JP2015504304A - ポリ−グリシンを伴う修飾神経毒及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ポリ-グリシン修飾神経毒ポリペプチドのクローニング
ポリ-グリシン修飾神経毒ポリペプチドは、例えば、ポリ-l-リシンに類似の化学合成によって生成される。代替として、ポリ-グリシン修飾神経毒ポリペプチドは、組換えによって製造される。後者は、遺伝子合成を使用して生成されるコドン最適化DNAコンストラクト、例えば、図2に表され、配列番号17で示されるポリペプチドをコードするDNAコンストラクトを使用して実現することができる。前記ポリペプチドは、とりわけ、BoNT/A軽鎖、BoNT/A重鎖、及びリンカー内のポリ-グリシンドメインを含む。
Claims (15)
- 少なくとも1つのポリ-グリシンドメインを含む生物学的に活性な修飾神経毒ポリペプチド。
- 前記ポリ-グリシンドメインが少なくとも10個の連続したグリシン残基からなる、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記少なくとも1つのポリ-グリシンドメインを含む前記修飾神経毒ポリペプチドが、非修飾神経毒ポリペプチドと比較して、次の特性:(i)細胞系における半減期の変化、(ii)生物における免疫原性の低減、又は(iii)拡散の可能性の低減のうち少なくとも1つを示す、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
- 前記少なくとも1つのポリ-グリシンドメインが、成熟神経毒ポリペプチドの重鎖及び/又は軽鎖のN-末端、C-末端又は両方に融合されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記少なくとも1つのポリ-グリシンドメインが、前記神経毒ポリペプチドのアミノ酸の側鎖に連結している、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記少なくとも1つのポリ-グリシンドメインが、活性化NHS-エステル基、活性化マレイミド基、又は活性化イソチオシアネート基を介して連結している、請求項5に記載のポリペプチド。
- ポリ-グリシンドメインを、成熟神経毒ポリペプチドの重鎖及び/又は軽鎖のN-末端、C-末端又は両方に融合させた、請求項1〜4のいずれか1項に記載の修飾神経毒ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項7に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 発現ベクターである、請求項8に記載のベクター。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項7に記載のポリヌクレオチド又は請求項8若しくは9に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項7に記載のポリヌクレオチド又は請求項8若しくは9に記載のベクターを医薬として含む組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項7に記載のポリヌクレオチド又は請求項8若しくは9に記載のベクターを含む組成物であって、随意筋強度、限局性ジストニア、例えば、頸部ジストニア、頭蓋ジストニア、並びに良性本態性眼瞼けいれん、片側顔面けいれん、及び限局性けいれん、胃腸障害、多汗症、及び美容しわ矯正、眼瞼けいれん、口下顎ジストニア(開口型、閉口型)、歯ぎしり、メージュ症候群、舌ジストニア、眼瞼の失行、開口頸部ジストニア、頸部前屈、頚部後屈、頸部側屈、斜頸、咽頭ジストニア、喉頭ジストニア、けいれん性発声障害/内転筋型、けいれん性発声障害/外転筋型、けいれん性呼吸困難、四肢ジストニア、上肢ジストニア、動作特異性ジストニア、書痙、音楽家けいれん、ゴルファーけいれん、下肢ジストニア、大腿部内転、大腿部外転、膝屈曲、膝伸展、足首屈曲、足首伸展、内反尖足、足ジストニア、母趾の過伸長、足指の屈曲、足指の伸展、軸性ジストニア、ピサ症候群、ベリーダンサージストニア、分節性ジストニア、片側性ジストニア、全身性ジストニア、lubag病におけるジストニア、大脳皮質基底核変性症におけるジストニア、lubag病におけるジストニア、遅発性ジストニア、脊髄小脳失調症におけるジストニア、パーキンソン病におけるジストニア、ハンチントン病におけるジストニア、ハラーフォルデンシュパッツ病におけるジストニア、ドーパ誘発性ジスキネジア/ドーパ誘発性ジストニア、遅発性ジスキネジア/遅発性ジストニア、発作性ジスキネジア/ジストニア、運動誘発性・非運動誘発性・動作誘発性口蓋ミオクローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、硬直、良性筋けいれん、遺伝性顎振戦、奇異性顎筋活動、片側咀嚼筋けいれん、肥大鰓弓性ミオパチー、咬筋肥大、前脛骨筋肥大、眼振、動揺視、核上性注視麻痺、持続性部分てんかん、痙性斜頸手術の計画、声帯外転筋麻痺、難治性変異性発声障害、上部食道括約筋機能障害、声帯ヒダ肉芽腫、吃音、ジルドゥラトゥレット症候群、中耳ミオクローヌス、防御性喉頭閉鎖、喉頭切除術後、言語障害、防御性眼瞼下垂症、眼瞼内反症、オッディ括約筋機能障害、疑似アカラシア、非アカラシア、食道運動障害、腟痙、術後固定振戦、膀胱機能障害、排尿筋・括約筋共同運動障害、膀胱括約筋けいれん、片側顔面けいれん、神経再支配ジスキネジア、目尻のしわ用の美容使用、眉間にしわのある顔面非対称、おとがいの凹み、全身硬直症候群、強縮、前立腺肥大、脂肪過多症、脳性小児麻痺の処置、網膜剥離手術後、白内障手術後、無水晶体筋炎斜視における斜視(混合型・麻痺性・共同斜視)、筋障害性斜視、斜視手術に伴う交代性上斜位、内斜視、外斜視、アカラシア、裂肛、外分泌腺活動亢進、フレイ症候群、ワニの涙症候群、腋窩・手掌・足底の多汗症、鼻漏、脳卒中、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症における関連唾液分泌過多、けいれん状態であり、脳炎及び脊髄炎の自己免疫過程、多発性硬化症、横断性脊髄炎、デビック症候群、ウイルス感染症、細菌感染、寄生虫感染、真菌感染における、遺伝性痙性不全対麻痺、卒中後症候群、大脳半球梗塞、脳幹梗塞、脊髄梗塞における、中枢神経系外傷、大脳半球損傷、脳幹損傷、脊髄損傷における、中枢神経系出血、脳内出血、くも膜下出血、硬膜下出血、髄腔内出血における、新生物、大脳半球腫瘍、脳幹腫瘍並びに脊髄腫瘍におけるけいれん状態からなる群から選択される疾患を処置及び/又は予防するために使用される、前記組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項7に記載のポリヌクレオチド又は請求項8若しくは9に記載のベクターを、薬学的に許容される形態で含む組成物を製剤化するステップを含む、医薬の製造方法。
- 前記医薬が、随意筋強度、限局性ジストニア、例えば、頸部ジストニア、頭蓋ジストニア、並びに良性本態性眼瞼けいれん、片側顔面けいれん、及び限局性けいれん、胃腸障害、多汗症、及び美容しわ矯正、眼瞼けいれん、口下顎ジストニア(開口型、閉口型)、歯ぎしり、メージュ症候群、舌ジストニア、眼瞼の失行、開口頸部ジストニア、頸部前屈、頚部後屈、頸部側屈、斜頸、咽頭ジストニア、喉頭ジストニア、けいれん性発声障害/内転筋型、けいれん性発声障害/外転筋型、けいれん性呼吸困難、四肢ジストニア、上肢ジストニア、動作特異性ジストニア、書痙、音楽家けいれん、ゴルファーけいれん、下肢ジストニア、大腿部内転、大腿部外転、膝屈曲、膝伸展、足首屈曲、足首伸展、内反尖足、足ジストニア、母趾の過伸長、足指の屈曲、足指の伸展、軸性ジストニア、ピサ症候群、ベリーダンサージストニア、分節性ジストニア、片側性ジストニア、全身性ジストニア、lubag病におけるジストニア、大脳皮質基底核変性症におけるジストニア、lubag病におけるジストニア、遅発性ジストニア、脊髄小脳失調症におけるジストニア、パーキンソン病におけるジストニア、ハンチントン病におけるジストニア、ハラーフォルデンシュパッツ病におけるジストニア、ドーパ誘発性ジスキネジア/ドーパ誘発性ジストニア、遅発性ジスキネジア/遅発性ジストニア、発作性ジスキネジア/ジストニア、運動誘発性・非運動誘発性・動作誘発性口蓋ミオクローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、硬直、良性筋けいれん、遺伝性顎振戦、奇異性顎筋活動、片側咀嚼筋けいれん、肥大鰓弓性ミオパチー、咬筋肥大、前脛骨筋肥大、眼振、動揺視、核上性注視麻痺、持続性部分てんかん、痙性斜頸手術の計画、声帯外転筋麻痺、難治性変異性発声障害、上部食道括約筋機能障害、声帯ヒダ肉芽腫、吃音、ジルドゥラトゥレット症候群、中耳ミオクローヌス、防御性喉頭閉鎖、喉頭切除術後、言語障害、防御性眼瞼下垂症、眼瞼内反症、オッディ括約筋機能障害、疑似アカラシア、非アカラシア、食道運動障害、腟痙、術後固定振戦、膀胱機能障害、排尿筋・括約筋共同運動障害、膀胱括約筋けいれん、片側顔面けいれん、神経再支配ジスキネジア、目尻のしわ用の美容使用、眉間にしわのある顔面非対称、おとがいの凹み、全身硬直症候群、強縮、前立腺肥大、脂肪過多症、脳性小児麻痺の処置、網膜剥離手術後、白内障手術後、無水晶体筋炎斜視における斜視(混合型・麻痺性・共同斜視)、筋障害性斜視、斜視手術に伴う交代性上斜位、内斜視、外斜視、アカラシア、裂肛、外分泌腺活動亢進、フレイ症候群、ワニの涙症候群、腋窩・手掌・足底の多汗症、鼻漏、脳卒中、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症における関連唾液分泌過多、けいれん状態であり、脳炎及び脊髄炎の自己免疫過程、多発性硬化症、横断性脊髄炎、デビック症候群、ウイルス感染症、細菌感染、寄生虫感染、真菌感染における、遺伝性痙性不全対麻痺、卒中後症候群、大脳半球梗塞、脳幹梗塞、脊髄梗塞における、中枢神経系外傷、大脳半球損傷、脳幹損傷、脊髄損傷における、中枢神経系出血、脳内出血、くも膜下出血、硬膜下出血、髄腔内出血における、新生物、大脳半球腫瘍、脳幹腫瘍並びに脊髄腫瘍におけるけいれん状態からなる群から選択される疾患を処置するために適用するものである、請求項13に記載の方法。
- 前記組成物が、前記ポリペプチド、ポリヌクレオチド又はベクターの徐放性を調節する作用剤をさらに含む、請求項11若しくは12に記載の組成物又は請求項13若しくは14に記載の方法。
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