JP2015500885A5 - - Google Patents

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Claims (13)

  1. 患者における癌を治療するための医薬組成物であって、低酸素活性化プロドラッグおよびChk1阻害剤を含む、医薬組成物
  2. 低酸素活性化プロドラッグを含む、患者における癌を治療するための医薬組成物であって、前記組成物が、Chk1阻害剤と組み合わせて使用される、医薬組成物。
  3. 低酸素活性化プロドラッグを含む組成物およびChk1阻害剤を含む組成物を含む、患者における癌を治療するための組み合わせ医薬。
  4. 低酸素活性化プロドラッグが、式I:
    Figure 2015500885

    (式中、
    Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、
    R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
    R3およびR4は独立して、2-ハロアルキル、2-アルキルスルホニルオキシアルキル、2-ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2-アリールスルホニルオキシアルキルおよび2-ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群より選択され;
    R1は、式L-Z3を有し;
    Lは、C(Z1)2であり;
    各Z1は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、アロイルもしくはヘテロアロイルであり;
    またはLは:
    Figure 2015500885

    であり;
    Z3は:
    Figure 2015500885

    からなる群より選択される式を有する生体還元性(bioreductive)基であり、
    各X1は独立して、NまたはCR8であり;
    X2は、NR7、SまたはOであり;
    各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
    R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、CHF2、CF3、CO2H、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、アリール、CON(R7)2、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項1または2記載の組成物
  5. 前記式Iの化合物がTH-302である、請求項記載の組成物
  6. 前記Chk1阻害剤が、AZD7762、LY2603618、PF-00477736およびSCH 900776からなる群より選択される、請求項1〜2および4〜5いずれか1項記載の組成物
  7. 前記患者が、TH-302およびChk1阻害剤の投与前に、p53欠陥癌細胞を有すると同定される、請求項1〜2および4〜6いずれか1項記載の組成物
  8. 式I:
    Figure 2015500885

    (式中、
    Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、
    R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
    R3およびR4は独立して、2-ハロアルキル、2-アルキルスルホニルオキシアルキル、2-ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2-アリールスルホニルオキシアルキルおよび2-ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群より選択され;
    R1は、式L-Z3を有し;
    Lは、C(Z1)2であり;
    各Z1は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、アロイルもしくはヘテロアロイルであり;
    またはLは:
    Figure 2015500885

    であり;
    Z3は:
    Figure 2015500885

    からなる群より選択される式を有する生体還元性基であり;
    各X1は独立して、NまたはCR8であり;
    X2は、NR7、SまたはOであり;
    各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
    R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、CHF2、CF3、CO2H、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、アリール、CON(R7)2、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、
    Chk1阻害剤、および少なくとも薬学的に許容され得る賦形剤
    を含む、医薬製剤。
  9. 前記式Iの化合物がTH-302である、請求項記載の医薬製剤。
  10. 前記Chk1阻害剤が、AZD7762、LY2603618、PF-00477736およびSCH 900776からなる群より選択される、請求項または記載の医薬製剤。
  11. Chk1阻害剤を含む、P53欠陥腫瘍細胞に対する式Iの化合物の抗腫瘍効果を増加させるための医薬組成物
  12. Chk1阻害剤が、AZD7762、PF477736またはLY603618である、請求項11記載の組成物
  13. 式Iの化合物がTH-302である、請求項11または12記載の組成物
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