JP2015107974A - 癌の治療方法 - Google Patents

癌の治療方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2015107974A
JP2015107974A JP2014256872A JP2014256872A JP2015107974A JP 2015107974 A JP2015107974 A JP 2015107974A JP 2014256872 A JP2014256872 A JP 2014256872A JP 2014256872 A JP2014256872 A JP 2014256872A JP 2015107974 A JP2015107974 A JP 2015107974A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
oxo
carboxamide
certain embodiments
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014256872A
Other languages
English (en)
Inventor
テランス ジョンズ
Johns Terrance
テランス ジョンズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ludwig Institute for Cancer Research Ltd
Original Assignee
Ludwig Institute for Cancer Research Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludwig Institute for Cancer Research Ltd filed Critical Ludwig Institute for Cancer Research Ltd
Publication of JP2015107974A publication Critical patent/JP2015107974A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

【課題】少なくとも1つの肝細胞成長因子（HGF）-Met阻害剤及び少なくとも1つの表皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤による神経膠芽腫又は結腸直腸癌の治療方法の提供。【解決手段】EGFR阻害剤と共に投与するためのHGF-Met阻害剤を含む薬学的組成物であって、HGF-Met阻害剤が抗体2.12.1であり、EGFR阻害剤がパニツムマブ（ＥＧＦＲの抗体）である薬学的組成物であり、EGFR阻害剤と同時に、EGFR阻害剤の前に、またはEGFR阻害剤の後に、HGF-Met阻害剤の治療上有効な量の投与に適した薬学的組成物。【選択図】なし

Description

技術分野
本出願は、2008年10月1日提出の米国特許仮出願第61/101,971号の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤による癌の治療方法に関する。組成物および該組成物の生成法も記載する。
背景
肝細胞成長因子（HGF；文献では散乱因子（SF）とも呼ばれる）は、間葉細胞によって主に産生される多機能ヘテロ二量体ポリペプチドである。HGFはMet受容体チロシンキナーゼ（Met）のリガンドとして作用する。ヒトMet受容体は「c-met」としても公知である。HGF-Met経路の活性化は、増殖（有糸分裂）、散乱（運動）、マトリックスを通過しての細胞移動の刺激（侵襲）、および分枝形態形成を含むが、それらに限定されるわけではない、多くの細胞反応を導くことが明らかにされている。HGF-Met経路は、例えば、神経誘導、肝再生、創傷治癒、血管形成、成長、侵襲、形態的分化、および正常な発生学的発生において役割を果たす。
表皮成長因子受容体（EGFR）は、いくつかのリガンドが結合する受容体チロシンキナーゼ受容体である。EGFR経路の活性化は、増殖を含む多くの細胞反応を導くことが明らかにされている。EGFRvIIIタンパク質は、切断された細胞外ドメインを含む突然変異EGFRタンパク質であり、EGFRvIIIタンパク質はいかなる公知のリガンドにも結合しないようであるが、低レベルの構成的活性化を示すと報告している。例えば、Kuan et al., Endocrine-Related Cancer 8: 83-96 (2001)（非特許文献1）参照。
異常なHGF-Met経路活性および異常なEGFR経路活性はいずれも、腫瘍形成に関与することが明らかにされている。EGFRvIIIは、神経膠芽腫を含むいくつかの型の腫瘍において発現されると報告されている。例えば、Kuan et al., Endocrine-Related Cancer 8: 83-96 (2001)（非特許文献1）参照。
腫瘍形成においてHGF-MetおよびEGFR経路が関与することから、これらの経路を阻害する方法が癌の治療において有用でありうることが示唆された。
Kuan et al., Endocrine-Related Cancer 8: 83-96 (2001)
概要
特定の態様において、少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を投与する段階を含む、患者における治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、癌はEGFRvIIIを発現する。
特定の態様において、（i）少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤；ならびに（ii）少なくとも1つの化学療法を投与する段階を含む、患者における治療抵抗性癌の治療方法が提供される。
特定の態様において、（i）少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤；ならびに（ii）少なくとも1つの放射線治療を投与する段階を含む、患者における治療抵抗性癌の治療方法が提供される。
特定の態様において、少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を含むキットが提供される。
[本発明1001]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を投与する段階を含む、患者における治療抵抗性癌の治療方法。
[本発明1002]
癌がEGFRvIIIを発現する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤の少なくとも1つがHGFへの特異的結合物質である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
HGFへの特異的結合物質が抗体である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記抗体が完全ヒト抗体である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記抗体が2.12.1である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記抗体を2週間に1回約2mg/kgから約30mg/kgの用量で投与する、本発明1004の方法。
[本発明1008]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤の少なくとも1つがMetへの特異的結合物質である、本発明1002の方法。
[本発明1009]
Metへの特異的結合物質が抗体である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記抗体がOA-5d5である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤の少なくとも1つが下記式の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、もしくはN-オキシドである、本発明1002の方法：
Figure 2015107974
式中、TはOまたはSであり；
式中、R3およびR4はそれぞれ独立にH、C1-2-アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロシクリル、フェニル-C1-2-アルキル、5〜6員ヘテロシクリル-C1-2-アルキル、C3-6-シクロアルキル、およびC3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキルから選択され；またはR3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員環を形成し；
式中、R9およびR10は独立にH、シアノ、ヒドロキシ、-C(=O)NRaR5a、5〜6員ヘテロシクリル、-NRaC(=O)-R5a、R5aRaN-O2S-、R5aO2SRaN-、R5aRaN-、C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、アルコキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、5〜6員ヘテロシクリル、-C1-6アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、5〜6員ヘテロシクリル(ヒドロキシル-C1-6-アルコキシ)、C3-6-シクロアルキル(ヒドロキシル-C1-6-アルコキシ)、フェニル(ヒドロキシル-C1-6-アルコキシ)、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、フェニルオキシ-C1-6-アルコキシ、5〜6員ヘテロシクリルオキシ-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ-C1-6-アルコキシ、フェニルオキシ、5〜6員ヘテロシクリルオキシ、およびC3-6-シクロアルキルオキシから選択され；
式中、Za、Zb、ZcおよびZdはそれぞれ独立にNまたはCHから選択され；ただしZa、Zb、ZcおよびZdの2つよりも多くがNであることはなく；
式中、nは0、1、2または3であり；
式中、D1はNまたはCR11から選択され；
式中、D2はNR13、O、またはCHR11から選択され；ただしD1はNであるか、またはD2はNR13であるかのいずれかであり；
式中、
Figure 2015107974
を含む環Rdは、置換されていてもよい任意にベンゾ縮合した4〜7員複素環式部分を形成し；
式中、R11はH、ハロ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C1-4-ヒドロキシアルキル、-NH2、-OR12、アルコキシカルボニル、-CO2H、-CONR3R5a、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C3)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1-C3)アルキルアミノ-(C1-C3)アルキルアミノ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルチオ-C1-3-アルキル、置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル、5〜6員ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリル、およびC3-6-シクロアルキルから選択され；
式中、RaはH、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され；
式中、R5aはH、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択され；
式中、R12はH、ハロ、C1-2-アルキルおよびメトキシから選択され；
式中、R13はH、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいフェニルアルキル、置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから選択される。
[本発明1012]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤の少なくとも1つが下記から選択される、本発明1002の方法：
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-(アミノメチル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(4-((3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾル-5-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-(1-フェニルエチル)-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-(1-フェニルエチル)-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-5-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-1-メチル-5-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-メチル-5-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-メチル-5-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-5-(2-ピラジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(2-ピラジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(2-ピラジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-1-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N,1,5-トリメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-1-(2-オキソブチル)-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-1-(3-メチル-2-オキソブチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-((2R,3R)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2R,3R)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-1-((3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-1-(オキサゾリジン-5-イルメチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-2-(3-クロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(5-(1-オキソ-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6-エチル-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,2-ジメチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,2-ジメチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,2-ジメチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
(S)-N-(3-フルオロ-4-(6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-アミノエチル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)エチル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-アミノエチル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-(フェニルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-ベンジル-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-1-(2-(メチルオキシ)エチル)-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-1-(2-(メチルオキシ)エチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2R)-2-フルオロプロピル)-5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-1-(2-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-(2-(1-ピロリジニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2S)-2-フルオロプロピル)-5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-((2S)-2-フルオロプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2S)-2-アミノプロピル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2S)-2-アジドプロピル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-((2R)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-((2S)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-1-(2-メチルプロピル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-1-(2-オキソプロピル)-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キナゾリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-1-(2-メチル-2-プロペン-1-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-((2S)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-1-(2-オキソプロピル)-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-1-(2-メチル-2-プロペン-1-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-(2-プロペン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-1-オキシド-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-(2-プロペン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-(フェニルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-N-(5-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾル-3-イル)ベンズアミド；
4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-N-((1,2-ジメチル-5-オキソ-3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド；
4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-N-(2,3-ジメチル-5-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾル-4-イル)-3-フルオロベンズアミド
4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-N-((2,3-ジメチル-5-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド；
1-ベンジル-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド；
4-((5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)メチル)-1,5-ジメチル-2-フェニル-1,2-ジヒドロピラゾル-3-オン；
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-1-((2R)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(6-((4-(((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾル-4-イル)カルボニル)アミノ)フェニル)オキシ)-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)カルバミン酸メチル；
N-(4-(2-(アゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)-N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチルピペラジン-4-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)-N,N-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)-N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)-N-(2-メトキシエチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(4-(2-(アゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド
7-(2-フルオロ-4-(5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-(4-(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-フルオロ-4-(5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-フルオロ-4-(5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
N-(6-(2-フルオロ-4-(5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(4-(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(4-(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド；
N-(4-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)メチル)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(ヒドロキシ(7-メトキシキノリン-4-イル)メチル)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1,5-ジメチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリミジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)スルフィニル)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)チオ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)チオ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(3-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)プロピル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(トランス-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(シス-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-N-(トランス-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)アミノ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリミジニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)アミノ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-4-((7-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-イル)カルボニル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾル-3-オン；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)アミノ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパンアミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)アセトアミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,5-ジフェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,1',2',3',6,6'-ヘキサヒドロ-3,4'-ビピリジン-5-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,6-ジヒドロ-3,3'-ビピリジン-5-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-6'-オキソ-1'-(フェニルメチル)-1',6'-ジヒドロ-2,3'-ビピリジン-5'-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-5-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-5-(2-ピラジニル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-5-メチル-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-ブロモ-1-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルオキシ)-7-((3-(4-モルホリニル)プロピル)オキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-1-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
5-(((5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)アミノ)カルボニル)-6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,3',6,6'-テトラヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチル；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-5-(2-ピリミジニル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
1-ベンジル-5-ブロモ-N-(2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピラジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピラジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
5-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
4-(5-((5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル；
5-ブロモ-N-(2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(2-メトキシエチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-4-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
4-(2-メトキシエチルアミノ)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-4-(2-メトキシエチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-シクロペンチル-6-オキソ-5-(2-オキソ-1-ピロリジニル)-1,6-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(2-メトキシエチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-4-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-シクロペンチル-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
6-((ジエチルアミノ)メチル)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
6-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-((3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
3-ベンジル-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-3-フェニル-テトラヒドロピリミジン-1(2H)-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-4-フェニルモルホリン-2-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；および
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-4-フェニルモルホリン-2-カルボキサミド。
[本発明1013]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤の少なくとも1つがARQ197、MK2461、PF2341066、XL880、およびXL184から選択される、本発明1002の方法。
[本発明1014]
少なくとも1つのEGFR阻害剤の少なくとも1つがEGFRへの特異的結合物質である、本発明1002の方法。
[本発明1015]
EGFRへの特異的結合物質が抗体である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記抗体が完全ヒト抗体である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記抗体がセツキシマブおよびパニツムマブから選択される、本発明1015の方法。
[本発明1018]
前記抗体がセツキシマブである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記抗体がパニツムマブである、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記抗体を1週間に1回約2mg/kgから約3mg/kg、2週間に1回約5mg/kgから約7mg/kg、または3週間に1回約8mg/kgから約10mg/kgの用量で投与する、本発明1015の方法。
[本発明1021]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤の少なくとも1つがHGFへの特異的結合物質であり、かつ少なくとも1つのEGFR阻害剤の少なくとも1つがEGFRへの特異的結合物質である、本発明1002の方法。
[本発明1022]
HGFへの特異的結合物質がHGFの抗体であり、かつEGFRへの特異的結合物質がEGFRの抗体である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
HGFの抗体が2.12.1である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
EGFRの抗体がパニツムマブである、本発明1022または1023の方法。
[本発明1025]
癌が固形腫瘍である、本発明1002の方法。
[本発明1026]
癌が乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽腫、神経膠腫癌、頭頸部癌、遺伝性および散発性乳頭状腎臓癌、白血病、リンパ腫、リー‐フラウメニ症候群、悪性胸膜中皮腫、髄芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、ならびに膀胱の移行上皮癌から選択される、本発明1002の方法。
[本発明1027]
癌が乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、および腎細胞癌から選択される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
癌が神経膠芽腫である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
（i）少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤；ならびに（ii）少なくとも1つの化学療法を投与する段階を含む、患者における治療抵抗性癌の治療方法。
[本発明1030]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を化学療法の投与の前に投与する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を化学療法の投与と同時に投与する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を化学療法の投与の後に投与する、本発明1029の方法。
[本発明1033]
（i）少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤；ならびに（ii）少なくとも1つの放射線療法を投与する段階を含む、患者における治療抵抗性癌の治療方法。
[本発明1034]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を放射線療法の投与の前に投与する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を放射線療法の投与と同時に投与する、本発明1033の方法。
[本発明1036]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を放射線療法の投与の後に投与する、本発明1033の方法。
[本発明1037]
少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤を含むキットであって、少なくとも1つのHGF-Met阻害剤および少なくとも1つのEGFR阻害剤が1つまたは複数の容器内にある、キット。
本発明の他の態様は、本明細書に提供される開示から容易に明らかになるであろう。
図1Aは、U87MG腫瘍細胞を接種し、実施例1に記載の作業に従い2.12.1を注射したマウスについての、日数に対する生存率（パーセント）のプロットを示す図である。図1Bは、U87MG腫瘍細胞を接種し、実施例1に記載の作業に従い2.12.1を注射したマウスについての、接種後の日数に対する腫瘍体積のプロットを示す図である。 図2Aは、U87MGΔ2-7腫瘍細胞を接種し、実施例2に記載の作業に従い2.12.1、パニツムマブ、または2.12.1およびパニツムマブの両方を注射したマウスについての、日数に対する生存率（パーセント）のプロットを示す図である。図2Bは、U87MGΔ2-7腫瘍細胞を接種し、実施例2に記載の作業に従い2.12.1、パニツムマブ、または2.12.1およびパニツムマブの両方を注射したマウスについての、接種後の日数に対する腫瘍体積のプロットを示す図である。 U87MGΔ2-7腫瘍細胞を接種し、実施例3に記載の作業に従い2.12.1、パニツムマブ、または2.12.1およびパニツムマブの両方を注射したマウスについての、接種後の日数に対する腫瘍体積のプロットを示す図である。 U87MG.wt腫瘍細胞を接種し、実施例4に記載の作業に従い2.12.1を注射したマウスについての、接種後の日数に対する腫瘍体積のプロットを示す図である。
発明の詳細な説明
前述の一般的な記載および以下の詳細な記載はいずれも例示および説明のためにすぎず、特許請求する本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、特に記載がないかぎり、複数形を含む。本出願において、「または」の使用は、特に記載がないかぎり、「および/または」を意味する。さらに、「含む（including）」、ならびに「含む（includes）」および「含んだ（included）」などの他の形の使用は限定的ではない。また、「要素」または「成分」などの用語は、特に記載がないかぎり、1つの単位を含む要素および成分ならびに複数の小単位を含む要素および成分の両方を含む。また、「部分」なる用語の使用は、部分の一部または全部分を含みうる。
本明細書において用いる節の見出しは、構成のためのものにすぎず、記載する主題を限定すると解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含むが、それらに限定されるわけではない、本出願において引用するすべての文書、または文書の一部は、任意の目的のためにその全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる。
特定の定義
組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換（例えば、電気穿孔法、リポフェクション）のために標準の技術を用いうる。酵素反応および精製技術は、製造者の仕様書に従い、または当技術分野において一般に行われるとおり、または本明細書に記載のとおりに実施しうる。前述の技術および手順は一般には、当技術分野において公知の通常の方法に従い、本明細書の全体を通して引用され、議論される様々な一般的およびより具体的参照文献に記載のとおりに実施しうる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照されたく、その内容は任意の目的のために参照により本明細書に組み入れられる。具体的定義が提供されないかぎり、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに薬品および製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにその実験手順および技術は、当技術分野において周知で一般に用いられるものである。化学合成、化学分析、薬剤調製、製剤、および送達、ならびに患者の治療のために、標準の技術を用いうる。
本開示に従って用いられるとおり、以下の用語は、特に記載がないかぎり以下の意味を有すると理解される。
「肝細胞成長因子」または「HGF」なる用語は、Nakamura et al., Nature 342: 440-443 (1989)に示されるポリペプチドまたはその断片、ならびに関連するポリペプチドを意味し、これらには、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、誘導変異体、置換変異体、欠失変異体、および/または挿入変異体、融合ポリペプチド、ならびに種間ホモログが含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、HGFポリペプチドは、リーダー配列残基、標的指向残基、アミノ末端メチオニン残基、リジン残基、タグ残基および/または融合タンパク質残基などであるが、それらに限定されるわけではない、末端残基を含む。
「Met」なる用語は、Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 7479- (1987)に示されるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質、またはその断片、ならびに関連するポリペプチドを意味し、これらには、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、誘導変異体、置換変異体、欠失変異体、および/または挿入変異体、融合ポリペプチド、ならびに種間ホモログが含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、Metポリペプチドは、リーダー配列残基、標的指向残基、アミノ末端メチオニン残基、リジン残基、タグ残基および/または融合タンパク質残基などであるが、それらに限定されるわけではない、末端残基を含む。
「表皮成長因子受容体」または「EGFR」なる用語は、Ullrich et al., Nature 6: 418-415 (1984)に示されるポリペプチドまたはその断片、ならびに関連するポリペプチドを意味し、これらには、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、誘導変異体、置換変異体、欠失変異体、および/または挿入変異体、融合ポリペプチド、ならびに種間ホモログが含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、EGFRポリペプチドは、リーダー配列残基、標的指向残基、アミノ末端メチオニン残基、リジン残基、タグ残基および/または融合タンパク質残基などであるが、それらに限定されるわけではない、末端残基を含む。
「EGFRvIII」なる用語は、Wikstrand et al., Journal of Neurovirology 4: 148-158 (1998)に示されるポリペプチドを意味する。
「HGF-Met活性」なる用語は、HGF-Met経路の活性化によって生じる任意の生物活性を含む。例示的活性には、異常なMet-HGFシグナル伝達によって発生する神経誘導、肝再生、創傷治癒、成長、侵襲、形態的分化、発生学的発生、散乱、増殖、アポトーシス、細胞運動性、転移、遊走、細胞接着、インテグリンクラスター形成、パキシリンのリン酸化、病巣接着の形成、および癌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、HGF-Met活性はHGFのMetへの結合によって生じる。
「異常なHGF-Met活性」なる用語は、HGF-Met活性があるべき値よりも高いか低いかのいずれかである任意の状況を含む。特定の状況において、異常なHGF-Met活性は、あるべき値よりも高いHGF濃度によって生じる。特定の態様において、異常なHGF-Met活性は、あるべき値よりも低いHGF濃度によって生じる。特定の状況において、異常なHGF-Met活性は、あるべき値よりも高いMet濃度によって生じる。特定の態様において、異常なHGF-Met活性は、あるべき値よりも低いMet濃度によって生じる。異常なMet-HGF活性は、例えば、特定の癌を引き起こしうる。
「EGFR活性」なる用語は、EGFR経路の活性化によって生じる任意の活性を含む。例示的活性には、細胞増殖が含まれるが、それに限定されるわけではない。特定の状況において、EGFR活性はEGFRリガンドのEGFRへの結合によって生じる。特定の状況において、EGFR活性はEGFRvIIIから生じる。
「異常なEGFR活性」なる用語は、EGFR活性があるべき値よりも高いか低いかのいずれかである任意の状況を含む。特定の態様において、異常なEGFR活性は、あるべき値よりも高いEGFR濃度によって生じる。特定の態様において、異常なEGFR活性は、あるべき値よりも低いEGFR濃度によって生じる。特定の状況において、異常なEGFR活性は、EGFRvIIIから生じる。異常なEGFR活性は、例えば、特定の癌を引き起こしうる。
「特異的結合物質」なる用語は、標的に特異的に結合する天然または非天然分子を意味する。特異的結合物質の例には、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、脂質、および低分子化合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、HGFへの特異的結合物質は免疫グロブリンである。特定の態様において、HGFへの特異的結合物質は免疫グロブリン断片である。特定の態様において、特異的結合物質は抗体である。特定の態様において、特異的結合物質は抗原結合領域である。
「特異的に結合する」なる用語は、特異的結合物質が標的に、それが非標的に結合するよりも大きい親和性で結合する能力を意味する。特定の態様において、特異的結合とは、非標的に対する親和性よりも少なくとも10、50、100、250、500、または1000倍大きい親和性での標的への結合を意味する。特定の態様において、親和性は親和性ELISA検定によって求める。特定の態様において、親和性はBIAcore検定によって求める。特定の態様において、親和性は動力学的方法によって求める。特定の態様において、親和性は平衡/溶液法によって求める。
「HGFへの特異的結合物質」なる用語は、HGFの任意の部分に特異的に結合する特異的結合物質を意味する。特定の態様において、HGFへの特異的結合物質は抗体である。特定の態様において、HGFへの特異的結合物質は抗原結合領域である。
「Metへの特異的結合物質」なる用語は、Metの任意の部分に特異的に結合する特異的結合物質を意味する。特定の態様において、Metへの特異的結合物質は抗体である。特定の態様において、Metへの特異的結合物質は抗原結合領域である。
「EGFRへの特異的結合物質」なる用語は、EGFRまたはEGFRvIIIの任意の部分に特異的に結合する特異的結合物質を意味する。特定の態様において、EGFRへの特異的結合物質は抗体である。特定の態様において、EGFRへの特異的結合物質は抗原結合領域である。
「HGF-Met阻害剤」なる用語は、HGF-Met活性の低下を引き起こす任意の分子を意味する。特定の態様において、HGF-Met阻害剤はHGF阻害剤である。特定の態様において、HGF-Met阻害剤はMet阻害剤である。特定の態様において、HGF-Met阻害剤は特異的結合物質である。特定の態様において、HGF-Met阻害剤は抗体である。
「EGFR阻害剤」なる用語は、EGFR活性の低下を引き起こす任意の分子を意味する。特定の態様において、EGFR阻害剤は特異的結合物質である。特定の態様において、EGFR阻害剤は抗体である。
「治療抵抗性癌」なる用語は、2.12.1を投与した場合にHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を投与した場合よりも腫瘍体積が大きくなる癌を意味する。特定の態様において、治療抵抗性癌は異常なEGFR活性を示す。特定の態様において、治療抵抗性癌はEGFRvIIIを発現する。特定の態様において、治療抵抗性癌は神経膠芽腫である。
「抗体」および「抗体ペプチド」なる用語は、完全な抗体、またはその断片を意味する。特定の態様において、断片は完全な抗体の近接部分を含む。特定の態様において、断片は完全な抗体の非近接部分を含む。特定の態様において、抗体断片は特異的結合について完全な抗体と競合する結合断片であってもよい。「抗体」なる用語は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体も含む。特定の態様において、結合断片は組換えDNA技術によって生成される。特定の態様において、結合断片は完全な抗体の酵素切断または化学的切断によって生成される。結合断片には、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、マキシボディ、および一本鎖抗体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。非抗原結合断片には、Fc断片が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「抗体」なる用語は、別の抗体の可変領域に特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体も含む。特定の態様において、抗イディオタイプ抗体は抗HGF抗体の可変領域に特異的に結合する。特定の態様において、抗イディオタイプ抗体は、試料中の特定の抗HGF抗体の有無を検出するため、または抗HGF抗体の活性を阻止するために用いてもよい。
「ポリクローナル抗体」なる用語は、同じ抗原の異なるエピトープに結合する抗体の不均質な混合物を意味する。
「モノクローナル抗体」なる用語は、同じ核酸分子によってコードされる抗体群を意味する。特定の態様において、モノクローナル抗体は単一のハイブリドーマもしくは他の細胞株によって、または形質転換した哺乳動物によって生成される。モノクローナル抗体は、典型的には、同じエピトープを認識する。「モノクローナル」なる用語は、任意の特定の抗体作成法に限定されることはない。
「キメラ抗体」とは、別の分子、例えば、別の第二の種の抗体定常領域に融合した第一の種の抗体可変領域を有する抗体を意味する。例えば、米国特許第4,816,567号およびMorrison et al., Proc Natl Acad Sci (USA), 81:6851-6855 (1985)参照。特定の態様において、第一の種は第二の種と異なっていてもよい。特定の態様において、第一の種は第二の種と同じであってもよい。特定の態様において、キメラ抗体はCDR移植抗体である。
「CDR移植抗体」なる用語は、1つの抗体からのCDRが別の抗体の枠組みに挿入されている抗体を意味する。特定の態様において、CDRの元の抗体および枠組みの元の抗体は異なる種のものである。特定の態様において、CDRの元の抗体および枠組みの元の抗体は異なるアイソタイプのものである。
「多重特異的抗体」なる用語は、2つ以上の可変領域が異なるエピトープに結合する抗体を意味する。エピトープは同じ標的上にあってもよく、または異なる標的上にあってもよい。特定の態様において、多重特異的抗体は「二重特異的抗体」であり、これは同じまたは異なる抗原上の2つの異なるエピトープを認識する。
「触媒抗体」なる用語は、1つまたは複数の触媒部分が結合されている抗体を意味する。特定の態様において、触媒抗体は細胞毒性抗体であり、これは細胞毒性部分を含む。
「ヒト化抗体」なる用語は、抗体の枠組み領域のすべて、または一部はヒト由来であるが、1つまたは複数のCDR領域のすべて、または一部は別の種、例えば、マウス由来である抗体を意味する。
「完全ヒト抗体」なる用語は、CDRおよび枠組みの両方が実質的にヒト配列を含む抗体を意味する。特定の態様において、完全ヒト抗体は、マウス、ラット、およびウサギを含むが、それらに限定されるわけではない、非ヒト哺乳動物において生成される。特定の態様において、完全ヒト抗体はハイブリドーマ細胞において生成される。特定の態様において、完全ヒト抗体は組換えにより生成される。
「抗イディオタイプ抗体」なる用語は、別の抗体に特異的に結合する抗体を意味する。
「重鎖」なる用語は、標的に対する特異性を与えるのに十分な可変領域配列を有する任意のポリペプチドを含む。全長重鎖は可変領域ドメイン、VH、および3つの定常領域ドメイン、CH1、CH2、およびCH3を含む。VHドメインはポリペプチドのアミノ末端にあり、CH3ドメインはカルボキシ末端にある。本明細書において用いられる「重鎖」なる用語は、全長重鎖およびその断片を含む。
「軽鎖」なる用語は、標的に対する特異性を与えるのに十分な可変領域配列を有する任意のポリペプチドを含む。全長軽鎖は可変領域ドメイン、VL、および定常領域ドメイン、CLを含む。重鎖と同様、軽鎖の可変領域ドメインはポリペプチドのアミノ末端にある。本明細書において用いられる「軽鎖」なる用語は、全長軽鎖およびその断片を含む。
「Fab断片」なる用語は、1つの軽鎖ならびに1つの重鎖のCH1および可変領域を含む抗体を意味する。Fab断片の重鎖は別の重鎖とジスルフィド結合を形成することができない。特定の態様において、Fab断片の重鎖はFab断片の軽鎖とジスルフィド結合を形成する。
「Fab'断片」なる用語は、1つの軽鎖、1つの重鎖の可変およびCH1領域、ならびに重鎖のCH1ドメインとCH2ドメインとの間の定常領域のいくつかを含む抗体を意味する。特定の態様において、鎖間ジスルフィド結合はFab'断片の2つの重鎖間で形成されて、F(ab')2分子を形成することがありうる。
「F(ab')2分子」なる用語は、2つの重鎖の間で形成された鎖間ジスルフィド結合によって連結されている2つのFab'断片を含む抗体を意味する。
「Fv分子」なる用語は、重鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域は含まない。一本鎖可変断片（scFv）は、重鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含み、ここで重鎖および軽鎖可変領域は融合して、抗原結合領域を形成する1本のポリペプチド鎖を形成する。特定の態様において、scFvは1本のポリペプチド鎖を含む。1本鎖抗体はscFvを含む、特定の態様において、1本鎖抗体はscFvに融合した1つまたは複数の追加のポリペプチドを含む。例示的な追加のポリペプチドには、1つまたは複数の定常領域が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的な1本鎖抗体は、例えば、国際公開公報第88/01649号ならびに米国特許第4,946,778号および第5,260,203号において論じられている。
「マキシボディ」なる用語は、FcまたはFc断片に融合された（リンカーによるものでも、直接結合でもよい）scFvを意味する。特定の態様において、1本鎖抗体はマキシボディである。特定の態様において、1本鎖抗体はHGFに結合するマキシボディである。例示的なIg様ドメイン-Fc融合物は米国特許第6,117,655号に開示されている。
「Fc断片」は、2つの重鎖の間で鎖間ジスルフィド結合が形成されうるような、重鎖のCH2およびCH3ドメインを含み、CH1とCH2ドメインとの間の定常領域のいくつかを含む。
本明細書において用いられる「柔軟なリンカー」とは、その化学構造に従い、当業者によって、3次元空間において固定されると予測されない任意のリンカーを意味する。特定の態様において、3つ以上のアミノ酸を含むペプチドリンカーは柔軟なリンカーである。
「可変領域」および「可変ドメイン」なる用語は、典型的には重鎖におけるアミノ末端のほぼ120から130アミノ酸および軽鎖における約100から110のアミノ末端のアミノ酸を含む、抗体の軽鎖および/または重鎖の一部を意味する。特定の態様において、異なる抗体の可変領域は、同じ種の抗体間であってもアミン酸配列が大幅に異なる。抗体の可変領域は、典型的には、特定の抗体のその標的に対する特異性を決定する。
「免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片」なる用語は、免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖の少なくとも可変ドメインを含むポリペプチド断片を意味する。特定の態様において、免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片は、リガンドに結合し、リガンドのその受容体への結合を防止し、それにより受容体へのリガンド結合によって引き起こされる生物反応を妨害することができる。特定の態様において、免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片は、受容体に結合し、リガンドのその受容体への結合を防止し、それにより受容体へのリガンド結合によって引き起こされる生物反応を妨害することができる。特定の態様において、免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片は、受容体に結合し、その受容体を活性化することができる。特定の態様において、免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片は、受容体に結合し、その受容体を不活化することができる。
「標的」なる用語は、特異的結合物質によって結合されうる分子または分子の一部を意味する。特定の態様において、標的は1つまたは複数のエピトープを有していてもよい。特定の態様において、標的は抗原である。
「エピトープ」なる用語は、特異的結合物質によって結合されうる分子の一部を意味する。例示的エピトープは、免疫グロブリンおよび/またはT細胞受容体に特異的に結合しうる任意のポリペプチド決定基を含みうる。例示的エピトープ決定基には、例えば、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、およびスルホニル基であるが、それらに限定されるわけではない、分子の化学的に活性な表面基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、エピトープ決定基は特定の3次元構造特性、および/または特定の電荷特性を有しうる。特定の態様において、エピトープは抗体によって結合される抗原の領域である。エピトープは近接または非近接でありうる。特定の態様において、エピトープは、抗体を生成するために用いられるエピトープに類似の3次元構造を含むが、抗体を生成するために用いられるそのエピトープで見いだされるアミノ酸残基をまったく、またはそのいくつかしか含まないという点で、模倣性でありうる。
「阻害および/または中和エピトープ」なる用語は、特異的結合物質が結合すると、インビボ、インビトロ、および/またはインサイチューで生物活性の低下を引き起こすエピトープを意味する。特定の態様において、中和エピトープは標的の生物活性領域上に位置するか、または標的の生物活性領域に結合している。
「活性化エピトープ」なる用語は、特異的結合物質が結合すると、インビボ、インビトロ、および/またはインサイチューで生物活性の活性化または維持を引き起こすエピトープを意味する。特定の態様において、活性化エピトープは標的の生物活性領域上に位置するか、または標的の生物活性領域に結合している。
対象に適用される「天然の」なる用語は、対象が自然において見いだされうるという事実を意味する。例えば、自然における供給源から単離しうる生物（ウイルスを含む）中に存在し、実験室またはそれ以外で人間により意図的に修飾されていない、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は天然である。
「物質」なる用語は本明細書において、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子、または生物学的材料から作出された抽出物を示すために用いられる。
本明細書において用いられる「単離ポリヌクレオチド」なる用語は、ゲノム、cDNA、もしくは合成起源、またはそのいくつかの組み合わせのポリヌクレオチドを意味し、その起源によって「単離ポリヌクレオチド」は（1）自然において「単離ポリヌクレオチド」が見いだされるポリヌクレオチドのすべて、もしくは一部と結合していない、（2）自然においてそれが連結していないポリヌクレオチドに連結している、または（3）自然においてより大きい配列の一部として出現しない。
「機能的に連結」なる用語は、それらの意図される様式で機能することを可能にする関係にある成分を意味する。例えば、ポリヌクレオチド配列に関連して、コード配列の発現が制御配列の機能と適合する条件下で達成されるような様式で制御配列およびコード配列が互いに結合している場合、制御配列はコード配列に「機能的に連結」されていると考えられる。
「制御配列」なる用語は、それらが結合しているコード配列の発現およびプロセッシングを行いうるポリヌクレオチド配列を意味する。そのような制御配列の性質は、宿主生物に応じて異なることもある。原核生物の特定の例示的制御配列には、プロモーター、リボソーム結合部位、および転写終結配列が含まれるが、それらに限定されるわけではない。真核生物の特定の例示的制御配列には、プロモーター、エンハンサー、および転写終結配列が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、「制御配列」にはリーダー配列および/または融合パートナー配列が含まれうる。
「単離ポリペプチド」および「単離ペプチド」なる用語は、（1）それと共に通常見いだされる少なくともいくつかのタンパク質を伴わない、（2）同じ供給源由来、例えば、同じ種由来の他のタンパク質を本質的に伴わない、（3）異なる種由来の細胞によって発現される、または（4）自然において出現しない、任意のポリペプチドを意味する。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」なる用語は、本明細書において交換可能に用いられ、ペプチド結合または修飾ペプチド結合、すなわちペプチド同配体によって互いに連結されている複数のアミノ酸のポリマーを意味する。これらの用語は、天然アミノ酸を含むアミノ酸ポリマーならびに1つもしくは複数のアミノ酸残基が非天然アミノ酸もしくは天然アミノ酸の化学類縁体であるアミノ酸ポリマーに適用される。アミノ酸ポリマーは、翻訳後プロセッシングなどの1つもしくは複数の自然のプロセスにより修飾されている1つもしくは複数のアミノ酸残基、および/または当技術分野において公知の1つもしくは複数の化学的修飾技術により修飾されている1つもしくは複数のアミノ酸残基を含んでいてもよい。
本明細書において用いられる、20の通常のアミノ酸およびそれらの略語は通常の用法に従う。Immunology--A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))を参照されたく、その内容は任意の目的のために参照により本明細書に組み入れられる。20の通常のアミノ酸の立体異性体（例えば、D-アミノ酸）、α,α-二置換アミノ酸などの非天然アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸、および他の非通常のアミノ酸も、本発明のポリペプチドのために適した成分でありうる。非通常のアミノ酸の例には下記が含まれる：4-ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン酸、ε-N,N,N-トリメチルリジン、ε-N-アセチルリジン、O-ホスホセリン、N-アセチルセリン、N-ホルミルメチオニン、3-メチルヒスチジン、5-ヒドロキシリジン、σ-N-メチルアルギニン、ならびに他の類似のアミノ酸およびイミノ酸（例えば、4-ヒドロキシプロリン）。本明細書において用いられるポリペプチド表記法において、標準の用法および慣習に従い、左方向はアミノ末端方向であり、右方向はカルボキシ末端方向である。
基準のポリペプチドの「断片」とは、基準のポリペプチドの任意の部分からの近接するアミノ酸配列を意味する。断片は、基準のポリペプチドの長さよりも短い任意の長さでありうる。
基準のポリペプチドの「変異体」とは、基準のポリペプチドに対して1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、または挿入を有するポリペプチドを意味する。特定の態様において、基準のポリペプチドの変異体は、変更された翻訳後修飾部位（すなわち、グリコシル化部位）を有する。特定の態様において、基準のポリペプチドおよび基準のポリペプチドの変異体はいずれも特異的結合物質である。特定の態様において、基準のポリペプチドおよび基準のポリペプチドの変異体はいずれも抗体である。
基準のポリペプチドの変異体には、グリコシル化変異体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。グリコシル化変異体には、グリコシル化部位の数および/または種類が基準のポリペプチドに比べて変更されている変異体が含まれる。特定の態様において、基準のポリペプチドのグリコシル化変異体は基準のポリペプチドよりも多い、または少ない数のN-連結グリコシル化部位を含む。特定の態様において、N-連結グリコシル化部位はAsn-X-SerまたはAsn-X-Thrなる配列によって特徴付けられ、ここでXで示すアミノ酸残基はプロリン以外のいかなるアミノ酸残基であってもよい。特定の態様において、基準のポリペプチドのグリコシル化変異体はN-連結糖鎖の再配列を含み、ここで1つまたは複数のN-連結グリコシル化部位（典型的には、天然のもの）が除去され、1つまたは複数の新しいN-連結部位が作られる。
基準のポリペプチドの変異体には、システイン変異体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、システイン変異体には、基準のポリペプチドの1つもしくは複数のシステイン残基が1つもしくは複数の非システイン残基で置き換えられている；および/または基準のポリペプチドの1つもしくは複数の非システイン残基が1つもしくは複数のシステイン残基で置き換えられている変異体が含まれる。システイン変異体は、特定の態様において、特定のポリペプチドが、例えば、不溶性封入体の単離後に、生物活性な立体配座に再度折りたたまれなければならない場合に有用でありうる。特定の態様において、基準のポリペプチドのシステイン変異体は、基準のポリペプチドよりも少ないシステイン残基を有する。特定の態様において、基準のポリペプチドのシステイン変異体は、不対システインによって生じる相互作用を最小限にするために、同じ数のシステインを有する。特定の態様において、システイン変異体は、天然タンパク質よりも多いシステイン残基を有する。
特定の態様において、特定の抗体の重鎖および軽鎖への保存的修飾（およびコードするヌクレオチドへの対応する修飾）は、元の抗体と類似の機能的および化学的特長を有する抗体を生じることになる。これに対し、特定の態様において、特定の抗体の機能的および/または化学的特長における実質的修飾は、（a）例えば、シート状もしくはらせん状立体配置としての、置換の領域における分子骨格の構造、（b）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または（c）側鎖の嵩を維持する上でのそれらの影響において著しく異なる、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列の置換を選択することによって達成してもよい。
特定の所望のアミノ酸置換（保存的か非保存的かに関わらず）は、そのような置換が望まれる時点で、当業者であれば決定することができる。特定の態様において、アミノ酸置換を用いて、抗体の親和性または抗体のエフェクター機能を増大または低減しうるものなどの、特定の抗体の重要な残基を特定することができる。
特定の態様において、抗体の効果は、疾患の症状の量の低減を測定することによって評価してもよい。特定の態様において、関心対象の疾患は病原体によって引き起こされうる。特定の態様において、疾患は動物宿主において、物質（発癌物質など）の導入および遺伝子操作を含む他の方法によって確立されることもある。特定の態様において、効果は、動物宿主において1つまたは複数の有害事象を検出することにより評価してもよい。「有害事象」なる用語は、抗体を投与されていない動物宿主には存在しない、抗体を投与されている動物宿主における有害反応を含むが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、有害事象には、発熱、抗体への免疫応答、炎症、および/または動物宿主の死が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
抗原に特異的な様々な抗体を、いくつかの様式で生成してもよい。特定の態様において、関心対象のエピトープを含む抗原を動物宿主（例えば、マウス）に導入し、したがってそのエピトープに特異的な抗体を生成してもよい。特定の場合において、関心対象のエピトープに特異的な抗体を、そのエピトープに自然に曝露された宿主から採取した生体試料から得てもよい。特定の態様において、ヒト免疫グロブリン（Ig）部位を内因性Ig遺伝子が不活化されているマウスに導入することで、ヒトモノクローナル抗体（MAb）を得る機会が提供される。
特異的結合物質は、その過剰量がリガンドに結合している受容体の量を少なくとも約20％、40％、60％、80％、85％またはそれ以上（インビトロ競合的結合検定で測定して）低減する場合に、リガンドの受容体への「結合を実質的に阻害する」。特定の態様において、特異的結合物質は抗体である。特定の態様において、抗体はHGFのMetへの結合を実質的に阻害する。
「癌」なる用語は、固形腫瘍および血液悪性病変を含むが、それらに限定されるわけではない。例示的癌には、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽腫、神経膠腫癌、頭頸部癌、遺伝性および散発性乳頭状腎臓癌、白血病、リンパ腫、リー‐フラウメニ症候群、悪性胸膜中皮腫、髄芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、ならびに膀胱の移行上皮癌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられる「薬学的物質または薬物」なる用語は、患者に適切に投与された場合に、所望の治療効果を誘導しうる化学化合物または組成物を意味する。
本明細書において用いられる「修飾物質」なる用語は、分子の活性または機能を変化させる、または変更する化合物である。例えば、修飾物質は、分子の特定の活性または機能の等級を、修飾物質非存在下で観察される活性または機能の等級と比べて、増大または低下させうる。特定の態様において、修飾物質は阻害剤であり、分子の少なくとも1つの活性または機能の等級を低下させる。分子の特定の例示的活性および機能には、結合親和性、酵素活性、およびシグナル伝達が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の例示的阻害剤には、タンパク質、ペプチド、抗体、ペプチボディ（peptibody）、炭水化物または有機低分子が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ペプチボディは、例えば、米国特許第6,660,843号（国際公開公報第01/83525号に対応）に記載されている。
本明細書において用いられる「実質的に純粋」とは、対象の種が存在する主な種である（すなわち、モルに基づき、組成物中のいかなる他の個別の種よりも大量である）ことを意味する。特定の態様において、実質的に精製した画分は、対象の種が存在するすべての高分子種の少なくとも約50パーセント（モルに基づき）を含む組成物である。特定の態様において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての高分子種の約80％、85％、90％、95％、または99％よりも多くを含むことになる。特定の態様において、対象の種は本質的に均質（通常の検出法で組成物中に混入種を検出することができない）となるまで精製し、ここで組成物は本質的に単一の高分子種からなる。
「患者」なる用語はヒトおよび動物被験者を含む。
特定の阻害剤
特定の態様において、HGF-Met阻害剤はHGFへの特異的結合物質である。特定の態様において、HGFへの特異的結合物質はHGFの抗体である。特定の態様において、HGFの抗体はHGFの完全ヒト抗体である。特定の態様において、HGFの完全ヒト抗体は1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3、1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1、および3.10.1から選択される。抗体1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3. 1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1、および3.10.1は米国特許公報第2005/0118643号に記載されている。特定の態様において、HGFの完全ヒト抗体は2.12.1である。
特定の態様において、HGFの抗体はL2G7（Takeda-Galaxy Biotech）である。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤はHGFエピトープである。特定の態様において、HGFエピトープは正常なHGF-Metシグナル伝達を妨害しうる。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤は下記式のもの、その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物およびN-オキシド、ならびにその薬学的に許容される塩である：
Figure 2015107974
式中、TはOまたはSであり；
式中、R3およびR4はそれぞれ独立にH、C1-2-アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロシクリル、フェニル-C1-2-アルキル、5〜6員ヘテロシクリル-C1-2-アルキル、C3-6-シクロアルキル、およびC3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキルから選択され；またはR3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員環を形成し；
式中、R9およびR10は独立にH、シアノ、ヒドロキシ、-C(=O)NRaR5a、5〜6員ヘテロシクリル、-NRaC(=O)-R5a、R5aRaN-O2S-、R5aO2SRaN-、R5aRaN-、C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、アルコキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、5〜6員ヘテロシクリル、-C1-6アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、5〜6員ヘテロシクリル(ヒドロキシル-C1-6-アルコキシ)、C3-6-シクロアルキル(ヒドロキシル-C1-6-アルコキシ)、フェニル(ヒドロキシル-C1-6-アルコキシ)、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、フェニルオキシ-C1-6-アルコキシ、5〜6員ヘテロシクリルオキシ-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ-C1-6-アルコキシ、フェニルオキシ、5〜6員ヘテロシクリルオキシ、およびC3-6-シクロアルキルオキシから選択され；
式中、Za、Zb、ZcおよびZdはそれぞれ独立にNまたはCHから選択され；ただしZa、Zb、ZcおよびZdの2つよりも多くがNであることはなく；
式中、nは0、1、2または3であり；
式中、D1はNまたはCR11から選択され；
式中、D2はNR13、O、またはCHR11から選択され；ただしD1はNであるか、またはD2はNR13であるかのいずれかであり；
式中、
Figure 2015107974
を含む環Rdは、置換されていてもよい任意にベンゾ縮合した4〜7員複素環式部分を形成し；
式中、R11はH、ハロ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C1-4-ヒドロキシアルキル、-NH2、-OR12、アルコキシカルボニル、-CO2H、-CONR3R5a、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C3)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1-C3)アルキルアミノ-(C1-C3)アルキルアミノ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルチオ-C1-3-アルキル、置換されていてもよいフェニル-C1-3-アルキル、5〜6員ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリル、およびC3-6-シクロアルキルから選択され；
式中、RaはH、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され；
式中、R5aはH、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択され；
式中、R12はH、ハロ、C1-2-アルキルおよびメトキシから選択され；
式中、R13はH、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいフェニルアルキル、置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、置換されていてもよい5〜10員ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから選択される。その構造および性質を含む式Iの化合物、ならびにその作成法および使用法は、国際公開公報第2006/116713号に記載されている。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤は以下から選択される：
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-(アミノメチル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(4-((3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾル-5-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-(1-フェニルエチル)-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-(1-フェニルエチル)-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-5-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-1-メチル-5-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-メチル-5-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-メチル-5-(5-メチル-3-イソキサゾリル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-5-(2-ピラジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(2-ピラジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-5-(2-ピラジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-1-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N,1,5-トリメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-1-(2-オキソブチル)-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-1-(3-メチル-2-オキソブチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-((2R,3R)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2R,3R)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-1-((3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-1-(オキサゾリジン-5-イルメチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-2-(3-クロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-2-(3-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(5-(1-オキソ-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6-エチル-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,2-ジメチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,2-ジメチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,2-ジメチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
(S)-N-(3-フルオロ-4-(6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-アミノエチル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)エチル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-アミノエチル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-(フェニルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-ベンジル-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-1-(2-(メチルオキシ)エチル)-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-1-(2-(メチルオキシ)エチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2R)-2-フルオロプロピル)-5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(S)-1-(2-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-(2-(1-ピロリジニル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2S)-2-フルオロプロピル)-5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-((2S)-2-フルオロプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2S)-2-アミノプロピル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-((2S)-2-アジドプロピル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-((2R)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-((2S)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-1-(2-メチルプロピル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-1-(2-オキソプロピル)-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キナゾリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-5-メチル-1-(2-メチル-2-プロペン-1-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-((2S)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-1-(2-オキソプロピル)-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-1-(2-メチル-2-プロペン-1-イル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-(2-プロペン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-1-オキシド-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-(2-プロペン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-(フェニルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-N-(5-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾル-3-イル)ベンズアミド；
4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-N-((1,2-ジメチル-5-オキソ-3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド；
4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-N-(2,3-ジメチル-5-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾル-4-イル)-3-フルオロベンズアミド
4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-N-((2,3-ジメチル-5-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド；
1-ベンジル-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド；
4-((5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)メチル)-1,5-ジメチル-2-フェニル-1,2-ジヒドロピラゾル-3-オン；
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((2-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-1-((2R)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(6-((4-(((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾル-4-イル)カルボニル)アミノ)フェニル)オキシ)-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)カルバミン酸メチル；
N-(4-(2-(アゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)-N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチルピペラジン-4-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)-N,N-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)-N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)-N-(2-メトキシエチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(4-(2-(アゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-シクロプロピル-7-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド
7-(2-フルオロ-4-(5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-(4-(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-フルオロ-4-(5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-フルオロ-4-(5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
N-(6-(2-フルオロ-4-(5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(6-アミノピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(4-(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(4-(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド；
N-(4-(2-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド；
5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)メチル)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(ヒドロキシ(7-メトキシキノリン-4-イル)メチル)フェニル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1,5-ジメチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリミジニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)スルフィニル)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)チオ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)チオ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(3-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)プロピル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(トランス-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(シス-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-N-(トランス-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)アミノ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-メチル-N-(5-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリミジニル)-3-オキソ-2-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)アミノ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-4-((7-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-イル)カルボニル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾル-3-オン；
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-N-(4-((7-(メチルオキシ)-4-キノリニル)アミノ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパンアミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)アセトアミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,5-ジフェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,1',2',3',6,6'-ヘキサヒドロ-3,4'-ビピリジン-5-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,6-ジヒドロ-3,3'-ビピリジン-5-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-6'-オキソ-1'-(フェニルメチル)-1',6'-ジヒドロ-2,3'-ビピリジン-5'-カルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-5-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-5-(2-ピラジニル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)-5-メチル-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-ブロモ-1-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-((6-(メチルオキシ)-7-((3-(4-モルホリニル)プロピル)オキシ)-4-キノリニル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-1-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
5-(((5-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-2-ピリジニル)アミノ)カルボニル)-6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,3',6,6'-テトラヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチル；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-5-(2-ピリミジニル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(1H-ピラゾル-4-イル)-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
1-ベンジル-5-ブロモ-N-(2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピラジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピラジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-5-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
5-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
4-(5-((5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル；
5-ブロモ-N-(2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(2-メトキシエチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-4-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
4-(2-メトキシエチルアミノ)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-4-(2-メトキシエチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(4-((6,7-ビス(メチルオキシ)-4-キノリニル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-シクロペンチル-6-オキソ-5-(2-オキソ-1-ピロリジニル)-1,6-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(2-メトキシエチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-4-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
1-シクロペンチル-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-オキソ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
6-((ジエチルアミノ)メチル)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
6-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
2-ベンジル-N-(5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
(R)-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-6-((3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド；
3-ベンジル-N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキサミド；
N-(4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-オキソ-3-フェニル-テトラヒドロピリミジン-1(2H)-カルボキサミド；
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-4-フェニルモルホリン-2-カルボキサミド；
N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；および
N-(3-フルオロ-4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-3-オキソ-4-フェニルモルホリン-2-カルボキサミド。
その構造および性質を含むそれらの化合物、ならびにその作成法および使用法は、国際公開公報第2006/116713号に記載されている。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤は下記から選択される：AMG208、AMG458、経口投与用の製剤を含む、c-Met経路を妨害する多キナーゼ阻害剤、XL880（Exelixis）（他にEXEL-2880とも呼ばれる）、および密接に関連するc-Met阻害剤；経口投与用の製剤を含む、XL184（Exelixis）、および密接に関連するc-Met阻害剤；経口投与用の製剤を含む、PF-2341066（Pfizer）、および密接に関連するc-Met阻害剤；経口投与用の製剤を含む、ARQ197（ArQule）、および密接に関連するc-Met阻害剤；経口投与用の製剤を含む、MK2461（Merck）、および密接に関連するc-Met阻害剤；経口投与用の製剤を含む、MP-470（SuperGen）、および密接に関連するc-Met阻害剤；ならびにKirin化合物1および関連する化合物。Kirin化合物の化学名はN-[4-(6,7-ジメトキシキノリン-4イルオキシ)-3-フルロフェニル]-N-フェニルアクチルチオ尿素である。Kirin化合物1および関連する化合物は米国特許公報第2004/0242603号に記載されている。本明細書において用いられるKirin化合物1なる用語は、薬学的に許容される塩を含む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤はAMG208である。特定の態様において、HGF-Met阻害剤がAMG458である。その構造および性質を含むAMG208およびAMG458、ならびにその作成法および使用法は、国際公開公報第2006/116713号に記載されている。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤はMetへの特異的結合物質である。特定の態様において、Metへの特異的結合物質は抗体である。特定の態様において、Metの抗体はOA-5d5（Genentech）（他にOne Armed 5d5、5d5、MetMab、PRO143966とも呼ばれる）である。その構造および性質を含む抗体OA-5d5、ならびにその作成法および使用法は、米国特許公報第2007/0092520号に記載されている。Metのさらなる例示的抗体ならびにそのような抗体の作成法および使用法は、例えば、米国特許第5,646,036号および第5,686,292号に記載されている。特定の態様において、Metの抗体はMetの完全ヒトモノクローナル抗体である。
特定の態様において、EGFR阻害剤はEGFRへの特異的結合物質である。特定の態様において、EGFRへの特異的結合物質はEGFRの抗体である。特定の態様において、EGFRの抗体はパニツムマブ、ERBITUX(商標)、セツキシマブ、EMD72000、TheraCIM hR3、およびLICR 806から選択される。特定の態様において、EGFRの抗体はEGFRの完全ヒトモノクローナル抗体である。特定の態様において、EGFRの完全ヒトモノクローナル抗体はパニツムマブである。パニツムマブは米国特許第6,235,883号に記載されている。EGFRのさらなる例示的抗体ならびにそのような抗体の作成法および使用法も、米国特許第6,235,883号に記載されている。
マウスがマウス抗体非存在下でヒト抗体を産生することを予期して、ヒトIg遺伝子座の大きい断片を有する、マウス抗体産生を欠損しているマウス系統を設計することができる。大きいヒトIg断片は大きい可変遺伝子の多様性ならびに抗体産生および発現の適切な調節を保持しうる。抗体多様化および選択のためのマウスの機構、ならびにヒトタンパク質に対する免疫学寛容を利用することにより、これらのマウス系統において再生されるヒト抗体のレパートリーから関心対象の任意の抗原に対する高親和性完全ヒト抗体が得られる。ハイブリドーマ技術を用いて、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトMAbを産生し、選択しうる。特定の例示的方法は、国際公開公報第98/24893号、米国特許第5,545,807号、欧州特許第546073B1号、および欧州特許第546073A1号に記載されている。
特定の態様において、ヒト可変領域と共に、ヒト以外の種由来の定常領域を用いてもよい。特定の態様において、ヒト以外の種由来の可変領域と共に、ヒト由来の定常領域を用いてもよい。
特定の例示的抗体構造
天然の抗体構造単位は典型的には四量体を含む。そのような四量体はそれぞれ典型的には2つの同じポリペプチド鎖の対からなり、対はそれぞれ1つの全長軽鎖（特定の態様において、約25kDa）および1つの全長重鎖（特定の態様において、約50〜70kDa）を有する。
各鎖のアミノ末端部分は典型的には、抗原認識を典型的に担うアミノ酸約100から110以上の可変領域（重鎖のVHおよび軽鎖のVL）を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は典型的には、エフェクター機能を担うと考えられる定常領域（重鎖のCHドメインおよび軽鎖のCL）を規定する。抗体エフェクター機能には、補体の活性化およびオプソニン食作用の刺激が含まれる。ヒト軽鎖は典型的にはカッパおよびラムダ軽鎖に分類される。重鎖は典型的にはミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれIgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEとして規定する。IgGはIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含むが、それらに限定されるわけではない、いくつかのサブクラスを有する。IgMはIgM1およびIgM2を含むが、それらに限定されるわけではない、サブクラスを有する。IgAは同様に、IgA1およびIgA2を含むが、それらに限定されるわけではない、サブクラスに細分される。全長軽鎖および重鎖の範囲内で、典型的には、可変領域および定常領域はアミノ酸約12以上の「J」領域で連結され、重鎖はアミノ酸約10以上の「D」領域も含む。例えば、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))参照。各軽/重鎖対の可変領域は、典型的には、抗原結合部位を形成する。
可変領域は、典型的には、相補性決定領域またはCDRとも呼ばれる、3つの超可変領域によって連結される、比較的保存された枠組み領域（FR）の同じ一般構造を示す。各対の重鎖および軽鎖からのCDRは、典型的には、枠組み領域によって整列化され、特定のエピトープへの結合が可能となり得る。N末端からC末端へ、軽鎖および重鎖両方の可変領域は、典型的には、ドメインFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、およびFR4を含む。各ドメインへのアミノ酸の割付は、典型的には、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991))、またはChothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987); Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989)の定義による。
前述の「特定の定義」の項で論じたとおり、抗体断片にはいくつかの型がある。例示的な抗体断片には、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2分子、Fv分子、scFv、マキシボディ、およびFc断片が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、機能的ドメイン、CH1、CH2、CH3、および介在配列を混ぜて、異なる抗体定常領域を作成することができる。例えば、特定の態様において、そのようなハイブリッド定常領域を、血清中の半減期、抗体四量体の組み立ておよび折りたたみ、ならびに/またはエフェクター機能の改善について最適化することができる。特定の態様において、修飾された抗体定常領域は、単点突然変異を定常領域のアミノ酸配列に導入し、得られた抗体の品質改善、例えば、前述のものの1つまたは複数について試験することにより生成してもよい。
特定の態様において、アイソタイプスイッチングにより、特定の標的分子に対するその特異性を失うことなく、1つのアイソタイプの抗体を異なるアイソタイプに変換する。アイソタイプスイッチングの方法には、特に直接組換え技術（例えば、米国特許第4,816,397号参照）および細胞-細胞融合技術（例えば、米国特許第5,916,771号参照）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、前述の技術またはそれ以外の当技術分野において公知の技術を用い、特定の標的分子に対するその特異性を失うことなく、抗体を、IgG2サブクラスからIgG1、IgG3、またはIgG4サブクラスへの変換を含むが、それらに限定されるわけではない、1つのサブクラスから別のサブクラスへと変換することができる。
二重特異的または二機能性抗体
二重特異的または二機能性抗体は、典型的には、2つの異なる重/軽鎖対および2つの異なる結合部位を有する、人工的ハイブリッド抗体である。二重特異的抗体は、ハイブリドーマの融合またはFab'断片の連結を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な方法によって産生しうる。例えば、Songsivilai & Lachmann Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321 (1990)、Kostelny et al. J. Immunol. 148:1547-1553 (1992)参照。
抗体の特定の調製
特定の態様において、抗体をハイブリドーマ細胞株以外の細胞株において発現させることができる。特定の態様において、キメラ抗体を含む特定の抗体をコードする配列を、適当な哺乳動物宿主細胞の形質転換のために用いることができる。特定の態様に従い、形質転換は、米国特許第4,399,216号；第4,912,040号；第4,740,461号；および第4,959,455号によって例示されるとおり、例えば、ポリヌクレオチドをウイルス中に（またはウイルスベクター中に）パッケージングし、そのウイルスを宿主細胞に形質導入することを含む、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための任意の公知の方法により、または当技術分野において公知の手順を用いてベクターを形質移入することにより行うことができる。
特定の態様において、発現ベクターは、1つまたは複数の抗体をコードするポリヌクレオチド配列を含むが、それらに限定されるわけではない、本明細書において論じる1つまたは複数のポリヌクレオチド配列を含む。特定の態様において、ポリペプチドの作成法であって、前述の任意の発現ベクターを含む細胞中で、ポリペプチドを産生するためにその中に含まれるポリヌクレオチドを発現するのに適した条件下でポリペプチドを産生する段階を含む方法が提供される。
特定の態様において、発現ベクターは抗体重鎖を発現する。特定の態様において、発現ベクターは抗体軽鎖を発現する。特定の態様において、発現ベクターは抗体重鎖および抗体軽鎖の両方を発現する。特定の態様において、抗体の作成法であって、発現ベクターの少なくとも1つを含む細胞中で、抗体を産生するためにその中に含まれるポリヌクレオチドを発現するのに適した条件下で抗体を産生する段階を含む方法が提供される。
特定の態様において、用いる形質移入手順は形質転換される宿主に依存しうる。異種ポリヌクレオチドを哺乳動物に導入するための特定の方法は当技術分野において公知であり、デキストランによる形質移入、リン酸カルシウム沈澱、ポリブレンによる形質移入、プロトプラスト融合、電気穿孔法、ポリヌクレオチドのリポソームへの封入、およびDNAの核内への直接顕微注入が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
発現のための宿主として利用可能な特定の哺乳動物細胞株は当技術分野において公知であり、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞、E5細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎臓（BHK）細胞、サル腎臓細胞（COS）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Hep G2）、NS0細胞、SP20細胞、Per C6細胞、293細胞、およびいくつかの他の細胞株を含むが、それらに限定されるわけではない、米国細胞バンク（ATCC）から入手可能な多くの不死化細胞株が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、細胞株は、どの細胞株が高い発現レベルを有し、構成的抗原結合特性を有する抗体を産生するかを調べることにより選択してもよい。
特定の態様において、宿主細胞中に形質移入しうるベクターは、抗体をコードするポリヌクレオチドに機能的に連結されている制御配列を含む。特定の態様において、制御配列は連結されているポリヌクレオチドの発現を促進し、したがって連結されているポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの産生を引き起こす。特定の態様において、ベクターは、宿主細胞中での染色体に無関係な複製を可能にするポリヌクレオチド配列も含む。例示的ベクターには、プラスミド（例えば、BlueScript、pucなど）、コスミド、およびYACSが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の組成物
特定の態様において、HGF-Met阻害剤および/またはEGFR阻害剤を含む薬学的組成物が提供される。特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を含む。特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤を含む。特定の態様において、薬学的組成物はEGFR阻害剤を含む。特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤、媒体、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/または補助剤と共に含む。特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤、媒体、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/または補助剤と共に含む。特定の態様において、薬学的組成物はEGFR阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤、媒体、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/または補助剤と共に含む。
特定の態様において、薬学的組成物は複数の異なるHGF-Met阻害剤および複数の異なるEGFR阻害剤を含む。特定の態様において、薬学的組成物は1つのHGF-Met阻害剤および複数の異なるEGFR阻害剤を含む。特定の態様において、薬学的組成物は1つのEGFR阻害剤および複数の異なるHGF-Met阻害剤を含む。特定の態様において、薬学的組成物は複数の異なるHGF-Met阻害剤を含む。特定の態様において、薬学的組成物は複数の異なるEGFR阻害剤を含む。
特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤ならびに少なくとも1つの追加の治療薬の治療上有効な量を、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/または補助剤と共に含む。特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤および少なくとも1つの追加の治療薬の治療上有効な量を、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/または補助剤と共に含む。特定の態様において、薬学的組成物はEGFR阻害剤および少なくとも1つの追加の治療薬の治療上有効な量を、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/または補助剤と共に含む。
特定の態様において、組成物のための材料は、用いる用量および濃度で受容者に対して非毒性である。
特定の態様において、薬学的組成物中の主な媒体または担体は本来水性である。特定の態様において、適当な媒体または担体は、おそらくは非経口投与用の組成物において一般的な他の材料を補足した、注射用水、生理的食塩液、または人工脳脊髄液でありうる。特定の態様において、媒体または担体は無菌である。特定の態様において、追加の成分が含まれる。例示的な追加の成分には、固定油；ポリエチレングリコール；グリセリン；プロピレングリコールおよび他の合成溶媒；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンを含むが、それらに限定されるわけではない、抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムを含むが、それらに限定されるわけではない、抗酸化剤；ならびにエチレンジアミン四酢酸を含むが、それらに限定されるわけではない、キレート化剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、中性緩衝化食塩水または血清アルブミンと混合した食塩水はさらなる例示的媒体である。特定の態様において、薬学的組成物は約pH7.0〜8.5のトリス緩衝液、またはpH5.4よりも高い酢酸緩衝液を含み、これらはソルビトールまたはその適当な置換物をさらに含んでいてもよい。
特定の態様において、薬学的組成物は、例えば、組成物のpH、モル浸透圧濃度、粘度、清澄度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、吸着または浸透を改変、維持または保存するための製剤材料を含んでいてもよい。特定の態様において、適当な製剤材料には、アミノ酸（グリセリン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなど）；抗菌剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸、炭酸水素、トリス-HCl、クエン酸、リン酸または他の有機酸など）；充填剤（マンニトールまたはグリシンなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（EDTA）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンなど）；賦形剤；単糖；二糖；および他の糖質（グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；着色剤、着香剤および希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサル、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパルなど）；安定性増強剤（スクロースまたはソルビトールなど）；張性増強剤（ハロゲン化アルカリ金属、好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトールなど）；送達媒体；希釈剤；賦形剤および/または薬学的補助剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。（Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1990)。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤を当技術分野において公知の半減期延長媒体に連結する。特定の態様において、EGFR阻害剤を当技術分野において公知の半減期延長媒体に連結する。特定の態様において、治療分子を当技術分野において公知の半減期延長媒体に連結する。そのような媒体には、ポリエチレングリコール、およびデキストランが含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのような媒体は、例えば、米国特許出願第09/428,082号および国際公開公報第99/25044号に記載されている。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む組成物は、所望の程度の純度を有する選択した組成物を任意の製剤物質（Remington's Pharmaceutical Sciences、上記）と水溶液の形で混合することにより、保存用に調製してもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む組成物は、所望の程度の純度を有する選択した組成物を任意の製剤物質（Remington's Pharmaceutical Sciences、上記）と水溶液の形で混合することにより、保存用に調製してもよい。特定の態様において、EGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む組成物は、所望の程度の純度を有する選択した組成物を任意の製剤物質（Remington's Pharmaceutical Sciences、上記）と水溶液の形で混合することにより、保存用に調製してもよい。特定の態様において、薬学的組成物を容器に封入する。例示的な容器には、ガラスまたはプラスティック製のアンプル、使い捨てシリンジ、および多用量バイアルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、液体薬学的組成物を凍結乾燥する。液体組成物を凍結乾燥する特定の方法は当業者には公知である。特定の態様において、組成物を滅菌希釈剤で使用直前に再構成する。例示的な滅菌希釈剤には、リンゲル液、蒸留水、および滅菌食塩水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、組成物を当業者には公知の方法を用いて再構成した後に患者に投与する。
特定の態様において、最適な薬学的組成物は、例えば、意図される投与経路、送達様式および所望の用量に応じて、当業者により決定されることになる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、上記参照。特定の態様において、そのような組成物は本発明の抗体の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、およびインビボでのクリアランス速度に影響をおよぼしうる。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を含む液体、凍結乾燥、または噴霧乾燥組成物を、その後患者に投与するために、水性または非水性の溶液または懸濁液として調製する。特定の態様において、HGF-Met阻害剤を含む液体、凍結乾燥、または噴霧乾燥組成物を、その後患者に投与するために、水性または非水性の溶液または懸濁液として調製する。特定の態様において、EGFR阻害剤を含む液体、凍結乾燥、または噴霧乾燥組成物を、その後患者に投与するために、水性または非水性の溶液または懸濁液として調製する。
特定の態様において、薬学的組成物を任意の適当な経路で投与してもよい。特定の態様において、薬学的組成物を特定の経路に適合させた薬学的組成物の形で投与してもよい。特定の態様において、薬学的組成物を経口、粘膜、局所、直腸、吸入噴霧によるなどの肺、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、および注入技術の使用を含む非経口で投与してもよい。
特定の態様において、薬学的組成物を非経口送達のために選択することができる。特定の態様において、製剤成分は投与の部位に対して許容できる濃度で存在する。特定の態様において、組成物を生理的pHまたはわずかに低いpH、典型的には約5から約8のpH範囲内に維持するために緩衝剤を用いる。
特定の態様において、非経口投与が企図される場合、治療組成物は、薬学的に許容される媒体中にHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む、発熱物質なしの、非経口投与用に許容される水溶液の形でありうる。特定の態様において、非経口投与が企図される場合、治療組成物は、薬学的に許容される媒体中にHGF-Met阻害剤を、追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む、発熱物質なしの、非経口投与用に許容される水溶液の形でありうる。特定の態様において、非経口投与が企図される場合、治療組成物は、薬学的に許容される媒体中にEGFR阻害剤を、追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む、発熱物質なしの、非経口投与用に許容される水溶液の形でありうる。
特定の態様において、非経口注射用の媒体は滅菌蒸留水であり、媒体中でHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤は、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、適切に保存される滅菌等張溶液として製剤される。特定の態様において、非経口注射用の媒体は滅菌蒸留水であり、媒体中でHGF-Met阻害剤は、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、適切に保存される滅菌等張溶液として製剤される。特定の態様において、非経口注射用の媒体は滅菌蒸留水であり、媒体中でEGFR阻害剤は、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、適切に保存される滅菌等張溶液として製剤される。
特定の態様において、組成物の調製は、デポー注射によって送達しうる生成物の制御または持続放出を提供しうる、注射可能なミクロスフェア、生体分解性粒子、ポリマー化合物（ポリ乳酸またはポリグリコール酸など）、ビーズまたはリポソームなどの物質を用いての、所望の分子の製剤を含みうる。特定の態様において、ヒアルロン酸を用いてもよく、これは循環中での持続時間延長を助ける効果を有しうる。特定の態様において、埋込可能な薬物送達装置を用いて、所望の分子を導入してもよい。
特定の態様において、非経口投与用の組成物は水性または非水性の、滅菌等張溶液または懸濁液の形である。特定の態様において、そのような溶液または懸濁液は、1つまたは複数の媒体もしくは担体を用いることにより、あるいは他の適当な分散もしくは湿潤剤または懸濁化剤を用いることにより、滅菌粉末または顆粒から調製してもよい。特定の態様において、適当な媒体または担体は、水、食塩水、およびデキストロースから選択される。特定の態様において、非経口投与用の組成物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および/または様々な緩衝剤を含むが、それらに限定されるわけではない、追加の成分を含んでいてもよい。特定の態様において、非経口投与用の組成物は、シクロデキストリン、例えばCaptisol；共溶媒による可溶化のための化合物、例えばプロピレングリコール；またはミセルによる可溶化のための化合物、例えばトゥイーン80を含む。
特定の態様において、非経口投与用の組成物は、非毒性の非経口投与用に許容される溶媒、例えば1,3-ブタンジオール中の滅菌溶液または懸濁液である。特定の態様において、許容される溶媒には、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を含む、滅菌固定油、およびオレイン酸などの脂肪酸が含まれる。
特定の態様において、薬学的組成物を吸入用に製剤してもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、吸入用のドライパウダーとして製剤してもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、吸入用のドライパウダーとして製剤してもよい。特定の態様において、EGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、吸入用のドライパウダーとして製剤してもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む吸入溶液を、エアロゾル送達のための噴射剤と共に製剤してもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む吸入溶液を、エアロゾル送達のための噴射剤と共に製剤してもよい。特定の態様において、EGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む吸入溶液を、エアロゾル送達のための噴射剤と共に製剤してもよい。特定の態様において、溶液を噴霧してもよい。肺投与はPCT出願第PCT/US94/001875号にさらに記載されており、これは化学的に修飾したタンパク質の肺送達を記載している。
特定の態様において、製剤を経口投与しうることが企図される。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、この様式で投与される少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、カプセル剤および錠剤などの固体剤形の調剤において習慣的に用いられる担体と共に、または担体なしで製剤してもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤を、この様式で投与される少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、カプセル剤および錠剤などの固体剤形の調剤において習慣的に用いられる担体と共に、または担体なしで製剤してもよい。特定の態様において、EGFR阻害剤を、この様式で投与される少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、カプセル剤および錠剤などの固体剤形の調剤において習慣的に用いられる担体と共に、または担体なしで製剤してもよい。
特定の態様において、カプセル剤は製剤の活性部分を、バイオアベイラビリティが最大となり、全身に入る前の分解が最小となる、胃腸管内の点で放出するように設計してもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤、EGFR阻害剤、および/または任意の追加の治療薬の吸収を促進するために、少なくとも1つの追加の物質を含むことができる。特定の態様において、希釈剤、着香剤、低融点ワックス、植物油、滑沢剤、懸濁化剤、錠剤崩壊剤、および結合剤を用いてもよい。
特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、錠剤の製造に適した非毒性賦形剤との混合物で含んでいてもよい。特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、錠剤の製造に適した非毒性賦形剤との混合物で含んでいてもよい。特定の態様において、薬学的組成物はEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、錠剤の製造に適した非毒性賦形剤との混合物で含んでいてもよい。特定の態様において、適当な賦形剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、乳糖、またはリン酸カルシウムなどの不活性希釈剤；あるいはデンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；あるいはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、適当な賦形剤には、ショ糖、粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに/またはポリビニルアルコールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、錠剤を滅菌水、または別の適当な媒体に溶解することにより、溶液を単位用量剤形で調製してもよい。
特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤の一定量および/またはEGFR阻害剤の一定量を含む用量単位の形である。そのような用量単位の例は錠剤およびカプセル剤である。特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤の一定量およびEGFR阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤の一定量およびEGFR阻害剤の一定量を含む薬学的組成物は同じ量のHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤の一定量およびEGFR阻害剤の一定量を含む薬学的組成物は異なる量のHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を含む。特定の態様において、薬学的組成物はHGF-Met阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物はEGFR阻害剤の一定量を含む。
特定の態様において、薬学的組成物は約1から2000mgのHGF-Met阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約1から2000mgのEGFR阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約1から500mgのHGF-Met阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約1から500mgのEGFR阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約10から150mgのHGF-Met阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約10から150mgのEGFR阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約25から125mgのHGF-Met阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約25から125mgのEGFR阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約250mg、約350mg、および約500mgから選択されるHGF-Met阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、薬学的組成物は約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約250mg、約350mg、および約500mgから選択されるEGFR阻害剤の一定量を含む。
持続または制御送達製剤中に、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで含む製剤を含む、さらなる薬学的組成物は当業者には明白であろう。特定の態様において、リポソーム担体、生体分解性微粒子または多孔性ビーズおよびデポー注射などの様々な他の持続または制御送達手段を製剤するための技術も、当業者には公知である。例えば、PCT出願第PCT/US93/00829号を参照されたく、これは薬学的組成物送達のための多孔性ポリマー微粒子の制御放出を記載している。特定の態様において、持続放出製剤は成形品の形の半透性ポリマー基質、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルを含んでいてもよい。持続放出基質はポリエステル、ヒドロゲル、ポリ乳酸（米国特許第3,773,919号および欧州特許第058,481号）、L-グルタミン酸およびガンマ-L-グルタミン酸エチルのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers, 22:547-556 (1983)）、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277 (1981)およびLanger, Chem. Tech., 12:98-105 (1982)）、酢酸エチレンビニル（Langer et al.、上記）またはポリ-D(-)-3-ヒドロキシ酪酸（欧州特許第133,988号）を含んでいてもよい。特定の態様において、持続放出組成物はリポソームを含んでいてもよく、これは当技術分野において公知の任意のいくつかの方法により調製することができる。例えば、Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688-3692 (1985)；欧州特許第036,676号；欧州特許第088,046号および欧州特許第143,949号参照。
特定の態様において、薬学的組成物は無菌である。特定の態様において、滅菌は滅菌ろ過膜を通してのろ過により達成される。組成物を凍結乾燥する場合、この方法を用いての滅菌を凍結乾燥および再構成の前または後のいずれかで行ってもよい。特定の態様において、非経口投与用の組成物を凍結乾燥した形または溶液で保存してもよい。特定の態様において、非経口組成物は一般に、無菌の出入口を有する容器、例えば、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針で貫通可能な栓を有するバイアルに入れる。
特定の態様において、薬学的組成物をいったん製剤したら、これを溶液、懸濁液、ゲル、乳液、固体、または脱水もしくは凍結乾燥粉末として滅菌バイアルに保存してもよい。特定の態様において、そのような製剤はそのまま使用できる形または投与前に再構成する形（例えば、凍結乾燥した形）のいずれかで保存してもよい。
特定のキット
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を含むキットが提供される。特定の態様において、キットは医療用に設計される。特定の態様において、キットはHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を薬学的に許容される組成物で含む。特定の態様において、キットはHGF-Met阻害剤を薬学的に許容される組成物で含む。特定の態様において、キットはEGFR阻害剤を薬学的に許容される組成物で含む。特定の態様において、組成物は希釈剤中での再構成のために製剤する。特定の態様において、キットは1つまたは複数の滅菌希釈剤の容器を含む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤は1つまたは複数の容器内にある。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤は同じ容器内にある。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤は別々の容器内にある。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を含む組成物は栓で密封された軽度減圧下のバイアル内に含まれる。特定の態様において、その組成物は非経口投与用に有効な組成物を生成するための再構成に適している。特定の態様において、HGF-Met阻害剤を含む組成物は栓で密封された軽度減圧下のバイアル内に含まれる。特定の態様において、その組成物は非経口投与用に有効な組成物を生成するための再構成に適している。特定の態様において、EGFR阻害剤を含む組成物は栓で密封された軽度減圧下のバイアル内に含まれる。特定の態様において、その組成物は非経口投与用に有効な組成物を生成するための再構成に適している。
特定の態様において、キットは少なくとも1つの1回用量投与単位を含む。特定の態様において、キットは乾燥HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を含む組成物を有する第一の容器ならびにその組成物の水性製剤を有する第二の容器の両方を含む。特定の態様において、キットは乾燥HGF-Met阻害剤を含む組成物を有する第一の容器ならびにその組成物の水性製剤を有する第二の容器の両方を含む。特定の態様において、キットは乾燥EGFR阻害剤を含む組成物を有する第一の容器ならびにその組成物の水性製剤を有する第二の容器の両方を含む。特定の態様において、キットは少なくとも1つの単一または多チャンバーのあらかじめ充填されたシリンジ（例えば、液体シリンジおよびリオシリンジ（lyosyringe））を含む。特定の態様において、少なくとも1つの単一または多チャンバーのあらかじめ充填されたシリンジがあらかじめ装填されている。
特定の態様において、キットは、それに一体型で、または1つもしくは複数の文書として、キットの内容またはHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の使用に関する情報を含む。
特定の治療的使用
特定の態様において、HGFはMetに結合してMetリン酸化を誘導する。特定の態様において、正常なHGF誘導性Metリン酸化はHGF-Met活性を引き起こす。特定の態様において、正常なHGF-Met活性は様々な細胞プロセスを調節する。特定の態様において、異常なHGF-Met活性は特定の癌に相関する。したがって、特定の態様において、HGF-Met活性を調節することは治療上有用でありうる。
特定の態様において、正常なEGFR活性は様々な細胞プロセスを調節する。特定の態様において、異常なEGFR活性は特定の癌に相関する。したがって、特定の態様において、EGFR活性を調節することは治療上有用でありうる。例示的な癌には、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽腫、神経膠腫癌、頭頸部癌、遺伝性および散発性乳頭状腎臓癌、白血病、リンパ腫、リー‐フラウメニ症候群、悪性胸膜中皮腫、髄芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、ならびに膀胱の移行上皮癌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、癌はHGF-Met阻害剤に対して抵抗性である。特定の態様において、治療抵抗性癌はEGFRvIIIを発現する。特定の態様において、HGFへの特異的結合物質およびEGFR阻害剤の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、HGFの完全ヒト抗体およびEGFR阻害剤の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、HGFの抗体およびEGFR阻害剤の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、2.12.1およびEGFR阻害剤の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFRへの特異的結合物質の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFRの抗体の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFRの完全ヒト抗体の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびパニツムマブの治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。
特定の態様において、HGFへの特異的結合物質およびEGFRへの特異的結合物質の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、HGFの抗体およびEGFRの抗体の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、HGFの完全ヒト抗体およびEGFRの完全ヒト抗体の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。特定の態様において、2.12.1およびパニツムマブの治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤ならびに別の治療薬の治療上有効な量を投与する段階を含む、治療抵抗性癌の治療方法が提供される。
特定の態様において、神経膠芽腫の治療法または予防法であって、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な量を投与する段階を含む方法が提供される。特定の態様において、神経膠芽腫の治療法または予防法であって、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤ならびに別の治療薬の治療上有効な量を投与する段階を含む方法が提供される。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な量の投与は、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を同時に投与することを含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な量の投与は、HGF-Met阻害剤をEGFR阻害剤の前に投与することを含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な量の投与は、HGF-Met阻害剤をEGFR阻害剤の後で投与することを含む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を少なくとも1つの他の治療薬の投与の前に投与する。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を少なくとも1つの他の治療薬の投与と同時に投与する。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を少なくとも1つの他の治療薬の投与の後で投与する。治療薬には、少なくとも1つの他の癌治療薬が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的な癌治療薬には、化学療法および放射線療法が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
例示的な化学療法薬には、抗新生物薬が含まれるが、それらに限定されるわけではない。抗新生物薬には、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロン型薬剤、および種々の薬剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、抗新生物薬は代謝拮抗薬である。代謝拮抗抗新生物薬には、5-FU、フィブリノゲン、アカンチホル酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ciba-Geigy CGP-30694、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン結合体、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Yoshitomi DMDC、ドキシフルリジン、Wellcome EHNA、Merck & Co. EX-015、ファザラビン、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、N-(2'-フラニジル)-5-フルオロウラシル、Daiichi Seiyaku FO-152、イソプロピルピロリジン、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、メトベンザプリム（methobenzaprim）、メトトレキセート、Wellcome MZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、チオグアニン、チアゾフリン、Erbamont TIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、Taiho UFTおよびウリシチン（uricytin）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、抗新生物薬はアルキル化型薬剤である。アルキル化型抗新生物薬には、Shionogi 254-S、アルドホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、Boehringer Mannheim BBR-2207、ベストラブシル、ブドチタン、Wakunaga CA-102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin-139、Chinoin-153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、シプラテート（cyplatate）、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン（diphenylspiromustine）、ジ白金細胞増殖抑制剤（diplatinum cytostatic）、Erbaジスタマイシン誘導体、Chugai DWA-2114R、ITI E09、エルムスチン、Erbamont FCE-24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、オキサリプラチン、Upjohn PCNU、プレドニムスチン、Proter PTT-119、ラニムスチン、セムスチン、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、スピロムスチン、Tanabe Seiyaku TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、抗新生物薬は抗生物質型抗新生物薬である。適当な抗生物質型抗新生物薬には、Taiho 4181-A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン（actinoplanone）、Erbamont ADR-456、アエロプリシニン（aeroplysinin）誘導体、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Sodaアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン-A、ビスカベリン（bisucaberin）、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン-1、Taiho C-1027、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン（chromoximycin）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、ジトリサルビシン（ditrisarubicin）B、Shionogi DOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビシン-フィブリノーゲン、エルサミシン-A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン-A1、エスペラミシン-AIb、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、フォストリエシン、Fujisawa FR-900482、グリドバクチン、グレガチン-A、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、SmithKline M-TAG、ネオエナクチン、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、オキサリジン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイシンA、Tobishi RA-I、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（rodorubicin）、シバノミシン、シウェンマイシン、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、ソランギシン-A、スパルソマイシン、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、ステフィマイシンB、Taiho 4181-2、タリソマイシン、Takeda TAN-868A、テルペンテシン、スラジン（thrazine）、トリクロザリンA、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024およびゾルビシンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
その他の抗新生物薬には、α-カロテン、α-ジフルオロメチル-アルギニン、アシトレチン、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、アルストニン（alstonine）、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンギオスタット（Angiostat）、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1、Henkel APD、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン（benfluron）、ベンゾトリプト、Ipsen-Beaufour BIM-23015、ビスアントレン、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar boron-10、ブロモホスファミド、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、Ajinomoto CDAF、クロルスルファキノキサロン（chlorsulfaquinoxalone）、Chemex CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、クランフェヌル、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン（Contracan）、Yakult Honsha CPT-11、クリスナトール、キュラダーム（curaderm）、サイトカラシンB、シタラビン、サイトシチン（cytocytin）、Merz D-609、DABISマレイン酸塩、ダカルバジン、ダテリプチニウム（datelliptinium）、ジデムニン-B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（dihydrolenperone）、ジナリン、ジスタマイシン、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiich Seiyaku DN-9693、ドセタキセルエリプラビン（elliprabin）、酢酸エリプチニウム、Tsumura EPMTC、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、Fujisawa FR-57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、グリフォランNMF-5N、ヘキサデシルホスホコリン、Green Cross HO-221、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、BTG ICRF-187、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、ロイコレグリン（leukoregulin）、ロニダミン、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI (US) MAP、マリシン（marycin）、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Molecular Genetics MGI-136、ミナクチビン（minactivin）、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-アシル化-デヒドロアラニン、ナファザトロム、Taisho NCU-190、ノコダゾール誘導体、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、オクトレオチド、Ono ONO-112、オキザノシン（oquizanocine）、Akzo Org-10172、パクリタキセル、パンクラチスタチン（pancratistatin）、パゼリプチン、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（polypreic acid）、エファモルポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、InvitronプロテアーゼネキシンI、Tobishi RA-700、ラゾキサン、Sapporo Breweries RBS、レストリクチン（restrictin）-P、レテリプチン、レチノイン酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Unimed）、SS Pharmaceutical SS-554、ストリポルジノン（strypoldinone）、スチポルジオン、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、スーパオキシドジスムターゼ、Toyama T-506、Toyama T-680、タキソール、Teijin TEI-0303、テニポシド、サリブラスチン（thaliblastine）、Eastman Kodak TJB-29、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン（Topostin）、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ウクライン、Eastman Kodak USB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリドおよびYamanouchi YM-534からなる群より選択されるが、それらに限定されるわけではない、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤およびホルモン剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
その他の抗新生物薬には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ANCER、アンセスチム、ARGLABIN、三酸化ヒ素、BAM 002（Novelos）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、DA 3030（Dong-A）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、HITジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン（zogamicin）、ギメラシル/オテラシル/テガフル併用、グリコピン（glycopine）、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ-2、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-N1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンアルファcon-1、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ-1a、インターフェロンガンマ-1b、インターロイキン-1ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、LC 9018（Yakult）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、NSC 631570オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ-2a、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、エチドロン酸レニウムRe186、RIIレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム-89、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ-ヨウ素131、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解産物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、VIRULIZIN、ジノスタチンスチマラマー、もしくはゾレドロン酸；アバレリックス；AE 941（Aeterna）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl-2（Genta）、APC 8015（Dendreon）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジクオン、EL 532（Elan）、EM 800（Endorecherche）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムSD01（Amgen）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン17免疫原、HLA-B7遺伝子治療（Vical）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、IM 862（Cytran）、インターロイキン-2、イプロキシフェン、LDI 200（Milkhaus）、レリジスチム、リンツズマブ、CA 125 MAb（Biomira)）、癌MAb（Japan Pharmaceutical Development）、HER-2およびFc MAb（Medarex）、イディオタイプ105AD7 MAb（CRC Technology）、イディオタイプCEA MAb（Trilex）、LYM-1-ヨウ素131 MAb（Techniclone）、多型性上皮ムチン-イットリウム90 MAb（Antisoma）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、MX 6（Galderma）、ネララビン、ノラトレキセド、P30タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、RL 0903（Shire）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、SRL 172（SR Pharma）、SU 5416（SUGEN）、TA 077（Tanabe）、テトラチオモリブデン酸、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Biomira）、黒色腫ワクチン（New York University）、黒色腫ワクチン（Sloan Kettering Institute）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（New York Medical College）、ウイルス性黒色腫細胞溶解産物ワクチン（Royal Newcastle Hospital）、またはバルスポダールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を放射線と共に用いてもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤をホルモン療法に用いられる薬剤と共に用いてもよい。ホルモン療法に用いられる薬剤には、アロマターゼ阻害剤（例えば、Arimidex（化学名：アナストロゾール）、Aromasin（化学名：エキセメスタン）、およびFemara（化学名：レトロゾール））；タモキシフェンなどのSerm（選択的エストロゲン受容体調節剤）；およびERD（エストロゲン受容体ダウンレギュレーター）、例えば、Faslodex（化学名：フルベストラント）を含む、乳癌および前立腺癌の治療に用いられる薬剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
例示的な癌療法には、標的指向療法も含まれるが、それらに限定されるわけではない。標的指向療法の例には、治療抗体の使用が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的な治療抗体には、マウス抗体、マウス-ヒトキメラ抗体、CDR移植抗体、ヒト化抗体および完全ヒト抗体、ならびに抗体ライブラリをスクリーニングすることによって選択されるものを含むが、それらに限定されるわけではない、合成抗体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的な抗体には、腫瘍細胞上に存在する細胞表面タンパク質Her2、CDC20、CDC33、ムチン様糖タンパク質、および表皮成長因子受容体（EGFR）に結合し、任意にこれらのタンパク質を提示する腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制および/または細胞毒性効果を誘導するものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、癌療法剤は血管形成を低減する抗血管形成剤である。特定の態様において、癌療法剤は血管形成阻害剤である。
特定の態様において、転移癌による骨損失の開始を防止または軽減するために、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を予防的に投与してもよい。特定の態様において、転移による既存の骨損失の状態を治療するために、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を投与してもよい。
特定の態様において、状態および所望の治療レベルを考慮して、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤に加えて2つ、3つ、またはそれ以上の薬剤を投与してもよい。特定の態様において、そのような薬剤は、同じ製剤中に含めることにより一緒に提供してもよい。特定の態様において、そのような薬剤ならびにHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤は、同じ製剤中に含めることにより一緒に提供してもよい。特定の態様において、そのような薬剤およびHGF-Met阻害剤は、同じ製剤中に含めることにより一緒に提供してもよい。特定の態様において、そのような薬剤およびEGFR阻害剤は、同じ製剤中に含めることにより一緒に提供してもよい。特定の態様において、そのような薬剤は、別々に製剤し、治療キット中に含めることにより一緒に提供してもよい。特定の態様において、そのような薬剤は別々に提供してもよい。特定の態様において、遺伝子療法により投与する場合、タンパク質薬剤および/またはHGF-Met阻害剤および/またはEGFR阻害剤をコードする遺伝子を同じベクター中に含んでいてもよい。特定の態様において、タンパク質薬剤および/またはHGF-Met阻害剤および/またはEGFR阻害剤をコードする遺伝子は同じプロモーター領域の制御下にあってもよい。特定の態様において、タンパク質薬剤および/またはHGF-Met阻害剤および/またはEGFR阻害剤をコードする遺伝子は別々のベクター中であってもよい。
個々の患者による前述の薬物療法または併用療法に対する反応は変動することがあり、各患者に対する適切で有効な薬物の組み合わせは患者の医師によって決定されうることが理解される。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤と少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤を含む療法、ならびにそのような療法を用いての治療法が提供される。特定の態様において、療法はHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、ならびに本明細書に記載の少なくとも1つの追加の薬剤を含む。
特定の態様において、プロテアーゼ/プロテアーゼ阻害剤バランスの妨害は、転移を引き起こす正常組織の腫瘍侵襲を含むが、それらに限定されるわけではない、プロテアーゼによる組織破壊を引き起こしうる。
特定の態様において、治療に用いることになる、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の有効量は、例えば、治療の状況および目的に依存することになる。当業者であれば、特定の態様に従い、治療のための適切な用量レベルはしたがって、部分的には送達した分子、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで用いている適応症、投与の経路、ならびに患者のサイズ（体重、身長、体表面積および/または臓器サイズ）および/または状態（年齢、身体の状態および/または全身の健康）に応じて変動することになる。特定の態様において、医師はHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで用いている疾患の重症度および病歴を考慮することになる。特定の態様において、医師は最適な治療効果を得るために、用量を滴定し、投与経路を改変してもよい。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量はHGF-Met阻害剤の一定量およびEGFR阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、治療上有効な用量におけるHGF-Met阻害剤の一定量およびEGFR阻害剤の一定量は同じである。特定の態様において、治療上有効な用量におけるHGF-Met阻害剤の一定量およびEGFR阻害剤の一定量は異なる。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量はHGF-Met阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量はEGFR阻害剤の一定量を含む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、約0.01mg/kgから約500mg/kg、約0.01mg/kgから約50mg/kg、または約0.01mg/kgから約30mg/kgの範囲のHGF-Met阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、約0.01mg/kgから約500mg/kg、約0.01mg/kgから約50mg/kg、または約0.01mg/kgから約30mg/kgの範囲のEGFR阻害剤の一定量を含む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、1週間に1回投与する、約0.5mg/kgから約30mg/kg；1週間に1回投与する、約2mg/kgから約20mg/kg；2週間に1回投与する、約1mg/kgから約20mg/kg；2週間に1回投与する、約3mg/kgから約20mg/kg；または2週間に1回投与する、約10mg/kgから約20mg/kgの範囲のHGFの抗体の一定量を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、1週間に1回投与する、約0.5mg/kgから約10mg/kg；1週間に1回投与する、約2mg/kgから約3mg/kg；1週間に1回投与する、約2mg/kg；2週間に1回投与する、約1mg/kgから約15mg/kg；2週間に1回投与する、約3mg/kgから約10mg/kg；2週間に1回投与する、約6mg/kg；3週間に1回投与する、約2mg/kgから約30mg/kg；3週間に1回投与する、約5mg/kgから約15mg/kg；または3週間に1回投与する、約9mg/kgの範囲のEGFRの抗体の一定量を含む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、2週間に1回投与する、10mg/kgの用量のHGFの抗体を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、2週間に1回投与する、6mg/kgの用量のEGFRの抗体を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、2週間に1回投与する、10mg/kgの用量のHGFの抗体および6mg/kgの用量のEGFRの抗体を含む。その抗体用量および投与頻度による特定の態様において、それぞれの投与について、EGFRの抗体の投与はHGFの抗体の投与の前に投与することになる。その抗体用量および投与頻度による特定の態様において、それぞれの投与について、EGFRの抗体の投与はHGFの抗体の投与の後に投与することになる。その抗体用量および投与頻度による特定の態様において、それぞれの投与について、EGFRの抗体の投与はHGFの抗体の投与と同時に投与することになる。
特定の態様において、投与の頻度は用いる製剤中のHGF-Met阻害剤、EGFR阻害剤および/または任意の追加の治療薬の薬物動態パラメーターを考慮に入れることになる。特定の態様において、医師はHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量を所望の効果が得られるまで投与してもよい。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量を1回用量で、または2回以上の用量で（所望の分子の同じ量を含んでいても、含んでいなくてもよい）経時的に、または埋込装置もしくはカテーテルによる持続注入として投与してもよい。適切な用量のさらなる改善が当業者によって日常的に行われ、彼らが日常的に実施する仕事の範囲内である。
特定の態様において、治療に用いるHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、患者治療の経過中に増加するHGF-Met阻害剤の一定量を含む。治療に用いるHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、患者治療の経過中に増加するEGFR阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、治療に用いるHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、患者治療の経過中に減少するHGF-Met阻害剤の一定量を含む。治療に用いるHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、患者治療の経過中に減少するEGFR阻害剤の一定量を含む。
特定の態様において、投与法は、治療期間の第1、7、14、および21日の、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量の初期投与を含む。特定の態様において、投与法は、治療期間のある週の第1、2、3、4、5、6、および7日の、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量の初期投与を含む。特定の態様において、投与は、治療期間のある週の第1、3、5、および7日の、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量の初期投与を含む。特定の態様において、投与法は、治療期間のある週の第1および3日の、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量の初期投与を含む。特定の態様において、投与法は、治療期間のある週の第1日の、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量の初期投与を含む。特定の態様において、治療期間は1週間、2週間、3週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、またはそれ以上を含む。特定の態様において、治療期間は引き続き、または互いに1日、1週間、2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれ以上離れている。特定の態様において、投与法は、1週間を含む治療期間の第1日の、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量の初期投与を含む。特定の態様において、投与法は、2週間を含む治療期間の第1日の、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量の初期投与を含む。特定の態様において、投与法は、3週間を含む治療期間の第1日の、少なくとも1つの追加の治療薬を伴う、または治療薬なしでの、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量の初期投与を含む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の同じ治療上有効な用量を、治療期間経過中の各投与時に投与する。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の異なる治療上有効な用量を、治療期間経過中の各投与時に投与する。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の同じ治療上有効な用量を、治療期間経過中の特定の投与時に投与し、異なる治療上有効な用量を、特定の他の投与時に投与する。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な初期用量は、より低い用量範囲、例えば、0.1μg/kgから最大20mg/kgまでのHGF-Met阻害剤の量を含み、その後の用量はより高い用量範囲、例えば、20mg/kgから最大100mg/kgまでのHGF-Met阻害剤の量を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な初期用量は、より低い用量範囲、例えば、0.1μg/kgから最大20mg/kgまでのEGFR阻害剤の量を含み、その後の用量はより高い用量範囲、例えば、20mg/kgから最大100mg/kgまでのEGFR阻害剤の量を含む。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な初期用量は、より高い用量範囲、例えば、20mg/kgから最大100mg/kgまでのHGF-Met阻害剤の量を含み、その後の用量はより低い用量範囲、例えば、0.1μg/kgから最大20mg/kgまでである。特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な初期用量は、より高い用量範囲、例えば、20mg/kgから最大100mg/kgまでのEGFR阻害剤の量を含み、その後の用量はより低い用量範囲、例えば、0.1μg/kgから最大20mg/kgまでである。これらの範囲および本出願において論じるいかなる範囲も、終点および終点の間のすべての値を含む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な初期用量は、「負荷量」として投与する。「負荷量」とは、患者に投与するHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の初期用量を意味し、ここでHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の投与量はより高い用量範囲、例えば、20mg/kgから最大100mg/kgまでに入るHGF-Met阻害剤の一定量および/またはEGFR阻害剤の一定量を含む。特定の態様において、負荷量は、例えば、静脈内に投与する1回の注入を含むが、それらに限定されるわけではない、1回投与で投与する。特定の態様において、負荷量は、例えば、静脈内に投与する複数回の注入を含むが、それらに限定されるわけではない、複数回の投与で投与する。特定の態様において、負荷量は24時間かけて投与する。特定の態様において、負荷量は18から24時間かけて投与する。特定の態様において、負荷量は12から18時間かけて投与する。特定の態様において、負荷量は6から12時間かけて投与する。特定の態様において、負荷量は0から6時間かけて投与する。
特定の態様において、負荷量の投与後、患者にHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の1つまたは複数の追加の治療上有効な用量を投与する。特定のそのような態様において、その後のHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、週ごとの投与計画、例えば、2週間に1回、3週間に1回、または4週間に1回であるが、それらに限定されるわけではない計画に従って投与する。特定のそのような態様において、その後の治療上有効な用量は、より低い用量範囲、例えば、0.1mg/kgから最大20mg/kgまでに入るHGF-Met阻害剤の一定用量および/またはEGFR阻害剤の一定用量を含む。
特定の態様において、負荷量の投与後、患者にHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の1つまたは複数の追加の治療上有効な用量を、「維持計画」に従って投与する。例示的な維持計画には、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、1ヶ月に1回、6週間に1回、2ヶ月に1回、10週間に1回、3ヶ月に1回、14週間に1回、4ヶ月に1回、18週間に1回、5ヶ月に1回、22週間に1回、6ヶ月に1回、7ヶ月に1回、8ヶ月に1回、9ヶ月に1回、10ヶ月に1回、11ヶ月に1回、または12ヶ月に1回の投与が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、その後の治療上有効な用量は、より高頻度の間隔で、例えば、2週間に1回から1ヶ月に1回投与する。特定のそのような態様において、その後のHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、より低い用量範囲、例えば、0.1mg/kgから最大20mg/kgまでに入るHGF-Met阻害剤の一定用量および/またはEGFR阻害剤の一定用量を含む。特定の態様において、その後の治療上有効な用量は、より低頻度の間隔で、例えば、1ヶ月に1回から12ヶ月に1回投与する。特定のそのような態様において、その後のHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤の治療上有効な用量は、より高い用量範囲、例えば、20mg/kgから最大100mg/kgまでに入るHGF-Met阻害剤の一定用量および/またはEGFR阻害剤の一定用量を含む。
特定の態様において、薬学的組成物の投与経路は公知の方法、例えば、経口、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、もしくは病巣内経路による注射を通じて；持続放出システムによる、または埋込装置による方法に従う。特定の態様において、組成物はボーラス注射により、もしくは注入により持続的に、または埋込装置により投与してもよい。
特定の態様において、静脈内投与は1から10時間かけての注入により行う。特定の態様において、静脈内投与は1から8時間かけての注入により行う。特定の態様において、静脈内投与は2から7時間かけての注入により行う。特定の態様において、静脈内投与は4から6時間かけての注入により行う。特定の態様において、静脈内投与は2から3時間かけての注入により行う。特定の態様において、静脈内投与は1から2時間かけての注入により行う。特定の態様において、静脈内投与は0.5から1時間かけての注入により行う。特定の態様において、静脈内投与は0.1から0.5時間かけての注入により行う。特定の適当な注入期間の決定は当分野の技術の範囲内である。特定の態様において、初期注入は4から6時間かけて投与し、その後の注入はより急速に送達する。特定のそのような態様において、その後の注入は1から6時間かけて投与する。
特定の態様において、EGFRの抗体を6mg/kgの用量で投与するための注入期間は60分±15分である。特定の態様において、EGFRの抗体を6mg/kgの用量で投与するための注入期間は、1000mgよりも高い用量に対しては90分±15分である。特定の態様において、EGFRの抗体の用量が十分に耐容される場合（すなわち、いかなる重篤な注入関連の反応なしに）、その後のEGFRの抗体のIV注入を30分±15分の期間で投与してもよい。特定の態様において、HGFの抗体を10mg/kgの用量で投与するための注入期間は60分±15分である。特定の態様において、HGFの抗体の用量が十分に耐容される場合（すなわち、いかなる重篤な注入関連の反応なしに）、その後のHGFの抗体のIV注入を30分±15分の期間で投与してもよい。各投与に対し、その抗体用量、投与頻度、および注入期間での特定の態様において、EGFRの抗体の投与はHGFの抗体の投与の前に投与する。各投与に対し、その抗体用量、投与頻度、および注入期間での特定の態様において、EGFRの抗体の投与はHGFの抗体の投与の後に投与する。各投与に対し、その抗体用量、投与頻度、および注入期間での特定の態様において、EGFRの抗体の投与はHGFの抗体の投与と同時に投与する。
特定の態様において、組成物は、所望の分子が吸収または封入されている膜、スポンジまたは別の適当な材料の埋込によって局所投与してもよい。特定の態様において、埋込装置を用いる場合、装置は任意の適当な組織または器官に埋め込んでもよく、所望の分子の送達は拡散、持効性ボーラス、または持続投与によるものであってもよい。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで、エクスビボ様式で用いることが望ましいこともある。そのような場合、患者から摘出した細胞、組織および/または器官をHGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤に、少なくとも1つの追加の治療薬と共に、または治療薬なしで曝露し、その後続いて細胞、組織および/または器官を患者に再度埋め込む。
特定の態様において、HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤ならびに/または追加の治療薬は、遺伝子操作されている特定の細胞を、本明細書に記載のものなどの方法を用いて埋め込んで、ポリペプチドを発現し、分泌することにより送達することができる。特定の態様において、そのような細胞は動物またはヒト細胞であってもよく、自己、異種（heterologous）、または異種（xenogeneic）であってもよい。特定の態様において、細胞は不死化されていてもよい。特定の態様において、免疫応答の確率を下げるために、細胞を封入して周囲組織の浸潤を避けてもよい。特定の態様において、封入材料は典型的には、タンパク質生成物を放出させるが、患者の免疫系または周囲組織からの他の有害因子による細胞の破壊を防止する、生体適合性、半透性のポリマー封入物または膜である。
実施例1
U87MGヒト神経膠芽腫腫瘍細胞をATCCから入手した（アクセッション番号HTB-14）。U87MG細胞はHGF、Met、およびEGFRを発現する。U87MG細胞を培養中で増殖させ、回収した。第0日に、15匹の4〜6週齢の雌ヌードマウス（CD1 NU/NU、Charles River Laboratories）にU-87MG細胞を、リン酸緩衝化食塩水（PBS）100μl中3×106のU87MG細胞を各マウスの各側腹部に皮下注射することにより接種した。異種移植片（腫瘍）を28日間増殖させた。第28日に、平均腫瘍体積は75mm3であった。各マウスは2つの腫瘍を有していた。
15匹のマウスそれぞれにその後2週間の間に4回の腹腔内注射（第28、32、35、および39日）を以下のとおりに行った：8匹のマウスにPBS中で希釈したHGF-Met阻害剤2.12.1（各30μg注射）を注射し；7匹の対照マウスにPBSを注射した。マウスの生存および腫瘍体積をモニターした。腫瘍体積は式(長さ×幅2)/2を用いてもとめ、式中、長さは最長の軸であり、幅は垂直の軸であった。測定はデジタルノギスで行った。腫瘍体積を第28、32、35、39、42、46、49、53、56、および60日に測定した。複数の群が含まれる場合、データを分散分析（ANOVA）により分析し、適切であればスチューデントt検定による事後検定を行った。
生存データを図1Aに示し、これは日数に対する生存率のプロットを示す。これらのデータは、2.12.1を注射した群ではより高いパーセンテージのマウスが39日以上生存したことを示している。
腫瘍体積データを図1Bに示し、これは接種後の日数に対する平均腫瘍体積のプロットを示す。これらのデータは、第32、35、39、42、46、および49日の2.12.1を注射したマウスの平均腫瘍体積は対照マウスの平均腫瘍体積よりも小さかったことを示している。
実施例2
U87MGΔ2-7ヒト神経膠芽腫腫瘍細胞にEGFRvIIIタンパク質をコードするヌクレオチド配列（Nishikawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 7727-7731 (1994)）を形質移入して、U87MGΔ2-7細胞を生成した。U87MGΔ2-7細胞はHGF、Met、およびEGFRvIIIを発現する。U87MGΔ2-7細胞を培養中で増殖させ、回収した。第0日に、22匹の4〜6週齢の雌ヌードマウス（CD1 NU/NU、Charles River Laboratories）にU87MGΔ2-7細胞を、PBS 100μl中3×106のU87MGΔ2-7細胞を各マウスの各側腹部に皮下注射することにより接種した。異種移植片（腫瘍）を7日間増殖させた。第7日に、平均腫瘍体積は80mm3であった。各マウスは2つの腫瘍を有していた。
22匹のマウスそれぞれにその後2週間の間に4回の腹腔内注射（第7、11、14、および18日）を以下のとおりに行った：6匹のマウスにPBS中で希釈したHGF-Met阻害剤2.12.1（各30μg注射）を注射し；5匹のマウスにPBS中で希釈したEGFR阻害剤パニツムマブ（各1mg注射）を注射し；5匹のマウスにPBS中で希釈した2.12.1およびパニツムマブの両方（各30μgの2.12.1および1mgのパニツムマブ注射）を注射し；6匹の対照マウスにPBSを注射した。マウスの生存および腫瘍体積をモニターした。腫瘍体積は式(長さ×幅2)/2を用いてもとめ、式中、長さは最長の軸であり、幅は垂直の軸であった。測定はデジタルノギスで行った。腫瘍体積を第7、11、14、18、22、26、29、33、および37日に測定した。複数の群が含まれる場合、データを分散分析（ANOVA）により分析し、適切であればスチューデントt検定による事後検定を行った。
生存データを図2Aに示した。これらのデータは、2.12.1およびパニツムマブの両方を注射した群では他の群より高いパーセンテージのマウスが19日以上生存したことを示している。
腫瘍体積データを図2Bに示す。これらのデータは、第11、14、18、19、22、および26日の2.12.1およびパニツムマブの両方を注射したマウスの平均腫瘍体積は他のマウスの平均腫瘍体積よりも小さかったことを示している。
実施例3
U87MGΔ2-7細胞を培養中で増殖させ、回収した。第0日に、24匹の4〜6週齢の雌ヌードマウス（CD1 NU/NU、Charles River Laboratories）にU87MGΔ2-7細胞を、PBS 100μl中3×106のU87MGΔ2-7細胞を各マウスの各側腹部に皮下注射することにより接種した。異種移植片（腫瘍）を7日間増殖させた。第7日に、平均腫瘍体積は90mm3であった。各マウスは2つの腫瘍を有していた。
24匹のマウスそれぞれにその後2週間の間に4回の腹腔内注射（第7、10、14、および17日）を以下のとおりに行った：7匹のマウスにPBS中で希釈したHGF-Met阻害剤2.12.1（各100μg注射）を注射し；5匹のマウスにPBS中で希釈したEGFR阻害剤パニツムマブ（各1mg注射）を注射し；5匹のマウスにPBS中で希釈した2.12.1およびパニツムマブの両方（各100μgの2.12.1および1mgのパニツムマブ注射）を注射し；7匹の対照マウスにPBSを注射した。腫瘍体積を式(長さ×幅2)/2を用いてもとめ、式中、長さは最長の軸であり、幅は垂直の軸であった。測定はデジタルノギスで行った。腫瘍体積を第7、10、14、17、21、24、28、31、および35日に測定した。複数の群が含まれる場合、データを分散分析（ANOVA）により分析し、適切であればスチューデントt検定による事後検定を行った。
腫瘍データを図3に示す。これらのデータは、第10、14、17、21、および24日の2.12.1およびパニツムマブの両方を注射したマウスの平均腫瘍体積は他のマウスの平均腫瘍体積よりも小さかったことを示している。
実施例4
U87MGヒト神経膠芽腫腫瘍細胞にEGFRタンパク質をコードするヌクレオチド配列（Nishikawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 7727-7731 (1994)）を形質移入して、U87MG.wt細胞を生成した。U87MG.wt細胞はHGFおよびMetを発現し、EGFRを過剰発現する。U87MG.wt細胞を培養中で増殖させ、回収した。第0日に、14匹の4〜6週齢の雌ヌードマウス（CD1 NU/NU、Charles River Laboratories）にU87MG.wt細胞を、PBS 100μl中3×106のU87MG.wt細胞を各マウスの各側腹部に皮下注射することにより接種した。異種移植片（腫瘍）を12日間増殖させた。第12日に、平均腫瘍体積は75mm3であった。各マウスは2つの腫瘍を有していた。
14匹のマウスそれぞれにその後2週間の間に4回の腹腔内注射（第12、15、19、および22日）を以下のとおりに行った：7匹のマウスにPBS中で希釈したHGF-Met阻害剤2.12.1（各30μg注射）を注射し；7匹の対照マウスにPBSを注射した。腫瘍体積を式(長さ×幅2)/2を用いてもとめ、式中、長さは最長の軸であり、幅は垂直の軸であった。測定はデジタルノギスで行った。腫瘍体積を第12、15、19、22、26、29、33、36、40、43、および47日に測定した。複数の群が含まれる場合、データを分散分析（ANOVA）により分析し、適切であればスチューデントt検定による事後検定を行った。
腫瘍データを図4に示す。これらのデータは、第12日を除く測定を行った日の2.12.1を注射したマウスの平均腫瘍体積は対照マウスの平均腫瘍体積よりも小さかったことを示している。
実施例5
年齢40歳から75歳の範囲の8名の白人患者（男性3名および女性5名）にパニツムマブおよびHGF-Met阻害剤2.12.1を投与した。各患者は転移性結腸直腸癌を有し、野生型KRASを発現した。パニツムマブおよびHGF-Met阻害剤2.12.1を各患者に2週間に1回投与した。以下のプロトコルを、パニツムマブおよびHGF-Met阻害剤2.12.1を投与する研究者に提供した。
プロトコル
無菌無色タンパク質溶液10mL中のパニツムマブ200mgを含むバイアルをパニツムマブ投与の供給源として用いる。用量を6kg/mg投与のために計算する。バイアルから計算した量のパニツムマブを米国薬局方/欧州薬局方/日本薬局方の発熱原なしの注射用0.9％塩化ナトリウム中で希釈して全量100mLとする。1000mgを越える用量は塩化ナトリウム150mLで希釈する。希釈後の最終パニツムマブ濃度は10mg/mLを超えるべきではない。パニツムマブの希釈溶液は過度に振盪せず、緩やかに反転させて混合すべきである。パニツムマブを、非発熱性、低タンパク質結合性の孔径0.2または0.22ミクロンのインラインフィルターを用い、末梢ラインまたは留置カテーテルから注入ポンプにより静脈内（IV）投与する。注入期間は60分±15分である。1000mgを越える用量のためには注入期間は90分±15分に延長すべきである。パニツムマブの用量が十分に耐容される場合（すなわち、いかなる重篤な注入関連の反応なしに）、その後のパニツムマブのIV注入を30分±15分の期間で投与してもよい。
HGF-Met阻害剤2.12.1を、10mLバイアル中、30mg/mLの濃度のHGF-Met阻害剤2.12.1 3.0mLの、凍結、滅菌、澄明、無色、および保存剤なしのタンパク質溶液として提供する。用量を10kg/mg投与のために計算する。バイアルから計算した量のパニツムマブを米国薬局方/欧州薬局方/日本薬局方の発熱原なしの注射用0.9％塩化ナトリウム中で希釈して全量100mLとする。1410mgを越える用量は塩化ナトリウム150mLで希釈する。2100mgを越える用量は塩化ナトリウム200mLで希釈する。希釈後の最終HGF-Met阻害剤2.12.1濃度が14mg/mLを超えないように、適切な希釈を行うべきである。HGF-Met阻害剤2.12.1の希釈溶液は過度に振盪せず、緩やかに反転させて混合すべきである。パニツムマブの注入が完了し、注入ラインを適切に洗浄した後、HGF-Met阻害剤2.12.1を、末梢ラインまたは留置カテーテルから注入ポンプにより静脈内（IV）投与する。希釈したHGF-Met阻害剤2.12.1のろ過は必要ない。注入期間は60分±15分である。HGF-Met阻害剤2.12.1の用量が十分に耐容される場合（すなわち、いかなる重篤な注入関連の反応なしに）、その後のHGF-Met阻害剤2.12.1のIV注入を30分±15分の期間で投与してもよい。
患者に2週間に1回の投薬を、疾患が進行するか、または耐容できなくなるまで行う。不耐容は用量制限毒性（DLT）の出現に基づく。
結果
治療開始後4週間の結果を提供する。3名の患者はPD、同意の取り下げ、または死亡のために中止した。DLTは報告されなかった。最も多い有害事象を以下の表1に示す。より重篤な有害事象には、アクネ様皮膚炎（n=1）、腸閉塞（n=1）、および脳血管障害（n=1）が含まれ；1名の患者は試験中に死亡した。
（表１）最も多い有害事象
Figure 2015107974

Claims (10)

  1. 患者における神経膠芽腫または結腸直腸癌の治療用である、EGFR阻害剤と共に投与するための、HGF-Met阻害剤を含む薬学的組成物であって、HGF-Met阻害剤が抗体2.12.1であり、EGFR阻害剤がパニツムマブである、薬学的組成物。
  2. EGFR阻害剤と同時の、EGFR阻害剤の前の、またはEGFR阻害剤の後の、HGF-Met阻害剤の治療上有効な量の投与に適した、請求項1記載の薬学的組成物。
  3. 患者における神経膠芽腫または結腸直腸癌の治療用である、EGFR阻害剤および少なくとも1つの化学療法と共に投与するための、HGF-Met阻害剤を含む薬学的組成物であって、HGF-Met阻害剤が抗体2.12.1であり、EGFR阻害剤がパニツムマブである、薬学的組成物。
  4. HGF-Met阻害剤および／またはEGFR阻害剤を化学療法の投与の前に投与する、請求項3記載の薬学的組成物。
  5. HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を化学療法の投与と同時に投与する、請求項3記載の薬学的組成物。
  6. HGF-Met阻害剤および／またはEGFR阻害剤を化学療法の投与の後に投与する、請求項3記載の薬学的組成物。
  7. 患者における神経膠芽腫または結腸直腸癌の治療用である、EGFR阻害剤および少なくとも1つの化学療法と共に投与するための、HGF-Met阻害剤が抗体2.12.1であり、EGFR阻害剤がパニツムマブである、薬学的組成物。
  8. HGF-Met阻害剤および／またはEGFR阻害剤を放射線療法の投与の前に投与する、請求項7記載の薬学的組成物。
  9. HGF-Met阻害剤およびEGFR阻害剤を放射線療法の投与と同時に投与する、請求項7記載の薬学的組成物。
  10. HGF-Met阻害剤および／またはEGFR阻害剤を放射線療法の投与の後に投与する、請求項7記載の薬学的組成物。
JP2014256872A 2008-10-01 2014-12-19 癌の治療方法 Pending JP2015107974A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10197108P 2008-10-01 2008-10-01
US61/101,971 2008-10-01

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011530051A Division JP2012504606A (ja) 2008-10-01 2009-09-30 癌の治療方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2015107974A true JP2015107974A (ja) 2015-06-11

Family

ID=41528851

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011530051A Pending JP2012504606A (ja) 2008-10-01 2009-09-30 癌の治療方法
JP2014256872A Pending JP2015107974A (ja) 2008-10-01 2014-12-19 癌の治療方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011530051A Pending JP2012504606A (ja) 2008-10-01 2009-09-30 癌の治療方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20110229469A1 (ja)
EP (1) EP2349328A1 (ja)
JP (2) JP2012504606A (ja)
AU (1) AU2009300328A1 (ja)
CA (1) CA2738583A1 (ja)
MX (1) MX2011003363A (ja)
WO (1) WO2010039248A1 (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030140A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
EP2356116A1 (en) 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
EP2387563B2 (en) 2009-01-16 2022-04-27 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
EP2621481B2 (en) 2010-09-27 2022-10-19 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration-resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
MY181439A (en) 2011-02-28 2020-12-22 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted quinoline compounds and methods of use
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
WO2012151326A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Exelixis, Inc. Method of treating cancer and bone cancer pain
AU2012312364B2 (en) 2011-09-22 2017-11-09 Exelixis, Inc. Method for treating osteoporosis
EP2844254A1 (en) 2012-05-02 2015-03-11 Exelixis, Inc. A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases
SG11201408254UA (en) 2012-06-26 2015-01-29 Bayer Pharma AG N-[4-(Quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products
AU2013296897B2 (en) * 2012-07-28 2015-09-17 Beijing Findcure Biosciences Ltd. Substituted pyrazolone compounds and methods of use
US9115120B2 (en) * 2012-08-24 2015-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
JP6453218B2 (ja) 2012-08-24 2019-01-16 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質
US20140121239A1 (en) * 2012-09-07 2014-05-01 Exelixis, Inc. Method of treating lung adenocarcinoma
SI3447069T1 (sl) 2012-11-21 2021-02-26 Janssen Biotech, Inc. Bispecifična protitelesa EGFR/C-MET
US9695228B2 (en) 2012-11-21 2017-07-04 Janssen Biotech, Inc. EGFR and c-Met fibronectin type III domain binding molecules
TWI649308B (zh) 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
CA2926262A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Janssen Biotech, Inc. Cysteine engineered fibronectin type iii domain binding molecules
TW201609805A (zh) 2013-12-23 2016-03-16 美國禮來大藥廠 結合ｅｇｆｒ及ｍｅｔ之多功能抗體
ES2726648T3 (es) 2014-02-25 2019-10-08 Univ Texas Sales de moduladores heterocíclicos de la actividad del HIF para el tratamiento de enfermedades
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
AU2015360005A1 (en) * 2014-12-12 2017-07-27 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with an EGFR inhibitor
JP6708130B2 (ja) 2014-12-25 2020-06-10 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体
WO2017201156A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
MA45412A (fr) 2016-06-21 2021-05-26 Janssen Biotech Inc Molécules de liaison au domaine de fibronectine de type iii modifiées par la cystéine
TWI782930B (zh) 2016-11-16 2022-11-11 美商再生元醫藥公司 抗ｍｅｔ抗體，結合ｍｅｔ之雙特異性抗原結合分子及其使用方法
WO2018111978A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Janssen Biotech, Inc. Cd137 binding fibronectin type iii domains
WO2018111976A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Janssen Biotech, Inc. Pd-l1 binding fibronectin type iii domains
EP3554562A4 (en) 2016-12-14 2020-11-04 Janssen Biotech, Inc. DOMAINS OF TYPE III FIBRONECTIN BINDING TO CD8A
CN110225908A (zh) 2017-01-26 2019-09-10 小野药品工业株式会社 喹啉衍生物的乙磺酸盐
WO2019074116A1 (ja) 2017-10-13 2019-04-18 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
CN110511218A (zh) * 2018-05-21 2019-11-29 中国科学院上海药物研究所 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
PE20221034A1 (es) * 2019-08-08 2022-06-17 B C I Pharma Derivados de quinolina como inhibidores de proteina quinasa
CA3146933A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Marcus KELLY Radiolabeled met binding proteins for immuno-pet imaging
WO2021076546A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Cd71 binding fibronectin type iii domains
US11781138B2 (en) 2019-10-14 2023-10-10 Aro Biotherapeutics Company FN3 domain-siRNA conjugates and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007530003A (ja) * 2003-07-18 2007-11-01 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122548B2 (en) * 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
CN101035808B (zh) * 2004-08-05 2012-10-31 健泰科生物技术公司 人源化抗c-met拮抗剂
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
AU2008239594B2 (en) * 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
SG188802A1 (en) * 2008-03-06 2013-04-30 Genentech Inc Combination therapy with c-met and egfr antagonists
PE20091827A1 (es) * 2008-04-11 2009-11-20 Galaxy Biotech Llc Combinacion del inhibidor hgf y el inhibidor egf para el tratamiento del cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007530003A (ja) * 2003-07-18 2007-11-01 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013045911; Ｆｏｌｉａ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ． Ｖｏｌ．４３　Ｎｏ．３, 2005, ｐｐ．１２３-１３２ *
JPN6013045913; Ｎａｔ．　Ｒｅｖ．　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ． Ｖｏｌ．７　Ｎｏ．６, 200806, ｐｐ．５０４-５１６ *
JPN6014035094; Ｓｅｍｉｎ．　Ｏｎｃｏｌ． Ｖｏｌ．３２, 2005, ｐｐ．５２-６０ *
JPN6014035097; Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌ．１１０, 2007, ｐｐ．９８０-９８８ *
JPN6014035098; Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ． Ｖｏｌ．１０４　Ｎｏ．２７, 2007, ｐｐ．１１４１２-１１４１７ *
JPN6014035099; Ｗｏｒｌｄ　Ｊ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｖｏｌ．１１　Ｎｏ．２５, 2005, ｐｐ．３８７７-３８８１ *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110229469A1 (en) 2011-09-22
AU2009300328A1 (en) 2010-04-08
MX2011003363A (es) 2011-04-27
CA2738583A1 (en) 2010-04-08
WO2010039248A1 (en) 2010-04-08
EP2349328A1 (en) 2011-08-03
JP2012504606A (ja) 2012-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2015107974A (ja) 癌の治療方法
CA2600195C (en) Combinations for the treatment of cancer
JP5699075B2 (ja) 癌の治療のためのｖｅｇｆ（ｒ）阻害剤および肝細胞増殖因子（ｃ−ｍｅｔ）阻害剤との組合せ
ES2284849T3 (es) N-(3,3-dimetilindolin-6-il)(2-((4-piridilmetil)amino)(3-piridil))carboxamida y sus composiciones farmaceuticas.
US20150306086A1 (en) Modulating certain tyrosine kinases
US20140234328A1 (en) Use of c-met protein for predicting the efficacy of anti-hepatocyte growth factor ("hgf") antibodies in esophageal and gastric cancer patients
ES2353482T3 (es) Formas hidrato de amg706.
WO2014028595A1 (en) Deuterated ponatinib
AU2015201812A1 (en) Methods for the treatment of cancer
ES2367872T3 (es) Combinaciones para el tratamiento de cáncer que comprenden un anticuerpo anti-egfr e inhibidores de vegfr.
JP2014510793A (ja) 集団のサブセットにおける非小細胞肺癌の治療での使用のためのモテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせ
WO2020223235A1 (en) Mini-tablet dosage forms of ponatinib

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150414

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160210

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160921