JP2015155023A - 経粘膜剤形の投与のための貯蔵および投与デバイス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】投薬デバイスを用いて対象に小容量スフェンタニル含有剤形を経口腔粘膜投与するための組成物、方法およびシステムが開示される。本投薬デバイスは、一回一用量の複数用量投与を提供することができ、または単回用量アプリケータ(SDA)であり得る。本発明は、生体接着性の小容量スフェンタニル含有薬物剤形を、デバイスを用いて対象に経口腔粘膜、例えば、舌下投与するための投薬デバイス、方法、システムおよびキットを提供する。
【選択図】なし
Description
本願は、2007年10月30日に出願された米国特許出願第11/980,216号;2007年7月3日に出願された米国特許出願11/825,212号;およびどちらも2007年1月5日に出願された米国特許出願第11/650,174号および同11/650,230号の一部係属出願であり、これらの各々はその全体を本明細書により参考として援用される。
本発明は、対象に小容量の薬物剤形を経粘膜投与するための投薬デバイス、方法およびシステムに関し、該薬物剤形は、痛みの処置のためのスフェンタニルを備える。
経口剤形は、市場におけるすべての薬物剤形のおよそ80パーセントを占める。経口剤形は非侵襲で、投与が容易であり患者コンプライアンスが高い。
本発明は、生体接着性の小容量スフェンタニル含有薬物剤形を、デバイスを用いて対象に経口腔粘膜、例えば、舌下投与するための投薬デバイス、方法、システムおよびキットを提供する。
例えば、本願発明は、以下を提供する。
(項目1)
スフェンタニル含有薬物剤形を対象に経口腔粘膜投与するための投与デバイスであって、上記投与デバイスは、
上記対象の口内に投与するための投与端、および唾液または水分の進入を防ぐか、または遅らせる手段を備え、上記薬物剤形は、100マイクロリットルより小さい容量または100mgより小さい質量をもち、5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcgおよび100mcgからなる群から選択されるスフェンタニルの用量を備える、
投与デバイス。
(項目2)
上記投与デバイスはハンドヘルド・デバイスである、項目1に記載の投与デバイス。
(項目3)
上記経口腔粘膜投与は舌下投与である、項目1に記載の投与デバイス。
(項目4)
上記経口腔粘膜投与は頬側投与である、項目1に記載の投与デバイス。
(項目5)
上記薬物剤形は生体接着特性を有する、項目1に記載の投与デバイス。
(項目6)
上記唾液の進入を防ぐ、または遅らせる手段は口吻部を備える、項目1に記載の投与デバイス。
(項目7)
上記口吻部はシュラウドを備える、項目6に記載の投与デバイス。
(項目8)
上記シュラウドは、拭き取りシールまたはバルブ、吸着剤パッド、乾燥剤を備える乾燥チャンバ、および乾燥剤を備えるカートリッジの1つまたはそれ以上を備える、項目7に記載の投与デバイス。
(項目9)
上記デバイスはポータブルである、項目1に記載の投与デバイス。
(項目10)
上記デバイスは患者が制御する、項目1に記載の投与デバイス。
(項目11)
上記デバイスは、上記剤形を口腔粘膜上に置くのに有効である、項目1に記載の投与デバイス。
(項目12)
上記口腔粘膜は舌下膜である、項目11に記載の投与デバイス。
(項目13)
上記口腔粘膜は頬膜である、項目11に記載の投与デバイス。
(項目14)
上記デバイスはロックアウト機能をさらに備える、項目1に記載の投与デバイス。
(項目15)
上記ロックアウト機能は、ロックアウト時間を設定するのに有効であって、上記ロックアウト時間中には、剤形が上記デバイスから投与されることができない、項目14に記載の投与デバイス。
(項目16)
上記ロックアウト時間は、一定時間のロックアウト間隔、可変ロックアウト間隔、アルゴリズムによって決められるプログラム可能なロックアウト間隔、或いは遠隔コンピュータ、ドッキング・ステーションまたは他のデバイスから上記デバイスに通信されるロックアウト間隔である、項目15に記載の投与デバイス。
(項目17)
上記デバイスは、再利用可能なヘッドおよびディスポーザブルなボディーを備える、項目1に記載の投与デバイス。
(項目18)
上記デバイスは、交換可能なカートリッジをさらに備える、項目1に記載の投与デバイス。
(項目19)
上記カートリッジは、ディスポーザブルなカートリッジである、項目18に記載の投与デバイス。
(項目20)
上記カートリッジは、1つまたはそれ以上の配送タブレットを備える、項目18に記載の投与デバイス。
(項目21)
上記デバイスは、1つまたはそれ以上の配送タブレットが投与されたときを検出することができる、項目20に記載の投与デバイス。
(項目22)
上記カートリッジは、200までの薬物剤形を保持するように構成された、項目18に記載の投与デバイス。
(項目23)
上記カートリッジは、上記カートリッジ上の物理的鍵機能、光学的に検出される特徴またはパターン、上記カートリッジ上のバーコード、上記カートリッジ上の磁気タグ、上記カートリッジ上のRFIDタグ、上記カートリッジ上の電子マイクロチップ、およびそれらの組み合わせから選択される1つまたはそれ以上の機能を備えるスマート・カートリッジ認識システムを含む、項目18に記載の投与デバイス。
(項目24)
上記投与デバイスは、(i)投薬または使用履歴の記録、(ii)投薬および使用履歴の記録、(iii)投薬または使用履歴を閲覧またはダウンロードする手段、(v)投薬および使用履歴を閲覧またはダウンロードする手段、のための手段の1つまたはそれ以上をさらに備える、項目1に記載の投与デバイス。
(項目25)
剤形検出のための手段をさらに備える、項目1に記載の投与デバイス。
(項目26)
剤形検出のための上記手段は光学的である、項目25に記載の投与デバイス。
(項目27)
上記デバイスは、一回一用量で複数用量を投与するのに有効である、項目1に記載の投与デバイス。
(項目28)
上記デバイス全体はディスポーザブルである、項目1に記載の投与デバイス。
(項目29)
データ転送のための接続性手段をさらに備える、項目1に記載の投与デバイス。
(項目30)
上記投与デバイスはユーザ識別手段をさらに備える、項目1に記載の投与デバイス。
(項目31)
上記ユーザ識別手段は患者識別手段である、項目30に記載の投与デバイス。
(項目32)
上記患者識別手段は、識別されるべき患者につけたマッチングRFIDタグに接続するように構成された無線周波識別(RFID)リーダであって、上記投与デバイス上の上記RFIDリーダが患者につけたマッチングRFIDタグを検出したときに、上記投与デバイスがロック解除されるか、または使用可能になる、項目31に記載の投与デバイス。
(項目33)
上記ユーザ識別手段は医療従事者の識別手段を備える、項目30に記載の投与デバイス。
(項目34)
上記医療従事者の識別手段は無線周波識別(RFID)リーダである、項目33に記載の投与デバイス。
(項目35)
対象の口腔粘膜にスフェンタニル含有薬物剤形を投与するための単回用量アプリケータ(SDA)であって、上記薬物剤形は、100マイクロリットルより小さい容量または100mgより小さい質量をもち、5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcgおよび100mcgからなる群から選択されるスフェンタニルの用量を備える、単回用量アプリケータ(SDA)。
(項目36)
上記経口腔粘膜投与は舌下投与である、項目35に記載のSDA。
(項目37)
上記経口腔粘膜投与は頬側投与である、項目35に記載のSDA。
(項目38)
上記薬物剤形は生体接着特性を有する、項目35に記載のSDA。
(項目39)
投薬デバイスを用いて対象に生体接着性のスフェンタニル含有薬物剤形を経口腔粘膜投与するための方法であって、
(a)剤形の各々が5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcgおよび100mcgからなる群から選択されるスフェンタニルの用量を備え、100マイクロリットルより小さい容量または100mgより小さい質量をもつ1つまたはそれ以上の上記薬物剤形を備える投薬デバイスを得ること;
(b)上記投薬デバイスの上記投与端を上記対象の上記口内に挿入すること;および
(c)上記デバイスの上記投与端を通して剤形を投与すること、
を備え、上記剤形は口腔粘膜上に置かれる、
方法。
(項目40)
上記投薬デバイスは、ハンドヘルド・デバイスである、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記口腔粘膜は舌下膜である、項目39に記載の方法。
(項目42)
上記口腔粘膜は頬膜である、項目39に記載の方法。
(項目43)
上記デバイスの上記投与端は、唾液および他の水分の進入を防ぐか、または遅らせる手段を備え、上記剤形は、上記口腔粘膜上に置かれる前は乾燥している、項目41に記載の方法。
(項目44)
唾液および他の水分の進入を防ぐか、または遅らせる上記手段は、シュラウドを有する口吻部を備える、項目43に記載の方法。
(項目45)
上記デバイスは、ロックアウト時間を設定するためのロックアウト機能を備え、剤形は、上記ロックアウト時間中は上記デバイスから投与されることができない、項目39に記載の方法。
(項目46)
上記ロックアウト時間は、一定時間のロックアウト間隔、所定のロックアウト間隔、所定の可変ロックアウト間隔、アルゴリズムによって決定されるロックアウト間隔、或いは遠隔コンピュータ、ドッキング・ステーションまたは他のデバイスから上記デバイスに通信される可変ロックアウト間隔である、項目45に記載の方法。
(項目47)
上記デバイスは、ロックアウト時間を設定するためのロックアウト機能をさらに備え、剤形は、上記ロックアウト時間中は上記デバイスから投与されることができない、項目43に記載の方法。
(項目48)
上記ロックアウト時間は、一定時間のロックアウト間隔、所定のロックアウト間隔、所定の可変ロックアウト間隔、アルゴリズムによって決定されるロックアウト間隔、或いは遠隔コンピュータ、ドッキング・ステーションまたは他のデバイスから上記デバイスに通信される可変ロックアウト間隔である、項目47に記載の方法。
(項目49)
上記ロックアウト機能は、スフェンタニルの繰り返し舌下投与を20分の最短間隔で提供する、項目45に記載の方法。
(項目50)
上記投与デバイスは、1つまたはそれ以上の薬物剤形を保持するように構成されたディスポーザブルなカートリッジを備える、項目39に記載の方法。
(項目51)
上記カートリッジは、1つまたはそれ以上の配送タブレットを備え、少なくとも1つの配送タブレットは、剤形の投与に先立って投与される、項目50に記載の方法。
(項目52)
上記カートリッジは、上記カートリッジ上の物理的鍵機能、光学的に検出される特徴またはパターン、上記カートリッジ上のバーコード、上記カートリッジ上の磁気タグ、上記カートリッジ上のRFIDタグ、上記カートリッジ上の電子マイクロチップ、またはそれらの組み合わせを備えるスマート・カートリッジ認識システムを含む、項目50に記載の方法。
(項目53)
上記投与デバイスは、200までの薬物剤形を保持するように構成されたディスポーザブルなカートリッジを備える、項目50に記載の方法。
(項目54)
上記投与デバイスは、(i)投薬または使用履歴の記録、(ii)投薬および使用履歴の記録、(iii)投薬または使用履歴を閲覧またはダウンロードする手段、(iv)投薬および使用履歴を閲覧またはダウンロードする手段、のための1つまたはそれ以上の手段をさらに備える、項目39に記載の方法。
(項目55)
上記投与デバイスは、ユーザ識別手段をさらに備える、項目39に記載の方法。
(項目56)
上記ユーザ識別手段は患者識別手段である、項目55に記載の方法。
(項目57)
上記患者識別手段は、識別されるべき患者につけたマッチングRFIDタグに接続するように構成された無線周波識別(RFID)リーダであって、上記投与デバイス上の上記RFIDリーダが患者につけたマッチングRFIDタグを検出したときに、上記投与デバイスがロック解除されるか、または使用可能になる、項目56に記載の方法。
(項目58)
上記ユーザ識別手段は医療従事者の識別手段を備える、項目55に記載の方法。
(項目59)
上記医療従事者の識別手段は無線周波識別(RFID)リーダである、項目58に記載の方法。
(項目60)
上記剤形の浸食は、上記剤形を舌下膜上に投与した後、約30秒から約30分までに完了する、項目41に記載の方法。
(項目61)
対象への上記剤形の単回舌下投与は、少なくとも50%のバイオアベイラビリティをもたらす、項目41に記載の方法。
(項目62)
対象への上記剤形の繰り返し舌下投与は、上記対象への単回舌下投与後のバイオアベイラビリティより大きいバイオアベイラビリティをもたらす、項目41に記載の方法。
(項目63)
対象への上記剤形の単回舌下投与は、変動係数が40%より小さいAUCをもたらす、項目41に記載の方法。
(項目64)
対象への上記剤形の単回舌下投与は、変動係数が40%より小さいTmaxをもたらす、項目41に記載の方法。
(項目65)
繰り返し舌下投与後のTmaxと前回の舌下投与時のTmaxとの差は、上記対象への単回舌下投与後の上記Tmaxより短い、項目41に記載の方法。
(項目66)
上記剤形における上記総薬物量の少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、および少なくとも99%からなる群から選択される薬物量は、上記舌下経路によって吸収される、項目41に記載の方法。
(項目67)
上記剤形の投与は患者が制御する、項目39に記載の方法。
(項目68)
上記方法は、対象における痛みの処置に対するものであり、上記剤形の投与後に上記患者における痛みの緩和が明らかである、項目39に記載の方法。
I.はじめに
デバイスを用いて、小容量オピオイド含有剤形を経口腔粘膜投与するための組成物、方法、システム、キットが提供される。本剤形の経口腔粘膜投与においては、唾液反応が最小限に抑えられ、従って薬物の大部分が口腔粘膜を通して送達されるほど、GI管への薬物送達は最小限に抑えられる。本小容量剤形は、口腔粘膜への接着を容易にする生体接着特性を有し、かくして嚥下による経口摂取および非効率的な送達のリスクを最小限に抑える。
用語「活性薬剤」または「活性な」は、本明細書では用語「薬物」と同義で用いることができ、任意の治療用活性薬剤を指す意図をもつ。
本請求項の小容量経口腔粘膜薬物剤形は、口腔における薬物送達を意図したより大きい従来の剤形と比較して、唾液応答の低減をもたらす。本剤形は、医薬活性物質を含み、口腔粘膜を通じての該医薬活性物質の高い吸収速度、および胃腸管経由の摂取低減を可能にすることによって、一貫性および再現性のより高い薬物動態的およびそれに付随した薬力学的プロフィルを提供する。
許容される添加剤とともに含む実質的に均質な製剤を備える。典型的には、本請求項の剤形は、0.01〜99%または約0.25μgから99.9mg、約1μgから50mgまたは約1μgから10mgw/wまでの医薬活性物質を備える。
を備える。一般に、本製剤は、(a)薬物の医薬活性量の秩序化していない混合物;(b)対象の口腔粘膜への接着性を与える生体接着性物質;および(c)ステアリン酸を備え、本製剤を備える剤形の溶解は、例えば、約4から8までのpH域にわたってpHに依存しない。
オピオイド類は、痛みの処置のために広く用いられており、一般に静脈内、経口、硬膜外、経皮、直腸内および筋肉内に送達される。モルヒネおよびその類似体は、一般に静脈内に送達され、激痛、慢性痛、および急性痛に対して有効である。しかし、これらは、適切に用いないと激しい呼吸抑制作用をもつこともあり、さらに乱用される可能性が高い難点がある。純粋にオピオイドの過剰摂取からくる罹患率および死亡率の主な原因は、呼吸器合併症によるものである。
タニル塩基0.05mgに相当)および9.0mg/mlの塩化ナトリウムを水に含む。これは、148分の血漿中消失半減期をもち、投与用量の80%は24時間のうちに排泄される。
pKaをもち、一方でフェンタニルのpKaは8.43である(Paradis et
al.,Therapeutic Drug Monitoring,24:768-7
4、2002)。これらの相違は、様々な薬物動態パラメータに影響を与えることができ、例えば、スフェンタニルは、フェンタニルより速い作用発現および、早い回復時間をもつことが示されている(Sanford et al.,Anesthesia and Analgesia,65:259-66,1986)。フェンタニルと比較して、ス
フェンタニルを用いると、より迅速に痛みが緩和されるとともに、効果に応じて用量を調整して過剰投薬を回避することが可能になる。
μオピオイド受容体のエンドサイトーシスをもたらすことが示されている(Koch et al.,Molecular Pharmacology,67:280-87,2
005)。この受容体の内在化の結果として、ニューロンは、フェンタニルよりもスフェンタニルと長期間にわたって着実に反応し続けることになり、スフェンタニルの繰り返し投薬に伴う耐性の進行が、フェンタニルと比較して臨床的に少ないことを示唆する。
cgまでのスフェンタニルを含む。例となる一実施形態において、各々の剤形は、約0.
25から約200mcgまでのスフェンタニルを単独で、或いは1つまたはそれ以上の他の治療薬または薬物と組み合わせて含む。
120mcgのスフェンタニルを含む。例えば、子供に投与するための薬物剤形は、経口腔粘膜送達のために約0.25、約0.5、約1、約2.5、約4、約5、約6、約8、約
10、約15、約20、約40、約60または約120mcgのスフェンタニルを含むことができる。小児患者に対して、例となる用量の範囲は、好ましい範囲を約0.05から
約0.3mcg/kgまでとして、少なくとも約0.02mcg/kgから約0.5mcg
/kgまでと言うことになる。
スフェンタニルの同族体は、本明細書に記載される組成物、方法およびシステムに用途が見出され、例としてレミフェンタニルおよびアルフェンタニルが含まれる。
ら99.9mgまでのレミフェンタニルを備える。レミフェンタニル製剤の用量の範囲は
、例えば、成人および小児患者の両方に対し、20分間にわたって0.1mcg/kgか
ら50mcg/kgまでを含むことができる。これらの投与量は、フェンタニルまたはスフェンタニルに対する時間間隔より短くなりうる然るべき時間間隔で繰り返すことができる。
慢性的に痛い状態に苦しむ患者は、痛みが間欠的に悪化して、ベースラインの慢性痛に対する作用発現の遅い徐放性オピオイド類に加えて、即効性のブレークスルー・オピオイド類を緊急に用いる必要が生じることがありうる。
小容量薬物剤形を経口腔粘膜投与するため投与デバイス、方法およびシステムが提供される。本投与デバイスは、典型的にハンドヘルドかつポータブルで、投与端をもつハウジングを備えており、一般に該投与端は、唾液の進入阻止または遅延および/または水分制御のための手段を提供するシュラウドのついた口吻部を有する。本投与デバイスは、ロックアウト手段およびユーザ識別手段のような安全機能をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、本請求項の投与デバイスは、投与デバイス中への唾液の進入および水分の進入を最小限に抑えるか、またはなくすための手段を備える:(1)中にある剤形を濡らすのを回避すること;(2)中にある剤形の乾燥を保つように、投与デバイスに入るいかなる唾液も分離すること;(3)剤形が乾燥を保つように、投与デバイスに入るいかなる唾液も吸収または吸着すること;(4)剤形を気相および液相の水分から保護するために、唾液および水分がデバイスに入るのを阻止すること、または(5)それらの任意の組み合わせ。
図5A〜Dは、例となる投与デバイスを使用するための一連のフローダイアグラムであり、プッシャー・ロジックが示されている。図5Aは、搭載機能を示す;図5Bは、デバイス・キャリブレーションのロジックフローを示す。図6に関して、プッシュロッド51は、ポジション65から進んで、ポジション63で配送タブレット69を拾い上げ、さらにポジション61に進む。ポジション61において、デバイスは、配送タブレット69および/またはプッシュロッド51の存在を検出する。そうすることで、デバイスは、キャリブレーションされて、組み立て誤差、プッシュロッド長およびプッシュロッド端状態の変動に関わらず、配送タブレット69および/またはプッシュロッド51端の位置を知る。このキャリブレーションに続いて、プッシュロッド51は、配送タブレット69をポジション61から、配送タブレット69がデバイスから投与されるポジション57に進める。この動作の間に、デバイスは、配送タブレット69、プッシュロッド51、および薬物剤形67を識別することができる。配送タブレットは、デバイス・セットアップの間に新しいカートリッジから投与される最初のタブレットなので、この識別によってデバイスは、カートリッジが未使用なことをデバイス・セットアップ中に確認することができる。配送タブレット、プッシュロッド、および薬物剤形67を識別するための手段を提供する機能は、光学的、物理的、RF、電子的(抵抗性、容量性など)または磁気的であってもよい。先述のポジション65およびポジション57からのプッシュロッド51の前進は、連続的または断続的であってもよく、ポジション61で物理的に停止する必要はない。プッシュロッド51は、次にポジション57からポジション59まで退いて、デバイス11を準備完了ポジションに置くとともに、プッシュロッド51は残された剤形の下側に留まる。この位置で、プッシュロッド51は、剤形67がデバイス11から不用意に落下することを防ぐ。
本デバイスのさらなる実施形態は、使用履歴情報を蓄積する能力、およびかかる情報を伝達する能力を含む。本デバイスは、一方向(ダウンロード)または双方向に情報伝達することができる。例えば、USBまたは任意の他の通信接続のような物理的接続インターフェースを通じて蓄積情報をコンピュータにダウンロードすることにより、情報交換を達成することができる。代わりに、ワイヤレスシステムを用いて情報通信してもよい。
本投与デバイスは、投与メカニズムの自己キャリブレーションが可能であってもよく、または該デバイスは、手動でキャリブレーションできてもよい。このプロセスに薬物剤形またはプッシュロッドと物理的に区別される1つまたは複数の特徴をもつ配送タブレットを用いることができる。これらの特徴は、デバイスのキャリブレーション精度が、剤形またはプッシュロッドを用いて達成できるのと比べて向上するように設計することができる。区別される特徴は、物理的、光学的、無線周波数(RF)、電子的または磁気的であってもよい。
一様態において、投与デバイスは、指紋リーダ、光学的網膜リーダ、音声認識システム、顔認識システム、歯インプリント認識システム、視覚認識システム、またはDNAリーダのようなユーザ識別のための検出手段を備える。投与デバイスは、投与リクエストが認可または無認可いずれのやり方でなされたものかシステムが決定することを可能にする、ユーザを識別するための1つまたはそれ以上の手段を用いることができる。可能性をもつ多くの薬物および薬物剤形を有効に送達するためには、投与デバイスが、無認可の個人によって偶発的または意図的に使用されないことを確実にして薬物の偶発的または意図的な転用を防ぐことが重要である。かかるユーザ識別システムは、一人またはそれ以上のユーザを認識することが可能であり、例えば、入院患者の病院環境において、それが処方された患者並びに看護師および医師のような認可された医療提供者を認識するように、投与デバイスをプログラムすることができる。例えば、外来患者の家庭環境において、投与デバイスは、それが処方された患者にのみ応答することができる。
減少であり、第二は信号の強い指向性である。近距離場の信号強度は、10倍の距離当たり信号強度損失がおよそ60dBと非常に急速に落ち込む。送信機アンテナとRFIDタグアンテナとを良好に誘導結合させるために、各々のアンテナ中心を通る軸を近接近させて、2つのアンテナを平行面内に配置する。デバイスがRFIDタグに極めて近いときに強い信号強度(ロバストなユーザ識別)が与えられる。同時に、デバイスがタグから遠く離れていると与えられる信号が非常に弱いために、デバイスの使用を企てる患者以外の誰かが無認可でデバイスを使用するのを防ぐのに役立つ。この近距離場域で、アンテナを良好に位置合せして動作させることが望ましい。さらに、もしデバイスがRFIDタグに対して適正な向きで近接していなければ信号の受信が非常に難しいことから、確実な識別のために、信号が十分に強いごく短距離で動作させることが好ましい。アンテナ間の距離を近付けて適切に位置合わせするために、投与デバイスは、該デバイスに取り付けたRFIDリーダンテナが、例えば、リストバンドまたはブレスレット、ないし衿上の衣類タグ、或いは手、腕、頬、または他のところの粘着パッチに取り付けたRFIDタグアンテナに近接して適正に配置されるように、設計することができる。さらに、リストバンドまたはブレスレット上のRFIDタグアンテナは、ブレスレットが手首の上で移動または回転するのを防ぐ小さい粘着パッチを用いて、適切に位置合わせして保持することができる。
本投与デバイスは、ロックアウトを提供し、患者は、次の一定期間デバイスをロック解除するために医師または他の認可された介護人と通信することを要求される。このように、デバイスおよびドックは、より十分な医師の監督およびケアマネジメントによって安全な薬物投与を提供する。
本投与デバイスは、機械的、光学的(例えば、バーコード)、電子的(例えば、マイクロチップ)、磁気的、無線周波数、化学的、またはカートリッジを検出して識別する他の手段によって、特定のカートリッジを認識する能力を提供することができる。例となる一実施形態において、薬物を含むカートリッジは、本投与デバイスの1つのセンサまたはスイッチ、或いは一連のセンサまたはスイッチによって物理的に検出される、カートリッジ上の物理的キー入力細部を含む。さらに、本投与デバイスは、情報交換するためにカートリッジと一方向または双方向に通信することができる。かかる情報は、薬物名、投与力価、使用情報、ロックアウト期間、製造ロット番号、使用の適用、副作用、薬物間相互作用、製造日、有効期限、シリアルナンバー、カートリッジ内の用量数、または任意の他の関連情報を含むことができる。本投与デバイスは、使用日、医療提供者または他のユーザ識別、使用済み用量数などの情報を、読み取るのに加えてカートリッジに書き込むことができる。
ある実施形態において、本デバイスは、ポータブルまたは固定のドッキング・ステーションであって、デバイスに問い合わせて、投薬の合間にそれをリセットし、適正にアクセスされていないときにはそれをロックして投薬法を制御することができる、ドッキング・ステーションを含む。本投薬デバイスは、医師または介護人と、ドックを通じて、或いは有線または無線の通信手段によって通信することができる。
いくつかの実施形態において、本投薬システムは、使用の合間に投薬デバイスおよびポータブル・ドッキングFOBを再充電するための基地局を含む。この基地局は、多数の投与デバイスおよび/またはFOBの電池または燃料電池を同時に再充電することができる。投薬デバイスおよびFOBを再充電するのに加えて、基地局は、次の機能性の1つまたはそれ以上を提供することができる:周辺デバイス、コンピュータまたはネットワークへの無線または有線接続性;再充電しているデバイスの充電状態に関するフィードバック;投薬デバイスまたはFOBに関するデータを閲覧、追加、削除、または変更するためのインターフェース;多数の投薬デバイスおよび/またはFOB間のデータを同期させる手段;並びに投薬デバイスおよび/またはFOBに関する診断テストを行なうための手段。
本発明は、薬物が所定の送達部位(例えば口、舌下隙など)に送達されるように、スフェンタニルを備える剤形を患者の口腔粘膜に送達するためのディスポーザブルなアプリケータを提供する。
小容量剤形、例えば、スフェンタニル含有剤形を、デバイスを用いて送達するための方法およびシステムが提供される。図7は、小容量薬物剤形を投与するための投与デバイスまたはシステムに含むことができる様々な構成部分を図解する構造接続図を示し、分離したヘッド13、ボディー15およびカートリッジ17をもつデバイス、ポータブル・ドッキングfob113、患者RFID115および基地局117が含まれている。
デバイスヘッドおよびドックを再充電拠点で充電する。
本明細書は、スフェンタニルおよびアルフェンタニルが、本請求項の小容量剤形を用いて舌下経路により投与される研究に基づいて動物およびヒトで得られた薬物動態データを提供する。
3.7mcg、7.5mcgまたは15mcgのクエン酸スフェンタニルにそれぞれ対応して2.5mcg、5mcgまたは10mcgいずれかのスフェンタニル塩基を含む舌下スフェンタニル剤形を用いて行った(表1を参照)。すべての添加剤は、「医薬として許容可能」(不活性)であり、GRSすなわち「一般に安全とし認められる」状態を有する。
変動係数、Fentora(AUCは45%)およびActiq(AUCは41%;Fe
ntora添付資料)、一方で本請求項の舌下スフェンタニル剤形に対する変動係数は40%より小さい。それ故に、スフェンタニル剤形は、対象に送達された全用量のバイオアベイラビリティがより高いのみならず、より一貫性がある。
5+7.7pg/mlであった。Cmaxの変動係数は、それ故に28%でしかなかった
。FentoraおよびActiqのCmaxは、薬物のGI摂取における変動性の影響を受ける。Fentoraは、1.02±0.42ng/mlのCmaxを報告しており、それ故にCmaxの変動係数は41%である。Fentoraの様々な用量に対する変動係数の範囲は、41%から56%である(添付文書)。ActiqのCmaxの変動係数は、33%と報告されている(Fentora添付文書)。
れた平均のTmaxは46.8分で範囲は20〜240分である。ActiqのTmax
は90.8分、範囲は35〜240分である(Fentora添付文書)。それ故に、ス
フェンタニル剤形における鎮痛作用発現の一貫性は、FentoraおよびActiqより著しく改善されており、Tmaxの最も遅い作用発現について400%低減された。
形を投与することができる。ActiqおよびFentoraの血漿中消失半減期は、最低用量に対してそれぞれ3.2時間および2.63時間である。より高い用量における半減期は、これらの薬物で実質的に増加し、その結果としてこれらの薬物における用量調整の可能性は制限される。
Tablet Form(タブレット形態の薬物投与における新しいコンセプト),Acta Universitatis Upsaliensis,Uppsala,2003)。Rapinylに関するAUC(0-無限大)の変動係数は、用量に依存して2
5〜42%の範囲にあるが、一方で本請求項の10mcgのスフェンタニル剤形の変動係数は27.5%である。この高いバイオアベイラビリティは、本スフェンタニル剤形が、用量に関わらず一貫して低いAUCの変動係数をもち、Rapinylではそれが正しくないことが示唆される。事実、本明細書に例示されるスフェンタニルの3つすべての用量(2、5、および10mcg)に対するAUCの変動係数は、平均して28.6%であり、観察された低い変動係数が用量に依存でないことを実証する。
がごく少ないことを示唆した。同様に、Rapinylに関するTmaxの変動係数は、用量に依存して43〜54%の範囲にあり、一方で本発明者のスフェンタニル剤形ではTmaxに関するこの変動係数が、3つすべての投与力価にわたって平均して29%でしかない。舌下スフェンタニル剤形で達成されるこの一貫性のある作用発現では、血漿中レベルが上昇する時間幅がより限られるので、3つの対照薬のいずれと比較しても、より安全な再投薬範囲が可能である。
2時間の範囲にあり(表2)、このことから用量の調整、および過量投与の回避が可能になる。当業者に理解されるであろうように、例示された剤形について本明細書に記載される半減期は、所与の剤形をつくるのに用いる製剤中の成分および添加剤の相対量を変更することにより調整することができる。このヒトの研究では、舌下スフェンタニル剤形の繰り返し用量投薬によって血漿中レベルを高めるための用量調整能力についてもテストした。
IV消失半減期は、再分布に関係する急速なα消失メカニズム、および代謝および排泄による長い消失β相が両方ともに検出されたため148分である。この公開された消失半減期は、より正確であり上記の式に用いるのにより適している。Cmaxの50%以上での消費時間は、2.5、5および10mcgの投与力価の12人のボランティアに対して、
それぞれ平均して110分、111分および106分であった。それ故に、これらの具体的なスフェンタニル剤形に関する治療時間比は、0.72〜0.75の範囲にあった。剤形の製剤が変化すると、剤形の侵食時間が増減することもあり、スフェンタニルの治療時間比はおよそ0.2〜2.0の範囲になるであろう。
、従ってスフェンタニルのIV点滴が高いピークを与える尺度であり、この製剤が有意なプラトー相を生成しないことを実証する。表1(ヒトの研究に用いた剤形)に挙げたスフェンタニル製剤は、IVスフェンタニルに比較して治療時間比が10倍高く、これらの製剤の治療プロフィルが持続的なプラトーをもつことを示唆する。
ーグル犬に舌下液剤スフェンタニル(5mcg)を投与した結果(以下の実施例4を参照)、40%のバイオアベイラビリティが得られた。前述のバイオアベイラビリティ・データは、小容量剤形の形態の舌下投与スフェンタニルを用いてヒトボランティアで得られた91%平均のバイオアベイラビリティより小さい(以下の実施例1を参照)。
小容量経口腔粘膜剤形の特性をさらに十分に明らかにするために、様々な薬物および製剤を用いて、意識清明なビーグル犬における一連の実験を行った。本請求項のスフェンタニル経口腔粘膜投与システムと、液剤舌下スフェンタニルの投与またはスフェンタニル剤形の嚥下との比較を行い、本薬物剤形の様々な特質を評価した。この結果は、本発明の小、容量薬物剤形が、(覚醒犬に用いて実証されたように)舌下の耐容性が良好であり、滴下液剤を含めた他の経口腔粘膜剤形に比べて、より高いバイオアベイラビリティ、およびより一貫性のある薬物動態データをもたらすという主張を支持する。
で3匹のビーグル犬について実験を行い、結果を図10のグラフおよび表3に示した。舌下スフェンタニル剤形のバイオアベイラビリティは、IVと比較して75%であった。それ故に、イヌにおけるこのバイオアベイラビリティのデータは、ヒトのデータと同様に、本剤形がより大きい剤形を上回る優れた特質を確認するものである。その上に、ヒトのデータと同様に、AUCの変動係数は、他の市販の経粘膜剤形の変動と比較して低く、14%であった。(イヌにおけるスフェンタニルについて公開されたIV消失半減期139分を用いると、)舌下スフェンタニル剤形の治療時間比は0.28であり、一方でIVスフ
ェンタニルに対する比率は0.05である。従って、ヒトと同様にイヌでも、表1における5mcgの剤形がIVスフェンタニルと比較してずっと高い(5.6倍の)治療時間比
を与えた。
1.13まで増加した。この実験は、小容量剤形のフレキシビリティ、および添加剤の選
択に基づいて薬物のPKを変更する能力を例証する。このフレキシビリティは、剤形のサイズが小さい故に可能であり、剤形が、離脱することも或いは薬物を尚早にGI管に流し込んでしまう過剰な唾液を発生させることもなく、舌下粘膜と短時間かまたは持続的に接触することを可能にする。
滴下液剤のプロフィルは、舌下剤形で観測される治療に有利なプラトーはもたらさない。これらの知見は、異なった製剤で観測される高い舌下のバイオアベイラビリティが、分子に固有ではなく、むしろ剤形および製剤に固有の設計からの直接的な結果であることを支持する。小さい剤形が舌下腔の口腔粘膜に強く接着することで、溶液の場合のような吸収に利用できる表面積の変動が最小限に抑えられ、その結果として分子の体循環への送達が改善される。加えて、固有の設計および小さい寸法の故に、本剤形は、著しい唾液の生成を引き起こさず、かくして放出された薬物が摂取される可能性が低減される。両方の要因が、舌下腔からのより高くてより均一な薬物吸収に寄与する。
本請求項の剤形は、経口腔粘膜経路によって投与される任意の薬物の送達に有用性を見い出す。小容量経口腔粘膜剤形は、高いバイオアベイラビリティ、Tmaxの低い変動性、Cmaxの低い変動性、およびAUCの低い変動性を提供する。本剤形は、治療域内の持続的血漿中レベルも提供する。
成人ヒトボランティアに舌下投与された舌下スフェンタニル剤形
が測定された、およそ3mmの直径および0.8mmの厚さの寸法の、スフェンタニル含
有剤形(表1に示す製剤#46〜#48)を用いて、12人の対象(6人の男性および6人の女性)について行った。スフェンタニル剤形は、クエン酸スフェンタニルの3.7mcg、7.5mcgまたは15mcgにそれぞれ対応して、2.5mcg、5mcg、また10mcgのスフェンタニル塩基のいずれかを含んだ。すべての添加剤は、不活性でGRAS(「一般に安全と認められる」)状態を有した。スフェンタニル剤形を舌下使用についてテストした。研究スタッフが、個々の剤形を先端の丸い鉗子を用いて舌小帯の底部に直接に置くことによって、それらを対象に投与した。
● 第0日:IVスフェンタニル注入:
○ 17サンプルを採取した:
‐5.0(点滴開始前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45
、60、90、120、160、320、480および640分
● 第2日:2.5mcgの舌下スフェンタニル剤形;
○ 17サンプル:
‐5.0(剤形投与前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45
、60、90、120、160、320、480および640分
● 第3日:5.0mcgの舌下スフェンタニル剤形;
○ 17サンプル:
‐5.0(剤形投与前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45
、60、90、120、160、320、480および640分
● 第4日:10.0mcgの舌下スフェンタニル剤形;
○ 17サンプル:
‐5.0(剤形投与前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45
、60、90、120、160、320、480および640分
● 第7日:5.0mcgの舌下スフェンタニル剤形を10分間隔で4回繰り返した;
○ 23サンプル:
‐5.0(第1の剤形投与前)、5、7.5分
10(第2の剤形投与直前)、15、17.5分
20(第3の剤形投与直前)、25、27.5分
30(第4の剤形投与直前)、35、40歳、45、50、55、60、90、120、150、190、で350、510および670分
薬物動態サンプリングに必要な総血液量は、およそ455mLであった。
イヌモデルにおける舌下スフェンタニル剤形のインビボ評価
以下の実施例2〜5は、ビーグル犬モデルを用いており、すべての剤形に対する製剤は、全質量が5.5mgの剤形を用いている。上述の(イヌに対する製剤#44、ヒトの製
剤#47と同じ)5mcgの剤形を舌下投与した後に、スフェンタニルに関するインビボ
の薬物動態(PK)を健康なビーグル犬モデルで評価した。簡潔には、上述した5mcgの単一の剤形を、完全に覚醒した健康なイヌの舌下腔に直接に置くことにより舌下投与した。全部で3匹のイヌを評価した。投与後に、舌下腔における剤形の位置を、投与後の5〜15分間隔で視覚的に観察した。舌下スフェンタニルのPKを、IV投与したスフェンタニルと同じ用量レベルで比較した。
薬物の放出およびインビボの薬物動態を制御するための例となるスフェンタニル剤形
説明のために、より遅い薬物の放出、およびより長時間作用性の剤形におけるインビボの薬物動態の評価を目的として、より長時間持続性の剤形(製剤#58)をクエン酸スフ
ェンタニルを用いて調合した。この崩壊がより遅いスフェンタニル剤形は、表4に記載されるように、直接圧縮によって調合して上述のようにテストした。イヌにおける侵食時間の範囲は、35〜120分であり、プラシーボ製剤の生体接着性は、上述のように測定して0.18±0.08N/cm2であった。
イヌモデルにおける舌下スフェンタニル溶液、およびスフェンタニル剤形の嚥下に関するインビボ研究
A.溶液剤形の舌下投与後におけるスフェンタニルのバイオアベイラビリティ評価
表6に示されるように、溶液から舌下投与した後のスフェンタニルのバイオアベイラビリティを、静脈内投与と比較して、健康で意識のあるビーグル犬の動物モデルで評価した。実験の両治療群において、クエン酸スフェンタニルの市販の製剤(Sufenta(登録商標)50μg/mL)を用い、スフェンタニル塩基5mcgの同じ用量を投薬した。静脈投与(群1)は、然るべきサイズの消毒針および注射器を用いた橈側皮静脈へのボーラス注入により、Sufenta(登録商標)50μg/mLの単回投与(n=3)を行った。舌下投与(群2)は、Sufenta(登録商標)50μg/mLを0.9% w/wでスフェンタニル塩基が5mcgの同じ最終用量に然るべく希釈することにより被検物質を調合し、各投薬は最短で2日のウォッシュアウトで分離して、2回舌下投与した(合計n=6)。消毒した注射器を通して用量を舌下の舌小帯近傍に徐々に適用した。血液サンプルは、投薬前、および投与後の約1、3、5、10、15、30分、1、2、4、8および24時間に頚静脈または他の適切な静脈から採取した。各時点毎におよそ2mLの血液をK2EDTAを含む予冷チューブに採取した。サンプルを冷凍遠心器でおよそ10分間、3,000×gで遠心分離した。血漿は、およそ−70℃で20分以内の遠心分
離で採取および凍結して、分析まで同じ温度で保存した。サンプル分析は、イヌの血漿におけるスフェンタニル分析に対して検証されたLC/MS/MS法を用いて行った。
5mcgのスフェンタニル剤形(製剤#44、上述のヒトの研究に用いた#47と同じ製剤)を摂取した後のスフェンタニルのバイオアベイラビリティを、静脈内スフェンタニル投与と比較して、前の実施形態に記載した健康で意識のあるビーグル犬の動物モデルで評価した。最短で2日のウォッシュアウトで各投薬を分離して、単一の5mcgの剤形を2回、合計n=6の経口投与を行った(表6)。剤形を手で喉のできるだけ奥に置き、動物の嚥下反応を促進するために水を注いだ。吸収に関するノンコンパートメント・モデルを用いて薬物動態解析を行った。スフェンタニルの血漿中濃度を図11にグラフ化する。PK解析の結果を表7に示す。
b=群1から3まで同じ動物を用い、投薬間のウォッシュアウト期間は最短で2日とする。
c=群2&3の動物は、最短で2日のウォッシュアウト期間で2回、合計n=6の投薬を行った。
d=規定濃度(0.9w/w)の生理食塩水を用いて、被検物質(Sufenta(登録商標)50μg/mL)を所望の濃度に希釈した。
イヌモデルにおける舌下アルフェンタニルHCl剤形のインビボ評価。
生体接着性はプラシーボ製剤に対して0.056±0.01N/cm2と測定された。
b=群1および2に対して同じ動物を用い、最短2日の投薬間のウォッシュアウト期間とした。
デバイスを用いたスフェンタニル含有剤形の投与による外来患者環境での急性痛管理
薬剤師は、40スフェンタニル剤形を含む薬物カートリッジを投薬デバイスに搭載する。各々のカートリッジは、投与される最初の2つのタブレットとなるように配置されて、色のついた2つの初期化タブレット(「配送タブレット」と呼ばれる)をもつ。デバイスは、安全であって無認可ユーザにはアクセスできないポート、ハッチ、またはドアのいずれかのカートリッジ搭載手段を有する。薬剤師は、カートリッジをデバイスに搭載した時点で、デバイスのアクセス・ポート、ハッチ、またはドアをロックする。薬剤師は、次にパーソナルまたは他のコンピュータに接続されたドックに投与デバイスを、ドッキング・コネクターを用いて初めてドッキングさせ、続いてデバイスをプログラムする。プログラミングは、剤形の投与力価、デバイスに搭載された剤形数、処方された剤形使用頻度、一日に使用すべき剤形数、現在の日時、好ましい言語、患者識別のために有効な親指の指紋または他の身元証明、およびデバイスの紛失・発見に備えた医師の識別情報、をアップロードすることを含む。
デバイスを用いたスフェンタニル含有剤形の投与による入院患者環境での急性痛管理
手術後の患者は、外科手術後の急性痛の治療を必要とする。外科医は、投薬デバイスを用いて投与するために経口腔粘膜スフェンタニルを処方する。担当看護師は、処方オーダーを薬剤師または自動薬剤在庫管理システム(例えば、Pyxis)に持ち込み、舌下送達のためのスフェンタニル含有薬物カートリッジを得る。カートリッジは、ラベルが付いており、薬物ラベル情報を含むRFID電子タグを装備している。カートリッジは、ラベルが付いており、薬物ラベル情報を含むRFID電子タグを装備している。
デバイスおよびポータブル・ドックを用いたスフェンタニル含有剤形の投与による入院患者環境での急性痛管理
手術後の患者は、外科手術後に急性痛の治療を必要とする。外科医は、投薬デバイスを用いて投与するために経口腔粘膜スフェンタニルを処方する。担当看護師は、処方オーダーを薬剤師または自動薬剤在庫管理システム(例えば、Pyxis)に持ち込み、舌下送達のためのスフェンタニル含有薬物カートリッジを得る。カートリッジは、ラベルが付いており、薬物ラベル情報を含むRFID電子タグを装備している。カートリッジは、ラベルが付いており、薬物ラベル情報を含むRFID電子タグを装備している。カートリッジは、剤形スタックのうちの最初に送達される位置に配送タブレットまたは初期化タブレットを含む。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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