苗和治疗的首选。p373-382在体外通过细胞酶加工生成，并结合常见的MHC I型分子HLA-A2。可针对该多肽从人血中生成CD8+T细胞，且这些T细胞可识别乳腺癌细胞，表明天然条件下乳腺癌细胞在HLA-A*0201存在的情况下将表达的HER-2/neu多肽加工生成p373-382并在细胞表面上呈现p373-382。
其他实施方式
应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
Claims (17)
1.一种多肽，所述多肽的序列由SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列组成。
2.一种包含多肽的疫苗组合物，所述多肽的序列由SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列组成。
3.如权利要求2所述的疫苗组合物，所述组合物包含佐剂。
4.如权利要求3所述的疫苗组合物，所述佐剂是油和水的混合物。
5.如权利要求3所述的疫苗组合物，所述佐剂是蒙塔尼ISA-51。
6.如权利要求2所述的疫苗组合物，所述组合物包含IL-2、IL-12、GM-CSF或林塔托利。
7.多肽在制备通过使CD8+T细胞群接触所述多肽来增加CD8+T细胞数目的产品中的应用，所述T细胞能够杀死表达HER2/neu多肽的癌细胞，所述多肽的序列由SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列组成。
8.如权利要求7所述的应用，所述接触步骤以离体方式进行。
9.如权利要求7所述的应用，所述接触步骤以体内方式进行。
10.多肽在制备在人体内增加CD8+T细胞数目的、包含所述多肽的疫苗组合物中的应用，所述T细胞能够杀死表达HER2/neu多肽的癌细胞，所述多肽的序列由SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列组成。
11.如权利要求10所述的应用，所述人含有表达所述HER2/neu多肽的癌细胞。
12.如权利要求10所述的应用，所述组合物包含佐剂。
13.如权利要求12所述的应用，所述佐剂是油和水的混合物。
14.如权利要求12所述的应用，所述佐剂是蒙塔尼ISA-51。
15.如权利要求10所述的应用，所述组合物包含IL-2、IL-12、GM-CSF或林塔托利。
16.如权利要求10所述的应用，所述疫苗组合物的使用中包括向所述人给予IL-2、IL-12、GM-CSF、林塔托利或其组合。
17.如权利要求10所述的应用，所述疫苗组合物的使用中还包括向所述人给予曲妥珠单抗。
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| WO2001041787A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Epimmune Inc. | INDUCING CELLULAR IMMUNE RESPONSES TO HER2/neu USING PEPTIDE AND NUCLEIC ACID COMPOSITIONS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Immunization of Cancer Patients with a HER-2/neu, HLA-A2 Peptide, p369-377, Results in Short-lived Peptide-specific Immunity 1;Keith L Knutson等;《Clinical Cancer Research》;20020501;第8卷;1014-1018 * |
Also Published As
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |