JP2015091826A - 癌治療用の組合せ製品 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】癌治療に用いられる、同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての製品であって、(i)特定の配列を有するヒトソマトスタチン2受容体タンパク質(sst2)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸、(ii)特定の配列を有するヒトデオキシシチジンキナーゼタンパク質(dck)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸、(iii)特定の配列を有するヒトウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(umk)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸、および(iv)ゲムシタビンを含む、製品。前記配列が少なくとも各々90%の同一性を有する配列をコードする各々の核酸を含む製品。
【選択図】なし
Description
本発明は、癌の分野に関し、詳細には癌治療のための新規製品、組成物、プラスミドベクターおよび方法に関する。
癌の中でも、膵臓癌は最も浸潤性かつ破壊的なヒト悪性腫瘍の1つである。その攻撃性は、推定膵臓癌症例数および膵臓癌関連死亡数は最小5年生存率が2%であることとほぼ一致するという事実によって説明される。膵臓癌は、西洋諸国における癌関連死の5番目の主因となっている。これまでは、進行した疾患の早期検出も治療も不可能であり、病巣の85%は診断の時点で切除不能であり、メジアン生存時間は4〜5ヶ月間となる。
(i) 配列番号1の配列を有するヒトソマトスタチン2受容体タンパク質(SST2)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(ii) 配列番号2の配列を有するデオキシシチジンキナーゼタンパク質(DCK)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(iii) 配列番号3の配列を有するヒトウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(UMK)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、および
(iv) ゲムシタビン
を含む製品に関する。
(i) 配列番号1の配列を有するヒトソマトスタチン2受容体タンパク質(SST2)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(ii) 配列番号2の配列を有するヒトデオキシシチジンキナーゼタンパク質(DCK)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(iii) 配列番号3の配列を有するヒトウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(UMK)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、および
(iv) ゲムシタビン
の治療上有効量をそれを必要とする被験者に同時、個別または逐次的に投与することを含んでなる方法に関する。
(i) 配列番号1の配列を有するヒトソマトスタチン2受容体タンパク質(SST2)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(ii) 配列番号2の配列を有するヒトデオキシシチジンキナーゼタンパク質(DCK)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(iii) 配列番号3の配列を有するヒトウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(UMK)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、および
(iv) 所望により、薬学上許容可能なキャリヤー
を含んでなる、医薬組成物に関する。
被験者という用語は、哺乳類、好ましくはヒトを指す。
2個のアミノ酸配列間の配列比較は、通常は最良アラインメントに従って予めアラインメントしておいたこれらの配列を比較することによって実現され、この比較は、類似性の局所領域を同定し比較する目的でセグメントの比較で実現される。比較を行うのに最良の配列アラインメントは、手動法による他に、SMITHとWATERMANによって開発された全体的相同性アルゴリズムを用いることによって(Ad. App. Math., vol.2, p:482, 1981)、NEDDLEMANとWUNSCHによって開発された局所的相同性アルゴリズムを用いることによって(J. Mol. Biol, vol.48, p:443, 1970)、PEARSONとLIPMANによって開発された類似性の方法を用いることによって(Proc. Natl. Acd. Sci. USA, vol.85, p:2444, 1988)、このようなアルゴリズムを用いるコンピューターソフトを用いることによって(GAP, BESTFIT, BLAST P, BLAST N, FASTA, TFASTA、Wisconsin Genetics Software Package、Genetics Computer Group、575 Science Dr.、Madison、WI USA)、MUSCLE多重アラインメントアルゴリズムを用いることによって(Edgar, Robert C, Nucleic Acids Research, vol. 32, p:1792, 2004)実現することができる。最良の局所的アラインメントを得るために、BLASTソフトウェアをBLOSUM 62マトリックスまたはPAM 30マトリックスと共に好ましく用いることができる。2種類のアミノ酸配列の同一性割合は、最適整列したこれら2種類の配列を比較することによって決定され、これらのアミノ酸配列はこれら2種類の配列の間の最適アラインメントを得るためにリファレンス配列に関して付加または欠失を含んでなることができる。同一性割合は、これら2種類の配列の間の同一位置の数を測定し、この数を比較した位置の総数で割り、得られた結果に100を乗じることによって計算し、これら2種類の配列の間の同一性割合を得る。
遺伝子発現配列は、所望によりエンハンサー配列または所望な場合には上流アクチベーター配列を包含する。
例えば、SANBROOK et al「分子クローニング: 実験室マニュアル(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)」第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989年を参照されたい。この数年間に、プラスミドベクターは抗原コード遺伝子をイン・ビボで細胞に送達するDNAワクチンとして用いられてきた。それらはこの送達に特に有利であり、それらはウイルスベクターの多くが抱えるのと同じ安全性の心配がないからである。しかしながら、宿主細胞と適合するプロモーターを有するこれらのプラスミドは、プラスミド内で操作によりコードされた遺伝子由来のペプチドを発現することができる。幾つかの普通に用いられるプラスミドとしては、pBR322、pUC18、pUC19、pRC/CMV、SV40およびpBlueScriptが挙げられる。他のプラスミドは、当業者には周知である。その上、プラスミドは、制限酵素および連結反応を用いて特別にデザインして、DNAの特定の断片を除いたり加えたりすることができる。プラスミドは、様々な非経口、粘膜および局所経路によって送達することができる。例えば、DNAプラスミドは、筋肉内、皮内、皮下または他の経路によって投与することができる。このプラスミドは、鼻内スプレーまたは滴剤、直腸座薬および経口によって投与することもできる。また、遺伝子ガン(gene-gun)を用いて表皮または粘膜表面に投与することもできる。プラスミドは、水溶液で、金粒子上に乾燥して、またはリポソーム、デンドリマー、コキレート(cochleate)およびマイクロカプセル化などこれらに限定されない別のDNA送達系と会合して投与することができる。
もう一つの具体的態様によれば、ゲムシタビンは静脈内経路によって投与される。
1) sst2およびDCK:UMK/ゲムシタビンの組合せは、膵臓癌細胞を感作してイン・ビトロで死滅させる。
ヒト膵管癌由来のBxPC-3およびMiaPaca-2細胞(DELESQUE et al., Cancer Research, vol.57, p:956-962, 1997)を、5%ウシ胎児血清(FCS; INVITROGEN)、ファンギゾン(INVITROGEN)、抗生物質(ストレプトマイシン、ペニシリン, SIGMA)、L-グルタミン(INVITROGEN)および抗マイコプラズマ試薬(PLASMOCIN商品名, CAYLA)を補足したRPMI 1640培地(INVITROGEN)に保持した。
シリアゴールデンハムスターでN-ニトロソビス(2-オキソプロピル)アミンによって誘発された膵管癌由来のPC1.0細胞(BENALI et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.97, p:9180-9185, 2000)を、5%ウシ胎児血清(FCS; INVITROGEN)、ファンギゾン(INVITROGEN)、抗生物質(ストレプトマイシン、ペニシリン, SIGMA)、L-グルタミン(INVITROGEN)および抗マイコプラズマ試薬(PLASMOCIN商品名, CAYLA)を補足したRPMI 1640培地(INVITROGEN)に保持した。
PC 1.0細胞を、上記のようにハムスターに同所移植した。8日後に麻酔下にて正中切開後に、腫瘍体積を測定し、イン・ビボにて5%グルコース中で22k Da PEIを用いて腫瘍内遺伝子導入を行った(PEI窒素対DNAリン酸比 N/P = 10)。次いで、PEI/DNA複合体を滅菌した29ゲージのリンパ管造影カテーテルセットを25μl/分の流速で用いて指数増殖腫瘍に投与した。総量で25〜50μgのDCK:UMKまたはDCK:UMK:SST2発現ベクターを投与した。次いで、動物にNaCl 0.9%またはゲムシタビン(3日毎に80 - 120 mg/kg/日)を腹腔内投与した。細胞移植から15日目に屠殺した後、腫瘍体積および進行を評価した。
切除不能の腺癌膵臓癌の24名の患者を選択する。
pHNeo Sst2 DCK::UMKプラスミド(CAYLA, 配列番号11)125 μg、250 μg、500 μgおよび1 mgを、5%グルコース中で線状ポリエチレンイミン誘導体(jetPEI商品名, POLYPLUS, PEI窒素対DNAリン酸比 N/P = 10)と製造業者の指示に準じて複合体形成する。生成する複合体を5mlバイアルで凍結乾燥する。患者に投与する前に、複合体を注射用滅菌水2.5 mlで再構成し、使用前に10分間室温に保持する。
腫瘍進行の毎日の展開を、60日まで全患者について明らかにする。
1) sst2およびDCK:UMK/ゲムシタビンの組合せは肝細胞癌およびヘパトーマ細胞を感作して、イン・ビトロで死滅させる。
ヒト肝細胞癌由来のHuH7細胞およびヘパトーマ由来のHepG2細胞を、DMEM培地中50 x 103細胞/mlで35mm直径の皿(2 ml/皿)で培養した。12時間の付着フェーズの後、細胞をmockベクター5μg、またはヒトsst2 cDNA (CAYLA)と共に(pHNeo Sst2 DCK::UMK; 図1)またはなしで(pHDuol4 LGFP DCK-UMK;図2)DCKとUMK cDNAとの間に挿入された自己開裂FMDV 2Aペプチドを含んでなる融合体cDNA DCK:UMKを含んでなるプラスミド5μgで平均分子質量が22kDaのエチレンイミンの線状ポリマー(PEIまたはL-PEI)(POLYPLUS-Transfection)(PEI窒素対DNAリン酸比 N/P = 8 - 10)を用いてトランスフェクションした。PEI-DNA複合体は、5%(w/v)グルコース中で調製した。10% FCSを含むDMEM中で24時間細胞培養後、培地を増加濃度のゲムシタビン(0.05 - 5 μg/ml)を補足したまたは補足しない新たな培地に換え、48時間の培養後に細胞を計数した。
Claims (15)
- 被験者の癌治療に用いられる、同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての製品であって、
(i) 配列番号1の配列を有するヒトソマトスタチン2受容体タンパク質(sst2)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(ii) 配列番号2の配列を有するヒトデオキシシチジンキナーゼタンパク質(dck)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(iii) 配列番号3の配列を有するヒトウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(umk)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、および
(iv) ゲムシタビン
を含む、製品。 - 前記製品が腫瘍転移の阻止に向けられたものである、請求項1に記載の製品。
- 前記製品が膵臓癌の治療に有用である、請求項1または2に記載の製品。
- 前記製品が肝細胞癌の治療に有用である、請求項1または2に記載の製品。
- 前記被験者がヒトである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製品。
- 前記製品が、配列番号2の配列を有するヒトデオキシシチジンキナーゼタンパク質(dck)、その相同分子種または誘導体および配列番号3の配列を有するヒトウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(umk)、その相同分子種または誘導体を同時にコードする少なくとも1種類の核酸配列を含んでなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製品。
- 前記製品が、開裂可能なFMDV(口蹄疫ウイルス)2Aペプチドによって連結された2種類のタンパク質であるホモサピエンス(Homo sapiens)デオキシシチジンキナーゼタンパク質(dck)およびホモサピエンスウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(umk)を含んでなるポリペプチドであって、配列番号10の配列を有するポリペプチドをコードする少なくとも1種類の核酸配列を含んでなる、請求項6に記載の製品。
- 前記核酸配列が、少なくとも1個のベクター、好ましくは1個のプラスミドベクター中に包含される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製品。
- 前記プラスミドベクターが配列番号11の配列を有し、かつホモサピエンスソマトスタチン2受容体タンパク質をコードする核酸配列と、開裂可能なFMDV(口蹄疫ウイルス)2Aペプチドによって連結された2種類のタンパク質であるホモサピエンスデオキシシチジンキナーゼタンパク質(dck)およびホモサピエンスウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(umk)を含んでなるポリペプチドをコードする核酸配列とを含んでなる、請求項8に記載の製品。
- 前記プラスミドベクターが非脂質カチオン性ポリマー、好ましくはポリエチレンイミン(PEI)と会合している、請求項8または9に記載の製品。
- (i) 配列番号1の配列を有するヒトソマトスタチン2受容体タンパク質(SST2)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(ii) 配列番号2の配列を有するヒトデオキシシチジンキナーゼタンパク質(DCK)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、
(iii) 配列番号3の配列を有するヒトウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(UMK)、その相同分子種または誘導体をコードする少なくとも1種類の核酸配列、および
(iv) 所望により、薬学上許容可能なキャリヤー
を含んでなる、医薬組成物。 - 前記核酸配列が、配列番号11の配列を有し、かつホモサピエンスソマトスタチン2受容体タンパク質をコードする核酸配列と、開裂可能なFMDV(口蹄疫ウイルス)2Aペプチドによって連結された2種類のタンパク質であるホモサピエンスデオキシシチジンキナーゼタンパク質(dck)およびホモサピエンスウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(umk)を含んでなるポリペプチドをコードする核酸配列とを含んでなるプラスミドベクター中に包含されている、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記プラスミドベクターがポリエチレンイミン(PEI)と会合している、請求項12に記載の医薬組成物。
- 配列番号11の配列を有し、かつホモサピエンスソマトスタチン2受容体タンパク質をコードする核酸配列と、開裂可能なFMDV(口蹄疫ウイルス)2Aペプチドによって連結された2種類のタンパク質であるホモサピエンスデオキシシチジンキナーゼタンパク質(dck)およびホモサピエンスウリジンモノホスフェートキナーゼタンパク質(umk)を含んでなるポリペプチドをコードする核酸配列とを含んでなる、プラスミドベクター。
- 前記ゲムシタビンを750 mg/m2/日以下の用量で投与する、請求項3に記載の製品。
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