JP2015506928A - 末梢神経障害の回復を促進するための方法、システムおよび組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年12月23日に出願され全体が引用によりこの明細書中に援用される米国仮出願連続番号第61/579,951号の利益を主張する。
いくつかの実施形態は、末梢神経障害の回復を促進する分野に関するが、これらに限定されない。
末梢神経障害は、真性糖尿病の合併症のうち最も一般的で障害を引起こしやすいもののうちの1つである。当該技術において、末梢神経障害の回復を促進するための有効な方法、システムおよび組成物が依然として必要とされている。
いくつかの実施形態の以下の実施例は、本発明をこの明細書中に記載されるこれらの実施形態だけに限定することなく、かつ、如何なる実施形態または主題の権利をも放棄することなく提供される。
いくつかの実施形態をここで、添付の図面に関連付けて、他の実施形態の権利を放棄することなく、例示だけを目的として説明する。
この明細書中に明らかに開示される実施形態のみに限定することなく、如何なる実施形態または主題の権利をも放棄することなく、如何なる特定の理論にも縛られることなく、いくつかの実施形態は、糖尿病患者、たとえばII型糖尿病または真性糖尿病を患った患者などの末梢神経障害の回復を促進するための、サイモシンベータ4(「Τβ4」もしくは「TB4」とも)などのアクチン隔離ペプチド、および/または、アミノ酸配列LKKTETもしくはLKKTNT、あるいはその保存的変異体を含有するアクチン隔離ペプチドもしくはペプチド断片を含む他の薬剤を含む。
以下の実施例は、本発明をこの明細書中に記載される実施形態だけに限定することなく、かつ、他の実施形態または主題の権利を放棄することなく提供される。
背景:末梢神経障害は、真性糖尿病の合併症のうち最も一般的で障害を引起こしやすい合併症の1つである。我々は、サイモシンβ4(「Τβ4」)が坐骨神経における糖尿病誘発型の神経血管機能障害を改善させ、糖尿病性末梢神経障害からの神経機能の回復を促進するかどうかを評価した。我々の評価結果は、サイモシンベータ4がII型糖尿病マウスの末梢神経障害の回復を促進することを示している。
動物 − 実験手順はすべて、実験動物の管理と使用に関するNIH指針(NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って行なわれ、ヘンリー・フォード・ホスピタル(Henry Ford Hospital)の施設内動物管理使用委員会によって承認された。生後20週の雄のBKS.Cg-m+l+Lepdb/J(db/db)マウス(ジャクソン研究所(Jackson Laboratories)、バーハーバー(Bar Harbor)、メイン州(Maine))を用いた。同年齢のヘテロ接合体マウス(db/m)非浸透遺伝子型(ジャクソン研究所)を対照動物として用いた。
局所的な坐骨神経血流は、レーザドップラ流速計(LDF PeriFlux PF4, Perimed AB, Jarfalla、スウェーデン)を用いて実験の終わり(最初の治療後8週目)に測定された26。簡潔にいえば、麻酔下で、マウスを定位フレーム上に載せた。左側の坐骨神経は中大腿領域で露出され、動物の直腸温度はフィードバック制御された水浴を用いて、測定期間中、37±1.0℃で維持された。マイクロマニピュレータを用いて、LDFプローブを坐骨神経の表面に配置して、灌流単位で表わされる相対的なフロー値を5分ごとに合計3回記録した。db/mマウスから得られた局所的な坐骨神経血流値はベースライン値として用いられた。データはベースライン値の百分率で示される。
坐骨神経伝達速度は、先に記載したように、順方向記録技術で評価された27。簡潔にいえば、トリガ型単一矩形波電流パルスは、孤立パルス刺激装置(Model 2100, A-M Systems, Everett, WA)を用いて送達された。同時に行われた筋電図検査は、Grass Amplifier(Model P5, Grass Instruments, Quincy, MA)を用いて、内在する足筋肉に配置された2つの滅菌済み電極によって記録された。測定中、動物の直腸温度はフィードバック制御された水浴を用いて、37±1.0℃に維持された。運動神経伝達速度(MCV:Motor nerve conduction velocity)および知覚神経伝達速度(SCV:sensory nerve conduction velocity )は、公開済みの研究に従って計算された7。
我々は、通常のグルコース媒体(NG)を、5mMグルコースを含有する媒体として規定する一方で、高グルコース媒体(HG)については、コントロール不良な糖尿病患者に多く見られるグルコースレベルに一致するよう選択された30mMグルコースを含有する媒体としている31。生体外での高血糖実験についてのこれらのグルコース濃度は他でも用いられてきた32、33。
製造業者の指示に従って、細胞からの全RNAサンプルを、Stratagene Absolutely RNA MicroRNA分離キット(Stratagene, La Jolla, CA)を用いて分離した。相補的DNA(cDNA:complementary DNA)は、ランダムな六量体およびM−MLV逆転写酵素(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて、同じ濃度のRNA生成物全体から逆転写された。SYBRグリーン・リアルタイムPCR方法38を用いて、製造業者によって提供される3段階プログラムパラメータによってABI 7000 PCR器具(Applied Biosystems, Foster City, CA)上で定量的PCRを以下のように実行した。50℃で2分、95℃で10分、次いで、95℃で15秒および60℃で1分を40サイクル。生成された増幅産物の特異性は解離反応プロットを調べることによって確認された。各サンプルは3回繰り返してテストされた。3つの独立した実験から得られたサンプルは、2−△△CT法を用いて、相対的な遺伝子発現を解析するのに用いられた39。リアルタイムPCRのための以下のプライマは、Primer Expressソフトウェア(ABI)を用いて設計された:グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)(FWD,AGA ACA TCA TCC CTG CAT CC(配列番号7);REV,CAC ATT GGG GGT AGG AAC AC(配列番号8))、および、Ang1(FWD,GAA GGG AAC CGA GCC TAT TC(配列番号9);REV,GCT GAA ATC AGC ACC GTG TA(配列番号10))、Ang2(FWD,CAG ATC CGG GCT CTA GAC AG (配列番号11);REV,TCC GGA AAT CGT TCT TCA TC(配列番号12))。
ウエスタンブロットは公開済みの方法に従って実行された38。簡潔に説明すると、等量のタンパク質を10%のSDSポリアクリルアミドゲルに塗布した。電気泳動後、タンパク質をニトロセルロース膜に転写し、次に、ブロットを以下の抗体で精査した。多クローンウサギ抗Ang1(1:1000;Abcam、Cambridge, MA)、多クローンウサギ抗Ang2(1:1000;Abcam)、Phospho−Akt(1:1000、Cell Signaling Technology, Inc. Danvers, MA)、およびAkt(1:1000;Cell Signaling Technology)。検出のために、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体を用いた(1:2000)後、高度な化学ルミネセンス現像(Pierce, Rockford, IL)が発生した。結果は、β−アクチン抗体を用いて並行してウエスタンブロットを実行することによって確実に正規化された。光学濃度は、画像処理および解析プログラム(Scion Image, Ederick, MA)を用いて定量化された。
データの正常性について評価した。データが正常でなかった場合、データ媒体変換が検討された。結果として、ランク付けされたデータを解析に用いた。一般化推定方程式(Generalize Estimating Equation(GEE))を用いた包括的検査を実行して、測定された機能回復についての集団差をテストした。解析を開始して、治療の全体群に対する効果をテストし、その後、全体群に対する効果が0.05レベルで検出された場合、0.05レベルでサブ群を解析した。用量効果がすべての結果に関して一致している(たとえば、正相関)場合、複数の結果に対する包括的テストは1つの結果よりも効率的となる。機能回復に対する有意な用量効果(包括的テストに基づいてp<0.05)は、個々の結果について0.05でさらにテストされるだろう。一元配置分散解析(one-way ANOVA)を用いて全体的な群効果をテストした。データは平均±SEとして示される。P<0.05の値は有意とみなされた。
我々のデータは、Τβ4が坐骨神経において糖尿病誘発型の血管機能不全を改善させることを示した。
いくつかの実施形態においては、この明細書中に開示されるものだけに限定されることなく、かつ、他の実施形態または主題の権利を放棄することなく、被験体の状態、発症した総合的症状のレベル、投与のルートおよび/または頻度、ならびに、当業者に公知であるかもしくは当業者にとって利用可能であり、かつ、優れた科学的もしくは医学的な基準および手法に合わせて適用される他の考慮事項および技術に従って、治療上有効な投与量が決定され得る。
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表
Claims (11)
- 被験体における末梢神経障害の回復を促進するための治療方法であって、配列番号1、配列番号3および/または配列番号4、これらの配列のうちいずれかの保存的変異体、またはこれらの配列のうちいずれかの生成を刺激する刺激剤、またはその保存的変異体を含む、治療上有効な量の組成物を、このような治療を必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
- 前記神経障害は前記被験体の糖尿病に関連付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記糖尿病は真性糖尿病である、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は、配列番号1、配列番号3および/または配列番号4、刺激剤、および/または、そのいずれかの保存的変異体を含む組成物の成分の約1マイクログラムから約100マイクログラムの範囲内の投与量で前記被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤は、前記組織に対する直接投与によって、または、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、経皮投与もしくは経口投与によって、前記被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は全身投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は直接投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は、溶液、ゲル、クリーム、ペースト、ローション、噴霧剤、懸濁液、分散液、軟膏、ヒドロゲルまたは軟膏調合物の形である、請求項1に記載の方法。
- 前記配列のうちいずれかは、組換えペプチドまたは合成ペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 被験体における末梢神経障害を治療するための薬物であって、配列番号1、配列番号3および/または配列番号4、これらの配列のいずれかの保存的変異体、またはこれらの配列のいずれかの生成を刺激する刺激剤、またはその保存的変異体を含む、薬物。
- 被験体の末梢神経障害を治療するための、請求項10に記載の薬物の使用。
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