JP2015151354A - ケトンのアルキル化方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】室温程度の反応条件下で、ケトン体そのものを原料に用い、１段階の反応でケトンをアルキル化できるとともに、後処理も容易に行うことのできるケトンのアルキル化方法を提供する。
【解決手段】カルボニル基を有する有機化合物を、室温でヨウ化水素ガスに接触させることにより前記有機化合物をアルキル化することを特徴とするケトンのアルキル化方法。
【選択図】図２
【解決手段】カルボニル基を有する有機化合物を、室温でヨウ化水素ガスに接触させることにより前記有機化合物をアルキル化することを特徴とするケトンのアルキル化方法。
【選択図】図２
Description
本発明は、ケトンのα位のアルキル化により炭素−炭素結合を形成するためのケトンのアルキル化方法に関するものである。
炭素−炭素結合の構築は、多様な有機化合物を合成する上で重要なことである。こうした反応の一例として、ケトンのα位へのアルキル化反応がある。
ケトンのα位へのアルキル化反応は、一般に塩基性条件下でエノール構造を生成し、これを各種アルキル化剤と反応することで進行する。こうした方法として、例えば非特許文献１に記載されている［化１］及び非特許文献２に記載されている［化２］のように、嵩高い塩基であるＬＤＡ（（ｉＰｒ）2ＮＬｉ）によるエノラート発生後にアルキル化剤を導入して反応させる方法がある。
また、他の例として、非特許文献３に記載されている［化３］のように、α，β−エノンに対して金属リチウムを作用させることでエノラートを発生させ、アルキル化剤と反応させる方法がある。
また、上述した非特許文献１に記載されている［化４］の他、非特許文献４に記載されている［化５］のように、別途エノール等価体を調製した後、アニオン化を経てアルキル化剤と反応させる方法も報告されている。
また、酸性条件下でのケトンのα位へのアルキル化反応として、非特許文献５に記載されている［化６］のように、エノール等価体に対してインジウム等のルイス酸を用いる手法も開発されている。
このように、ケトンのα位へのアルキル化反応には様々な方法が検討されているが、その多くは塩基性条件下での反応であり、塩基性条件下でエノラートを生成するためにはＬＤＡ等の強塩基が必要であることに加え、安定してエノラートを形成、反応させるためには、低温で反応させる必要がある。
こうした問題点を解決する方法として、非特許文献６に記載されている［化７］のように、β−ケトエステルを用いた合成法が開発されているが、この方法では活性化基として導入したエステル部位の脱炭酸反応（非特許文献７の［化８］及び非特許文献８の［化９］参照）が必要となる。
一方、酸性条件での反応についても、ビニルアセタートやシリルエノールエーテルといったエノール等価体を別途調製する必要がある。
また、ケトンとアルキル化剤との直接的な反応については非特許文献９に記載されている［化１０］等があるが、この場合は１５０℃という高温下で反応を行う必要がある。
また、非特許文献１０に記載されている［化１１］のように、ケトンを原料としてこれをアルドール縮合した後、更に還元反応をすることでアルキル化する方法があるが、これは２段階の反応を要し、迅速かつ簡易な方法とは言えない。
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このように、上述した従来のケトンのアルキル化方法では、それぞれ極端な反応温度や、ケトンからの別途の原料調製、反応後の更なる反応等が必要であった。
そのため、室温付近で反応させることができ、ケトンからの別途の前躯体材料の調製が不要であり、後処理も容易であり、迅速かつ簡易に行うことのできるケトンのアルキル化方法を得ることが望ましい。
そこで、本発明は、上述した問題点に鑑みて案出されたものであり、室温程度の反応条件下で、ケトン体そのものを原料に用い、１段階の反応でケトンをアルキル化できるとともに、後処理も容易に行うことのできるケトンのアルキル化方法を提供することを目的とする。
本発明者は、上述した課題を解決するために、室温程度の反応条件下で、ケトン体そのものを原料に用い、１段階の反応でケトンをアルキル化できるとともに、後処理も容易に行うことのできるケトンのアルキル化方法を発明した。
第１発明に係るケトンのアルキル化方法は、カルボニル基を有する有機化合物を、室温でヨウ化水素ガスに接触させることにより前記有機化合物をアルキル化することを特徴とする。
第２発明に係るケトンのアルキル化方法は、第１発明において、前記有機化合物の前記ヨウ化水素ガスへの接触を溶媒存在下で行うことを特徴とする。
第３発明に係るケトンのアルキル化方法は、第２発明において、前記溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジオキサン及び酢酸エチルのうち何れか１つであることを特徴とする。
第４発明に係るケトンのアルキル化方法は、第１〜第３発明の何れか１つにおいて、前記有機化合物はアセトフェノン誘導体であることを特徴とする。
上述した構成からなる本発明によれば、室温程度の反応条件下で、ケトン体そのものを原料に用い、１段階の反応でケトンをアルキル化できるとともに、後処理も容易に行うことが可能となる。
以下、本発明の実施形態に係るケトンのアルキル化方法について詳細に説明する。
本発明の実施形態に係るケトンのアルキル化方法は、室温程度の反応条件下で、ケトン体そのものを原料に用い、１段階の反応でケトンをアルキル化するものである。
以下の［化１２］は、本発明を適用したケトンのアルキル化方法の一般式を示している。
この一般式において、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に水素原子、置換又は未置換の１価の脂肪族炭化水素、置換又は未置換の１価の芳香族基、エーテル基、カルボニル基を示すものである。
上記［化１２］の反応では、上記Ｒ及びＲ’、及びカルボニル基を有するケトン体である有機化合物を出発物質として、これについて室温下でヨウ化水素ガスに接触させることによりエノール化を促進しアルキル化体を得ている。
ここでいう室温とは、２０℃〜３５℃程度をいうものであるが、厳密にこの温度範囲に限定されるものではない。仮に反応温度が２０℃未満では、アルキル化反応が進行しづらい。また、反応温度が３５℃を越える場合には、反応そのものは進行するものの、これにより得られる化合物の安定性が低下する恐れがある。そのため、室温は、２０℃〜３５℃程度とされていることが好ましい。
このように、本実施形態に係るケトンのアルキル化方法によると、ヨウ化水素ガスを使用することにより、溶媒や後処理剤を使用することなく、反応後に減圧下で副生成物を除去することで、アルキル化体を得ることができる。
実際には、窒素雰囲気下に出発物質のみを装入し、当該窒素を取り除いた後に更にヨウ化水素ガスを接触させることにより、室温（２５℃程度）下において、出発物質をアルキル化させる。このとき、有機化合物中のメチル基で良好にアルキル化が進行する。
アルキル化後に、ポンプによって残存しているヨウ化水素ガスや副生成物をダイヤフラム式ポンプで取り除く。これにより有機化合物のカルボニル基がアルキル化された目的化合物を得ることができる。
上述の如き構成からなる本発明によれば、室温程度の反応条件下で、ケトン体そのものを原料に用い、１段階の反応でケトンをアルキル化できるとともに、後処理も容易に行うことが可能となる。
また、廃液が出ないことから、反応により生成する廃棄物を従来の反応よりも少なくすることができる。更に、上述した本発明における反応は室温下で行うことができるため、仮に出発物質が高温下において不安定となる有機化合物を用いる場合であっても、これとヨウ化水素ガスとを容易に反応させることが可能となる。
なお、［化１２］の反応は、本実施形態においては溶媒の非存在下で行っているが、本発明においてはこれに限らず、溶媒存在下で行うこともできる。溶媒を用いる場合には、溶媒として、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジオキサン又は酢酸エチルを用いることができる。
次に、本発明を適用したケトンのアルキル化方法を実際に行わせるための実施例について説明する。後述する実施例１〜１２は、図２に示す反応系を利用して実際に実験的検証を行ったものである。
まず、実験系１について説明する。この実験系１では、窒素ボンベ１１と、ヨウ化水素ボンベ１２並びにヨウ化水素ボンベ１２からの合流経路を構成する枝付き管１３と、この枝付き管１３を通過した気体の流量を測定するフローメータ１４と、この枝付き管１３と交換可能なポンプ１５と、フローメータ１４に接続された分岐管２０と、この分岐管２０の枝管２０ａの先端に設けられたゴム栓２１とを備えている。
また、この実験系１では、分岐管２０の他端に接続された逆流防止容器１６と、この逆流防止容器１６に接続された中和用容器１７とを備えている。
窒素ボンベ１１は、実際に反応容器内を洗浄するための窒素ガスが充填されたボンベであり、バルブ１１ａをあけることにより充填された窒素ガスを送出可能な構成とされている。この窒素ボンベ１１は、窒素の流出量を測定するための流量計１１ｂを備えている。
ヨウ化水素ボンベ１２は、本発明を適用したアルキル化方法を行う上で必要なヨウ化水素ガスが充填されている。このヨウ化水素ボンベ１２についても同様にバルブ１２ａを開閉させることにより内部のガスの流出、停止を制御することが可能となる。
枝付き管１３は、窒素ボンベ１１、ヨウ化水素ボンベ１２に接続され、それぞれのボンベ１１、１２から供給されてくる窒素ガス又はヨウ化水素ガスをフローメータ１４へと導く。フローメータ１４は、この枝付き管１３から送られてきたそれぞれのガス流量を測定するとともに、視認可能になる。
逆流防止容器１６は、例えば集気ビン等で構成され、この分岐管２０を通過した各ガスが供給される。この逆流防止容器１６に集められたガスは、中和用容器１７へと送出される。中和用容器１７は、ＮａＯＨ水溶液が予め容器の半分程度まで満たされている。逆流防止容器１６から送られてくるガスは、この中和用容器１７中のＮａＯＨ水溶液と必ず接触することにより、酸性のガスがＮａＯＨによるアルカリによって中和されることとなる。このＮａＯＨにより中和されたガスは、中和用容器１７から排出されることとなる。
ポンプ１５は、枝付き管１３と交換可能とされており、各容器を減圧させる際に使用される。このポンプ１５は、後述するフラスコ内を減圧させる際においても用いることができる。ポンプ１５は、例えばダイヤフラム式ポンプ等により具体化されるものであってもよい。
またシリンジ用注射器２２は、その針２２ｂの先端がゴム栓２１を貫通させて分岐管２０内に突出させることで固定される。このシリンジ用注射器２２は、ピストン２２ａを引くことにより注射管内部に気体を吸引可能な構成となっている。上述のように分岐管２０内に針２２ｂ先端を突出させてピストン２２ａを引くことにより、当該分岐管２０内部を流れるガスをこの注射管内部に収容することが可能となる。
図２（ａ）は、実際にカルボニル基を含む有機化合物をアルキル化させるための反応系２の例を示している。この反応系２では、出発物質２６を装入してアルキル化反応を行われるためのフラスコ２５と、このフラスコ２５の開口部に挿入されたゴム栓２７と、一端がゴム栓２７を介してフラスコ２５内に突出される二方コック２４とを備えている。
フラスコ２５は、三角フラスコ、丸底フラスコ、ナスフラスコ等、いかなる各種フラスコを使用してもよいが、ナスフラスコを使用することが望ましい。また、二方コック２４はつまみを開けた状態では、このフラスコ２５内部を外気に対して開放させることが可能となり、またつまみを閉めた状態では、フラスコ２５内部を外部との間で密閉させることが可能となる。
次に、このような実験系１、反応系２を用いて実際に本発明を適用したアルキル化方法を実行する場合について説明をする。
先ず、反応系２において、フラスコ２５中に、カルボニル基を含む有機化合物からなる出発物質２６を装入する。次に、このフラスコ２５の開口をゴム栓２７で閉めて、更にこれを介して二方コック２４を取り付ける。そして、ポンプ１５を用いてこのフラスコ２５内を減圧させ、しばらく静置させることにより出発物質２６を乾燥させる。次に、このフラスコ２５内において窒素を注入することにより大気圧に戻す。
実際に、フラスコ２５内において窒素を注入する際には、二方コック２４の一端に窒素で満たしたゴム風船を取り付け、二方コック２４のつまみを開くことで、ゴム風船内の窒素ガスがフラスコ２５内へと導入されることとなる。次に再びポンプ１５を用いてフラスコ２５内の減圧を行う。減圧の過程においては、図２（ａ）に示すように二方コック２４のつまみを開けておく。
次に、フラスコ２５内においてヨウ化水素ガスを注入する。かかる場合には、実験系１においてヨウ化水素ボンベ１２からヨウ化水素ガスを流しつつゴム栓２１を介して針２２ｂの先端を突出させたシリンジ用注射器２２のピストン２２ａを引くことにより注射管内をヨウ化水素ガスで満たす。
次に、図２（ａ）に示すように、ゴム栓２１を二方コック２４の一端に取り付け、二方コック２４のつまみを開くとともに、ピストン２２ａを押し込む。これにより、注射管内のヨウ化水素ガスがフラスコ２５内へと導入されることとなる。
次に、このヨウ化水素ガスが充填されたフラスコ２５内に更に窒素ガスを導入することにより、当該フラスコ２５内を大気圧へと戻す。ちなみにこのフラスコ２５内に窒素ガスを導入する方法は、上述したプロセスと同様であるため、ここでの説明は省略する。
この窒素充填によりフラスコ２５内を大気圧に戻した後、図２（ｂ）に示すように二方コック２４のつまみを閉めて密閉させ、室温（２５℃程度）にて４８時間程度静置する。この過程でアルキル化反応が進行することとなる。
その後、ポンプ１５を用いてフラスコ２５内を再度減圧させる。
上述の如きプロセスを実行することにより、カルボニル基を有する有機化合物を、溶媒に溶解させることなく、室温中でヨウ化水素ガスに接触させることにより、当該有機化合物をアルキル化することが可能となる。
そして、廃液が出ないことから、反応により生成する廃棄物を従来の反応よりも少なくすることができる。また、上述した本発明における反応は室温下で行うことができるため、仮に出発物質が高温下において不安定となる有機化合物を用いる場合であっても、これとヨウ化水素ガスとを容易に反応させることが可能となる。
実施例１〜１４として、上述した図１の実験系及び図２の反応系を用い、Ｒ、Ｒ’、ヨウ化水素の当量及び反応時間を変化させて反応を行った結果を表１に示す。
各実施例において、ケトン（１．０ｍｍｏｌ）を入れたなすフラスコに、先端にセプタムをつけた二方コックを取りつけ、五酸化二リン共存下減圧にて一晩静置することで乾燥させ、窒素にて大気圧に戻した。再びダイヤフラム式ポンプにより減圧にした後、セプタムから５０ｍｌのシリンジを用いてヨウ化水素ガス（０．１３〜０．２６ｇ，１．０〜２．０ｍｍｏｌ）を導入し、窒素充てんにより大気圧に戻してから２５℃にて１〜２日間静置した。反応後、減圧したのちチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）と飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１５ｍｌ×３回）で抽出した後，有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ，減圧濃縮した。収率（％）は、得られた物質に内部標準としてｐ−クロロベンズアルデヒドを加えて１Ｈ ＮＭＲ（Proton Nuclear Magnetic Resonance、プロトンＮＭＲ）の積分比により求めた。
なお、実施例５に示す反応は、ヨウ化水素ガスではなく５５重量％のヨウ化水素水溶液を用い、基質となる有機化合物とともに還流しつつ行った。
また、実施例６に示す反応は、０．３ｍｌのトルエンを溶媒として添加して行った。
また、実施例７に示す反応は、０．３ｍｌのクロロホルムを溶媒として添加して行った。
また、実施例８に示す反応は、０．３ｍｌのジオキサンを溶媒として添加して行った。
また、実施例９に示す反応は、０．３ｍｌの酢酸エチルを溶媒として添加して行った。
上述した実施例１〜１４によると、無溶媒条件及び少量の有機溶媒を添加した条件のいずれの条件においても同様に反応が進行した。
また、ヨウ化水素水溶液を用いた場合（実施例５）には還流条件下でも反応はわずかにしか進行しないが、ヨウ化水素ガスを用いることで収率良く生成物を得ることができた。
なお、各実施例において最もアルキル化されやすい部位はメチル基であり、この部位で良好にアルキル化が進行した。
１ 実験系
２ 反応系
１１ 窒素ボンベ
１２ ヨウ化水素ボンベ
１３ 枝付き管
１４ フローメータ
１５ ポンプ
１６ 逆流防止容器
１７ 中和用容器
２０ 分岐管
２１ ゴム栓
２２ シリンジ用注射器
２４ 二方コック
２５ フラスコ
２６ 出発物質
２７ ゴム栓
２ 反応系
１１ 窒素ボンベ
１２ ヨウ化水素ボンベ
１３ 枝付き管
１４ フローメータ
１５ ポンプ
１６ 逆流防止容器
１７ 中和用容器
２０ 分岐管
２１ ゴム栓
２２ シリンジ用注射器
２４ 二方コック
２５ フラスコ
２６ 出発物質
２７ ゴム栓
Claims (4)
- カルボニル基を有する有機化合物を、室温でヨウ化水素ガスに接触させることにより前記有機化合物をアルキル化することを特徴とするケトンのアルキル化方法。
- 前記有機化合物の前記ヨウ化水素ガスへの接触を溶媒存在下で行うことを特徴とする請求項１記載のケトンのアルキル化方法。
- 前記溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジオキサン及び酢酸エチルのうち何れか１つであることを特徴とする請求項２記載のケトンのアルキル化方法。
- 前記有機化合物はアセトフェノン誘導体であることを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項記載のケトンのアルキル化方法。
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