JP2015205852A

JP2015205852A - 球状の無水リン酸水素カルシウムを用いた崩壊性に優れた錠剤、および球状の無水リン酸水素カルシウムを賦形剤として用いた崩壊性に優れた錠剤

Info

Publication number: JP2015205852A
Application number: JP2014088623A
Authority: JP
Inventors: 重人可知; Shigeto Kachi; 洋文竹内; Hirofumi Takeuchi
Original assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2014-04-22
Filing date: 2014-04-22
Publication date: 2015-11-19

Abstract

【課題】
製剤時の成形性、硬度等の錠剤に必要な諸特性のみならず、小型で服用時の優れた崩壊性も兼備する、カルシウム補給剤として有用な錠剤および該無水リン酸水素カルシウムを賦形剤とした錠剤を提供することにある。
【解決手段】
（ａ）平均粒子径が５０〜１００μｍ、ＢＥＴ比表面積が５〜３０ｍ^２／ｇの球状の無水リン酸水素カルシウム、及び（ｂ）平均粒子径が２０〜４０μｍのクロスポビドンを含有することを特徴とする錠剤で、錠剤の全重量を基準として前記（ａ）成分が６５．０〜９８．０％、及び前記（ｂ）成分が１．５〜５．０％であり、引張強度が１．２〜２．２ＭＰａかつ平均崩壊時間が２〜７秒である錠剤を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は球状の無水リン酸水素カルシウムをカルシウム補給薬とした崩壊性に優れた錠剤、および球状の無水リン酸水素カルシウムを賦形剤として用いた崩壊性に優れた錠剤に関する。

カルシウムは、丈夫な骨や歯の維持のみならず、骨密度を高めて骨粗鬆症の予防と治療に役立てられる（非特許文献１）体内で最も量の多いミネラルである（非特許文献２）。
カルシウムの摂取にはサプリメントがよく用いられており、錠剤は携帯性、服用性の観点から最も使用者に好まれる剤形であり、最も多くの種類が販売されている。現在、上市されているカルシウム補給剤には、成人１日量が２４〜３０錠と大量の錠剤を服用する場合もあり（非特許文献３）、日常的な服薬のためには錠剤の小型化が望まれている。しかし、錠剤には製剤時の成形性、製剤の硬度、服用したときの口腔内での崩壊性等、諸所の特性も兼備することが求められ、全ての特性を兼備させるには様々な添加剤を配合することになってしまい、十分な小型化が実現できていなかった。

サプリメントのカルシウム源は、乳酸カルシウム、Ｌ‐アスパラギン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなどの有機塩、リン酸水素カルシウムなどの無機塩が挙げられる。一般に無機酸のカルシウム塩は有機酸のカルシウム塩に比べて単位量当たりのカルシウム元素の割合が高く、製剤中に一定量のカルシウム元素を含有させるために必要なカルシウム塩を少なくすることができるため（図１）、無機酸のカルシウム塩を原料とすることで服用量が少量で小型の錠剤が実現できる可能性がある。
リン酸水素カルシウムはサプリメントや医薬用添加物として有用な無機酸のカルシウム塩のひとつであり（非特許文献４）、特許文献１には無水リン酸水素カルシウムを配合した活性成分および結晶セルロースからなる口腔内速崩壊錠が示されている。ここでは錠剤の実用的な硬度を確保するために、結合剤として結晶セルロースを配合する製法が提案されているが、結果として錠剤の大型化を招いている。

速崩壊性と錠剤の強度を両立させる技術として、糖類、無機粉体及び崩壊剤を湿式造粒し、活性成分、滑沢剤、医薬品に配合可能な添加成分を混合して圧縮成型し、その圧縮成型物を加湿することなしで加温処理する製法（特許文献２）が知られている。ここに示される製法においても錠剤の諸特性を担保するための添加剤の配合が必要となり、結果として錠剤の小型化が実現できない。

本発明は、特定の平均粒子径とＢＥＴを有する球状の無水リン酸水素カルシウムの配合量および崩壊剤として特定の粒子径をもつクロスポビドンの配合量を制御することで、結合剤等の添加剤を配合することなく、小型で十分な硬度と速やかな崩壊性を有する、カルシウム補給剤として有用な錠剤および該無水リン酸水素カルシウムを賦形剤とした錠剤を提供する。

特許公開２０１１−２６３１１国際公開番号ＷＯ２００５／１２３０４０

骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２０１１年版ミネラルの科学と最新応用技術監修糸川嘉則シーエムシ―出版２００８第２類医薬品ブリル錠添付文書第１６改正日本薬局方解説

製剤時の成形性、硬度等の錠剤に必要な諸特性のみならず、小型で服用時の優れた崩壊性も兼備する、カルシウム補給剤として有用な錠剤および該無水リン酸水素カルシウムを賦形剤とした錠剤を提供することにある。

無水リン酸水素カルシウムは成形性が乏しく、実用的な硬度を保持するために配合成分中に結晶セルロースなどの結合剤を添加することが必要であった。本発明者は、球状の無水リン酸水素カルシウムの打錠特性について鋭意検討した。その結果、特定の平均粒子径とＢＥＴを有する球状の無水リン酸水素カルシウムはそれ自体に非常に良好な成形性を有しており、強度増強のための結合剤等の添加を必要としないことが分かった。その圧縮特性はこれまでの無水リン酸水素カルシウムと大きな相違があり、粉体の塑性変形性を示す降伏圧は同程度であるが、粉体の弾性変形性を示す弾性回復率が非常に小さいことから、粒子形状を変更することで粉体同士の粒子間結合が強化されていると考えられた。

また、種々の崩壊剤の添加を検討した結果、いずれの崩壊剤との組み合わせにおいても良好な崩壊性を示し、なかでも特定の粒子径のクロスポビドンを組み合わせることで良好な成形性を保持しつつ、非常に速やか崩壊性を有した錠剤を製することができることを見出した。本錠剤の良好な成形性と速崩壊性について検討した結果、高圧下の圧縮においても高い空隙率を維持することを発見し、この空隙により錠剤内部への水の浸透性が高く速やかな崩壊性を発現していると推察した。

これらの結果より、結合剤の添加なくして錠剤の成形性が保持できることから錠剤の小型化が可能であること、十分な硬度と非常に速やかな崩壊性を有していることから服用しやすく、取扱い性の高い口腔内速崩壊錠への応用が可能であることを見出した。即ち本発明は、（ａ）平均粒子径が５０〜１００μｍ、ＢＥＴ比表面積が５〜３０ｍ２／ｇの球状の無水リン酸水素カルシウム、及び（ｂ）平均粒子径が２０〜４０μｍのクロスポビドンを含有することを特徴とする錠剤で、錠剤の全重量を基準として前記（ａ）成分が６５．０〜９８．０％、及び前記（ｂ）成分が１．５〜５．０％であり、引張強度が１．２〜２．２ＭＰａかつ平均崩壊時間が２〜７秒である錠剤である。

本発明は、実用上十分な硬度を有し崩壊性に優れる錠剤を提供する。本発明の錠剤は、結合剤等の添加剤を添加しなくても一般的な流通、患者の携帯に耐えうる十分な成形性を有するため、錠剤の小型化が実現できる。さらに、速やかな崩壊性をも備えることから安全かつ容易に服用することができる。

カルシウム元素１００ｍｇを含有する各種カルシウム源量球状の無水リン酸水素カルシウムＳＥＭ無水リン酸水素カルシウムＳＥＭ

（球状の無水リン酸水素カルシウムの物性）
本発明に用いる球状の無水リン酸水素カルシウム粒子の平均粒子径は、５０〜１００μｍ、好ましくは６０〜９０μｍである。
また、ＢＥＴ比表面積は、５〜３０ｍ^２／ｇ、より好ましくは１８〜２２ｍ^２／ｇである。その粒子形状は非常に微細な一次粒子の凝集体であることを特徴とし（図２）、これにより比表面積が大となる。また、粉体の全細孔体積は０．８〜２．０ｍｌ／ｇ、好ましくは１．０〜１．５ｍｌ／ｇである。これにより成形物はポーラスな構造を形成し、導水管的な役割を果たす細孔を構造物中に多く有することで優れた崩壊性を提供する。
また、配合量は錠剤の全重量を基準として６５．０〜９８．０％、好ましくは７５．０〜９５．０％、更に好ましくは８０．０〜９０．０％である。
粉体の弾性変形性を示す弾性回復率が０．０１〜２％、好ましくは０．１〜１％である。

（球状の無水リン酸水素カルシウムの製造方法）
球状の無水リン酸水素カルシウム粒子は、例えば特開昭５９−２２３２０４、特開昭５９−２２３２０５、特開昭５９−２２３２０６示された方法により得ることができる。すなわち、カルシウム化合物とリン酸化合物を、リン酸縮合物の存在下、５０℃以上の温度で反応させることによって得られる。

（崩壊剤）
本発明には崩壊剤としてクロスポビドンを用いる。崩壊剤の配合量は、錠剤の全重量を基準として１．５〜５％、好ましくは１．５〜４％、さらに好ましくは１．５〜３％である。配合量は直接的に小型化に寄与する。配合量が１．５％よりも少ない場合は錠剤の崩壊性に寄与し難くなる。

（無水リン酸カルシウム以外の薬効成分）
無水リン酸水素カルシウム以外の薬効成分として含有させる内服用薬剤は、特に限定されるものではないが、解熱鎮痛剤、鼻炎剤、循環器系薬、消化器系薬、抗生物質、化学療法剤、ビタミン剤、麻薬性鎮痛剤、ホルモン剤、抗うつ薬、抗炎症薬、抗精神薬等が挙げられる。薬効成分の含有量は、錠剤の全重量を基準として０．０１〜２５％が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜１５％である。２５％を超えると崩壊性および成形性が悪くなる場合がある。

本発明の錠剤には崩壊剤以外に、慣用の他の添加剤、例えば滑沢剤、服用性向上を目的とした添加剤、カルシウム吸収促進剤等の錠剤用添加剤を適宜選択して配合することもできる。

（滑沢剤）
滑沢剤はタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤の配合量は、錠剤の全重量を基準として、好ましくは０．２〜１．５％、より好ましくは０．２〜１.０％、さらに好ましくは０．２〜０．６％である。１．５％より多い場合には、錠剤の大型化ばかりか崩壊性、成形性が悪くなる場合がある。

（服用性向上を目的とした添加剤）
本発明の錠剤は服用性を向上する目的で、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの酸味料、サッカリンナトリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ステビアなどの甘味剤、オレンジ油、レモン油、メントールなどの香料を含むことができる。

（カルシウム吸収促進剤）
本発明の錠剤でカルシウム補給を目的とする場合、カルシウム吸収促進物質として炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどのマグネシウム塩、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類縁体、ツイントース、フラクトオリゴ糖、カゼインホスホペプチド等を含むことができる。

（錠剤の製造方法）
圧縮成形方法は特に限定されないが、ロータリー打錠機、あるいは単発打錠機を用いるのが好ましい。また、圧縮成形時、滑沢剤を処方中に配合せず、打錠機に装備した杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形する外部滑沢法を用いることもできる。

（錠剤形状）
本発明で得られる錠剤の形状として、平面、Ｒ面、スミカク平面、スミマル平面、二段Ｒ面等の面形を有する円形状、もしくは各種異形錠が挙げられる。また、該錠剤に割線を入れた分割錠として用いてもよい。

（錠剤空隙率）
本発明で得られる錠剤の空隙率は圧縮圧１００ＭＰａで４０〜５０％である。

以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明する。実施例において、各物性は以下の方法で測定した。

（ａ）球状の無水リン酸水素カルシウムの粒子物性
粒子形状は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）ＪＳＭ‐６５１０Ｖ（日本電子）を用いて３００倍で観察した。累積体積粒径が１０、５０および９０％となる体積平均粒子径（それぞれＤ１０、Ｄ５０およびＤ９０）はレーザー回折式粒度測定装置ＬＤＳＡ‐２４００（東日本コンピュータ）により測定した。真密度はＵＬＴＲＡＰＹＣＮＯＭＥＴＥＲ１０００（ユアサアイオニクス）を用いて測定した。ＢＥＴ比表面積はＢＥＴ測定装置（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ）を用いて測定した。粉体の全細孔体積は水銀ポロシメータＡｕｔｏＰｏｒｅＩＶ（ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ）により求めた。

（ｂ）無水リン酸水素カルシウムの圧縮特性
粉末２００ｍｇをφ８ｍｍ平面杵を用い、万能引張圧縮試験機ＡＵＴＯＧＲＡＰＨＡＧ５０００（島津製作所）にて応力・変位曲線を求めた。最大圧縮時までの曲線下面積および最大圧縮時から抜圧が完了するまでの曲線下面積から下記数式（１）を用いて弾性回復率を算出した。なお、数式（１）中、Ｉは粉体層圧縮時の総仕事量を、Ｅは抜圧時の弾性回復仕事量を示す。
弾性回復率（％）＝Ｅ／Ｉ×１００・・・・・（１）

（ｃ）錠剤寸法
デジマチックマイクロメーターで錠剤直径、錠剤厚みを測定した。

（ｄ）錠剤硬度
錠剤硬度はＰＯＲＴＡＢＬＥＣＨＥＣＫＥＲ（岡田精工）を用いて、錠剤を直径方向に一定速度で圧裂破断させたときの圧力を測定した。

（ｅ）引張強度の算出
下記数式（２）により、引張強度を算出した。なお、下記数式（２）中、Ｆは錠剤硬度、Ｄは錠剤直径、Ｌは錠剤厚みである。
引張強度＝２Ｆ／πＤＬ・・・・・（２）

（ｆ）錠剤空隙率の算出
下記数式（３）により、錠剤空隙率を算出した。なお、下記数式（３）中、Ｖは錠剤体積、Ｗは錠剤質量、ｐは錠剤を構成する成分の比重である。
錠剤空隙率＝Ｖ−（Ｗ／ｐ）／Ｖ・・・・・（３）

（ｇ）崩壊特性
平均崩壊時間は、ＤＩＳＩＮＴＥＧＲＡＴＩＯＮＴＥＳＴＥＲ（富山産業）を用いて第１６改正局方崩壊試験に準じて３回測定し、その平均値を求めた。

実施例１および比較例１〜３は表１の配合処方にしたがって製剤サンプルを作製した。

球状の無水リン酸水素カルシウム９４．５２７％、崩壊剤としてクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ‐Ｆ（ＢＡＳＦＪＡＰＡＮ株式会社））４．９７５％および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．４９８％の配合比で混合し、圧縮プロセス解析装置（ＴａｂＡｌｌ（岡田精工））を用いて設定質量２００ｍｇ、φ８ｍｍの平面杵を用いて打錠圧１００ＭＰａにて打錠し、製剤サンプル１を得た。
用いた球状の無水リン酸水素カルシウムの粒子形状は図２に、平均粒子径、真密度、ＢＥＴ比表面積、粉体の全細孔体積および弾性回復率ついては表２にそれぞれ示す。サンプル１の物性評価値を表３に示す。

（比較例１）
球状の無水リン酸水素カルシウムを無水リン酸水素カルシウム（日本薬局方無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社））とした以外は実施例１と同様にして打錠し、製剤サンプル２を得た。
用いた無水リン酸水素カルシウムの粒子形状は図３に、平均粒子径、真密度、ＢＥＴ比表面積、粉体の全細孔体積および弾性回復率ついては表２にそれぞれ示す。サンプル２の物性評価値を表３に示す。

（比較例２）
崩壊剤を低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２（信越化学工業株式会社））とした以外は実施例１と同様にして打錠し、製剤サンプル３を得た。サンプル３の物性評価値を表３に示す。

（比較例３）
球状の無水リン酸水素カルシウムを無水リン酸水素カルシウム（日本薬局方無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社））とし、崩壊剤を低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２（信越化学工業株式会社））とした以外は実施例１と同様にして打錠し、製剤サンプル５を得た。サンプル４の物性評価値を表３に示す。

実施例１で用いた球状の無水リン酸水素カルシウムは、表面が滑らかな球状の粒子形状を示し、微細な一次粒子の凝集体である（図２）。一方、比較例１で用いた無水リン酸水素カルシウムの粒子形状は球状でなく、一次粒子が確認できるほどの大きさの凝集体である（図３）。そのため、実施例１で用いた球状の無水リン酸水素カルシウムは、比較例１で用いた無水リン酸水素カルシウムに比べて平均粒子径およびＢＥＴ比表面積がともに大きい。
また、実施例１で用いた球状の無水リン酸水素カルシウムは、比較例１で用いた無水リン酸水素カルシウムに比べて弾性回復率が非常に小さいことから、粒子形状を変更することで粉体同士の粒子間結合が強化されていると考えられる。

サンプル１は十分な強度があるにもかかわらず、非常に優れた崩壊性を示した。これは非常に高い錠剤空隙率が保持されており、錠剤内部に水が浸透しやすい構造であることから、速やかな崩壊性が実現していると考えられる。サンプル２および４は速やかな崩壊を示すが、引張強度は低いため実用的な強度とは言えない。サンプル３は十分な錠剤強度を示したが、サンプル１に比べて崩壊性が大きく劣る。

実施例２〜４および比較例４〜８は表４の配合処方にしたがって製剤サンプルを作製した。

（比較例４）
球状の無水リン酸水素カルシウム９８．５０７％、崩壊剤としてクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ‐Ｆ（ＢＡＳＦＪＡＰＡＮ株式会社））０．９９５％とした以外は実施例１と同様にして打錠し、製剤サンプル５を得た。サンプル５の物性評価値を表５に示す。

球状の無水リン酸水素カルシウム９７．５１２％、崩壊剤としてクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ‐Ｆ（ＢＡＳＦＪＡＰＡＮ株式会社））１．９９０％とした以外は実施例１と同様にして打錠し、製剤サンプル６を得た。サンプル６の物性評価値を表５に示す。

球状の無水リン酸水素カルシウム９６．５１７％、崩壊剤としてクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ‐Ｆ（ＢＡＳＦＪＡＰＡＮ株式会社））２．９８５％とした以外は実施例１と同様にして打錠し、製剤サンプル７を得た。サンプル７の物性評価値を表５に示す。

球状の無水リン酸水素カルシウム９５．５２２％、崩壊剤としてクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ‐Ｆ（ＢＡＳＦＪＡＰＡＮ株式会社））３．９８０％とした以外は実施例１と同様にして打錠し、製剤サンプル８を得た。サンプル８の物性評価値を表５に示す。

（比較例５）
球状の無水リン酸水素カルシウムを無水リン酸水素カルシウム（日本薬局方無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社））とした以外は比較例４と同様にして打錠し、製剤サンプル９を得た。サンプル９の物性評価値を表５に示す。

（比較例６）
球状の無水リン酸水素カルシウムを無水リン酸水素カルシウム（日本薬局方無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社））とした以外は実施例２と同様にして打錠し、製剤サンプル１０を得た。サンプル１０の物性評価値を表５に示す。

（比較例７）
球状の無水リン酸水素カルシウムを無水リン酸水素カルシウム（日本薬局方無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社））とした以外は実施例３と同様にして打錠し、製剤サンプル１１を得た。サンプル１１の物性評価値を表５に示す。

（比較例８）
球状の無水リン酸水素カルシウムを無水リン酸水素カルシウム（日本薬局方無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社））とした以外は実施例４と同様にして打錠し、製剤サンプル１２を得た。サンプル１２の物性評価値を表５に示す。

球状の無水リン酸水素カルシウムとクロスポビドンの組み合わせは、サンプル６で示すようにクロスポビドンを１．９９０％添加した場合に速やかな崩壊性を示した。また、クロスポビドンの添加量が２．９８５％、３．９８０％と増大して場合においても崩壊時間、錠剤強度はいずれも優れていた（表５）。サンプル５で示すようにクロスポビドンの添加量が０．９９５％の場合は崩壊性が著しく悪くなった。これは崩壊剤の添加量が少ないために崩壊性に寄与しなかったと考えられる。サンプル９〜１２で示す無水リン酸水素カルシウムを用いた場合では、いずれも球状の無水リン酸水素カルシウムを配合した場合と比べて崩壊時間が悪くなった。

実施例５および比較例９は表６の配合処方にしたがって製剤サンプルを作製した。

無水リン酸水素カルシウム以外の薬効成分としてアセトアミノフェン９．９５０％、賦形剤として球状の無水リン酸水素カルシウム８４．５７７％、崩壊剤としてクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ‐Ｆ（ＢＡＳＦＪＡＰＡＮ株式会社））４．９７５％および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．４９８％の配合比で混合し、圧縮プロセス解析装置（ＴａｂＡｌｌ（岡田精工））を用いて設定質量２００ｍｇ、φ８ｍｍの平面杵を用いて打錠圧１００ＭＰａにて打錠し、製剤サンプル１３を得た。サンプル１３の物性評価値を表７に示す。

（比較例９）
球状の無水リン酸水素カルシウムを乳糖（ダイラクトーズＳ（フロイント産業））とした以外は実施例５と同様に打錠し、サンプル１４を得た。サンプル１４の物性評価値を表７に示す。

サンプル１３のように球状の無水リン酸水素カルシウムを賦形剤とし、さらに無水リン酸カルシウム以外の主薬成分を配合した錠剤は、実用的強度および速やかな崩壊性を示した（表７）。一方、サンプル１４のように汎用の賦形剤である乳糖を配合した錠剤は、強度および崩壊性がともに悪くなった（表７）。すなわち、無水リン酸水素カルシウムとクロスポビドンに加えて薬効成分を配合した場合も、硬度と崩壊性に優れた錠剤となる。

Claims

（ａ）平均粒子径が５０〜１００μｍ、ＢＥＴ比表面積が５〜３０ｍ^２／ｇの球状の無水リン酸水素カルシウム、及び（ｂ）平均粒子径が２０〜４０μｍのクロスポビドンを含有することを特徴とする錠剤で、錠剤の全重量を基準として前記（ａ）成分が６５．０〜９８．０％、及び前記（ｂ）成分が１．５〜５．０％であり、引張強度が１．２〜２．２ＭＰａかつ平均崩壊時間が２〜７秒である錠剤。
無水リン酸水素カルシウム以外の薬効成分として内服用薬剤を、錠剤の全重量を基準として０．０１〜２５％含有する請求項１記載の錠剤。
球状の無水リン酸水素カルシウムの弾性回復率が０．０１〜２％以下である請求項１または２のいずれかに記載の錠剤。
球状の無水リン酸水素カルシウムの粉体での全細孔体積が０．８〜２．０ｍｌ／ｇである請求項請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
錠剤の空隙率が圧縮圧１００ＭＰａで４０〜５０％の請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。