JP2014529395A - ボツリヌス神経毒のタンパク質分解的切断の改変 - Google Patents
ボツリヌス神経毒のタンパク質分解的切断の改変 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014529395A JP2014529395A JP2014523291A JP2014523291A JP2014529395A JP 2014529395 A JP2014529395 A JP 2014529395A JP 2014523291 A JP2014523291 A JP 2014523291A JP 2014523291 A JP2014523291 A JP 2014523291A JP 2014529395 A JP2014529395 A JP 2014529395A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dystonia
- light chain
- bont
- calpain
- polynucleotide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Clostridium (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/52—Genes encoding for enzymes or proenzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/52—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from bacteria or Archaea
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
Description
162mMの酢酸Na緩衝液中30μgのBoNT/E(配列番号3)に、14,7μLの119mMジチオスレイトールを加えて、重鎖と軽鎖の間のジスルフィド結合を切断した。30℃で30分間のインキュベーション後、90μLの125mM HEPES、375mM NaClおよび10mM CaCl2(pH7.5)を加え、その後2μgカルパイン(Calbiochem)を3μL加えた。6時間、24時間および46時間インキュベーションした後、23μLのサンプルに2μL EGTAを加えて、その後SDS-PAGEで分析した。30μgのBoNT/A(配列番号1)を、同じ緩衝液中で、且つ同じ条件下で、SDS-PAGEによって並行して分析した。電気泳動図は、BoNT/Aの軽鎖はタンパク質分解に対して46時間抵抗性であったが、他方、重鎖はわずかに分解され、約80kDの分子量を有するバンドが現れて重鎖(約100kD)の強度が低下したことを示す。対照的に、BoNT/Eの重鎖は360分後に完全に分解された。BoNT/Eの軽鎖は、48時間後に依然として目視することができたが、強度の喪失を示した。48時間後、軽鎖は消失した(すなわち完全に分解された)。
配列番号1に包含されるBoNT/Aの軽鎖は、配列番号5に示されるm-カルパイン用の推定切断部位を含む。以下の変異体を合成した:E126A/L127AおよびF213I/A214I(配列番号1に含まれるBoNT/A軽鎖の範囲内の指示された位置に上記の変異を有する)。この二重変異を、BoNT/A遺伝子ならびに、c-末端のStrepタグおよびHisタグと重鎖および軽鎖の間のトロンビン切断部位との遺伝情報を含む発現プラスミドpET29c-mod Strep-BoNTA-Strep-Hisに導入した。この導入は、Gentailorプロトコル(Invitrogen社)による部位特異的突然変異誘発によって達成された。
Keller(上記引用文献中)に従って、回し車を備えたケージ中でマウスを約14日間訓練した。一晩当たりの走行距離を、電子的にモニターした。20μlの0.8単位の非修飾BoNT/Aを、8匹のマウスの腓腹筋中に注射した。3〜4日後、走行距離はゼロまで低下した。28日間の期間にわたって、走行距離は連続的に増加し、初期値に達した。さらなる実験において、一群のマウスを実施例2で作製した0.8Uの変異体BoNT/Aを用いて処置し、非修飾BoNT/Aを用いた群も並行して処置する。再び3〜4日後、両群について、走行距離はゼロまで低下してから連続的に増加する。変異体BoNT/Aで処置したマウスの回復時間は、より著しく長い。
Claims (16)
- 修飾神経毒の軽鎖および重鎖を含む修飾神経毒ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、該修飾軽鎖が、カルパインプロテアーゼによる切断の改変を与える少なくとも1つの修飾を有する、前記ポリヌクレオチド。
- 前記修飾が、非修飾軽鎖と比較して、カルパインプロテアーゼによる切断の増加を与える、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記修飾が、軽鎖に導入されている少なくとも1つのカルパイン切断部位である、請求項2に記載のポリヌクレオチド。
- 前記修飾軽鎖および重鎖が、BoNT/A、BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/F、またはBoNT/Gから誘導される、請求項3に記載のポリヌクレオチド。
- 前記修飾神経毒ポリペプチドが、生物学的活性の持続時間の短縮を示す、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記修飾が、非修飾軽鎖と比較して、カルパインプロテアーゼによる切断の減少を与える、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記修飾が、軽鎖中のカルパイン切断の範囲内の少なくとも1つの置換である、請求項6に記載のポリヌクレオチド。
- 前記置換が、カルパイン切断部位のP1位、P2位、P3位、P4位、P5位、P1’位、P2’位、および/またはP3’位における置換である、請求項7に記載のポリヌクレオチド。
- 前記修飾軽鎖および重鎖が、BoNT/A、BoNT/BまたはBoNT/C1から誘導される、請求項7または8に記載のポリヌクレオチド。
- 前記修飾神経毒ポリペプチドが、生物学的活性の持続時間の延長を示す、請求項6〜9のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項11に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド。
- 医薬として、請求項1〜10のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、請求項11に記載のベクター、または請求項13に記載のポリペプチドを含む組成物。
- 創傷治癒、骨および腱の破壊の治療のための固定、特に痔核切除に関連した術後固定、歯科インプラントの導入、もしくは股関節置換術(内部人工器官)、膝関節形成術、眼科手術、座瘡、過敏性大腸疾患または前立腺肥大からなる群から選択される疾患用の医薬として使用するための、またはこれらの疾患を治療および/または予防するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドまたはそれによりコードされるポリペプチドを含む組成物。
- 随意筋力、限局性筋失調症(例えば頸部ジストニア)、頭蓋ジストニア、および良性特発性眼瞼けいれん、片側顔面けいれん、および限局性けいれん、胃腸障害、多汗症、および美容上のシワ補正、眼瞼けいれん、顎口腔ジストニア、開口型、閉口型、歯ぎしり、メージュ症候群、舌ジストニア、まぶたの失行、開口頸部ジストニア、頸部前屈、頸部後屈、頸部側屈、斜頸、咽頭ジストニア、咽頭ジストニア、けいれん性発声障害/内転筋型、けいれん性発声障害/外転筋型、けいれん性呼吸困難、四肢ジストニア、腕ジストニア、動作特異性ジストニア、書痙、音楽家けいれん、ゴルファーけいれん、脚ジストニア、大腿部内転、大腿部外転膝屈曲、膝伸展、足首屈曲、足首伸展、内反尖足、奇形足ジストニア、母指の過伸展(striatal toe)、足指の屈曲、足指の伸展、軸性ジストニア、ピサ症候群、ベリーダンサージストニア、分節性ジストニア、片側性ジストニア、全身性ジストニア、lubag病におけるジストニア、大脳皮質基底核変性症におけるジストニア、lubag病におけるジストニア、遅発性ジストニア、脊髄小脳失調症におけるジストニア、パーキンソン病におけるジストニア、ハンチントン病におけるジストニア、ハレルフォルデン・スパッツ病におけるジストニア、ドーパ誘発性ジスキネジア/ドーパ誘発性ジストニア、遅発性ジスキネジア/遅発性ジストニア、発作性ジスキネジア/ジストニア、運動誘発性・非運動誘発性・動作誘発性口蓋ミオクローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、硬直、良性筋けいれん、遺伝性の顎の振戦、奇異性顎筋活動、片側咀嚼筋けいれん、肥大性鰓弓筋疾患、咬筋肥大、前脛骨筋肥大、眼振、動揺視、核上性注視麻痺、持続性部分てんかん、痙性斜頸手術計画、声帯外転筋麻痺、難治性変異性発声障害、上部食道括約筋機能障害、声帯肉芽腫、吃音、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、中耳ミオクローヌス、防御性喉頭閉鎖、咽頭切除後言語障害、防御性眼瞼下垂症、眼瞼内反(entropion)、オディ括約筋機能障害、偽性アカラシア(pseudoachalasia)、非アカラシア、食道運動障害、膣痙、術後固定振戦、膀胱機能障害、排尿筋・括約筋協調不全、膀胱括約筋けいれん、片側顔面けいれん、神経再生によるジスキネジア、美容用途、目尻の小じわ、渋面、顔面非対称、オトガイのくぼみ、スティッフパーソン症候群、強縮、前立腺肥大, 脂肪過多症、脳性小児麻痺の治療による斜視、網膜剥離手術後、白内障手術後、無水晶体筋炎斜視における混合型麻痺付随、筋障害性斜視、斜視手術に伴う交代性上斜位、内斜視、外斜視、アカラシア、裂肛、外分泌腺活動亢進、フレイ症候群、ワニの涙症候群、腋窩部、手掌、足底の多汗症、鼻漏、脳卒中、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症における関連唾液過多症、脳炎および脊髄炎、自己免疫過程、多発性硬化症、横断性脊髄炎、デビック症候群、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、真菌感染における、遺伝性痙性対麻痺、脳卒中後の症候群、大脳半球梗塞、脳幹梗塞、脊髄梗塞における、中枢神経系外傷、大脳半球損傷、脳幹損傷、脊髄損傷における、中枢神経系出血、脳内出血、くも膜下出血、硬膜下出血、髄腔内出血における、新生物、大脳半球腫瘍、脳幹腫瘍、脊髄腫瘍および膣痙攣における痙攣症状からなる群から選択される疾患用の医薬として使用するための、またはこれらの疾患を治療および/または予防するための、請求項6〜10のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドまたはそれによりコードされるポリペプチドを含む組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161574596P | 2011-08-04 | 2011-08-04 | |
US61/574,596 | 2011-08-04 | ||
EP11176531.9 | 2011-08-04 | ||
EP11176531 | 2011-08-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014529395A true JP2014529395A (ja) | 2014-11-13 |
JP2014529395A5 JP2014529395A5 (ja) | 2016-07-28 |
Family
ID=47628649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014523291A Pending JP2014529395A (ja) | 2011-08-04 | 2012-07-26 | ボツリヌス神経毒のタンパク質分解的切断の改変 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140170133A1 (ja) |
EP (1) | EP2739297A1 (ja) |
JP (1) | JP2014529395A (ja) |
AU (1) | AU2012292163A1 (ja) |
CA (1) | CA2841933A1 (ja) |
WO (1) | WO2013017522A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3290437A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-07 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant clostridial neurotoxins with decreased duration of effect |
EP3312193A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-25 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with accelerated onset of effect |
WO2018081282A1 (en) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Cellsnap Llc | Neurotoxins and uses thereof |
EP3335719A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-20 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with a stabilized light chain |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005517627A (ja) * | 2000-07-21 | 2005-06-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | ロイシンベースモチーフおよびクロストリジウム神経毒 |
WO2010094905A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Syntaxin Limited | Modified non-cytotoxic proteases |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5939070A (en) * | 1996-10-28 | 1999-08-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hybrid botulinal neurotoxins |
US20030219462A1 (en) * | 2000-07-21 | 2003-11-27 | Allergan Sales, Inc | Clostridial neurotoxin compositions and modified clostridial neurotoxins |
US6943555B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-09-13 | Lockheed Martin Corporation | Redundant safety circuit for squib testing |
CA2733283A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Clostridial neurotoxins with altered persistency |
-
2012
- 2012-07-26 WO PCT/EP2012/064690 patent/WO2013017522A1/en active Application Filing
- 2012-07-26 EP EP12742873.8A patent/EP2739297A1/en not_active Withdrawn
- 2012-07-26 US US14/236,454 patent/US20140170133A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-26 JP JP2014523291A patent/JP2014529395A/ja active Pending
- 2012-07-26 AU AU2012292163A patent/AU2012292163A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-26 CA CA2841933A patent/CA2841933A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005517627A (ja) * | 2000-07-21 | 2005-06-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | ロイシンベースモチーフおよびクロストリジウム神経毒 |
WO2010094905A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Syntaxin Limited | Modified non-cytotoxic proteases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2841933A1 (en) | 2013-02-07 |
US20140170133A1 (en) | 2014-06-19 |
EP2739297A1 (en) | 2014-06-11 |
WO2013017522A1 (en) | 2013-02-07 |
AU2012292163A1 (en) | 2014-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4818565B2 (ja) | ロイシンベースモチーフおよびクロストリジウム神経毒 | |
EP2449101B1 (en) | Neurotoxins exhibiting shortened biological activity | |
KR100873819B1 (ko) | 근육 손상의 처치방법 | |
AU2009286973B2 (en) | Clostridial neurotoxins with altered persistency | |
KR102083373B1 (ko) | 단백질 가수분해 처리된 폴리펩티드의 제조방법 | |
US9314514B2 (en) | Modified neurotoxins with poly-glycine and uses thereof | |
US7691983B2 (en) | Chimera botulinum toxin type E | |
US20020086036A1 (en) | Methods for treating hyperhidrosis | |
AU2005205597A1 (en) | Chimera botulinum toxin type E | |
JPH10500988A (ja) | 輸送タンパク質用クロストリジウム属細菌毒素の修飾 | |
KR20220154739A (ko) | 상부 얼굴 주름의 치료 | |
TW201718627A (zh) | 重組梭菌神經毒素及其使用與形成方法、包括其之醫藥組合物及對應其之前驅物、編碼前驅物之核酸序列及其獲得方法與前驅物之形成方法、載體與包括核酸序列之重組宿主細胞 | |
JP2014529395A (ja) | ボツリヌス神経毒のタンパク質分解的切断の改変 | |
US20040126827A1 (en) | Novel proteins within the type E botulinum neurotoxin complex | |
KR102565312B1 (ko) | 활성화된 클로스트리디움 신경독소의 생산 | |
WO2012041761A2 (en) | Botulinum neurotoxin polypeptides exhibiting a prolonged activity | |
JP2013538050A (ja) | 組換え神経毒ポリペプチドの選択的製造 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140731 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150512 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160308 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160309 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20160607 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161115 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20171031 |