JP2015173788A

JP2015173788A - 生体材料セラミックス焼結体及びその製造方法

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Publication number: JP2015173788A
Application number: JP2014051459A
Authority: JP
Inventors: 橋本　和明; Kazuaki Hashimoto; 和明橋本; 裕史柴田; Yuji Shibata; 延行富澤; Nobuyuki Tomizawa
Original assignee: Chiba Institute of Technology
Current assignee: Chiba Institute of Technology
Priority date: 2014-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-10-05
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: JP6109773B2

Abstract

【課題】機械的強度に優れるＳｉＯ_４ ^４‐イオン含有β‐ＴＣＰ焼結体の製造方法を提供する。
【解決手段】原料となるリンイオン源物質とケイ素イオン源物質とカルシウムイオン源物質と電荷補償のための一価陽イオン源物質と構造安定化のための二価陽イオン源物質とを配合し、かつ、前記ケイ素イオン源物質の配合比率を４．０ｍｏｌ％未満として混合する混合ステップと、混合ステップにて得られた混合物を仮焼きする仮焼ステップと、仮焼ステップにて得られた仮焼成体を成形する成形ステップと、成形ステップにて得られた成形体を１０００℃より高く１１５０℃より低い温度で焼成する焼成ステップと、を有する生体材料セラミックス焼結体の製造方法を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明はβ型リン酸三カルシウムのリン酸にケイ酸を置換固溶させた生体材料セラミックス、またはβ型リン酸三カルシウム構造内のリン位置にケイ素を置換固溶させた生体材料セラミックス及びその焼結体である生体材料セラミックス焼結体に関する。

現代の急激な少子高齢化社会への移行にともない増加傾向にある高齢者の骨粗鬆症や骨折の治療に用いる医療材料、特に人工骨をはじめとする硬組織用代替材料として利用されているリン酸三カルシウム［ＴＣＰ;Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］は、生体親和性や骨誘導能に優れるだけでなく、生体内で次第に溶解しながら患者自身の骨(自家骨)と置換し、最終的には自家骨と完全に置換する生体吸収性セラミックスとして臨床応用されている。

一方、その結晶構造中のカルシウムイオン及びリン酸イオンと各種の金属イオンが置換固溶する特徴を有し、置換固溶する原子位置や置換固溶する金属イオンの種類と量にともない材料化学的性質や生物学的性質が変化する。

このようなリン酸三カルシウムの特徴に着目して、β型リン酸三カルシウム（β‐ＴＣＰ）及びα型リン酸三カルシウム（α‐ＴＣＰ）のカルシウムイオンと陽イオンを置換固溶した人工骨材としては、亜鉛イオン（Ｚｎ^２＋イオン）を置換した亜鉛含有ＴＣＰが特許文献１で報告されており、Ｚｎ^２＋イオンの溶出（除放）にともない通常のβ‐ＴＣＰよりも優れた骨形成促進作用を有することがｉｎｖｉｔｒｏ（試験管）及びｉｎｖｉｖｏ（生体）評価により明らかにされている。

また、β‐ＴＣＰ結晶構造中におけるリン酸イオンと陰イオンが置換固溶することに着目し、骨形成を促進するバナジウムの一種であるバナジン酸イオン（ＶＯ_４ ^３−イオン）がβ−ＴＣＰ構造中におけるリン酸位置に固溶したバナジン酸イオン固溶β‐ＴＣＰが特許文献２及び非特許文献１で報告されている。この硬組織用代替材料は、少量のＶＯ_４ ^３−イオンの固溶であれば細胞毒性を示さず、機械的性質についてもβ‐ＴＣＰ単体に比べて向上し、生体骨と同等の機械的強度を有する。

さらに、ケイ酸イオン（ケイ素）固溶ハイドロキシアパタイトは、既に海外では多くの研究があり、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）に微量なケイ酸イオン（ケイ素）を加えて得られた焼結体材料と生体骨との界面において、ケイ酸イオン（ケイ素）は骨リモルディングを促進するという働きがあることが報告されている(非特許文献２)。

特開２００４−１７５７６０号公報特開２０１０−２８４５０６号公報

Matsumoto Naoyuki, Yokokawa Ayana, Ohashi Kenta, Yoshida Katsumi, Hashimoto Kazuaki, Toda Yoshitomo, Phosphorus Research Bulletin, Vol.24, pp. 73-78 (2010) A.E.Porter,N.Patel,J.N.Skepper,S.M.Best,W.Bonfield, Biomaterials, 25,3303-3314(2004)

従来技術におけるＭｇ^２＋イオン、Ｚｎ^２＋イオン又はＳｉＯ_４ ^４‐イオン固溶β‐ＴＣＰ又はα‐ＴＣＰは、ともに液相法（湿式法）を用いて合成している。しかし、湿式法によるβ‐ＴＣＰ及びα‐ＴＣＰの合成では、β‐ＴＣＰがＣａ／Ｐモル比＝１．５０のみで生成するため、β‐ＴＣＰのほかに副生成物として水酸アパタイト（Ｈａｐ）やピロリン酸カルシウム（Ｃａ_２Ｐ_２Ｏ_７）が生成しやすく、実験操作が多いことに加え、β‐ＴＣＰ相のみを得るためには実験条件(反応温度や反応溶液のｐＨなど)の厳密な制御及び熟練した実験操作や特別な実験装置が必要となる、等の問題点がある。

また、Ｍｇ^２＋イオン、Ｚｎ^２＋イオン固溶β‐ＴＣＰについては、生体材料に求められる性質の一つである機械的強度が明らかにされていない。さらにＳｉＯ_４ ^４‐イオン含有β‐ＴＣＰについても、焼結体の焼結性についての記述はあるが、機械的強度やその強度の向上については明らかにされていない。

さらに、上記従来技術のＳｉＯ_４ ^４‐イオン含有ＴＣＰは、ＴＣＰの高温相であるα‐ＴＣＰにＳｉＯ_４ ^４‐イオンが含有している。α‐ＴＣＰは低温相であるβ‐ＴＣＰに比べて溶解性が高く、水と水和しやすく、それにともない硬化する特長を有するため、実際に生体材料としては主に体内で硬化するリン酸カルシウムセメントの主要成分として使用されているが、β‐ＴＣＰのように顆粒もしくはバルクとしての骨補填材としての使用例がないことから、応用の範囲が限られている。

本発明では、ケイ素をβ‐ＴＣＰに固溶させることで、優れた材料科学的・生物学的性質を有する新規バイオセラミックス材料及びその焼結体を開発することを目指した。

上記課題を解決するための手段として、以下の発明などを提供する。すなわち、第一の発明として、β型リン酸三カルシウムの結晶構造内のリン酸のリン位置にケイ素を置換させ、置換元素の価電子数の変化にともなう電荷補償のために同結晶構造内に存在する空孔に一価陽イオンを置換させ、さらにこの置換固溶体の構造安定化のためにカルシウム位置に二価陽イオンを置換させたβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを焼結してなる生体材料セラミックス焼結体の製造方法であって、原料となるリンイオン源物質とケイ素イオン源物質とカルシウムイオン源物質と前記一価陽イオン源物質と前記二価陽イオン源物質とを配合し、かつ、前記ケイ素イオン源物質の配合比率を４．０ｍｏｌ％未満として混合する混合ステップと、混合ステップにて得られた混合物を仮焼きする仮焼ステップと、仮焼ステップにて得られた仮焼成体を成形する成形ステップと、成形ステップにて得られた成形体を１０００℃より高く１１５０℃より低い温度で焼成する焼成ステップと、を有する生体材料セラミックス焼結体の製造方法を提供する。

また、第二の発明として、混合ステップにおける前記二価陽イオン源物質の配合比率を１０．０ｍｏｌ％未満とする第一の発明に記載の生体材料セラミックス焼結体の製造方法を提供する。

また、第三の発明として、前記二価陽イオンは、マグネシウムイオン又は／及び、マンガンイオンである第一の発明又は第二の発明に記載の生体材料セラミックス焼結体の製造方法を提供する。

また、第四の発明として、焼結ステップでの焼結温度は１０５０℃から１１００℃までの範囲内である第一の発明から第三の発明のいずれか一に記載の生体材料セラミックス焼結体の製造方法を提供する。

また、第五の発明として、第一の発明から第四の発明のいずれか一に記載の生体材料セラミックス焼結体の製造方法により製造された生体材料セラミックス焼結体を提供する。

本発明によって、従来技術においてＣａ位置に置換固溶させた陽イオン（Ｚｎ^２＋イオン、Ｍｇ^２＋イオン)では発現しない、Ｐ位置またはリン酸位置にケイ素またはケイ酸イオンの働きに起因するイオン独特の生体への作用、例えば骨生成促進作用などを有した新たな硬組織代替用バイオセラミックスの作製が可能となる。

本発明では、一般的なリン酸三カルシウムの製造方法である固相法を用いていることから、高温相のα‐ＴＣＰではなく低温相のβ‐ＴＣＰに陰イオンを固溶させたバイオセラミックスを、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法及び高温処理（焼成）や新たな製造装置を必要とせず、現在のリン酸三カルシウムの製造ラインをそのまま用いて製造できるため、少ない設備投資やコストでケイ素に起因する骨生成促進効果などを有したβ-ＴＣＰの製造が可能となる。

生体材料セラミックス焼結体の製造方法を示す処理フロー図 β型リン酸三カルシウムの（ａ−ｂ）面の結晶配列モデルを示す図 β型リン酸三カルシウムの（ａ−ｃ）面の結晶配列モデルを示す図一価および二価金属イオンの固溶形態を示す図ケイ素固溶β型リン酸三カルシウム粉末の合成方法を示す処理フロー図ケイ素固溶β型リン酸三カルシウム焼結体の製造方法を示す処理フロー図実施例１のケイ素固溶β型リン酸三カルシウムのＸ線回折図実施例1のケイ素固溶β型リン酸三カルシウムのＸ線回折図（Ｍｇ無添加）実施例１のケイ素固溶β型リン酸三カルシウムのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図実施例１のケイ素固溶β型リン酸三カルシウムの格子定数変化を示す図実施例２のケイ素固溶β型リン酸三カルシウム焼結体のＸ線回折図実施例２のケイ素固溶β型リン酸三カルシウム焼結体の開気孔率変化を示す図実施例２のケイ素固溶β型リン酸三カルシウムの見かけ密度変化を示す図実施例２のケイ素固溶β型リン酸三カルシウムの曲げ強度変化を示す図実施例２のケイ素固溶β型リン酸三カルシウムの微構造を示す図

以下、本発明の実施の形態について説明する。なお、本発明は、これらの実施形態に何ら限定されるべきものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において、種々なる態様で実施し得る。
<実施形態概要>

β−ＴＣＰ結晶構造のＣａ位置の一部に二価陽イオンであるマグネシウム（Ｍｇ^２＋）イオン、空孔に一価陽イオンであるナトリウム（Ｎａ^＋）イオン、Ｐ位置またはリン酸位置にケイ素（Ｓｉ）またはケイ酸（ＳｉＯ_４ ^４‐）イオンを、それぞれ固溶したβ‐ＴＣＰ構造からなる生体材料セラミックス、及びその焼結体について説明する。
<実施形態構成>

本実施形態の生体材料セラミックスとは、事故や病気などにより欠損、喪失した歯や骨などの生体硬組織の置換材料として用いられるものであって、β型リン酸三カルシウム構造内のリン酸位置に少なくともケイ酸イオンまたはＰ位置にＳｉを置換固溶し、さらに同時に結晶の電荷補償のために陽イオン位置の空孔に一価金属イオンとしてナトリウムイオンを固溶したβ‐ＴＣＰからなる生体材料セラミックスであればその形状は特に限定しない。粉体、顆粒体、膜状のものや、多孔体、緻密体などの焼結体が該当する。また、固溶とは、２種類以上の元素が互いに固相結晶内を拡散し、化学組成が非化学量論的にも均一になることをいい、焼結体とは、融点より低い温度で加熱し、原料粉末の粒子どうしが合着・融着して固化したものをいう。

図１は、本実施形態の生体材料セラミックス焼結体の製造方法を示すフロー図である。図示するように、原料となるリンイオン源物質とケイ素イオン源物質とカルシウムイオン源物質と前記一価陽イオン源物質と前記二価陽イオン源物質とを配合し、かつ、前記ケイ素イオン源物質の配合比率を４．０ｍｏｌ％未満として混合し（Ｓ０１０１：混合ステップ）、混合ステップにて得られた混合物を仮焼きし（Ｓ０１０２：仮焼ステップ）、仮焼ステップにて得られた仮焼成体を成形し（Ｓ０１０３：成形ステップ）、成形ステップにて得られた成形体を１０００℃より高く１１５０℃より低い温度で焼成する（Ｓ０１０４：焼成ステップ）。以下に、各構成及び実施例について詳述する。
(１)固溶形態

本発明に係るβ‐ＴＣＰは、結晶中のリン位置をケイ素で置換固溶したものである。ケイ素の固溶によってβ‐ＴＣP結晶性（粒子サイズなど）に影響し、結晶中の所定量のリンをケイ素で置換固溶することにより、当該β‐ＴＣＰからなる生体材料セラミックスの焼結性や機械的強度を制御する。さらには熱安定性の向上から溶解性も制御できる。
(リン酸三カルシウムの性質)

リン酸三カルシウム［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２：ＴＣＰ］には、低温からβ、α、α'の三つの相が存在する。α'‐ＴＣＰは１４５０℃付近から高温で安定であり常温では得られない。α‐ＴＣＰは１１２０〜１１８０℃以下でβ‐ＴＣＰに相転移するが、転移の速度が遅いため常温で準安定相として存在する。天然にはＷｈｉｔｌｏｃｋｉｔｅ［（Ｃａ_１８（Ｍｇ、Ｆｅ）_２Ｈ_２（ＰＯ_４）_１４、β相と類似）として存在する。α‐ＴＣＰ及びβ‐ＴＣＰはともに生体活性材料であり、バイオセラミックスとして利用されている。これらの生体内における挙動はＨＡｐと似ているが、溶解度はＨＡｐより大きく、β‐ＴＣＰの溶解度はＨＡｐの約２倍、α‐ＴＣＰはＨＡｐの約１０倍である。

β−ＴＣＰはＨＡｐよりＣａ／Ｐモル比が低い（Ｃａ／Ｐモル比＝１．５０）ため、他のリン酸カルシウム系セラミックスと比較して生体中での溶解及び吸収速度が大きく、新生骨の生成とともに自家骨と置換するため人工歯根や骨充填材として臨床応用されている。また、β‐ＴＣＰはα‐ＴＣＰへの転移温度である１１５０℃以下の温度で焼結体が作製でき、このような焼成プロセスにより分解などを起こさず、吸水性もある。材料の吸収速度が周囲に形成する骨生成速度と適合し、新たに形成した骨が十分な強度をもつことが理想的なバイオセラミックスと考えられるため、β‐ＴＣＰはこの条件を満たす可能性を有する数少ない材料である。

一方、α‐ＴＣＰは水和してＨＡｐとなり、その時に硬化する性質があるため生体用セメントとして応用されている。水のみによる硬化では硬化時間が生体用セメントの使用条件にくらべて長すぎるため、硬化促進のためクエン酸、ポリアクリル酸などの酸を硬化剤として添加する方法も用いられている。しかし、生体用セメントとして酸を用いた場合、充填部位周辺に炎症性の反応が生じるため、酸を用いないかまたは酸を積極的に中和させるタイプのセメントが開発されている。
（β‐ＴＣＰの結晶構造）

β‐ＴＣＰの空間群はＲ３ｃで菱面体晶系に属する。格子定数は六方格子設定でａ＝１．０４３９１ｎｍ、ｃ＝３．７３７５６ｎｍである。図２にβ‐ＴＣＰの結晶構造を示す。図２（ａ）は（ａ−ｂ）面の結晶配列モデルを示し、図２（ｂ）は（ａ−ｃ）面の結晶配列モデルを示すものである。β‐ＴＣＰは結晶構造(単位格子)中にＣａ多面体とＰＯ_４四面体からなる結晶学的に独立なＡとＢの２本のカラムが、ｃ軸に平行に存在している。

Ａカラムはｃ軸（３回軸）上に存在し、ｐ（１）−Ｃａ（４）−Ｃａ（５）−Ｐ（１）‐空孔（□）−Ｃａ（５）−Ｐ（１）の繰り返しである。天然鉱物であるＷｈｉｔｌｏｃｋｉｔｅではＣａ（４）及びＣａ（５）位置にはＭｇやＦｅなどの他金属イオンが置換する。また、Ｃａ（４）位置は席占有率が約０．５であるため、カラムＡには空孔が存在する特異な結晶構造である。

ＢカラムはＰ（２）−Ｐ（３）−Ｃａ（１）−Ｃａ（３）−Ｃａ（２）−Ｐ（２）−Ｐ（３）の繰り返しであるが、３つのＣａは、一直線上にのらずに折れ線を形成する。下記の表１と表２には空孔を考慮したβ‐ＴＣＰ単位格子（Ｃａ_２１□（ＰＯ_４）_１４）中の各Ｃａ位置および各ＰＯ_４位置の割合をそれぞれ示す。
（金属イオン固溶β‐ＴＣＰ）

図３に一価及び二価金属イオンの固溶形態を示す。図３（ａ）に示すように、β‐ＴＣＰへの一価金属イオンはＣａ（４）位置のカルシウムイオンと空孔に２Ｍ^Ｉ＝Ｃａ^２＋イオン＋□(□：空孔)の形態で固溶し、その固溶限界は全陽イオン位置に対して９．１ｍｏｌ％である。また、図３（ｂ）に示すように、二価金属イオンの場合には、まずＣａ（５）位置に９．１ｍｏｌ％まで固溶した後、Ｃａ（４）位置に４．６ｍｏｌ％だけ置換し、全体量として１３．６ｍｏｌ％固溶する（３Ｍ^II＋□＝３Ｃａ^２＋＋□）。各原子位置の固溶限界まで固溶しなかった原子位置は空孔になる。一般的にはβ−ＴＣＰ（Ｃａ_２１□（ＰＯ_４）_１４）のＣａ（４）位置にはＣａ^２＋イオンが４．６ｍｏｌ％しか存在せず、それ以外に空孔が４．６ｍｏｌ％存在している。以上の通り、一価と二価の金属イオンでは、β‐ＴＣＰ構造への置換固溶位置が異なることが特徴である。
（ケイ酸イオンの生体反応）

ケイ素はＲ_１−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−Ｒ_２のような結合によって多糖類との間で、またはヒアルロン酸硫酸塩やコンドロイチン硫酸などの酸性ムコ多糖類との間で橋かけ構造を形成し、結合組織に強度や弾性を付与している。このようなケイ素の橋かけ構造によって、皮膚は化学的、機械的に安定化され、また血管壁の透過性や弾性も保たれ、正常な機能を発現している。

ケイ素は結合組織を構成する主要なタンパク質であるコラーゲン分子中のα-プロテイン鎖あたり３〜６個存在しているといわれている。したがって、ケイ素が欠乏すると、骨組織や結合組織に障害があらわれる。また、ヒトは加齢とともに大動脈、胸腺、皮膚などのケイ素含有量が低下し、それにともなって動脈硬化が増加することから、ケイ素は脂質の沈着を阻止し、動脈硬化を予防する作用があるといわれている。また、ケイ酸を含む無機材料では、表面電荷が負電荷を示し、この負電荷になる効果によって、細胞外マトリックスの吸着等を促進する。さらにケイ酸が材料表面にあることで骨類似アパタイトの形成を促進し、材料と生体骨との接着性および新生骨形成を増大させることができる。
（マグネシウムイオンの生体反応）

マグネシウムは、細胞内でエネルギー源となる最も重要な酵素ＡＴＰアーゼを活性化する。マグネシウムが基質であるＡＴＰと結合し、この複合体にＡＴＰアーゼが作用してエネルギーを産生する。細胞膜に存在するナトリウム―カリウムポンプ、カルシウムポンプなどのイオン輸送機構には、前述したＡＴＰアーゼが作用する。したがって、マグネシウムは、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどのイオン濃度の勾配を保つ働きをしている。
（ナトリウムイオンの生体反応）

ナトリウムイオンは、一価陽イオンとして、水素イオンと並んで生体内で重要な機能と密接に関連している。具体的には、生体内のアパタイトとの細胞接着や骨代謝、吸収の過程で必要となる。
（本発明の目的）

既存の研究によって、β‐ＴＣＰにナトリウムイオン及びマグネシウムイオンを同時固溶させると優れた機械的強度をもつ焼結体を得ることできることが明らかとなっている。また、微量必須元素で骨形成を促進する作用をもつケイ酸イオン（ケイ素）を固溶させたＴＣＰの研究が報告されている。

そこで、本発明では、Ｃａ（５）位置にマグネシウム（Ｍｇ^２＋イオン）、Ｃａ（４）位置の空孔にナトリウム（Ｎａ^＋イオン）、Ｐ位置にＳｉ（Ｓｉ^４＋イオン)を（言い換えればＡカラム上にあるＰ（１）を含むリン酸位置にケイ酸（ＳｉＯ_４ ^４‐）イオンを置換させる）固溶したβ‐ＴＣＰを作製し、生体の皮質骨の機械的強度と同等の優れた強度をもつ焼結体を作製することを目的とする。
（２）ケイ素固溶β−ＴＣＰ粉末の合成

本発明に係るβ−ＴＣＰ粉末の合成は既存の方法に従い、固相反応による乾式法と、水溶液反応による湿式法のどちらでもよいが、実用性及び汎用性が高く、高温相のα−ＴＣＰではなく低温相のβ−ＴＣＰに陰イオンを固溶させたバイオセラミックスを、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法及び高温処理（焼成）や新たな製造装置を必要とせず、現在のリン酸三カルシウムの製造ラインをそのまま用いて製造できる点で、乾式法が好ましい。

例えば、既存の方法に従い、（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４とＣａＣＯ_３をそれぞれリン源及びカルシウム源として、マグネシウム源としてＭｇＯ、ナトリウム源としてＮａＮＯ_３を、ケイ酸源にはＳｉＯ_２を使用することが考えられる。具体的には、β−ＴＣＰを構成する結晶構造の各イオン位置を基本とし、Ｃａ^２＋イオンを陽イオン位置のＣａ（１）位置席占有率１．０、Ｃａ（２）位置席占有率１．０、Ｃａ（３）位置席占有率１．０およびＣａ（４）位置席占有率０．５になるように全陽イオン位置に対して８６．４ｍｏｌ％を、Ｍｇ^２＋イオンをＣａ（５）位置席占有率１．０になるように９．１ｍｏｌ％を、ＳｉＯ_４ ^４−イオン（Ｓｉとして）を全陰イオン位置に対して０から７．１ｍｏｌ％まで、ＰＯ_４ ^３−イオン（Ｐとして）はＳｉ添加量に対して逆に１００ｍｏｌ％から減じて配合した。また、電荷補償のためのナトリウムイオンは、添加したＳｉＯ_４ ^４−イオンに対して等量のモルをＣａ（４）位置の空孔量に対して添加した。しかし、（Ｃａ＋Ｎａ＋Ｍｇ＋□）／（Ｐ＋Ｓｉ）＝１．５７１となることから、ナトリウム添加量は、ケイ素添加量に１／１．５７１モル比を乗じた量になる。原料粉末作製のための原料配合比（ｍｏｌ％配合）を表３に示す。なお、表４にはＣａ（５）に二価陽イオンとしてマグネシウムを加えない配合についても示した。表３に示した配合は、マグネシウム源の配合比率を１０．０ｍｏｌ％未満とする点に特徴を有する。これは不純物して生成するケイ酸マグネシウム、ケイ素含有アパタイトまたはマグネシウム組成のガラス相を極めて少なくするためである。

合成方法の一例を図４に示す。各出発原料を、エタノール溶媒としたアルミナボールミルで４８時間湿式混合する。混合試料のエタノールをロータリーエバポレーターで除去し、焼成温度９００℃、大気雰囲気下の条件で１２時間焼成する。そして得られた焼成体が本発明に係るβ−ＴＣＰ粉末となる。このβ−ＴＣＰ粉末を評価対象とした。
(３)ケイ素固溶β−ＴＣＰ焼結体の作製

本発明に係るケイ素固溶β−ＴＣＰの焼結は既存の方法に従い行えばよい。一例を図５に示す。表３に示した各出発原料を所定の配合比で調合し、アルミナボールミルで湿式混合する。混合試料を大気雰囲気下で９００℃、１２時間仮焼し、得られた試料を７５μｍ以下に分級後する。仮焼粉末を金型に流し込み、一軸加圧成形器を使用し、ゲージ圧力３３ＭＰａで１分間圧力を保持して一軸加圧成形し、成形体を作製する。成形時の条件は、金型：２０ｍｍ×４５ｍｍ、シリンダー内径：Φ６０．５ｍｍ、圧力：１００ＭＰａである。一軸加圧成形した成形体を真空包装した後、ＣＩＰ成形器を使用し、水を溶媒として２００ＭＰａで１分間静水圧成形（ＣＩＰ成形）する。この成形体を、大気雰囲気下で、それぞれ１０００℃、１０５０℃、１１００℃、１１５０℃で２４時間焼成する。そして得られた焼結体が本発明に係るβ−ＴＣＰ焼結体となる。
<実施形態１：置換効果>

β−ＴＣＰやα−ＴＣＰ結晶構造中のリン位置またはリン酸位置にリンとは異なる元素またはその酸素酸塩の陰イオンを固溶したＴＣＰバイオセラミックスに関する本発明によれば、固溶させたケイ素またはケイ酸イオンの働きに起因する。これまで報告されているＣａ位置に置換固溶させた金属イオン（Ｚｎ^２＋イオン、Ｍｇ^２＋イオン)の固溶（働き）では発現しないリン位置および陰イオン位置独特の生体への作用、例えば骨生成促進作用などを有した、新たな硬組織代替用バイオセラミックスの作製が可能となる。

本発明によれば、これまでの陽イオン固溶ＴＣＰでは実現できなかった焼結性や溶解性などを有する硬組織代替材料が作製可能となり、理想的な生体硬組織代替材料とされる埋入する患者の年齢や性別、及び患部に合わせた骨補填剤や生体骨セメントなどの作製を促進することが可能となる。

本発明は、一般的なβ−ＴＣＰの製造方法である固相法を用いていることから、実用性及び汎用性が高く、高温相のα−ＴＣＰではなく低温相のβ−ＴＣＰの陰イオン位置にケイ素を置換固溶させたバイオセラミックスを、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法及び高温処理（焼成）や新たな製造装置を必要とせず、現在のβ−ＴＣＰの製造ラインをそのまま用いて製造できるため、少ない設備投資やコストで骨生成促進効果などを有したβ−ＴＣＰの製造が可能となる。

ケイ素固溶β−ＴＣＰの評価

図３に示す方法により作製した粉末試料の評価方法は、以下に述べる通りである。
(１)Ｘ線回折

ＲＡＤ−２Ｃ型Ｘ線回折装置を用いて、試料の結晶相の同定を行った。測定条件は、ターゲット：ＣｕＫαモノクロメーター、管球電流：３０ｍＡ、管球電圧：４０ｋＶ、スキャンスピード：８℃／ｍｉｎ、回折角度：１０°〜６０°、スキャンステップ：０．０２０°である。

図６に、ケイ素又はケイ酸（ＳｉＯ_４ ^４−）イオン添加量を変化させた混合粉末を焼成して得た粉末試料のＸ線回折図を示す。焼成して得た粉末の回折線はケイ素添加量３ｍｏｌ％までは、β−ＴＣＰの回折線と一致したことから、β−ＴＣＰ構造であることを認めた。しかし、４ｍｏｌ％以上の添加量では、β−ＴＣＰの回折線のほかに副生成物としてアパタイト構造を有する物質の回折線を認めた。このアパタイト構造を有する物質の回折線は、その回折線の位置からケイ素を含むアパタイトであることがわかった。

図７に、Ｃａ（５）位置に二価金属イオンとしてマグネシウムを９．１ｍｏｌ％配合しない場合について、前述と同様にケイ素又はケイ酸（ＳｉＯ_４ ^４−）イオン添加量を変化させた混合粉末を焼成して得た粉末試料のＸ線回折図を示す。図からわかるとおり、Ｃａ（５）位置にマグネシウムを配合しない場合には、いずれのケイ素添加量においてもβ−ＴＣＰの単一相の回折線は得られなかった。また、ケイ素の配合量とともに、ケイ素を含有したアパタイトの回折線の強度も高くなり、ケイ素はアパタイトの生成に関与していることがわかった。このことから、β−ＴＣＰを安定的に得るためには、Ｃａ（５）位置にＣａイオンのイオン半径より小さなイオン半径の二価金属イオンを置換させる必要があることが明らかとなった。また、このＣａ（５）位置に置換させる二価金属イオンには、Ｍｇ、Ｍｎなどが適切であった。さらに、Ｃａ（５）位置に二価金属イオンの添加量を変えても、Ｃａ（５）位置の固溶限界の９．１ｍｏｌ％より少ない量ではアパタイトが生成し、β−ＴＣＰの安定性が低下することも分かった。
(２)ＦＴ−ＩＲ

フーリエ変換型赤外分光光度計を用いて、試料の定性分析を行った。ＦＴ−ＩＲ測定はＫＢｒを用いた拡散反射法で行った。試料とＫＢｒの混合重量比は、試料１に対してＫＢｒを約２０とした。測定範囲は４００〜４０００ｃｍ^−１、積算回数は６８回である。

図８に、ケイ酸イオン添加量を変化させて作製した粉末のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。得られた試料のＦＴ−ＩＲスペクトルには９４５ｃｍ^−１（ν_１）、４３２ｃｍ^−１（ν_２）、１０１０ｃｍ^−１（ν_３）、５５０ｃｍ^−１（ν_４）付近にＰＯ_４ ⁻の四つの基準振動が認められ、ν_１とν_３は伸縮振動、ν_２とν_４は変角振動である。すべての試料についてＰＯ_４基に帰属する四つの基準振動を認めた。副生成物のケイ素を含有するアパタイトに起因するピークは、生成量が微量であるために明らかな存在としての結果は認められなかった。

以上のことから、作製した粉末はケイ素添加量３ｍｏｌ％までは各種の金属イオンを固溶したβ−ＴＣＰ構造であることが明らかになった。
(３)格子定数の精密化

格子定数の精密化は、回転対陰極型Ｘ線回折装置を使用し、内部標準法及び最小二乗法で行った。測定条件は、ターゲット：ＣｕＫαモノクロメーター、管球電流：２００ｍＡ、管球電圧：４０ｋＶ、スキャンスピード：１０°／ｍｉｎ、回折角度：２５〜７０°、スキャンステップ：０．０２０°である。

β−ＴＣＰと内部標準試料であるＳｉ素粉末（純度９９．９９％）を重量比４：１で混合し、これを測定試料とした。測定試料について上記の測定条件で標準測定を行い、得られたβ−ＴＣＰの回折線（２０１０）、（２１８）、（２２０）、（３２８）、（２０２０）及びＳｉの回折線（１１１）、（２２０）、（３１１）、（４００）について最適な条件下で予備測定した。そして、ピークトップ法を用いた内部標準法で角度補正を行った後、次式を用いた最小二乗法で格子定数を精密化した。

ケイ素又はケイ酸イオン添加量を変化させて作製した粉末の格子定数変化を図９に示す。各試料の格子定数の変化は、ケイ素添加量の増加にともないa軸長はわずかに増加し、ｃ軸長は減少した。とくに、ｃ軸長はケイ素３ｍｏｌ％添加量までの変化と、４ｍｏｌ％ケイ素添加量以上の変化との間には、連続性は認められなかった。これは、既に示したＸ線回折図の結果を裏付け、ケイ素４ｍｏｌ％添加量以上の試料には、副生成物として微量にケイ素を含むアパタイトの生成を認めたことから、添加したケイ素の一部がβ−ＴＣＰには固溶していないことを示唆する。一方で、ケイ素３ｍｏｌ％添加量までの試料は、添加したケイ酸イオンはＰ位置に固溶していることがわかった。さらにａ軸長の増加はリン酸四面体（ＰＯ_４）のＰ−Ｏ結合間距離は１．５６オングストロームであるが、置換するケイ酸四面体（ＳｉＯ_４）のＳｉ−Ｏ結合間距離は１．６４オングストロームであり、リンにケイ素の置換固溶を裏付けている。一方、ｃ軸長の減少は、β−ＴＣＰのＡカラムの空孔にナトリウムイオンが置換固溶すると減少することが既に分かっていることから、本実験の場合にも、電荷補償のためのナトリウムイオンが空孔に位置していることを示唆する。

以上の格子定数測定の結果から、本実験の配合と仮焼温度９００℃の場合、β−ＴＣＰへのケイ素又はケイ酸イオンの固溶限界は添加量３ｍｏｌ％であることと、ケイ素又はケイ酸イオンの置換固溶のために電荷補償するＣａ（４）の空孔（席占有率０．５）にナトリウムイオンが過剰に存在できることを示した。
（４）まとめ

Ｓｉ（ＳｉＯ_４ ^４−イオン）を添加したβ−ＴＣＰ粉末のＸ線回折図より、ケイ素３ｍｏｌ％添加量までの試料の結晶相はβ−ＴＣＰ構造であり、β−ＴＣＰの回折ピークと一致することが明らかとなった。また、ＦＴ−ＩＲスペクトルからは、Ｓｉ（ＳｉＯ_４ ^４−イオン）添加量の増加にともないＳｉＯ_４基に帰属する吸収強度が増加し、一方のＰＯ_４基に帰属する吸収が低下したことから、Ｓｉ（ＳｉＯ_４ ^４−イオン）がβ−ＴＣＰ中のＰ位置に固溶したことを明らかにした。また、作製した試料の格子定数は、ケイ素３ｍｏｌ％添加量までの増加にともない、ａ軸長は増加し、ｃ軸長はそれぞれ連続的に減少した。したがって、ケイ素３ｍｏｌ％添加量までは、添加したＳｉ（ＳｉＯ_４ ^４−イオン）はＰ位置（Ｐを含むリン酸イオン）に固溶し、電荷補償のためにＣａ（４）位置の空孔にナトリウムイオンが置換することが明らかにした。

ケイ素固溶β−ＴＣＰの焼結体の評価

図４に示した方法により作製した焼結体の評価方法は、以下に述べる通りである。
（１）アルキメデス法による開気孔率及び見かけ密度の測定

開気孔率及び見かけ密度はＪＩＳＲ１６３４に基づいて、水を溶媒に用いたアルキメデス法で測定した。開気孔率及び見かけ密度は下記の式より算出した。

ここで、Ｗ_１は試料の乾燥重量（ｇ）、Ｗ_２は飽水試料の水中重量（ｇ）、Ｗ_３は飽水試料の空中質量（ｇ）、Ｓは純水の密度（１．０ｇ／ｃｍ^３）である。

図１０に、焼成温度を１１００℃としてケイ素又はケイ酸（ＳｉＯ_４ ^４−）イオン添加量を変化させて得た焼結体試料のＸ線回折図を示す。焼結体試料の回折線はケイ素添加量７．１ｍｏｌ％までは、β−ＴＣＰの回折線と一致したことから、β−ＴＣＰ構造であることを認めた。しかし、すでに図５で示した粉末原料の場合には４ｍｏｌ％以上の添加量では、β−ＴＣＰの回折線のほかに副生成物として微量なケイ素を含有したアパタイトの回折線を認めていたが、焼結温度を高めて焼結するとこのアパタイト構造を有する物質の回折線は焼失した。これは仮焼温度よりも高温加熱することにより、焼結反応に寄与し、冷却の際に不純物相としてガラス相を生成していることが考えられる。そのため、４ｍｏｌ％以上の添加量での焼結体の微構造への大きな影響が示唆された。

図１１には焼成温度及びケイ素添加量を変化させて作製した焼結体の開気孔率変化を、図１２には焼成温度及びケイ素添加量を変化させて作製した焼結体の見かけ密度変化を、それぞれ示す。図１１に示した焼成温度及びケイ素添加量を変化させて作製した焼結体の開気孔率の変化は、焼結温度を高くするにともない低下した。また、各焼結温度においてケイ素添加量を変化させるとケイ素添加量の増加にともない増加した。とくに１１００℃および１１５０℃ではケイ素添加量４ｍｏｌ％までは開気孔率は低いが、それ以上の条件では開気孔率は急激に増大した。これは原料粉体に含まれていたケイ素含有アパタイトの副生成物による影響が考えられる。

一方、図１２に示した焼成温度及びケイ素添加量を変化させて作製した焼結体の見かけ密度の変化は、焼結温度を高くするにともない増大した。また、各焼結温度においてケイ素添加量を変化させるとケイ素添加量の増加にともない低下した。とくに１１００℃および１１５０℃ではケイ素添加量４ｍｏｌ％まで高い見かけ密度を示したが、それ以上の条件では逆に低下した。これも原料粉体に含まれていた副生成物による影響が考えられた。これらのことから、β−ＴＣＰの理論密度は３．０７ｇ／ｃｍ^３であることから、焼結温度を１１００℃および１１５０℃にしたときにケイ素添加量を３ｍｏｌ％までの条件で高密度な焼結体が得られることがわかった。
（２）焼結体の曲げ強度測定

曲げ強度測定には、オートグラフを使用し、支点間距離：３０ｍｍ、クロスヘッド速度：０．５ｍｍ／ｍｉｎ、試料片本数３〜５本、試料片サイズ３．０×４．０×３６ｍｍ、試験温度：室温、試験雰囲気：大気中の条件で三点曲げ試験を行った。なお、焼結体の切断には低速切断機を、表面研磨には研磨機をそれぞれ使用して、耐水研磨紙#２００及び#４００で研磨と面取りを行った。曲げ強度はＪＩＳＲ１６０１に基づき、次式から求めた。

ここで、σは三点曲げ強さ（ＭＰａ）、Ｐは試験片が破壊したときの最大荷重（Ｎ）、Ｌは支点間距離（ｍｍ）、ｗは試験片の幅（ｍｍ）、ｔは試験片の厚さ（ｍｍ）である。曲げ強度試験は一試料につき４〜６本行い、曲げ強度はその平均値とした。

図１３に、焼成温度及びケイ酸イオン添加量を変化させて作製した焼結体の曲げ強度変化を示す。１０００℃、１０５０℃および１１００℃と焼結温度を高くするにともない作製した焼結体の曲げ強度は増大した。とくに１１００℃の焼結条件では、生体骨の皮質骨と同等の機械的な強度をもつことがわかった。また、各焼結温度においてケイ素添加量を変化させるとケイ素添加量を３ｍｏｌ％までは曲げ強度の増大を認めたが、４ｍｏｌ％以上では曲げ強度は低下した。これも原料粉体に含まれていた副生成物による影響が考えられ、この曲げ強度の低下は、既に示した図１０および図１１に示した開気孔率の増大と見かけ密度の低下によるものと考えられる。さらに１１５０℃の焼結温度では、１１００℃の焼成温度の強度を持つものも有るが、全体的に強度にばらつきが大きく、焼結粒子の異常粒成長や一部ガラス反応の進行が考えられ、焼結体の微構造に欠陥を生じたために曲げ強度の向上が認められなかったものと変えられた。また、本実験では、１１５０℃の焼結温度よりも１０５０〜１１００℃のほうが、焼結体の物性等のバラツキが少なく、製品製造には適切な焼結温度あることがわかった。
（３）微構造観察

三点曲げ試験後の焼結体の破断面を、走査型電子顕微鏡を使用し、フィラメント：Ｗ（タングステン）、加速電圧：２〜３ｋＶの条件で微構造観察した。イオンスパッタ装置を使用して、あらかじめ金蒸着した試料を検鏡試料とし、必要な場合にはドータイト（藤倉化成株式会社の製品名）で前処理を行った。試料の加工には研磨機を使用し、耐水研磨紙#２００、#４０0、#８００、#１５００、ラッピングダイヤ液、ポリシングダイヤ液を用いて鏡面研磨を行った試料を、大気雰囲気下で３時間、焼結温度に対して１００℃低くした所定の加熱温度でサーマルエッチングを行った。

図１４に、焼結温度を変化させて作製した焼結体の微構造を示す。いずれもケイ素添加量３ｍｏｌ％である。１０００℃焼結では、焼結温度が低く、開気孔が大きく粒子同士の焼結が進行していないことがわかる。１０５０℃焼結では、焼結粒子の増大は認めらないが気孔が存在していることがわかる。１１００℃焼結では、焼結粒子の増大は認めらないがわずかに気孔が存在しているが、焼結体として適切な微構造を示している。これら温度では、焼結温度の増加によって焼結は進行するが構成粒子の著しい粒成長は認められなかった。しかし、１１５０℃焼結では、焼結粒子の増大が認められ、気孔も存在している。このような１１５０℃の焼結条件では、焼結粒子の粒成長が認められることから、この粒子成長が既に示した１１５０℃での曲げ強度のばらつきを大きくしていることを裏付け、この焼結温度は高温すぎて適当ではないことが分かった。なお、ここには示していないが、ケイ素添加量４ｍｏｌ％以上の原料粉体を用いて焼結した場合には、１１５０℃で示したように焼結粒子の粒子径と気孔の増加を認めた。これは既に示したように、不純物相による液相又はガラス相の生成を裏付けた。
（４）まとめ

焼結して得た試料はβ−ＴＣＰ構造であり、原料と同じようにβ−ＴＣＰ構造にマグネシウム、ナトリウム、ケイ素が置換した固溶体であることを明らかにした。ケイ素（ケイ酸イオン）固溶試料の固溶限界は３ｍｏｌ％にあり、それ以上の配合ではケイ素を含有したアパタイトの混合物を生成した。

ケイ素（ケイ酸イオン）固溶β−ＴＣＰ焼結体の開気孔率は、焼結温度の上昇にともない減少し、逆に見かけ密度は増大した。ケイ素（ケイ酸イオン）添加量をかえると固溶限界の３．０ｍｏｌ％までの条件では、得られた焼結体の開気孔率は低下し、見かけ密度は増大した。とくに焼結温度１１００℃、ケイ素（ケイ酸イオン）添加量３ｍｏｌ％までの条件で緻密化した焼結体が得られることがわかった。ケイ素（ケイ酸イオン）固溶β−ＴＣＰ焼結体の曲げ強度は、焼結温度の上昇にともない増大し、ケイ素（ケイ酸イオン）添加量をかえると固溶限界の３．０ｍｏｌ％まで増大した。曲げ強度からも。焼結温度１１００℃、ケイ素（ケイ酸イオン）添加量３ｍｏｌ％までの条件で生体の緻密骨と同等な機械的な強度をもつ焼結体が得られることがわかった。さらに、１１５０℃、２４時間の焼結条件では、焼結性の向上は促すが、同時に粒子成長も起こすために機械的強度に優れた焼結体作製の焼結条件としては適切ではなく、これよりも低温度、短時間での焼結条件が必要であることがわかった。
<実施形態効果>

本実施形態の生体材料セラミックス焼結体の製造方法により、物性等のばらつきが少なく機械的強度に優れるケイ素（ケイ酸イオン）固溶β−ＴＣＰ焼結体を製造することが可能となる。

Claims

β型リン酸三カルシウムの結晶構造内のリン酸のリン位置にケイ素を置換させ、置換元素の価電子数の変化にともなう電荷補償のために同結晶構造内に存在する空孔に一価陽イオンを置換させ、さらにこの置換固溶体の構造安定化のためにカルシウム位置に二価陽イオンを置換させたβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを焼結してなる生体材料セラミックス焼結体の製造方法であって、
原料となるリンイオン源物質とケイ素イオン源物質とカルシウムイオン源物質と前記一価陽イオン源物質と前記二価陽イオン源物質とを配合し、かつ、前記ケイ素イオン源物質の配合比率を４．０ｍｏｌ％未満として混合する混合ステップと、
混合ステップにて得られた混合物を仮焼きする仮焼ステップと、
仮焼ステップにて得られた仮焼成体を成形する成形ステップと、
成形ステップにて得られた成形体を１０００℃より高く１１５０℃より低い温度で焼成する焼成ステップと、
を有する生体材料セラミックス焼結体の製造方法。
混合ステップにおける前記二価陽イオン源物質の配合比率を１０．０ｍｏｌ％未満とする請求項１に記載の生体材料セラミックス焼結体の製造方法。
前記二価陽イオンは、マグネシウムイオン又は／及び、マンガンイオンである請求項１又は２に記載の生体材料セラミックス焼結体の製造方法。
焼結ステップでの焼結温度は１０５０℃から１１００℃までの範囲内である請求項１から３のいずれか一に記載の生体材料セラミックス焼結体の製造方法。
請求項１から４のいずれか一に記載の生体材料セラミックス焼結体の製造方法により製造された生体材料セラミックス焼結体。