JP2015147780A - フェニルアラニン誘導体の塩の結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、化合物が塩を形成することによる、溶解性の向上、原薬特性の変更、生物学的利用能の改善等の可能性が知られている(非特許文献1)。しかし、化合物(I)の医薬的許容しうる塩の結晶については報告がなく、医薬製剤の製造に許容しうる安定性を保ちつつ、優れた溶解性を有する化合物(I)の塩の結晶が望まれている。
すなわち、本発明は、下記の通りである。
(3)粉末X線回折パターンにおいて、20.8、23.6、25.3、及び26.9の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl1型結晶である上記(2)記載の結晶。
(4)粉末X線回折パターンにおいて、5.24、10.39、21.04、及び21.41の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl2型結晶である上記(2)記載の結晶。
(5)粉末X線回折パターンにおいて、4.21、10.13、10.30、及び16.17の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl3型結晶である上記(2)記載の結晶。
(7)粉末X線回折パターンにおいて、4.09、22.12、23.17、及び27.76の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl5型結晶である上記(2)記載の結晶。
(8)粉末X線回折パターンにおいて、22.32、22.90、26.43、及び26.77の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl6型結晶である上記(2)記載の結晶。
(9)粉末X線回折パターンにおいて、16.65、20.99、22.61、及び24.70の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl7型結晶である上記(2)記載の結晶。
(10)式(I)で示される化合物の臭化水素酸塩である上記(1)記載の結晶。
(11)粉末X線回折パターンにおいて、14.3、17.4、20.5、及び24.9の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br1型結晶である上記(10)記載の結晶。
(12)粉末X線回折パターンにおいて、18.9、20.6、23.3、25.0、及び26.7の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br2型結晶である上記(10)記載の結晶。
(13)粉末X線回折パターンにおいて、21.53、22.12、23.69、及び25.39の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br3型結晶である上記(10)記載の結晶。
(14)粉末X線回折パターンにおいて、4.07、17.78、23.62、及び24.65の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br4型結晶である上記(10)記載の結晶。
(15)粉末X線回折パターンにおいて、21.20、21.98、23.21、及び23.93の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br5型結晶である上記(10)記載の結晶。
(17)式(I)で示される化合物の硫酸塩である上記(1)記載の結晶。
(18)粉末X線回折パターンにおいて、18.2、22.7、24.8、及び25.5の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S1型結晶である上記(17)記載の結晶。
(19)粉末X線回折パターンにおいて、15.6、16.2、18.0、及び19.2の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S2型結晶である上記(17)記載の結晶。
(20)粉末X線回折パターンにおいて、13.0、18.7、22.1、及び22.5の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S3型結晶である上記(17)記載の結晶。
(21)粉末X線回折パターンにおいて、12.58、21.08、23.02、及び23.93の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S4型結晶である上記(17)記載の結晶。
(22)粉末X線回折パターンにおいて、4.04、21.06、21.46、及び25.75の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S5型結晶である上記(17)記載の結晶。
(23)式(I)で示される化合物の硝酸塩である上記(1)記載の結晶。
(24)粉末X線回折パターンにおいて、12.8、22.5、23.3、及び24.6の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、N1型結晶である上記(23)記載の結晶。
(25)粉末X線回折パターンにおいて、18.9、20.7、23.5、及び26.5の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、N2型結晶である上記(23)記載の結晶。
(27)粉末X線回折パターンにおいて、12.9、21.5、及び23.1の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ts1型結晶である上記(26)記載の結晶。
(28)式(I)で示される化合物のメタンスルホン酸塩である上記(1)記載の結晶。
(29)粉末X線回折パターンにおいて、10.1、11.5、21.2、及び21.9の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ms1型結晶である上記(28)記載の結晶。
(30)粉末X線回折パターンにおいて、12.9、15.9、18.8、及び23.0の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ms2型結晶である上記(28)記載の結晶。
(31)粉末X線回折パターンにおいて、11.2、12.6、22.9、及び25.5の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ms3型結晶である上記(28)記載の結晶。
(32)粉末X線回折パターンにおいて、17.99、19.22、19.75、及び25.64の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ms4型結晶である上記(28)記載の結晶。
(33)前記記載のいずれかの結晶を含有する医薬組成物。
(34)前記記載のいずれかの結晶を含有するα4インテグリン阻害剤。
(35)前記記載のいずれかの結晶を含有するα4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
(36)前記記載のいずれかの結晶を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シューグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤。
上記式(I)で示される化合物の医薬的に許容される酸塩における、医薬的に許容される酸としては、化合物(I)と塩を形成することができるものであればよく、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸が挙げられ、特に好ましくは、塩酸又は臭化水素酸である。
化合物(I)の塩酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはCl1型結晶、Cl2型結晶、Cl3型結晶、Cl4型結晶、Cl5型結晶、Cl6型結晶、又は、Cl7型結晶である。
Br2型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及び好ましくは臭化アセチルとの混合物を、好ましくはエタノールと混合し、該混合液を好ましくは5℃に冷却し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の臭化水素酸塩を調製した上でメタノール及びイソプロパノールと混合して混合物を得て、エタノール、イソプロパノール、2−ブタノン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、トルエン、アセトン、及びジクロロメタンと同様の操作を行うことによりBr2型結晶を得ることもできる。
N1型結晶は、化合物(I)の硝酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて12.8、22.5、23.3、及び24.6の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、11.3、11.8、12.8、14.7、21.3、22.5、23.3、24.6、25.6にピークを示す。N1型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物(I)、及び硝酸の混合物と、好ましくはエタノールとを混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の硝酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりN1型結晶を得ることもできる。
Ts1型結晶は、化合物(I)のp−トルエンスルホン酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて12.9、21.5、及び23.1の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、12.9、15.4、17.3、18.0、18.2、18.4、20.1、20.8、21.0、21.5、21.8、23.1、27.3にピークを示す。Ts1型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及びp−トルエンスルホン酸(p-CH3-Ph-SO3H)の混合物と、酢酸メチル、エタノール、イソプロピルアルコールと混合することにより生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)のp−トルエンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりTs1型結晶を得ることもできる。
Ms1型結晶は、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて10.1、11.5、21.2、及び21.9の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、10.1、11.5、13.1、18.6、19.8、21.2、21.9、22.8、23.2、24.9、25.3、31.5に示される回折角(2θ)にピークを示す。Ms1型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及びメタンスルホン酸(CH3SO3H)の混合物と、エチルアルコール、アセトニトリル、及びn‐ヘプタンとを混合し、約5℃に静置することにより生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)のメタンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりMs1型結晶を得ることもできる。
上記製造方法において、化合物(I)と酸とを混合する際は、化合物(I)(フリー体)に対して、塩化水素や臭化水素などの酸が1:1モル比以上、好ましくは1:1.05〜1:2.00モル比程度、特に好ましくは1:1.1モル比となるように塩酸などを添加するのがよい。
又、結晶析出溶媒の量は任意とすることができるが、式(I)で示される化合物(フリー体)やその塩を1質量部とした場合、2〜1000質量部とするのが好ましく、特に5〜40質量部とするのがよい。
又、結晶の起晶や熟成のために、好ましくは30分〜5時間、化合物(I)の塩を含有する混合液を静置あるいは撹拌することができる場合がある。
本発明の製造方法において、原料として用いる化合物(I)として、非晶質(アモルファス)や非結晶性固体を用いることのみならず、α型等の公知の結晶を用いてもよい。
式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、優れたα4インテグリン阻害作用を有するので、本発明の結晶は優れたα4インテグリン阻害剤として使用でき、さらには、α4インテグリン依存性の白血球の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤の有効成分として効果的に用いることができる。
式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、又、上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることもできる。例えば炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の場合、そのような他の薬剤としては例えば、成分栄養剤(エレンタール(味の素社)など)、5−ASA製剤(メサラジン、サラゾスルファピリジン(スルファサラジン)など)、副腎皮質ホルモン製剤(プレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソナイドなど)、抗菌剤(メトロニダゾールなど)が特に挙げられる。又、免疫抑制剤(アザチオプリン、6−メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムスなど)も併用する薬剤として挙げられる。又、抗サイトカイン薬も併用する薬剤として挙げられる。具体的には、抗TNFα抗体(インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ・ペゴル、ゴリムマブなど)、抗IL−6受容体抗体(トシリズマブなど)、抗IL−12/23抗体(ウステキヌマブ、ブリアキヌマブなど)、抗IL−17受容体抗体(AMG827、AIN457など)や、低分子薬であるIL−12/23産生阻害剤(STA−5326など)やPDE−4阻害剤(テトミラストなど)も挙げられる。さらに、細胞浸潤阻害剤であるCCR9阻害剤(GSK1605786、CCX025など)や抗α4β7インテグリン抗体(ベドリズマブなど)も挙げられる。又、薬剤に限らず上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の治療法と併用して用いることもできる。例えば炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の場合、白血球除去療法(GCAP、LCAPなど)が挙げられる。
よって、本発明の結晶を含有する上記疾患に対する治療剤又は予防剤は、上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることもできる。また、本発明の結晶を含有する上記疾患に対する治療剤又は予防剤は、上記疾患に対する他の治療方法と併用して用いることもできる。
製薬学的に許容される賦形剤、担体などとしては、例えば、固体製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、増粘剤、乳化剤などが挙げられる。また、必要に応じて、着色剤、抗酸化剤、甘味剤などの製剤添加剤を用いることができる。
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール2mlに懸濁させ、そこに2M塩化水素を含有するメタノール79μlを加えて室温下で攪拌して溶解させた。このメタノール溶液をイソプロピルアルコール2mlに滴下し、析出した結晶を分離後、50℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl1型結晶)を淡緑色固体として573mg得た。
実施例1−2 Cl1型結晶の製造
化合物(I)のフリー体50.0gに2M塩化水素を含有するメタノール88mlを加えて室温下で攪拌して溶解させた。このメタノール溶液をエタノール625mlに滴下し室温で2時間攪拌後、冷蔵庫で一晩静置した。析出した結晶を分離後、50℃で減圧乾燥を行い、50℃で調湿することで化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl1型結晶)を淡緑色固体として51.97g得た。
粉末X線回折パターン: 図1
1H-NMR (DMSO-d6):δ2.99-3.27(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.56(d,1H), 7.74(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.1 w/w%(HClとして)
化合物(I)の塩酸塩の結晶10gをエタノール700mlに懸濁させ、65℃で攪拌して溶解させた。このエタノール溶液を攪拌しながら5℃まで冷却し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl2型結晶)を白色固体として9.72g得た。
粉末X線回折パターン: 図2
1H-NMR (DMSO-d6):δ:1.03(t,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.41-3.47(dd, 2H),3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58(d,1H), 8.02(b,2H), 9.28(d,1H) Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.5 w/w%(HClとして)
化合物(I)の塩酸塩の結晶10gをメタノール40mlとアセトン140mlの混合溶液に室温で攪拌して溶解させた。この混合溶液をアセトン40mlに攪拌しながら滴下し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl3型結晶)を淡緑色固体として2.81g得た。
粉末X線回折パターン: 図3
1H-NMR (DMSO-d6):δ:2.89-3.22(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.5 w/w%(HClとして)
化合物(I)の塩酸塩の結晶500mgをアセトニトリル5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl4型結晶)を淡緑色固体として501.1mg得た。
粉末X線回折パターン: 図4
1H-NMR (DMSO-d6):δ:2.074(s, 4.4H),2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.98(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.2 w/w%(HClとして)
化合物(I)のフリー体10gを酢酸メチル50mlに50℃で懸濁させ、そこに1M塩化水素を含有する酢酸エチル35mlを加えて50℃で攪拌して溶解させた。この混合溶液を10℃まで冷却し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl5型結晶)を白色固体として10.63g得た。
粉末X線回折パターン: 図5
1H-NMR (DMSO-d6):δ:2.99-3.25(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.85(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.7 w/w%(HClとして)
化合物(I)の塩酸塩の結晶500mgをアセトニトリル3mlと酢酸メチル3mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl6型結晶)を淡緑色固体として18.9mg得た。
粉末X線回折パターン: 図6
1H-NMR (DMSO-d6):δ: 2.00(s,0.08H), 2.07(s,0.3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58(d,1H), 7.88(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.7 w/w%(HClとして)
化合物(I)の塩酸塩の結晶500mgをイソプロパノール5mlとテトラヒドロフラン5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl7型結晶)を淡緑色固体として420.3mg得た。
粉末X線回折パターン: 図7
1H-NMR (DMSO-d6):δ:1.04(d,2.7H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 3.77(m,0.4H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H),
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.8 w/w%(HClとして)
化合物(I)のフリー体5.1gをメタノール35mlに懸濁し氷浴下で冷却した。これに臭化アセチル955μlを加えて撹拌して溶解させた。得られたメタノール溶液を室温で放置したところ、結晶が析出した。析出した結晶を分離し、結晶をメタノールで洗浄した後、60℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br1型結晶)を白色固体として0.89g得た。
粉末X線回折パターン: 図8
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.74(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 11.6 w/w%(HBrとして)
化合物(I)のフリー体1.0gをメタノール7mlに懸濁させ、臭化アセチル191μlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液をエチルアルコール20mlに滴下し、冷蔵庫内(約4℃)に静置した。析出した結晶を分離し、結晶を10mlのエタノールで洗浄した後、50℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br2型結晶)を淡緑色固体として1.04g得た。
粉末X線回折パターン: 図9
1H-NMR (DMSO-d6):δ3.03-3.22(dd,2H), 3.13(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.0
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 12.3 w/w%(HBrとして)
化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶500mgをアセトン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br3型結晶)を淡緑色固体として459.2mg得た。
粉末X線回折パターン: 図10
1H-NMR (DMSO-d6):δ:2.09(s,1.5H), 3.00-3.26(dd,2H), 3.13(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.46(m,5H), 7.59(d,1H), 7.85(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 11.5 w/w%(HBrとして)
化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶500mgをアセトニトリル5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br4型結晶)を淡緑色固体として528.6mg得た。
粉末X線回折パターン: 図11
1H-NMR (DMSO-d6):δ:2.08(s,3.9H), 3.00-3.25(dd,2H), 3.14(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.88(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 10.9 w/w%(HBrとして)
化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶2gをジメチルホルムアミド1mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br5型結晶)を淡緑色固体として2.23g得た。
粉末X線回折パターン: 図12
1H-NMR (DMSO-d6):δ:2.73(s,3H), 2.89(s,3H), 3.03-3.25(dd,2H), 3.12(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.84(b,2H), 7.96(s,1H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 9.9 w/w%(HBrとして)
化合物(I)のフリー体10gをメタノール1mlに懸濁させ、臭化アセチル1.95mlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、溶液をジクロロメタン90mlに滴下し、10℃で攪拌した。析出した結晶を分離し、結晶を60mlのジクロロメタンで洗浄した後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br6型結晶)を白色固体として10.5g得た。
粉末X線回折パターン: 図13
1H-NMR (DMSO-d6):δ:2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 11.3 w/w%(HBrとして)
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ、硫酸50μlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液をイソプロピルアルコール3mlに滴下した。析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S1型結晶)を固体として408mg得た。
粉末X線回折パターン: 図14
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.14(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.53(d,1H), 7.69(b,2H), 7.70-8.50(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(SO4アニオンとして測定、実測値): 14.4 w/w%(H2SO4として)
化合物(I)のフリー体5.0gをメタノール10mlに懸濁させ、硫酸500μlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液を酢酸メチル100mlに滴下し、さらに酢酸メチル50mlを加えた。析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S2型結晶)を5.0g得た。
粉末X線回折パターン: 図15
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 6.10-7.80(b,2H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.71(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ,硫酸50μlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液を酢酸メチル10mlに滴下し、析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S3型結晶)を得た。
粉末X線回折パターン: 図16
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.12(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58 (d,1H), 7.80(b,2H), 9.27(d,1H) , 9.40-10.1(b,2H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.3
化合物(I)の硫酸塩の結晶500mgをテトラヒドロフラン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S4型結晶)を白色固体として439.6mg得た。
粉末X線回折パターン: 図17
1H-NMR (DMSO-d6):δ:2.99-3.25(dd,2H), 3.06(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.78-4.84(m,1H), 7.19(d,2H), 7.39-7.46(m,5H), 7.48 (d,1H), 7.55(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(SO4アニオンとして測定、実測値): 23.5 w/w%(H2SO4として)
化合物(I)の硫酸塩の結晶500mgをテトラヒドロフラン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S5型結晶)を白色固体として439.6mg得た。
粉末X線回折パターン: 図18
1H-NMR (DMSO-d6):δ:1.06(t,1.6H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.06(s,6H), 3.44(dd, 1H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.78-4.84(m,1H), 5.86(b, 5H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.51 (d,1H), 7.60(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(SO4アニオンとして測定、実測値): 21.0 w/w%(H2SO4として)
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ、硝酸80μlを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をエチルアルコール5mlに滴下して生じた結晶を分離した。減圧乾燥後、化合物(I)の硝酸塩の結晶(N1型結晶)を白色固体として442mg得た。
粉末X線回折パターン: 図19
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H), 5.90-6.90(b,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(NO3アニオンとして測定、実測値): 9.2 w/w%(HNO3として)
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ、硝酸86μlを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をイソプロピルアルコール5mlに滴下して生じた結晶を分離した。減圧乾燥後、化合物(I)の硝酸塩の結晶(N2型結晶)を淡桃色固体として498mg得た。
粉末X線回折パターン: 図20
1H-NMR (DMSO-d6):δ :2.99-3.28(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.72(b,2H), 7.80-8.80(b,1H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(NO3アニオンとして測定、実測値): 8.6 w/w%(HNO3として)
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール0.5mlに懸濁させ、p−トルエンスルホン酸一水和物182mgを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をエチルアルコール5mlに滴下し、析出した結晶を分離し、減圧乾燥して化合物(I)のp−トルエンスルホン酸塩の結晶(Ts1型結晶)を白色固体として471mg得た。
粉末X線回折パターン: 図21
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.91(s,3H), 2.99-3.28(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.12(d,2H), 7.20(2H), 7.34(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(トシル酸アニオンとして測定、実測値): 22.9 w/w%(TsOHとして)
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ、メタンスルホン酸60μlを加えて室温で撹拌し溶解させた。この溶液をエチルアルコール5mlに滴下し室温で撹拌した。溶液を冷蔵庫内にて静置し、析出した結晶を濾別した。50℃で減圧乾燥した後、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶(Ms1型結晶)を466mg得た。
粉末X線回折パターン: 図22
1H-NMR (DMSO-d6):δ :2.42(s,3H), 2.99-3.28(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(メシル酸アニオンとして測定、実測値): 13.3 w/w%(MsOHとして)
化合物(I)のフリー体5.0gをメタノール10mlに懸濁させ、メタンスルホン酸600μlを加えて室温で撹拌し溶解させた。この溶液をイソプロピルアルコール(IPA、2-プロパノール)50mlに滴下し、しばらく室温で撹拌して起晶した後、冷蔵庫内に終夜静置した。析出した結晶を分離して酢酸メチル20mlで洗浄して得たウェット結晶を60℃で減圧乾燥し、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶(Ms2型結晶)を白色固体として4.38g得た。
粉末X線回折パターン: 図23
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.40(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.53(d,1H), 7.68(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(メシル酸アニオンとして測定、実測値): 14.2 w/w%(MsOHとして)
化合物(I)のフリー体5gをメタノール10mlに懸濁し、メタンスルホン酸600μlを加えて室温下で撹拌し溶解させた.この溶液をエチルアルコール50mlに滴下した後、析出した結晶を分離してエチルアルコールで洗浄した。得られたウェット結晶を50℃で減圧乾燥し、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶(Ms3型結晶)を5.70g得た。
粉末X線回折パターン: 図24
1H-NMR (DMSO-d6):δ2.42(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.78(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(メシル酸アニオンとして測定、実測値): 14.3 w/w%(MsOHとして)
化合物(I)のフリー体10gをメタノール3mlに懸濁し、メタンスルホン酸1.2mlを加えて室温下で撹拌し懸濁化させた.この懸濁液をアセトン40mlに滴下した後、50℃で攪拌して溶解させ、10℃まで冷却後、析出した結晶を分離した。得られたウェット結晶を40℃で減圧乾燥し、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶(Ms4型結晶)を11.1g得た。
粉末X線回折パターン: 図25
1H-NMR (DMSO-d6):δ2.42(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.78(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(メシル酸アニオンとして測定、実測値): 14.3 w/w%(MsOHとして)
上記実施例1〜25に記載されている粉末X線回折パターンの測定条件は以下の通りである。
装置: X'Pert (パナリティカル社製)
Target :Cu 全自動モノクロメータ
X線出力設定: 40kV、 30mA
発散スリット: タイプ−固定タイプ、サイズ−1.0000°
Slit: 発散 1/2°
: 散乱 1/2°
: 受光 0.15mm
Scan Speed: 2°/ min
2θrange: 4〜40°
上記実施例1〜13に記載されている、1H-NMRスペクトルはTMS (δ0.00)を基準として、13C-NMRスペクトルはDMSO-d6 (δ39.7)を基準として、Bruker Avance 400にて測定した。測定溶媒は特に言及の無い限り、Eurisotop製アンプル入(0.75ml)DMSO-d6を使用した。
上記実施例に記載されているIC値は、以下のように測定したアニオン量に基づく結晶中の当該酸成分の重量濃度を示し、以下のイオンクロマトグラフィーの結果に基づく。 化合物(I)で示される化合物を脱イオン水を加えて懸濁化させ、この懸濁液をディスポフィルターに通液した後、下記条件で測定した。なお標準液としては、KCl、 KBr、 K2SO4、 TsOH・H2O、 MsOH又はHNO3を脱イオン水で希釈した溶液を用いた。
(イオンクロマトグラフィー条件)
装置: イオンクロマトグラフDX-120 (DIONEX製)
溶離液: 1.0M Na2CO3 / 1.0M NaHCO3 / 脱イオン水= 2.7 / 0.3 / 997
上記のようにして得られた各結晶の試料又は化合物(I)のフリー体の結晶、各50mgを蒸留水10mlに懸濁させ室温下で15分撹拌した後、上清部分を取り、これを0.2μm HPLC用ディスポフィルターに通液したのち、1〜3.5gを秤量し、90% アセトニトリル水溶液で10mLにメスアップ後、化合物(I)の含量を下記の条件でHPLC測定した。結果は以下の表1に示した。
(HPLC分析条件)
装置: LC-10A series(島津製作所製)
Column : Inertsil(ジーエルサイエンス社) ODS-2 4.5mm*150mm, 5μm, 40℃
Flow Rate: 1mL/min, UV at 254nm, 10μL Injection
溶離液 A:0.1% TFA(トリフルオロ酢酸)/water
溶離液 B:0.1% TFA/MeCN
Gradient program:0 → 25min (B:0 → 90%)
式(I)の化合物の塩の結晶を、40℃ 75% RHで2ヶ月保存した時の保存安定性を下記の方法で測定した。このうち、好ましいCl1、Br1、Br2、Ms1及びMs3型についての結果をまとめて表2に示す。この結果から、本発明の好ましい結晶形の特に優れた保存安定性がわかった。
測定方法
保存安定性を、40℃, 75% RHの保管庫にて、2ヶ月保管した試料をHPLC分析にて測定した。
具体的には、化合物(I)で示される化合物の結晶をそれぞれ約25mgを50mLメスフラスコに秤量し、0.1% TFA含有90%アセトニトリル水溶液に溶解したものを以下のHPLC測定条件にて測定した。
(HPLC分析条件)
装置: LC-10A series(島津製作所製)
Column : Inertsil(ジーエルサイエンス社) ODS-2 4.5mm*150mm, 5μm, 40℃
Flow Rate: 1mL/min, UV at 254nm, 10μL Injection
溶離液 A:0.1% TFA(トリフルオロ酢酸)/water
溶離液 B:0.1% TFA/MeCN
Gradient program:0 → 25min (B:0 → 90%)
日本ベル社製 BELLSORP-aqua3を用いて水蒸気吸脱着を測定した。具体的には、化合物(I)で示される化合物約300mgを測定管に秤量し、50℃で30分減圧乾燥後、以下の条件にて水蒸気吸着量及び脱着量を測定した。
吸着温度:25℃、平行時間:500sec、飽和蒸気圧:3.169 kPa
過剰導入量: 0.2又は1.0cm3(STP)/g、吸着量増減許容量: 0.2又は1.0cm3(STP)/g
得られた本発明のCl1型結晶、Br2型結晶及びMs1型結晶の水蒸気吸脱着等温線を、それぞれ、図26、図27及び図28に示す。いずれの図においても、水分吸着量が3.0%〜4.0%未満であり、また、高湿度下にあっても結晶の変化が極めて少ないことがわかる。したがって、これらの塩が極めて安定であり、好ましい結晶特性を有することが確認された。
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