JP2014534214A - 慢性副鼻腔炎の処置における脂質コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を処置、抑制、阻害、または予防する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、もしくはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分および/またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。また、本発明は、対象の鼻ポリープを処置、抑制、阻害、または予防する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、もしくはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分および/またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。【選択図】図3
Description
本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を処置、抑制、阻害、または予防する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーもしくはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分、および/またはその薬学的に許容可能な塩または薬学的産物を有する化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。また、本発明は、対象の鼻ポリープ(NP)を処置、抑制、阻害、または予防する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマーオリゴマーもしくはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分、および/またはその薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
酵素であるホスホリパーゼA2(PLA2、EC 3.1.1.4)を阻害する薬理活性を有する脂質コンジュゲートは、当業界において知られている。ホスホリパーゼA2は、sn−2位でのリン脂質の分解を触媒し、脂肪酸およびリゾリン脂質を産生する。この酵素の活性は、多様な細胞の機能、特にエイコサノイド産生物(プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエン)、血小板活性化因子、ならびにリゾリン脂質などの脂質介在物質の産生と相関しているとされてきた。
グリコサミノグリカン(GAG)は、フリーラジカル(ROS)、外因性PLA2、インターロイキン、および他の炎症性介在物質などの様々な細胞外薬剤、アレルゲン、増殖因子、ならびに分解酵素または浸潤−促進酵素(たとえば、ヘパリナーゼ、コラゲナーゼ、ヘパラナーゼ、ヒアルロニダーゼ)による攻撃または刺激から細胞膜を保護する高分子である。GAGが多く含まれている場合、細胞を損傷から保護する際に役立つ。
その研究が開始された当初から、脂質コンジュゲートは、細胞および臓器を有害な薬剤および発病過程からより広い範囲で保護するために集中的に研究室で研究されてきた。
慢性副鼻腔炎(CRS)は、副鼻腔(sinuses)および上気道の慢性炎症疾患である。
現在、CRSは、少なくとも12週間持続する、鼻および副鼻腔の粘膜の炎症により特徴づけられる疾患群として定義される。一部の推定によれば、米国において、CRS障害の疾患群の患者の外来来院数は毎年2200万人であり、救急来院数は500,000を超える。毎年のCRS関連のヘルスケアの出費は、35億ドルに達し得る。
臨床的に、CRSは、異質性の症状の複合であり、概して、粘膿性ドレナージ、鼻閉塞、顔面痛/顔面圧迫感、および嗅覚鈍麻/嗅覚脱失の2つ以上により特徴付けられる医学療法に抵抗する。臨床的に、CRSは、鼻ポリープを伴うCRS(CRSwNP)および鼻ポリープを伴わないCRS(CRSsNP)に分類される。通常、CRSwNPは、鼻閉塞および嗅覚の喪失に関連し、CRSsNPは、顔面痛/顔面圧迫感および頭痛に関連する。
鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎は多因子性疾患であり、高い頻度で喘息に関連し、場合によってはアスピリン過敏症と関連する。鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎は、主に、Th2型の特性を有し、好酸球増加症および典型的なサイトカインプロファイルを伴う。
黄色ブドウ球菌のスーパー抗原(SAS)は、この疾患の炎症の増幅および悪化に関与し得る。黄色ブドウ球菌は、広範囲のNP(この場合60〜70%)に隣接した粘液から単離される最もよく見られる微生物であり、SASに特異的なIgEが、NP組織内で通常見いだされる。さらに、黄色ブドウ球菌は、サイトカイン産生を刺激する末梢血Tリンパ球に作用し得るエンテロトキシンを産生する。
一実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を処置する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを処置する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態において、一般式(A)中のXは多糖である。一実施形態において、この多糖はカルボキシメチルセルロースであり、別の実施形態において、この多糖はグリコサミノグリカンである。一実施形態において、このグリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり、別の実施形態において、このグリコサミノグリカンはヘパリンである。一実施形態において、一般式(A)中のLはホスファチジルエタノールアミンであり、一実施形態において、Lはジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンである。
本発明は、細胞を保護する薬理活性の幅広い組み合わせを示す脂質コンジュゲートを使用する新規方法を提供する。これらの化合物は、喘息における気道閉塞を軽減し、胃腸疾患における粘膜組織を保護し、免疫反応を抑制し、皮膚の過敏症反応を軽減し、血管損傷および免疫反応に関連する細胞増殖を阻害し、血管系疾患および中枢神経系疾患に関連する細胞転移を阻害し、組織のタンパク質および細胞膜に対する酸化損傷を減弱し、ウイルスの拡散に干渉し、酵素活性を破壊する組織を低減し、ケモカインおよびサイトカインの細胞内のレベルを低下させることができる。したがって、これらの化合物は、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性呼吸器疾患、大腸炎、クローン病、中枢神経系の損傷、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、循環器疾患、侵襲性医療手順、侵襲性細胞増殖障害、抗酸化療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫疾患、ウイルス感染症、および過敏性結膜炎(hypersensitivity conjunctivitis)を含む多様な疾患状態の処置に有益である。
一実施形態において、本発明は、対象の閉塞性呼吸器疾患を処置する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の閉塞性呼吸器疾患を予防する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は副鼻腔炎である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は、物理的または解剖学的閉塞を含み、一実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は鼻ポリープである。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は鼻炎である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は副鼻腔炎(sinusitis)である。一実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は喘息である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患はアレルギー性鼻炎である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は慢性閉塞性肺障害である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は鼻ポリポーシスである。
一実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は慢性である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は急性である。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は特定の季節性である。
一実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を処置する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを処置する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する方法であって、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態において、一般式(A)中のXは多糖である。一実施形態において、この多糖はカルボキシメチルセルロースであり、別の実施形態において、この多糖はグリコサミノグリカンである。一実施形態において、このグリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり、別の実施形態において、このグリコサミノグリカンはヘパリンである。一実施形態において、一般式(A)中のLはホスファチジルエタノールアミンであり、一実施形態において、Lはジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンである。
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を処置する組成物の調製のための、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を予防する組成物の調製のための、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを処置する組成物の調製のための、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを予防する組成物の調製のための、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を処置する、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を予防する、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを処置する、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを予防する、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である、
化合物の使用を提供する。
一実施形態において、本発明の組成物を、副鼻腔炎を処置、抑制、阻害、または予防するために使用してもよい。一実施形態において、副鼻腔炎は、鼻腔および副鼻腔(sinus)の炎症である。一実施形態において、慢性副鼻腔炎(CRS)は、副鼻腔および上気道の慢性炎症疾患である。
一実施形態において、「慢性」副鼻腔炎は、12週間以上持続する。別の実施形態において、CRSは4週間超持続する。別の実施形態において、CRSは6週間超持続する。別の実施形態において、CRSは8週間超持続する。別の実施形態において、CRSは10週間超持続する。別の実施形態において、CRSは14週間超持続する。別の実施形態において、CRSは16週間超持続する。別の実施形態において、CRSは数か月〜数年持続する。
一実施形態において、CRSは、病初では、アレルゲン、環境刺激、真菌、細菌、またはウイルスなどの刺激により引き起こされる。一実施形態において、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌による。一実施形態において、真菌または細菌は、CRSの副鼻腔中にコロニーを形成することにより、攻撃的な炎症反応を引き起こす。別の実施形態において、本明細書で上述した刺激のいずれかは、CRSの炎症反応を引き起こす。
一実施形態において、本発明の組成物を、ポリープ、一実施形態においては鼻ポリープを処置、抑制、阻害、または予防するために使用してもよい。一実施形態において、ポリープは、体器官の表面からの組織の異常増殖である。一実施形態において、ポリープは、丸い形状、しずく型の形状、または変則的な形状を有していてもよい。一実施形態において、本発明の組成物を、鼻ポリポーシスを処置、抑制、阻害、または予防するために使用してもよい。
別の実施形態において、本発明は、対象のサイトカインレベルを低下させる方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象の基礎レベルに対するサイトカインレベルの上昇を元に戻す方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のIL−13レベルを低下させる方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のIL−5レベルを低下させる方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のインターフェロンγレベルを低下させる方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のIL−13レベルの上昇を戻す方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のIL−5レベルの上昇を戻す方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象のインターフェロンγレベルの上昇の戻す方法であって、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態において、一般式(A)中のXは多糖である。一実施形態において、この多糖はカルボキシメチルセルロースであり、別の実施形態において、この多糖はグリコサミノグリカンである。一実施形態において、このグリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり、別の実施形態において、このグリコサミノグリカンはヘパリンである。一実施形態において、一般式(A)中のLはホスファチジルエタノールアミンであり、一実施形態において、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンである。
一実施形態において、「処置する」または「予防する」は、症状の発症を遅らせること、症状の重症度の低下、急性の発症の重症度の低下、症状の数の低下、疾患関連の症状の発生の低下、症状の潜伏の低下、症状の回復、二次的症状の低下、二次感染の低下、患者の生存期間の延長、疾患の再発の予防、再発の発症の数または頻度の減少、兆候を示す発症間の潜伏期間の増加、持続する進行に対する時間の増加、寛解の促進、寛解の誘導、寛解の増強、回復の迅速化、または代替的な療法に対する効果の増加、または代替的な療法に対する抵抗の減少を指す。
一実施形態において、症状は原発性であり、別の実施形態において、症状は二次性である。一実施形態において、「原発性」は、病原での感染症の直接的な結果である症状を指し、一実施形態において、「二次性」は、原発性の原因から誘導され、または原発性の原因の結果として起こる症状を指す。
一実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、もしくはポリマーに結合した脂質部分もしくはリン脂質部分、ならびに/またはその薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置するための有効量で対象に投与ステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか1つを、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置するための有効量で対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、この慢性副鼻腔炎は、ポリープを伴う慢性副鼻腔炎である。
一実施形態において、本発明は、閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置する方法であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、もしくはポリマーに結合した脂質部分もしくはリン脂質部分、ならびに/またはその薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的産物を含む化合物を、閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置するための有効量で対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか1つを、慢性閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置するための有効量で対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は喘息である。
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸(didodecanoic acid)、胆汁酸、コール酸、またはコハク酸水素コレステロールであり、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴペプチド、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマチン(dermatin)、デルマチン硫酸、デキストラン、またはヒアルロン酸の二糖もしくは三糖モノマー単位であり、生理学的に許容可能なポリマーは、グリコサミノグリカン、ポリゲリン(「hemaccell」)、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン(ヘタスターチ)、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラチン硫酸(keratin sulfate)、へパラン硫酸、デルマチン(dermatin)、デルマチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、またはヒアルロン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはコンドロイチン硫酸である。別の実施形態において、このコンドロイチン硫酸は、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、またはそれらの誘導体である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヒアルロン酸である。
本発明の一実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分は、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、コンドロイチン−4−硫酸塩、コンドロイチン−6−硫酸塩、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、またはそれらのエーテルもしくはアルキルリン脂質誘導体であり、生理学的に許容可能なモノマーまたはポリマー部は、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、グルタル酸、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、ヘマセル(hemacell)、ヘタスターチ、またはヒアルロン酸である。別の実施形態において、リン脂質部分はホスファチジルエタノールアミンである。
一実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は、呼吸困難、多呼吸、または聴診もしくは放射線による気道閉塞の兆候を特徴とする肺における管腔経路の疾患である。閉塞性呼吸器疾患は、喘息、急性肺感染症、急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、およびアレルギー性鼻炎を含む。一実施形態において、この病態生理では、気道管腔の平滑筋の狭窄、気道管腔内部および周辺部における浸潤の蓄積が気流の妨害の原因となる。
一実施形態において、喘息は、気管支が狭くなり、呼吸困難を引き起こし得る疾患過程である。一実施形態において、この症状は、喘鳴、呼吸困難(特に、息の吐出困難)、胸部の緊張、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態において、喘息を悪化させる要因は、温度または湿度の急激な変化、アレルギー、上気道感染症、運動、ストレス、喫煙(たとえばタバコ)またはそれらの組み合わせを含む。
一実施形態において、鼻炎は、鼻の粘膜の炎症を含む。一実施形態において、アレルギー性鼻炎は、アレルギーの刺激に対する鼻の経路中の炎症反応である。一実施形態において、この症状は、鼻づまり、くしゃみ、鼻水、鼻のかゆみ、またはそれらの組み合わせを含む。
一実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、最も一般的には喫煙を原因とする進行性の疾患過程である。一実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、呼吸困難、喘鳴、慢性咳嗽であってもよい咳、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、健康上の合併症を引き起こしてもよく、一実施形態において、この健康上の合併症は気管支炎、肺炎、肺癌、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
サイトカインおよびケモカインの細胞の同化作用は、健康において重要な制御性作用とされる。しかしながら、ストレスまたは疾患に対する機能亢進性反応が引き金となる際に、これらの化合物は、過度に損傷組織に存在することにより、疾患状態をさらなる悪化へと押し上げる可能性がある。サイトカインの過剰産生は、敗血症、気道および肺損傷、腎不全、移植拒絶反応、皮膚損傷、腸損傷、癌の発生および転移反応、中枢神経系傷害、膣の細菌感染症などといった多くの疾患に関与する。
一実施形態において、本発明は、高分子量または低分子量であってもよい生理学的に許容可能な化学的部位に対して、脂質の極性頭部基を介して共有結合的にコンジュゲートした脂質の投与に基づく疾患処置の方法を提供する。
一実施形態において、本発明の脂質化合物(脂質コンジュゲート)は、一般式
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾリン脂質−Y]n−X
[ジアシルグリセロールY]n−X
[モノアシル−グリセロール-Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
であって、式中、
Yが、不在か、または2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、
nがXに結合する脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
式により記述される。
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾリン脂質−Y]n−X
[ジアシルグリセロールY]n−X
[モノアシル−グリセロール-Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
であって、式中、
Yが、不在か、または2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、
nがXに結合する脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
式により記述される。
本発明の一実施形態において、nは、1〜1000の値である。別の実施形態において、nは、1〜500の値である。別の実施形態において、nは、2〜500の値である。別の実施形態において、nは、2〜1000の値である。別の実施形態において、nは、1〜100の値である。別の実施形態において、nは、100〜300の値である。別の実施形態において、nは、300〜500の値である。別の実施形態において、nは、500〜800の値である。
一実施形態において、脂質コンジュゲート(脂質−コンジュゲート)として本明細書中で知られている本発明の脂質化合物は、ホスホリパーゼA2の酵素の細胞外の形体を阻害する特性に加え、複合的かつ強力な薬理学的効果の組み合わせを有することが新たに開示される。生理学的に許容可能なモノマーまたはポリマーに共有結合するホスファチジルエタノールアミンを含むこの一連の化合物は、PE−コンジュゲートとして本明細書に記載される。関連する誘導体は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、またはホスファチジルグリセロールであり、以下に記載される生物学的実験に基づき、この脂質部分が、脂質コンジュゲートと同一の治療結果を提供し、かつこの構造類似をこれらの化合物により共有するホスファチジルエタノールアミンに代えて使用される。本発明に関連する他の脂質コンジュゲート誘導体は、グリセロール骨格のC1またはC2位の脂質部分の脂肪酸基の少なくとも1つが、エステル結合ではなくエーテルまたはアルキル結合のどちらかにより付着した長鎖アルキル基により置換される。
本明細書に提供される構造式により定義するように、これらの化合物は、単一の生理的に許容可能なポリマー分子に結合する1〜1000の脂質部分間に脂質コンジュゲートを含む。
様々な疾患動物モデルおよび細胞モデルにおける脂質コンジュゲートの投与は、有意であり、予測できない細胞保護効果を呼び起こし、これらの効果は疾患の処置に有益である。このことにより、生物学的膜を安定化させ、細胞増殖を阻害し、フリーラジカルの産生を抑制し、一酸化窒素産生を抑制し、生物学的障壁を通した細胞の転移を低減させ、MCP−1、ENA−78、Gro αおよびCX3Cを含むケモカインレベルに影響を与え、遺伝子転写に影響を与え、MHC抗原の発現を修正し、細胞膜に直接結合し、細胞表面の水の構造を変化させ、酸化リポタンパク質の取り込みを阻害し、気道の平滑筋の狭窄を予防し、神経伝達物質の徐放を抑制し、腫瘍壊死因子α(TNF−α)の発現を低下させ、NFκBなどの転写因子の発現を修正し、PLA2に加えて、コラゲナーゼ、ヘパリナーゼ、ヒアルロニダーゼを含む細胞外分解酵素を阻害し、かつ白血球のウイルス感染症を阻害することができる。したがって、この脂質コンジュゲートは、特定の疾患を患う生物に対して広範囲にわたる細胞保護効果を提供し、1つ以上の統括的な組織損傷の病態生理学的機構は、膜の脆弱性を引き起こす酸化侵襲、血管組織における狭窄性のプラーク形成、血管新生および良性もしくは悪性の癌疾患、または乾癬を引き起こす細胞の過剰増殖、脳損傷または腫瘍細胞転移を引き起こす異常細胞転移、中枢神経系(CNS)侵襲、敗血症、ARDS、または免疫疾患に関連するケモカインおよびサイトカインの過度の発現、CNS侵襲、CVS疾患、または溶血を引き起こす細胞膜損傷、アテローム性動脈硬化症または再灌流損傷を引き起こす血液タンパク質および細胞膜の過酸化、CNS侵襲、再灌流損傷および敗血症性ショックを引き起こす過度の一酸化窒素産生、自己免疫疾患および移植拒絶などの同種免疫性症候群に関連する主要組織適合抗原(MHC)との相互作用を伴う。
本発明の一実施形態において、脂質または脂質コンジュゲートの有益な薬理学的特性は、臨床的使用のために適用されてもよく、ある疾患を処置する方法として本明細書に開示されてもよい。これらの方法の生物学的基礎は、以下に記載される標準的な細胞および動物の疾患モデルにより容易に例証され得る。
本明細書に記載される脂質コンジュゲートの薬理活性は、一部には、脂質部分の性質によるが、脂質コンジュゲートで観察される複合的かつ多様な薬理学的特性の組み合わせは、1つの化学的実体の中のいくつかの異なる薬剤として本質的に作用する化合物の構造の特性から生じる。したがって、たとえば、大腸炎またはクローン病において起こり得る内部粘膜損傷は、免疫抑制、抗炎症、抗酸化、一酸化窒素産生、または膜の安定化といった薬学的活性のいずれかまたは全てにより減弱されてもよい。アテローム性動脈硬化症において起こり得る管腔(periluminal)の損傷からの血管の保護は、抗増殖性、抗ケモカイン、抗酸化、抗遊走性効果からの活性を伴うものであってもよい。慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ、または閉塞性呼吸器疾患の処置または予防は、一酸化窒素、抗ケモカイン、抗増殖性、または膜安定化効果の抑制といった範囲の脂質コンジュゲートの多くの活性のうちのいずれか1つに関与していてもよい。
効力のある抗酸化性、抗酸化、膜安定化、抗増殖性、抗ケモカイン、抗遊走性、および抗炎症性活性に伴う単一の化学的実体を使用することにより、単一活性ごとに異なるいくつかの薬剤の使用に対する細胞保護の増加を提供する。併用または複数の異なる薬剤を通して複合的な活性を有する単一薬剤を使用することにより、活性分子を均一に送達することにより、薬剤代謝、毒性、および送達の問題を単純化する。また、本発明の化合物は、個々の成分中ではなく、併用分子中にのみ存在する特性を示す。
一実施形態において、本発明の化合物を、一時的な状態の急性処置に使用してもよく、または特に進行性疾患、再発性疾患または変性疾患の場合、慢性的に投与してもよい。本発明の一実施形態において、本化合物の濃度は、処置する状態の性質、患者の状態、投与経路、および本組成物の個々の耐容性を含む様々な要因に依存する。
別の実施形態において、本発明は、以前に開示されておらず、知られていない低分子量の脂質コンジュゲートであって、一般式
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾリン脂質−Y]n−X
[ジアシルグリセロールY]n−X
[モノアシル−グリセロール-Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
であって、式中、
Yが、不在か、2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴ糖、オリゴペプチド、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストランまたはヒアルロン酸の二糖もしくは三糖モノマー単位、グリコサミノグリカン、ポリゲリン(hemaccell)、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン(ヘタスターチ)、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、ケラチン、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、またはヒアルロン酸であり、nが、Xに結合した脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
一般式の薬理活性を得ることができる脂質コンジュゲートを提供する。
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾリン脂質−Y]n−X
[ジアシルグリセロールY]n−X
[モノアシル−グリセロール-Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
であって、式中、
Yが、不在か、2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴ糖、オリゴペプチド、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストランまたはヒアルロン酸の二糖もしくは三糖モノマー単位、グリコサミノグリカン、ポリゲリン(hemaccell)、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン(ヘタスターチ)、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、ケラチン、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、またはヒアルロン酸であり、nが、Xに結合した脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
一般式の薬理活性を得ることができる脂質コンジュゲートを提供する。
本発明の一実施形態において、nは、1〜1000の値である。別の実施形態において、nは、1〜500の値である。別の実施形態において、nは、1〜100の値である。別の実施形態において、nは、100〜300の値である。別の実施形態において、nは、300〜500の値である。別の実施形態において、nは、500〜800の値である。
本発明の別の実施形態において、これらの脂質コンジュゲート誘導体は、幅広い範囲の薬理活性を有し、疾患を処置するために投与される薬剤として高分子ポリマーを含む脂質コンジュゲートに対して類似しているとみなされる。他の本発明に関連する脂質コンジュゲートは、グリセロール骨格のC1およびC2位中の2つの長鎖アルキル基の少なくとも1つが、エステル結合ではなくエーテル結合またはアルキル結合に付着するグリセロ脂質部分である。
本発明は、以下の治療上の脂質コンジュゲート化合物、それらの化学的特性、それらの抗疾患活性、および疾患の処置における薬学的組成物としての使用方法においてさらに例示される。
化合物
本方法において、本発明の実施形態により、対象に投与される脂質コンジュゲートは、低分子量または高分子量のモノマーまたはポリマー部(本明細書に中でコンジュゲートした部分を指す)に対する極性頭部基の原子を介して共有結合した少なくとも1つの脂質部分を含む。望ましい場合、脂質コンジュゲート部をモノマーまたはポリマー部に結合するために、任意の架橋部を使用することができる。このコンジュゲートされた部分は、低分子量のカルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸、ジカルボキシ脂肪酸(dicarboxylic fatty acid)、アセチルサリチル酸、コール酸、コレステリルヘミスクシナート、単糖もしくは二糖、アミノ酸もしくはジペプチド、オリゴペプチド、糖タンパク質混合物、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ケラタン硫酸の単位を繰り返すようなグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位、またははより高分子量のペプチドもしくはオリゴペプチド、多糖、ポリグリカン、タンパク質、グリコサミノグリカン、またはグリコタンパク質混合物であってもよい。組成物の実施態様から、高分子量のリン脂質コンジュゲートおよび関連する類似体は、本明細書に記載される公開公報と同様に米国特許公報第5,064,817号の対象である。
本方法において、本発明の実施形態により、対象に投与される脂質コンジュゲートは、低分子量または高分子量のモノマーまたはポリマー部(本明細書に中でコンジュゲートした部分を指す)に対する極性頭部基の原子を介して共有結合した少なくとも1つの脂質部分を含む。望ましい場合、脂質コンジュゲート部をモノマーまたはポリマー部に結合するために、任意の架橋部を使用することができる。このコンジュゲートされた部分は、低分子量のカルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸、ジカルボキシ脂肪酸(dicarboxylic fatty acid)、アセチルサリチル酸、コール酸、コレステリルヘミスクシナート、単糖もしくは二糖、アミノ酸もしくはジペプチド、オリゴペプチド、糖タンパク質混合物、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ケラタン硫酸の単位を繰り返すようなグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位、またははより高分子量のペプチドもしくはオリゴペプチド、多糖、ポリグリカン、タンパク質、グリコサミノグリカン、またはグリコタンパク質混合物であってもよい。組成物の実施態様から、高分子量のリン脂質コンジュゲートおよび関連する類似体は、本明細書に記載される公開公報と同様に米国特許公報第5,064,817号の対象である。
本発明の一実施形態において、コンジュゲートキャリアー部はポリマーであり、共有結合したリン脂質部分位の比率は、ポリマーの性質、および使用する反応条件により、ポリマー分子あたり1〜1000の脂質残基の範囲を有してもよい。たとえば、この関連する開始物質の相対量または反応時間の範囲は、記載されるポリマーあたり高比率または低比率の脂質残基を伴う脂質コンジュゲート産物を得るために修正されてもよい。
「部」という用語は、化学的実体、さもなければ化学的化合物に対応することを意味し、共有結合により安定化した原子価を有する。
本発明の方法において使用する脂質コンジュゲートを産生するコンジュゲートした部位として使用することのできるポリマーの例は、多様な分子量および多様な化学種の、水に分散可能であり、または水に可溶であるポリマー、主に天然および合成ポリマー、たとえばグリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、ケラチン硫酸、デルマチン、硫酸塩、ポリゲリン(「Haemaccel」とも呼ばれ、尿素架橋を介して架橋し、分解されたゼラチンポリペプチドであり、ベーリング社により製造される)ポリゲリンを含む血漿増補液、ヒドロキシエチルデンプン(ヘタスターチ、HES)およびデキストラン(extrans)、食品および医薬品添加剤、可溶セルロース誘導体(たとえば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、ポリアミノ酸、炭化水素ポリマー(たとえば、ポリエチレン)、ポリスチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレンオキシド(たとえば、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシエチレングリコール)、ポリビニルプロリジン、多糖、アルギン酸塩、同化可能なガム(たとえば、キサンタンガム)、ペプチド、注入可能な血液タンパク質(たとえば、血清アルブミン)、シクロデキストリン、ならびにそれらの誘導体を含んでもよい。
本発明の方法において使用する脂質コンジュゲートを産生するためにコンジュゲートされた部位として使用することのできるモノマー、ダイマー、およびオリゴマーの例は、単糖もしくは二糖、カルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸、ジカルボキシ脂肪酸、アセチルサリチル酸、コール酸、コレステリルヘミスクシナート、およびヘパリン、へパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマチン硫酸、ケラチン、ケラチン硫酸、またはデキストランを含むグリコサミノグリカンの二糖および三糖のモノマー単位であってもよい。
いくつかの場合、本発明の実施形態により、脂質コンジュゲートの調製のために選択したモノマーまたはポリマーは、それ自体が選択した生物学的特性を有していてもよい。たとえば、ヘパリンおよびヒアルロン酸の両方は、既知の生理学的な機能を有する物質である。しかしながら、本発明において、開始物質としてこれら物質から形成された脂質コンジュゲートは、リン脂質に対する共有結合により結合していないヘパリンまたはヒアルロン酸の投与から予測される活性よりも、新規かつより広い範囲の薬学的活性を示す。以下に記載される標準となる比較実験により、(CMPE、CMC−Peor CMEを指す)カルボキシメチルセルロース、(HYPE、HyPEおよびHyal−PEを指す)ヒアルロン酸、(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa−PEを指す)ヘパリン、(CSAPE、CsaPE、CsAPEを指す)コンドロイチン硫酸A、(HemPE、HEMPEを指す)ポリゲリン(hemaccell)、または(HesPE、HESPEを指す)ヒドロキシエチルデンプンに結合するホスファチジルエタノールアミン(PE)は、遊離したコンジュゲート(上述のようなポリマーなど)に対して強力かつ様々な範囲を有する有益な薬学的活性の観点から特に優れている。実際には、これら後半部の物質は、一般的に、本明細書に記載される大部分の疾患の処置方法において有益とみなされず、虚血性血管疾患などの特定の場合に医学的に処方の際に使用される。これらを薬物として処方する際の濃度は、桁違いに高い。したがって、ホスファチジルエタノールアミンまたは、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセロール(PG)などの極性頭部基に関して異なる関連リン脂質などのリン脂質は、開始物質単独と比較した際に、新規薬理学的特性を有する化合物の形体となる。
本明細書に記載される生物学的に活性した脂質コンジュゲートは、血管系における脂質コンジュゲートを維持することが望ましい場合に、たとえば、50,000超(最大数十万の)分子量となり、血管外系に対して標的化することが望ましい場合に、50,000未満の分子量となるように、幅広い範囲の分子量を有することができる。このコンジュゲートされた部位の分子量および化学構造に関する唯一の限定として、望ましい生物学的活性を欠いている脂質コンジュゲートをもたららさないこと、または、脂質コンジュゲートが、本明細書に記載される使用方法における薬剤として使用するとみなされない程度まで化学的または生理学的に不安定となることが挙げられる。
一実施形態において、本発明による化合物は、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の数であり、
L、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(A)
式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の数であり、
L、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(I)によって表され、
(I)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在か、2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、または生理学的に許容可能なポリマーであり、Xが、グルコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
Yが不在である場合、ホスファチジルエタノールアミンが、アミド結合を介してXに直接結合し、Yがスペーサーである場合、このスペーサーが、アミド結合またはエステル結合を介してXに直接結合し、アミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接結合する。
(I)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在か、2〜30の範囲の長さの原子を有するスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、または生理学的に許容可能なポリマーであり、Xが、グルコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
Yが不在である場合、ホスファチジルエタノールアミンが、アミド結合を介してXに直接結合し、Yがスペーサーである場合、このスペーサーが、アミド結合またはエステル結合を介してXに直接結合し、アミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接結合する。
本発明の方法において使用するための好ましい化合物は、コンジュゲートしたX部として、以下の、酢酸塩、酪酸塩、グルタル酸塩、コハク酸塩、ドデカノアート、ジドデカノアート、マルトース、ラクトビオン酸、デキストラン、アルギン酸塩、アスピリン、コール酸塩、コレステリルヘミスクシナート、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、ポリゲリン(hemaccell)、ポリエチレングリコールおよびポリカルボキシル化ポリエチレングリコールのうちの1つを含む。PE−コンジュゲートを調製するための開始物質として使用されるポリマーは、1〜2,000kDaの分子量で変動してもよい。
ホスファチジルエタノールアミン(PE)部の例は、リン脂質のグリセロール骨格に付着した2つの脂肪酸基の鎖の長さが、2〜30の炭素原子で変動し、これらの脂肪酸は、飽和型および/または不飽和型の炭素原子を含むリン脂質類似体である。脂肪酸鎖に代えて、リン脂質のグリセロール骨格に直接またはエーテル結合を介して付着したアルキル鎖は、PE類似体として含まれる。本発明により、最も好ましいPE部は、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(dipalmitoylphosphatidy−ethanolamine)である。
ホスファチジルエタノールアミンおよびその類似体は、天然、合成、および半合成誘導体ならびにそれらのアイソマーを含む様々な原料由来のものであってもよい。
PE部の代わりに使用することのできるリン脂質は、共有結合によりN−メチル−PEのアミノ基を介して結合するN−メチルPE誘導体およびそれらの類似体、共有結合により、N,N−ジメチル‐PEのアミノ基を介して結合した、N,N−ジメチル‐PEおよびそれらの類似体、ホスファチジルセリン(PS)およびパルミトイル−ステアロイル‐PS、様々な原料からの天然のPS、半合成PS、合成、天然、および人口のPSなどのそれらの類似体、ならびにそれらのアイソマーである。本発明のコンジュゲートした部位として有益な他のリン脂質は、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジン酸およびホスファチジルグリセロール(PG)、ならびにリン脂質、リゾリン脂質、ホスファチジン酸(phosphatidyic acid)、スフィンゴミエリン、リゾスフィンゴミエリン、セラミド、およびスフィンゴシンを含むそれらの誘導体である。
PE−コンジュゲートおよびPS−コンジュゲートでは、このリン脂質は、リン脂質極性頭部基の窒素原子を介し、直接またはスペーサー基を介してコンジュゲートしたモノマーまたはポリマー部に結合されている。PC、PI、およびPGコンジュゲートでは、このリン脂質は、極性頭部基の窒素原子または酸素原子の内の1つを介して、直接もしくはスペーサー基を介してコンジュゲートしたモノマーまたはポリマー部に結合される。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(II)によって表され、
(II)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在か、2〜30の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グルコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
Yが不在である場合、ホスファチジルセリンが、アミド結合を介してXに直接結合し、Yがスペーサーである場合、このスペーサーが、アミド結合またはエステル結合を介してXに直接結合し、アミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接結合する。
(II)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在か、2〜30の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グルコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
Yが不在である場合、ホスファチジルセリンが、アミド結合を介してXに直接結合し、Yがスペーサーである場合、このスペーサーが、アミド結合またはエステル結合を介してXに直接結合し、アミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接結合する。
別の実施形態において、本発明による化合物は、
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
であり、式中、
Yが不在であるか、または2〜30の範囲の長さであるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、nが1〜1000の値であり、このホスファチジルセリンは、YまたはXに結合してもよく、もしYが不在であるならば、ホスファチジルセリンのCOO−部を介して結合してもよい。
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
であり、式中、
Yが不在であるか、または2〜30の範囲の長さであるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、nが1〜1000の値であり、このホスファチジルセリンは、YまたはXに結合してもよく、もしYが不在であるならば、ホスファチジルセリンのCOO−部を介して結合してもよい。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(III)によって表され、
(III)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在か、またはイノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グルコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
ホスファチジル、Z、Y、およびZ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(III)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在か、またはイノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グルコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
ホスファチジル、Z、Y、およびZ間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(IV)によって表され、
(IV)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型の、2〜30の炭素長さの原子のアルキル鎖であり、
Zが、不在か、またはイノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(IV)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、直鎖状、飽和型、モノ−不飽和型、またはポリ不飽和型の、2〜30の炭素長さの原子のアルキル鎖であり、
Zが、不在か、またはイノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(V)によって表され、
(V)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(V)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(VI)によって表され、
(VI)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(VI)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(VII)によって表され、
(VII)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(VII)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
本発明の一実施形態において、Zが不在のホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジン酸(PA)、およびホスファチジルグリセロール(PG)コンジュゲートは、一般式(III)の化合物として本明細書に定義される。
本発明の一実施形態において、Yは不在である。限定するものではないが、本発明の実施形態による、光学架橋基(スペーサー)Yを形成する適切な二価の基の例は、例えば、2以上、好ましくは4〜30の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキレン、−CO−アルキレン−CO、−NH−アルキレン−NH−、−CO−アルキレン−NH−、−NH−アルキレン−NHCO−アルキレン−NH、アミノ酸、シクロアルキレンであり、各アルキレンは、直鎖または分枝状であり、2つ以上、好ましくは2〜30の原子を、−(−O−CH(CH3)CH2−)x−の鎖中に含み、xは、1以上の整数である。
本発明の実施形態により、伝統的なリン脂質構造に加えて、本発明において使用する関連誘導体は、エステル結合に代えて、エーテルまたはアルキル結合を含むC1またはC2位で修飾されたリン脂質である。本発明の一実施形態において、アルキルリン脂質誘導体およびエーテルリン脂質誘導体は、本明細書に例示される。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(VIII)によって表され、
(VIII)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(VIII)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(IX)によって表され、
(IX)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(IX)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(IXa)によって表され、
(IXa)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(IXa)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(IXb)によって表され、
(IXb)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(IXb)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(X)によって表され、
(X)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
セラミドホスホリル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(X)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
セラミドホスホリル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XI)によって表され、
(XI)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが1〜1000の値であり、
Yが不在の場合、スフィンゴシルはアミド結合を介してXに結合し、Yがスペーサーの場合、このスペーサーはXに直接結合し、アミド結合を介してスフィンゴシンに結合し、アミド結合もしくはエステル結合を介してXに結合する。
(XI)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが1〜1000の値であり、
Yが不在の場合、スフィンゴシルはアミド結合を介してXに結合し、Yがスペーサーの場合、このスペーサーはXに直接結合し、アミド結合を介してスフィンゴシンに結合し、アミド結合もしくはエステル結合を介してXに結合する。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XII)によって表され、
(XII)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Lがセラミドであり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
セラミド、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XII)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Lがセラミドであり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
セラミド、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XIII)によって表され、
(XIII)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
ジグリセリル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XIII)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
ジグリセリル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XIV)によって表され、
(XIV)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
グリセロ脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XIV)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
グリセロ脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XV)によって表され、
(XV)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
グリセロ脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XV)
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
グリセロ脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XVI)によって表され、
(XVI)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XVI)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XVII)によって表され、
(XVII)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XVII)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XVIII)によって表され、
(XVIII)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XVIII)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XIX)によって表され、
(XIX)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XIX)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XX)によって表され、
(XX)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XX)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
別の実施形態において、本発明による化合物は、一般式(XXI)によって表され、
(XXI)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
(XXI)
式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xが、グリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である。
本発明の一実施形態において、グリコサミノグリカンは、特に、ヒアルロン酸、ヘパリン、へパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、またはそれらの誘導体であってもよい。
別の実施形態において、グリコサミノグリカンは、グリコサミノグリカンの二糖および三糖のモノマー単位である。別の実施形態において、コンドロイチン硫酸は、特に、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、またはそれらの誘導体である。
本発明の一実施形態において、グリコサミノグリカンの糖の環部は、未変化である。別の実施形態において、未変化とは閉鎖していることを指す。別の実施形態において、未変化は天然であることを指す。別の実施形態において、未変化は壊れていない状態を指す。
本発明の一実施形態において、本発明による化合物のいずれかの化合物における脂質またはリン脂質の構造は未変化である。別の実施形態において、本発明による化合物のいずれかの脂質またはリン脂質の天然の構造は維持される。
一実施形態において、本発明による化合物は、生分解性である。
一実施形態において、本発明による化合物は、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、ホスファチジルであり、
Zが、エタノールアミンであり、LおよびZが、化学的に結合してホスファチジルエタノールアミンを与え、
Yが不在であり、
Xが、ヒアルロン酸であり、
nが、1〜1000の値であり、
ホスファチジルエタノールアミンおよびヒアルロン酸間の結合のいずれかが、アミド結合である。
(A)
式中、
Lが、ホスファチジルであり、
Zが、エタノールアミンであり、LおよびZが、化学的に結合してホスファチジルエタノールアミンを与え、
Yが不在であり、
Xが、ヒアルロン酸であり、
nが、1〜1000の値であり、
ホスファチジルエタノールアミンおよびヒアルロン酸間の結合のいずれかが、アミド結合である。
一実施形態において、本発明による化合物は、一般式(A)の構造により表され、
(A)
式中、
Lが、ホスファチジルであり、
Zが、エタノールアミンであり、LおよびZが、化学的に結合してホスファチジルエタノールアミンを与え、
Yが不在であり、
Xがコンドロイチン硫酸であり、
nが、1〜1000の値であり、
ホスファチジルエタノールアミンおよびコンドロイチン硫酸間の結合のいずれかが、アミド結合である。
(A)
式中、
Lが、ホスファチジルであり、
Zが、エタノールアミンであり、LおよびZが、化学的に結合してホスファチジルエタノールアミンを与え、
Yが不在であり、
Xがコンドロイチン硫酸であり、
nが、1〜1000の値であり、
ホスファチジルエタノールアミンおよびコンドロイチン硫酸間の結合のいずれかが、アミド結合である。
別の実施形態において、本発明は、喘息を患う対象を処置する方法であって、本発明の化合物のいずれか1つまたはそれらの組み合わせを、喘息を患う対象を処置する有効量において、対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、対象の喘息を予防する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、鼻炎を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか1つまたはそれらの組み合わせを、鼻炎を患う対象を処置するための有効量において、対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、対象の鼻炎を予防する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、アレルギー性鼻炎を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか1つまたはそれらの組み合わせを、アレルギー性鼻炎を患う対象を処置するための有効量において、対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、対象のアレルギー性鼻炎を予防する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか1つまたはそれらの組み合わせを、慢性閉塞性肺疾患を患う対象を処置するための有効量において対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、対象の慢性閉塞性肺疾患を予防する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、閉塞性呼吸器疾患を患う対象を処置する方法であって、本発明による化合物のいずれか1つまたはそれらの組み合わせを、閉塞性呼吸器疾患を処置するための有効量において対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)またはそれらのいずれかの組み合わせの構造により表される化合物を含む。別の実施形態において、この閉塞性呼吸器疾患は喘息を含む。別の実施形態において、閉塞性呼吸器疾患は鼻炎を含む。別の実施形態において、この閉塞性呼吸器疾患はアレルギー性鼻炎を含む。別の実施形態において、この閉塞性呼吸器疾患は慢性閉塞性肺疾患を含む。別の実施形態において、本発明は、対象における、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性呼吸器疾患、またはそれらの組み合わせを予防する方法を提供する。
本発明の実施形態による方法において使用する好ましい例示的な脂質コンジュゲートは、脂質/リン脂質部分が、以下に列挙される架橋部を介して直接的または間接的に結合される脂質コンジュゲートである。
本発明の一実施形態において、投与される化合物は、生理学的に許容可能なキャリアーまたは溶媒と組み合わせたHyPE、CSAPE、CMPE、HemPE、HesPE、DexPEおよびAs−PE、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩である。これらのポリマーは、コンジュゲート部として選択される際に、200〜2,000,000ダルトンの分子量において変動してもよい。様々な分子量が、望ましい生物学的効果を有することが以下の部分で示される。
本実施例の化合物に加えて、本発明のさらなる例示的な化合物を、以下の部分に例示する。
新規化合物
コンジュゲートされた部分(X)が、サリチル酸塩、胆汁酸、コハク酸水素コレステロール、またはヘパリン、へパラン硫酸、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、ヒアルロン酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、もしくはデルマタン硫酸などのポリグリコサミノグリカンの二糖または三糖のモノマー単位である、低分子量の脂質コンジュゲートは以前に記載されるものではなかった。本発明の実施形態により、これら新規の化合物は、他の脂質コンジュゲートとして以下に例示される同様の生物学的活性プロファイルを示し、一般式
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾリン脂質−Y]n−X
[ジアシルグリセロールY]n−X
[モノアシル−グリセロール-Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
式中、
Yが、不在か、2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、Xに結合した脂質分子の数であり、1〜100の値である、
式を有する。
コンジュゲートされた部分(X)が、サリチル酸塩、胆汁酸、コハク酸水素コレステロール、またはヘパリン、へパラン硫酸、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、ヒアルロン酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、もしくはデルマタン硫酸などのポリグリコサミノグリカンの二糖または三糖のモノマー単位である、低分子量の脂質コンジュゲートは以前に記載されるものではなかった。本発明の実施形態により、これら新規の化合物は、他の脂質コンジュゲートとして以下に例示される同様の生物学的活性プロファイルを示し、一般式
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾリン脂質−Y]n−X
[ジアシルグリセロールY]n−X
[モノアシル−グリセロール-Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
式中、
Yが、不在か、2〜30の原子の範囲の長さのスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、Xに結合した脂質分子の数であり、1〜100の値である、
式を有する。
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、二糖単位のポリマー(X)である。別の実施形態において、このポリマー中の二糖単位はmである。別の実施形態において、mは2〜10,000の値である。別の実施形態において、mは、2〜500の値である。別の実施形態において、mは2〜1,000の値である。別の実施形態において、mは、50〜500の値である。別の実施形態において、mは2〜2000の値である。別の実施形態において、mは500〜2000の値である。別の実施形態において、mは1000〜2000の値である。別の実施形態において、mは2000〜5000の値である。別の実施形態において、mは3000〜7000の値である。別の実施形態において、mは5000〜10,000の値である。別の実施形態において、グリコサミノグリカンの二糖単位は、1つの脂質部分またはリン脂質部分に結合されてもよい。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの各二糖単位は、0または1つの脂質部分もしくはリン脂質部分に結合されてもよい。別の実施形態において、この脂質部分またはリン脂質部分は、二糖単位の−COOHに結合される。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分および二糖単位間の結合はアミド結合である。
一実施形態において、本発明は、本発明の脂質−GAGコンジュゲートまたはリン脂質−GAGコンジュゲート、およびそれらの使用方法を提供し、このコンジュゲートは、一般式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIIa)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、および(XXII)の構造により表される。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kD〜90kDである。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kD〜60kDである。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kD〜40kDである。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kD〜15kDである。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kD〜20kDである。別の実施形態において、脂質−GAGコンジュゲートは、リン脂質−GAGコンジュゲートである。
本発明の一実施形態において、低分子量のホスファチジルエタノールアミン(PE)コンジュゲートは、式(I)であって、
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、5kDおよび20kDの間である。別の実施形態において、nは、1〜100である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、5kDおよび20kDの間であり、nは1〜100である。
本発明の一実施形態において、低分子量のホスファチジルセリン(PS)コンジュゲートは、式(II)であって、
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は5kDおよび20kDの間である。別の実施形態において、nは、1〜100の間の数である。別の実施形態において、グリコサミノグリカンは、5kDおよび20kDの間であり、nは1〜100の間である。
本発明の一実施形態において、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、およびホスファチジルグリセロール(PG)コンジュゲートは、式(III)であって、
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、5kDおよび20kDの間である。別の実施形態において、nは1〜100の値である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、5kDおよび20kDの間であり、nは1〜100である。
光学架橋基Yを形成する適切な二価の基の例は、たとえば、2以上、好ましくは4〜18の炭素原子の、直鎖または分枝鎖アルケン、−CO−アルケン−CO、−NH−アルキレン−NH、−CO−アルキレン−NH−、シクロアルキレンであって、各例のアルキレンは直鎖または分枝鎖であり、2以上、好ましくは2〜18の炭素原子をこの鎖-(-O-CH(CH3)CH2-)x-中に含み、式中、xは1以上の整数である。
別の実施形態において、伝統的なリン脂質構造に加え、本発明において使用する関連誘導体は、エステル結合に代えてエーテルまたはアルキル結合を含むC1またはC2位で修飾されたリン脂質である。これらの誘導体は、一般式(VIII)および(IX)であって、
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、5kDおよび20kDの間である。別の実施形態において、nは1〜100の値である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、5kDおよび20kDの間であり、nは1〜100である。
別の実施形態において、本発明の使用する低分子量の関連誘導体は、式(X)、(XI)、および(XII)であって、
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、5kDおよび20kDの間である。別の実施形態において、nは1〜100の値である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、5kDおよび20kDの間であり、nは1〜100である。
別の実施形態において、本発明の使用する低分子量の関連誘導体は、式(XIII)であり、
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトールまたはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトールまたはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、単糖もしくは二糖、カルボキシル化二糖、モノもしくはジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロール、ジもしくはトリペプチド、オリゴペプチド、三糖、またはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸、もしくはグリコサミノグリカンの二糖もしくは三糖モノマー単位であり、
nが、X分子に結合した脂質分子の数であり、1〜1000の値である、
式の化合物として上述の本明細書に定義される。
別の実施形態において、このグリコサミノグリカンの分子量は、5kDおよび20kDの間である。別の実施形態において、nは1〜100の値である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、5kDおよび20kDの間であり、nは1〜100である。
別の実施形態において、本発明による低分子量の関連誘導体は、一般式(A)、(I)‐(XXI)のいずれかにより本明細書中に例示されてもよい。
本発明の一実施形態において、Xは、共有結合して脂質にコンジュゲートされる。別の実施形態において、xはアミド結合を介して脂質に共有結合的にコンジュゲートされる。別の実施形態において、xはエステル結合を介して脂質に共有結合的にコンジュゲートされる。別の実施形態において、この脂質はホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態において、GAGは、特に、コンドロイチン硫酸である。別の実施形態において、このコンジュゲートは生分解性である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、5kDおよび20kDの間である。
一実施形態において、本発明は、好ましい治療上の特性を有する化合物を得るため、脂質に共有結合的にコンジュゲートしたグリコサミノグリカン(GAG)化合物を提供する。別の実施形態において、このGAG化合物は、アミド結合を介して脂質に共有結合的にコンジュゲートされる。別の実施形態において、このGAG化合物は、エステル結合を介して脂質に共有結合的にコンジュゲートされる。別の実施形態において、この脂質は、特にホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態において、このGAGは特に、コンドロイチン硫酸である。別の実施形態において、このコンジュゲートは生分解性である。別の実施形態において、このグリコサミノグリカンは、5kDおよび20kDの間である。
一実施形態において、本発明は、GAGを含む低分子量の脂質−ポリマーコンジュゲートを指し、このGAGの平均分子量は、5kDおよび90kDの間である。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kDおよび60kDの間である。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kDおよび40kDの間である。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kDおよび15kDの間である。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kDおよび20kDの間である。別の実施形態において、このGAGの平均分子量は、5kDおよび25kDの間である。
細胞表面GAGは、活性酸素種およびフリーラジカル、エンドトキシン、サイトカイン、侵襲を促進する酵素、ならびに細胞外マトリックスおよび基底膜の分解、細胞侵襲性、白血球の血管外漏出および浸潤、走化性などを促進する薬剤などの多様な損傷を与える薬剤および工程から細胞を保護する鍵となる役割を果たす。さらに、細胞表面GAGは、細菌感染症、ウイルス性感染症、および寄生虫感染症から細胞を保護し、ならびにそれらの条片を、微生物の相互作用およびその後の内部移行に細胞を曝露させる。したがって、細胞表面GAGが多くなることにより、細胞を傷害性工程から保護することが補助される。したがって、本発明の一実施形態において、PLA2阻害剤(inhibitos)は、GAGまたはGAG−模倣型分子にコンジュゲートした。別の実施形態において、これらの脂質コンジュゲートは、様々な傷害性工程から幅広く保護することができ、傷害性のある生化学的介在物質(medistors)から細胞を保護することが要求される疾患の回復において有効である。
別の実施形態において、GAG−模倣型分子は、特に負に帯電した分子であってもよい。別の実施形態において、GAG−模倣型分子は、特にサリチル酸塩誘導体であってもよい。別の実施形態において、GAG−模倣型分子は、特にジカルボン酸であってもよい。
化合物の調製
一部の高分子量の脂質コンジュゲートの調製は、米国特許第5,064,817号の対象であり、本明細書に参照として組み込まれる。これらの合成方法は、以下に反復されており、低分子、すなわち、コンジュゲートされた部分としてのモノマーおよびダイマーを含む脂質コンジュゲートの調製がこれらの合成方法に適用可能であるとして、当業者により容易であり明白であるとされる手順を修正して適用することができるとみなされる。
一部の高分子量の脂質コンジュゲートの調製は、米国特許第5,064,817号の対象であり、本明細書に参照として組み込まれる。これらの合成方法は、以下に反復されており、低分子、すなわち、コンジュゲートされた部分としてのモノマーおよびダイマーを含む脂質コンジュゲートの調製がこれらの合成方法に適用可能であるとして、当業者により容易であり明白であるとされる手順を修正して適用することができるとみなされる。
コンジュゲートされた部分に対して選択された開始化合物が、開始脂質化合物に関する置換基に活性があるとみなすまたはみなすことのできる置換基を有する際、このコンジュゲートされたキャリアー部は、脂質分子に直接結合して、脂質コンジュゲートを産生してもよい。もし、活性があるとみなすことのできない際には、二官能性結合開始物質を、間接的に2つの分子を結合させるために使用することができる。
脂質コンジュゲートは、たとえば、米国特許第5,064,817号および米国特許公開公報第2011−0130555号に記載される一般的な反応スキームにより、PL部に直接または間接的に、たとえば、モノマーまたはポリマーといった極性コンジュゲートを結合することにより調製される。
たとえば、PEコンジュゲートの前駆物質として使用されるアセチル化PEを用いて、様々な長さのジカルボン酸を、スペーサーとして使用することができる。これらの酸を、天然、半合成または合成PEに結合することができる。
たとえば、PEを、米国特許第5,064,817号および米国特許公開公報第2011−0130555号において記載されるように、間接的にアミノデキストランに結合することができる。
脂肪酸が結合されているポリアミノ酸、カルボキシメチルセルロース、またはポリマーなどのカルボン酸基を伴うポリマーは、米国特許第5,064,817号に記載されるスキームにより、PEに直接結合することができる。
これらの実施例は、例示のみの目的にて得られるものであり、本発明の範囲または趣旨を限定する意図を有するものではなく、試薬および方法における多くの修正が、当業者に対して可能であることが理解される。脂質コンジュゲートにより示される幅広い範囲の薬理学的特性に基づき、式I−XXIにより包有された化合物は、明示的に上述される特性に加え、以下に記載される疾患を処置する方法において有益であることを示す同一の生物学的活性を有すると思われる。
一実施形態において、本発明は、一般式(A)
(A)
であって、式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在、エタノールマイン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の長さの範囲の原子のスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
L、Z、Y、およびX間のいずれかの結合が、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表される化合物の調製のための工程であり、
特に、
LをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、LがYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、LがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(A)の構造により表される化合物を調製する、化合物の調製する工程を提供する。
(A)
であって、式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在、エタノールマイン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の長さの範囲の原子のスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
L、Z、Y、およびX間のいずれかの結合が、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表される化合物の調製のための工程であり、
特に、
LをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、LがYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、LがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(A)の構造により表される化合物を調製する、化合物の調製する工程を提供する。
別の実施形態において、本発明は、一般式(I)
(I)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、または生理学的に許容可能なポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値である、
式の構造により表され、
Yが不在である場合、このホスファチジルエタノールアミンは、アミド結合を介して直接Xに結合し、Yがスペーサーである場合、このスペーサーは、アミド結合またはエステル結合を介してXに結合し、かつアミド結合を介したホスファチジルエタノールに直接結合され、特に、
ホスファチジルエタノールアミンをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと、
を含み、
Yが不在である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、Xに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(I)の構造により表される化合物を調製する化合物の調製する工程を提供する。
(I)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、または生理学的に許容可能なポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値である、
式の構造により表され、
Yが不在である場合、このホスファチジルエタノールアミンは、アミド結合を介して直接Xに結合し、Yがスペーサーである場合、このスペーサーは、アミド結合またはエステル結合を介してXに結合し、かつアミド結合を介したホスファチジルエタノールに直接結合され、特に、
ホスファチジルエタノールアミンをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと、
を含み、
Yが不在である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、Xに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(I)の構造により表される化合物を調製する化合物の調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、このホスファチジルエタノールアミンは、
構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分である。
構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分である。
別の実施形態において、本発明は、一般式(II)
(II)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値である、
式の構造により表され、
Yが不在である場合、このホスファチジルセリンがアミド結合を介してXに直接結合し、Yがスペーサーである場合、このスペーサーがアミド結合またはエステル結合を介してXに、かつアミド結合を介してホスファチジルセリンに直接結合され、
特に、
ホスファチジルセリンをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Yが不在の場合、ホスファチジルセリンは、Xに直接コンジュゲートされる、
ことにより、一般式(II)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(II)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値である、
式の構造により表され、
Yが不在である場合、このホスファチジルセリンがアミド結合を介してXに直接結合し、Yがスペーサーである場合、このスペーサーがアミド結合またはエステル結合を介してXに、かつアミド結合を介してホスファチジルセリンに直接結合され、
特に、
ホスファチジルセリンをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Yが不在の場合、ホスファチジルセリンは、Xに直接コンジュゲートされる、
ことにより、一般式(II)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、ホスファチジルセリンは、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分である。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分である。
一実施形態において、本発明は、一般式(III)
(III)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
ホスファチジル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
ホスファチジルをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、ホスファチジルがYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、ホスファチジルがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(III)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(III)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
ホスファチジル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
ホスファチジルをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、ホスファチジルがYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、ホスファチジルがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(III)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、ホスファチジルが、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい
一実施形態において、本発明は、一般式(IV)
(IV)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質はYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZはXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質はXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(IV)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(IV)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質はYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZはXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質はXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(IV)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(V)
(V)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質が、Yに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(V)の構造により表される化合物を調製するための工程を提供する。
(V)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質が、Yに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(V)の構造により表される化合物を調製するための工程を提供する。
本発明の一実施形態において、このリン脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(VI)
(VI)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(VI)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(VI)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(VI)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(VII)
(VII)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(VII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(VII)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(VII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(VIII)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(VIII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(VIII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(IX)
(IX)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXにコンジュゲートされる
ことにより、一般式(IX)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(IX)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXにコンジュゲートされる
ことにより、一般式(IX)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(IXa)
(IXa)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより一般式(IXa)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(IXa)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより一般式(IXa)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(IXb)
(IXb)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(IXb)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(IXb)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
リン脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
リン脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、リン脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、リン脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(IXb)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、リン脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(X)
(X)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
セラミドホスホリル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
セラミドホスホリルをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、セラミドホスホリルが、Yに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、セラミドホスホリルがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(X)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(X)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
セラミドホスホリル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
セラミドホスホリルをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、セラミドホスホリルが、Yに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、セラミドホスホリルがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(X)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、セラミドホスホリルは、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XI)
(XI)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
Yが不在であり場合、スフィンゴシルがアミド結合を介して直接結合され、Yがスペーサーである場合、スペーサーはアミド結合を介して直接Xおよびスフィンゴシルに結合され、アミドまたエステル結合を介してXに結合される
式の構造により表され、
スフィンゴシルをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Yが不在である場合、スフィンゴシルがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XI)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XI)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
Yが不在であり場合、スフィンゴシルがアミド結合を介して直接結合され、Yがスペーサーである場合、スペーサーはアミド結合を介して直接Xおよびスフィンゴシルに結合され、アミドまたエステル結合を介してXに結合される
式の構造により表され、
スフィンゴシルをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Yが不在である場合、スフィンゴシルがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XI)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、スフィンゴシルは、構造
R1が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
R1が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XII)
(XII)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Lがセラミドであり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
セラミド、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
セラミドをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、セラミドがYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、セラミドがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XII)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Lがセラミドであり、
Zが、不在、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
セラミド、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
セラミドをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、セラミドがYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、セラミドがXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、セラミドは、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XIII)
(XIII)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
ジグリセリル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式により表され、
特に、
ジグリセリルをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、ジグリセリルが、Yに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、Zが、Xに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、ジグリセリルが、Xに直接コンジュゲートされることにより、
一般式(XIII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XIII)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
ジグリセリル、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式により表され、
特に、
ジグリセリルをZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、ジグリセリルが、Yに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、Zが、Xに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、ジグリセリルが、Xに直接コンジュゲートされることにより、
一般式(XIII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、ジグリセリルは、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XIV)
(XIV)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
グリセロ脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
グリセロ脂質をZにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、グリセロ脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、グリセロ脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XIV)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XIV)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
グリセロ脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
グリセロ脂質をZにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、グリセロ脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、グリセロ脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XIV)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、グリセロ脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XV)
(XV)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
グリセロ脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
グリセロ脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、グリセロ脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、グリセロ脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XV)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XV)
であって、式中、
R1が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、Xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
グリセロ脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
グリセロ脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、グリセロ脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、グリセロ脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XV)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、グリセロ脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XVI)
(XVI)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XVI)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XVI)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XVI)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XVII)
(XVII)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびXが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XVII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XVII)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびXが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XVII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される、
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XVIII)
(XVIII)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XVIII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XVIII)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XVIII)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XIX)
(XIX)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XIX)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XIX)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XIX)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、脂質は、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XX)
(XX)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XX)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XX)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である
式の構造により表され、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XX)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、脂質が、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
一実施形態において、本発明は、一般式(XXI)
(XXI)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XXI)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
(XXI)
であって、式中、
R1が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、もしくはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
R2が、水素、または2〜30の範囲の長さの炭素原子である、直鎖状、飽和型、モノ不飽和型、またはポリ不飽和型アルキル鎖であり、
Zが、不在、コリン、リン酸塩、イノシトール、またはグリセロールであり、
Yが、不在、または2〜30の範囲の原子であるスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーであり、xがグリコサミノグリカンであり、
nが、1〜1000の値であり、
脂質、Z、Y、およびX間の結合のいずれかが、アミド結合またはエステル結合である、
式の構造により表され、
特に、
脂質をZにコンジュゲートするステップと、
ZをYにコンジュゲートするステップと、
YをXにコンジュゲートするステップと
を含み、
Zが不在である場合、脂質がYに直接コンジュゲートされ、
Yが不在である場合、ZがXに直接コンジュゲートされ、
YおよびZが不在である場合、脂質がXに直接コンジュゲートされる
ことにより、一般式(XXI)の構造により表される化合物を調製する工程を提供する。
本発明の一実施形態において、脂質が、構造
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
であって、式中、
R1およびR2が本明細書中に定義される
構造により表される化学部分であってもよい。
別の実施形態において、本発明によるコンジュゲートを、水分子を除去して実施することにより、アミド結合またはエステル結合を形成してもよい。別の実施形態において、このコンジュゲートを界面活性剤の存在する中で実施してもよい。別の実施形態において、このコンジュゲートを、超音波放射により誘導してもよい。
別の実施形態において、本発明による共役工程のいずれかを、水分子を除去することにより実施して実施することにより、アミド結合またはエステル結合を形成してもよい。別の実施形態において、本発明による共役工程のいずれかを、界面活性剤が存在する中で実施してもよい。別の実施形態において、本発明による共役工程のいずれかを、超音波放射により誘導してもよい。
別の実施形態において、本発明による化合物のいずれかを、水分子を除去することにより実施された共役工程により調製して、アミド結合またはエステル結合を形成してもよい。別の実施形態において、本発明による化合物のいずれかを、界面活性剤の存在する中で共役工程により調製してもよい。別の実施形態において、本発明による化合物のいずれかを、超音波放射により誘導される共役工程により調製してもよい。
本発明の一実施形態において、ホスファチジルエタノールアミンおよびコンドロイチン硫酸の共役は、界面活性剤が存在する中で実施される。別の実施形態において、界面活性剤は、特にDDABである。当然、他の適切な界面活性剤を使用してもよい。
本発明の一実施形態において、ホスファチジルエタノールアミンおよびヒアルロン酸の共役が、超音波処理より誘導される。
PLコンジュゲートに基づく疾患を処置する方法
本発明の一実施形態において、本明細書に記載される脂質コンジュゲートを、細胞膜の安定化、細胞および血液成分に対する酸化損傷の限定、細胞増殖、細胞の血管外漏出および(腫瘍)細胞転移性の限定、免疫応答の抑制、またはケモカインレベルの上昇において表されるストレスに対する生理学的反応の減弱により、病理学的疾患状態の過程において起こる組織損傷の回復または予防する間、本明細書に記載される脂質コンジュゲートの多くの薬理活性の内の少なくとも1つを発揮することを介して疾患を処置するために使用することができる。これら化合物の医学的特性は、薬剤を使用することが望ましい特定の疾患の動物モデルの使用の際に容易に例示される。脂質またはPL−コンジュゲートが投与されるべき患者は、疾患の症状を経験している患者、または疾患と接触するリスクを有する患者、または疾患の再発事象または悪化を経験する患者である。疾患の細胞内モデルおよび動物モデルにおけるこれら化合物の効率を、以下の実施例に記載する。
本発明の一実施形態において、本明細書に記載される脂質コンジュゲートを、細胞膜の安定化、細胞および血液成分に対する酸化損傷の限定、細胞増殖、細胞の血管外漏出および(腫瘍)細胞転移性の限定、免疫応答の抑制、またはケモカインレベルの上昇において表されるストレスに対する生理学的反応の減弱により、病理学的疾患状態の過程において起こる組織損傷の回復または予防する間、本明細書に記載される脂質コンジュゲートの多くの薬理活性の内の少なくとも1つを発揮することを介して疾患を処置するために使用することができる。これら化合物の医学的特性は、薬剤を使用することが望ましい特定の疾患の動物モデルの使用の際に容易に例示される。脂質またはPL−コンジュゲートが投与されるべき患者は、疾患の症状を経験している患者、または疾患と接触するリスクを有する患者、または疾患の再発事象または悪化を経験する患者である。疾患の細胞内モデルおよび動物モデルにおけるこれら化合物の効率を、以下の実施例に記載する。
したがって限定するものではないが、追加的なモノマーまたはポリマー部分を備えるホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルセリンなどの脂質の組み合わせは、結果として得られる化学的組成物が望ましい範囲の薬理学的特性を示すという条件で、医学的目的のための新規薬剤の生成に対する実際的な手段である。本明細書に記載されているケースの場合、本化合物により示される、疾患における多様な生物学的活性および有効性は、単独および併用して投与される際、開始物質自体のみの使用により予想される特性をはるかに超える。しかしながら、本明細書に特に記載される条件以外の疾患の処置方法に適合される際、PLコンジュゲート単独またはその組み合わせが、望ましい新規薬剤であると証明されると思われる。
一実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎(chronic rhinosinutis)、鼻ポリープに関連する疾患を患う対象を処置する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する方法であって、特に、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の有効量を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する方法であって、特に、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合する脂質部分またはリン脂質部分の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、鼻ポリープを患う対象を処置する方法であって、特に、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する方法であって、特に、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合する脂質またはリン脂質の有効量を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する薬学的組成物の調製において、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する薬学的組成物の調製において、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、鼻ポリープを患う対象を処置する薬学的組成物の調製において、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する薬学的組成物の調製において、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分の使用を提供する。
本発明の一実施形態において、この処置は、ホスホリパーゼ酵素の発現、産生、および活性の制御を必要とする。別の実施形態において、この処置は、脂質の介在物質の産生および/または作用の制御を必要とする。別の実施形態において、この処置はグリコサミノグリカン(GAG)およびプロテオグリカンに対する損傷の回復を必要とする。別の実施形態において、この処置は、酸化体、酸素ラジカル、および一酸化窒素の産生および作用の制御を必要とする。別の実施形態において、この処置は、抗酸化治療法を必要とする。別の実施形態において、この処置は、抗エンドトキシン療法を必要とする。別の実施形態において、この処置は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、またはインターロイキンの発現、産生、または作用の制御を必要とする。別の実施形態において、この処置は、損傷を与える薬剤からリポタンパク質を保護することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、細胞の増殖を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、血管新生および臓器の血管新生を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、侵襲促進酵素の阻害を必要とする。別の実施形態において、この処置は、細胞の侵襲を制御することを必要とする。別の実施形態において、この侵襲細胞は白血球細胞である。別の実施形態において、この侵襲細胞は癌細胞である。別の実施形態において、この処置は、白血球の活性化、接着、または血管外漏出を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、虚血または再灌流損傷の回復を必要とする。別の実施形態において、この処置は、リンパ球活性化の阻害を必要とする。別の実施形態において、この処置は、血液脳関門の保護を必要とする。別の実施形態において、この処置は、神経伝達物質の産生および作用を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、血管および気道の収縮を制御することを必要とする。別の実施形態において、この処置は、体外組織の保存を必要とする。
本発明の一実施形態において、この脂質介在物質はグリセロ脂質である。別の実施形態において、この脂質介在物質はリン脂質である。別の実施形態において、この脂質介在物質はスフィンゴ脂質である。別の実施形態において、この脂質介在物質はスフィンゴシンである。別の実施形態において、この脂質介在物質はセラミドである。別の実施形態において、この脂質介在物質は脂肪酸である。別の実施形態において、この脂肪酸はアラキドン酸である。別の実施形態において、この脂質介在物質はアラキドン酸由来のエイコサノイド(arachidonic acid−derived eicosanoid)である。別の実施形態において、この脂質介在物質は、血小板活性化因子(PAF)である。別の実施形態において、この脂質介在物質は、リゾリン脂質である。
本発明の一実施形態において、この損傷を与える薬剤は、ホスホリパーゼである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、活性酸素種(ROS)である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、フリーラジカルである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤はリゾリン脂質である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、脂肪酸またはその誘導体である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、過酸化水素である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、リン脂質である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は酸化体である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、陽イオン性タンパク質である。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、ストレプトリジンである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、プロテアーゼである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤はヘモリジンである。別の実施形態において、この損傷を与える薬剤は、シアリダーゼである。
本発明の一実施形態において、この侵襲促進酵素はコラゲナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)である。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はヘパリナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はヒアルロニダーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はゼラチナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はコンドロイチナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はデルマタナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はケラタナーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はプロテアーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はリアーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はヒドロラーゼである。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はグリコサミノグリカン分解酵素である。別の実施形態において、この侵襲促進酵素はプロテオグリカン分解酵素である。
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはサリチル酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはサリチル酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはアスピリンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは単糖である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはラクトビオン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはグルクロン酸(glucoronic acid)である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはマルトースである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはアミノ酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはグリシンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはカルボン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは酢酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは酪酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはジカルボン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはグルタル酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはコハク酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは脂肪酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはドデカン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはジドデカン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは胆汁酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはコール酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーはコハク酸水素コレステロールである。
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはジペプチドである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは二糖である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは三糖である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはオリゴ糖である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはオリゴペプチドである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはグリコサミノグリカンの二糖または三糖のモノマー単位である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはヒアルロン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはヘパリンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはヘパラン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはケラチンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはケラタン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはコンドロイチンである。別の実施形態において、このコンドロイチンはコンドロイチン−4−硫酸塩である。別の実施形態において、このコンドロイチンはコンドロイチン−6−硫酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはデルマチンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはデルマタン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはデキストランである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはポリゲリン(hemaccell)である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはアルギン酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはヒドロキシエチルデンプン(ヘタスターチ)である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはエチレングリコールである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーはカルボキシル化エチレングリコールである。
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはグリコサミノグリカンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヒアルロン酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヘパリンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヘパラン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはコンドロイチンである。別の実施形態において、このコンドロイチンはコンドロイチン−4−硫酸塩である。別の実施形態において、このコンドロイチンはコンドロイチン−6−硫酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはケラチンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはケラタン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはデルマチンである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはデルマタン硫酸である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはカルボキシメチルセルロースである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはデキストランである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはポリゲリン(hemaccell)である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはアルギン酸塩である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはヒドロキシエチルデンプン(ヘタスターチ)である。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはポリエチレングリコールである。別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはポリカルボキシル化ポリエチレングリコールである。
本発明の一実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジン酸である。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はアシルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はモノアシルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はジアシルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はトリアシルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はスフィンゴシンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はスフィンゴミエリンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はセラミドである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルセリンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルコリンである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルイノシトールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はホスファチジルグリセロールである。別の実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分はそれらのエーテルまたはアルキルリン脂質誘導体である。
一実施形態において、本発明は、ある疾患を患う対象を処置する方法を提供し、この疾患の処置は、ホスホリパーゼA2活性の制御、エイコサノイド、血小板活性化因子(PAF)およびリゾリン脂質などの脂質の介在物質の産生および/または作用の制御、細胞表面のグリコサミノグリカン(GAG)およびプロテオグリカンに対する損傷の回復、酸素ラジカルおよび一酸化窒素の産生の制御、活性酸素種(ROS)およびホスホリパーゼなどの損傷を与える薬剤からの細胞、組織、および血漿の保護、抗酸化療法、抗エンドトキシン療法、サイトカイン、ケモカイン、およびインターロイキン産生の制御、平滑筋細胞、内皮細胞、および皮膚線維芽細胞の増殖の制御、血管新生および臓器の血管新生の制御、コラゲナーゼ、ヘパリナーゼ、ヘパラナーゼ、およびヒアルロニダーゼなどの侵襲促進酵素の阻害、細胞侵襲の制御、白血球細胞の活性化、接着および血管外漏出の制御、虚血/再灌流損傷の回復、リンパ球の活性化の阻害、血管および気道の収縮の制御、血液脳関門の保護、神経伝達物質(たとえば、ドーパミン)産生および作用(たとえば、アセチルコリン)の制御、細胞外組織の保存またはそれらのいずれかの組み合わせを必要とする。
本発明の一実施形態において、「制御する」という用語は、通常の基礎レベルでの活性を維持し、病理学的条件において活性を抑制するために、上述の要因の産生および作用を阻害することを意味する。
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロールであり、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴペプチド、またはヘパリン、へパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、デルマチン、デルマチン硫酸塩、デキストラン、もしくはヒアルロン酸の二糖もしくは三糖のモノマー単位であり、生理学的に許容可能なポリマーは、グリコサミノグリカン、ポリゲリン(hemaccell)、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン(ヘタスターチ)、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン−6−硫酸塩、コンドロイチン−4−硫酸塩、ケラチン、ケラタン硫酸、へパランシュウ酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、またはヒアルロン酸である。
本発明の一実施形態において、脂質部分は、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、コンドロイチン−4−硫酸塩、コンドロイチン−6−硫酸塩、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、またはホスファチジルグリセロール、またはそれらのエーテルもしくはアルキルリン脂質誘導体であり、生理学的に許容可能なモノマーまたはポリマー部は、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、グルタル酸、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、ヘマセル(hemacell)、ヘタスターチまたはヒアルロン酸である。
一実施形態において、本発明は、侵襲性進行、侵襲性細胞増殖障害、抗酸化療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫疾患、ウイルス感染症、および過敏性結膜炎の予防を含む、慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性呼吸器疾患、大腸炎、クローン病、中枢神経系の損傷、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、循環器疾患を患う対象の処置のための薬学的組成物の調製における、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、またはオリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、侵襲性進行、侵襲性細胞増殖疾患、抗酸化療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫疾患、ウイルス感染症、または過敏性結膜炎の予防を含む、慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性呼吸器疾患、大腸炎、クローン病、中枢神経系の損傷、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、循環器疾患を患う対象の処置のための本発明による薬学的組成物の使用を提供し、この組成物は、局所的、経口的、経鼻的、エアロゾル、静脈内、眼内、動脈内、皮下、または座薬の経路により投与するために調製される。
一実施形態において、本発明は、脂質の介在物質の産生および/または作用、ならびに/またはグリコサミノグリカン(GAG)の機能障害を含む疾患を患う対象を処置する方法を提供する。
本発明の一実施形態において、生理学的に許容可能なモノマーは、特に、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、単糖、ラクトビオン酸、グルクロン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コハク酸水素コレステロールであってもよく、生理学的に許容可能なダイマーまたはオリゴマーは、特に、ジペプチド、二糖、三糖、オリゴ糖、オリゴペプチド、または、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、へパラン、へパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン−4−硫酸塩、コンドロイチン−6−硫酸塩、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ポリゲリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコールもしくはカルボキシル化エチレングリコールの二糖もしくは三糖のモノマー単位であってもよく、生理学的に許容可能なポリマーは、特に、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、へパラン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリゲリン、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリゲリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン、ポリエチレングリコールまたはポリカルボキシル化ポリエチレングリコールであってもよい
別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、特にヒアルロン酸であってもよい。
別の実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、特にコンドロイチン硫酸であってもよい。
本発明の一実施形態において、脂質部分またはリン脂質部分は、特に、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、またはそれらのエーテルもしくはアルキルリン脂質誘導体であってもよい。
別の実施形態において、このリン脂質部分は、特にホスファチジルエタノールアミンであってもよい。
投与用量および投与経路
本発明の方法により、従来の賦形剤、すなわち、本活性化合物と有害に反応しない非経口、経腸(たとえば、経口)、または局所的適用に適した薬学的に許容可能な有機または無機キャリアー物質と混合した脂質コンジュゲートを含む治療上組成物を使用するために調整することができる。適切な薬学的に許容可能なキャリアーは、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、野菜油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはでんぷんなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、白色パラフィン、グリセロール、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、コラーゲン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスルトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。この薬学的調製物を安定化させることができ、もし望ましい場合、たとえば、本活性化合物と有害に反応しない潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、芳香剤および/または香料などの助剤と混合させることができる。同様に、薬学的調製物は、たとえば、ビタミンといった他の望ましい活性剤と組み合わせることができる。
本発明の方法により、従来の賦形剤、すなわち、本活性化合物と有害に反応しない非経口、経腸(たとえば、経口)、または局所的適用に適した薬学的に許容可能な有機または無機キャリアー物質と混合した脂質コンジュゲートを含む治療上組成物を使用するために調整することができる。適切な薬学的に許容可能なキャリアーは、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、野菜油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはでんぷんなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、白色パラフィン、グリセロール、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、コラーゲン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスルトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。この薬学的調製物を安定化させることができ、もし望ましい場合、たとえば、本活性化合物と有害に反応しない潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、芳香剤および/または香料などの助剤と混合させることができる。同様に、薬学的調製物は、たとえば、ビタミンといった他の望ましい活性剤と組み合わせることができる。
一実施形態において、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する薬学的組成物生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する薬学的組成物であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合した脂質部分またはリン脂質部分、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを患う対象を処置する薬学的組成物であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合する脂質部分またはリン脂質部分、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する薬学的組成物であって、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、またはポリマーに結合する脂質部分またはリン脂質部分、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、慢性副鼻腔炎を患う対象を処置する薬学的組成物であって、生理学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤に結合した脂質部分またはリン脂質部分を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象の慢性副鼻腔炎を予防する薬学的組成物であって、本発明による化合物のいずれか1つまたはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、鼻ポリープを患う対象を処置する薬学的組成物であって、本発明による化合物のいずれか1つまたはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、対象の鼻ポリープを予防する薬学的組成物であって、本発明による化合物のいずれか1つまたはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明による化合物は、特に、一般式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)またはそれらの組み合わせの構造により表される化合物を含む。
本明細書に提供される実施例は、皮下、腹腔内、または局所投与におけるPLコンジュゲートの使用が記載されているが、この記載される成功から、良好な事象が他の投与経路または他の薬学的特性を伴う組み合わせが、少なくとも成功したと示唆することができる。この投与経路(例えば、局所的、非経口的、経腸的、静脈内、膣内、吸入、鼻吸引(スプレー)、座薬(supository)または経口投与経路)および投与計画は、処置される条件の正確な性質、この条件の重症度、患者の年齢および一般的な健康状態などの要素に基づき、熟練した臨床医により決定される。
一般的に、上述の目的のため利用される用量は、変動するが、望ましい抗疾患効果を発揮する有効量において変動する。本明細書で使用されるように、「薬学的な有効量」という用語は、患者の疾患の症状または兆候において望ましい回復をもたらす式AおよびI〜XXIの化合物の量を意味する。上述の目的のいずれかに利用される用量は一般的に、kg体重あたり1〜1000ミリグラム(mg/kg)であり、持続点滴静脈内注射により、1日あたり1〜4回投与される。本組成物を局所的に投与した際、これら組成物は、一般的に、1日当たり1〜4回、約0.1〜10w/v%の範囲の濃度である。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能なキャリアー」との文言は、安全であり、かつ本発明の少なくとも1つの化合物の有効量を所望の投与経路で適切に送達することのできるいずれかの製剤を意味する。このように、上述の本発明のすべての製剤は、「薬学的に許容可能なキャリアー」との意味を有する。同様に、本文言は、本化合物の安定性および投与経路にしたがって、pHが4.0〜9.0の範囲の特定の望ましい範囲に維持されるように緩衝された製剤を意味する。
非経口的適用では、注射可能な無菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳液、または座薬を含むインプラントが特に適切である。
吸引による適用では、適切なキャリアーが存在する中で混合され、かつエアロゾル化または噴霧される本化合物の溶液または懸濁液が、気道閉塞またはうっ血の処置に特に適している。
局所適用、特に接触性皮膚炎または乾癬などの皮膚疾患の処置では、従来のクリームまたは遅効型徐放粒子と本化合物の混合物が好ましい。
経腸的適用では、特に、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座薬またはカプセルが適している。甘味を付けたビヒクルを使用する際、シロップ、エリキシルなどを使用することができる。適応があれば、座薬または浣腸用製剤は、推奨される投与経路であってもよい。
持続型または指向型の徐放組成物を、たとえば、マイクロカプセル化、複数のコーティングなどにより、分解可能なコーティングを用いて差次的に本活性化合物が保護されるリポソームを用いて製剤化することができる。また、新規化合物を凍結乾燥し、たとえば、注射用産物の調製のため、得られた凍結乾燥物を使用することができる。
したがって、本発明は、エアロゾル、直腸、膣内、結膜、静脈内、動脈内、および舌下投与経路に適した多様な剤形において脂質コンジュゲートを使用することを提供する。
特定の場合の活性化合物の実際の好ましい量は、利用される特定の化合物、製剤化された特定の組成物、適用状態、特定の状況、および処置される期間により変動することは明白なである。得られたホストの用量を、たとえば、対象化合物および既知の薬剤の差次的な活性の通例となる比較、適切な従来の薬理学的プロトコル法により、従来の考察を用いて決定することができる。
さらに合成することなく、当業者は、先行する明細書を用いて、最大限まで広げた本発明を利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の好ましい実施形態は、単なる例示であり、形はどうであれ本開示の残りの部分を限定するものではないと考えられる。
本出願に使用される主要な訳語は以下の通りである。
HA=ヒアルロン酸
HYPE=HA(HyPE、HyalPEとしても記される)にコンジュゲートしたジパルミトイル−ホスファチジル−エタノールアミン(PE)
CSA=コンドロイチン硫酸A
CSAPE=CSA(CsAPE、CsaPEとしても記される)にコンジュゲートしたPE
CMC=カルボキシメチルセルロース
CMPE=CMCにコンジュゲートしたPE
HEPPE=ヘパリン(HepPE、HePPEとしても記される)にコンジュゲートしたPE
DEXPE=デキストランにコンジュゲートしたPE
AsPE=アスピリンにコンジュゲートしたPE
HemPE=ポリゲリン(haemaccel)にコンジュゲートしたPE
HyDMPE=HAに結合したジミリストイルPE
HA=ヒアルロン酸
HYPE=HA(HyPE、HyalPEとしても記される)にコンジュゲートしたジパルミトイル−ホスファチジル−エタノールアミン(PE)
CSA=コンドロイチン硫酸A
CSAPE=CSA(CsAPE、CsaPEとしても記される)にコンジュゲートしたPE
CMC=カルボキシメチルセルロース
CMPE=CMCにコンジュゲートしたPE
HEPPE=ヘパリン(HepPE、HePPEとしても記される)にコンジュゲートしたPE
DEXPE=デキストランにコンジュゲートしたPE
AsPE=アスピリンにコンジュゲートしたPE
HemPE=ポリゲリン(haemaccel)にコンジュゲートしたPE
HyDMPE=HAに結合したジミリストイルPE
疾患を処置し、かつ予防する脂質コンジュゲートの有用性を示す実施例は、国際特許公報第2005/084307号、米国特許出願公開公報第2005/0143288A1号(現在米国特許第7,811,999号)および米特許出願公開公報第2005/0245464A1号(現在米国特許第7,772,196号)において表されるものであり、これら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
実施例1
慢性副鼻腔炎を伴う患者からの鼻ポリープにおけるサイトカインレベルが減少したHYPE
インビトロにおいて、黄色ブドウ球菌スーパー抗原(SAS)を伴う鼻ポリープ由来のT細胞の処置において、多量のIL−4、IL−5、およびINF−γの徐放を誘導し(図1)、多量のIL−5を伴うポリープにおいて、抗IL−5の添加により、IL−4およびINF−γの徐放を抑制した(図2)。抗IL−5による好酸球性の炎症を阻害することにより、ポリープ中の反応を媒介するTH1およびTH2媒介反応が低減した。同様に、インビボにおいて、両側にNPを伴う24人の患者において、3mg/kgまたは1mg/kgのヒト化抗ヒトIL−5モノクローナル抗体の単一点滴静脈内注射は、安全であり、かつこの注射により、血液中の好酸球の数およびECPの濃度が低下し、処置を受けた患者の50%において、NP臨床スコアが改善したことが示された(Gebaert et al. J Allergy Clin Immunol. 2006 Nov;118(5):1133−41)。高レベルの基礎的なIL−5を備える患者は、抗IL−5抗体での処置により反応しやすいものであった。
慢性副鼻腔炎を伴う患者からの鼻ポリープにおけるサイトカインレベルが減少したHYPE
インビトロにおいて、黄色ブドウ球菌スーパー抗原(SAS)を伴う鼻ポリープ由来のT細胞の処置において、多量のIL−4、IL−5、およびINF−γの徐放を誘導し(図1)、多量のIL−5を伴うポリープにおいて、抗IL−5の添加により、IL−4およびINF−γの徐放を抑制した(図2)。抗IL−5による好酸球性の炎症を阻害することにより、ポリープ中の反応を媒介するTH1およびTH2媒介反応が低減した。同様に、インビボにおいて、両側にNPを伴う24人の患者において、3mg/kgまたは1mg/kgのヒト化抗ヒトIL−5モノクローナル抗体の単一点滴静脈内注射は、安全であり、かつこの注射により、血液中の好酸球の数およびECPの濃度が低下し、処置を受けた患者の50%において、NP臨床スコアが改善したことが示された(Gebaert et al. J Allergy Clin Immunol. 2006 Nov;118(5):1133−41)。高レベルの基礎的なIL−5を備える患者は、抗IL−5抗体での処置により反応しやすいものであった。
一部の結果が、SASに対する特定の免疫性反応の存在に伴う鼻ポリープの発達および悪化につながる。
鼻ポリープは、鼻ポリープ(CRSwNP)を伴う慢性副鼻腔炎のため、内視鏡下副鼻腔手術(ESS)をテルアビブメディカルセンター(Tel Aviv Medical Center)で受けた患者から得た。組織を酵素で分解し、細胞を濾過し、一部を、SA(SA)を用いてインビトロで刺激した。一部の細胞群を、処置せず(NA)、またはヒアルロン酸−ホスファチジルエタノールアミン(HyPE)、もしくはデキサメタゾン(DEXA)で処置した。IL−5、IL−13、およびインターフェロン−γのレベルを、ELISAにより測定した。
PL2阻害剤を備えたヒトの鼻ポリープの処置により、(IL5、IL−13)と比較することのできるレベルで、Th2およびTh1サイトカインの徐放が抑制され、デキサメタゾンよりも良好であった(図3)。
実施例2:毒性試験
実施例2:以下の、HyPE、CMPE、CSAPEおよびHepPEの化合物を試験した。この化合物を、1000、500、または200mg/Kg体重で腹腔内(IP)注射した。1週間後、死亡数、体重、ヘマトクリット、血液細胞数(赤血球数および白血球数)、ならびに屠殺後の内部臓器の外観検査により、毒性を評価した。これらは対象である未処置のマウスと比較された。各用量を、3匹のマウス(1グループ)に適用した。上述の基準による顕著な変化は、HepPEを除いて、これらの化合物での処置により誘導されたかったが、HepPEでは出血が誘導された。
実施例2:以下の、HyPE、CMPE、CSAPEおよびHepPEの化合物を試験した。この化合物を、1000、500、または200mg/Kg体重で腹腔内(IP)注射した。1週間後、死亡数、体重、ヘマトクリット、血液細胞数(赤血球数および白血球数)、ならびに屠殺後の内部臓器の外観検査により、毒性を評価した。これらは対象である未処置のマウスと比較された。各用量を、3匹のマウス(1グループ)に適用した。上述の基準による顕著な変化は、HepPEを除いて、これらの化合物での処置により誘導されたかったが、HepPEでは出血が誘導された。
急性(2.1)および長期間(2.2)の毒性試験において、HyPEで得られた結果を示す脂質コンジュゲートの非毒性を、表2.1および表2.2に例示する。
長期間のHyPEの毒性試験のため、30週間、1週間に3回腹腔内注射した100mgのHyPE/kg体重の用量(総用量:20gのマウスに対して180mg)を、6匹のマウスのグループに処置した。毒性を表4.1のように評価した。死亡数は0であり、通常の未処置のマウス(表4.1参照)と比較して、上述の基準における顕著な変化が、この処置により誘導されなかったことを表2において示した。
実施例3:合成手順
以下の手順は、脂質コンジュゲートの特定の変異体の合成のための例であり、望ましい組成物に(たとえば、脂質/リン脂質間のモル比、GAGまたはGAGの寸法を変化させることにより、)修正することができる。
以下の手順は、脂質コンジュゲートの特定の変異体の合成のための例であり、望ましい組成物に(たとえば、脂質/リン脂質間のモル比、GAGまたはGAGの寸法を変化させることにより、)修正することができる。
低分子量の脂質−GAGコンジュゲートの合成を、本明細書に参照として組み込まれる米国特許出願公開公報第2011−0130555号により調製した。
I.HyPE=ヒアルロン酸を結合したホスファチジル−エタノールアミン(PE)
A.ヒアルロン酸(HA)の切断
20gのHAを12Lの水に溶解させ、200mgのFeSO4.7H2Oを20mlの水に添加し、400mlのH2O2(30%)を添加して1.5時間撹拌した。Filtron社の30kDを介して濾過し、凍結乾燥した。収率:16gの切断型HA。
B.(1gに調節した)PEとのコンジュゲート
調製
1.10gのHAを、0.1M、pH=6.5の500mlのMES緩衝液に溶解させた。
2.1.0gのPEを、100mLのH2Oを含む500mlのt−BuOHに溶解させた。
2つの溶液を混合し、1gのHOBTおよび10gのEDCを添加した。超音波槽内で3時間この混合物を超音波処置した。有機相内部での抽出(C/M/H20:1/1/1の比率を得るために、クロロホルムおよびメタノールを添加することにより、)PE(およびEDCおよびHOBT)の自由な出入りを除去した。分離漏斗により水相を分離した。このステップを2回繰り返した。最終的に試薬を取り除くために、Filtron社の膜(30kD)を介して濾過し、凍結乾燥した。
収率:約8g
A.ヒアルロン酸(HA)の切断
20gのHAを12Lの水に溶解させ、200mgのFeSO4.7H2Oを20mlの水に添加し、400mlのH2O2(30%)を添加して1.5時間撹拌した。Filtron社の30kDを介して濾過し、凍結乾燥した。収率:16gの切断型HA。
B.(1gに調節した)PEとのコンジュゲート
調製
1.10gのHAを、0.1M、pH=6.5の500mlのMES緩衝液に溶解させた。
2.1.0gのPEを、100mLのH2Oを含む500mlのt−BuOHに溶解させた。
2つの溶液を混合し、1gのHOBTおよび10gのEDCを添加した。超音波槽内で3時間この混合物を超音波処置した。有機相内部での抽出(C/M/H20:1/1/1の比率を得るために、クロロホルムおよびメタノールを添加することにより、)PE(およびEDCおよびHOBT)の自由な出入りを除去した。分離漏斗により水相を分離した。このステップを2回繰り返した。最終的に試薬を取り除くために、Filtron社の膜(30kD)を介して濾過し、凍結乾燥した。
収率:約8g
II.CSAPE=コンドロイチン硫酸Aに結合したPE(CSA)
調製
1.10gのCSAを0.1M、pH=6.5、1.2LのMESに溶解させた。
2.1gのPEを120mlのクロロホルム/メタノール(比率=1:1)に溶解させ、15mlの界面活性剤(DDAB)を添加した。
1を2と混合し、撹拌する間、1gのHOBTおよび10gのEDCを添加し、少なくとも1日、徹底的に撹拌し続けた。有機相内部での抽出(クロロホルム/MeOH/EtOH/H2O:1/1/0.75/1の比率を得るために、クロロホルムおよびメタノールを添加することにより、)PE(およびEDCおよびHOBT)の自由な出入りを除去した。分離漏斗により水相を分離した。このステップを2回繰り返した。Filtron社の膜(30kD)を介して濾過し、凍結乾燥した。DDABの痕跡を除去するために、1gの乾燥産物を100mlの水および100mlのMEOH中に溶解させ、IR120樹脂を使用したイオン交換機により浄化した、(MEOHを除去するために)透析し、凍結乾燥した。
収率:約8g
調製
1.10gのCSAを0.1M、pH=6.5、1.2LのMESに溶解させた。
2.1gのPEを120mlのクロロホルム/メタノール(比率=1:1)に溶解させ、15mlの界面活性剤(DDAB)を添加した。
1を2と混合し、撹拌する間、1gのHOBTおよび10gのEDCを添加し、少なくとも1日、徹底的に撹拌し続けた。有機相内部での抽出(クロロホルム/MeOH/EtOH/H2O:1/1/0.75/1の比率を得るために、クロロホルムおよびメタノールを添加することにより、)PE(およびEDCおよびHOBT)の自由な出入りを除去した。分離漏斗により水相を分離した。このステップを2回繰り返した。Filtron社の膜(30kD)を介して濾過し、凍結乾燥した。DDABの痕跡を除去するために、1gの乾燥産物を100mlの水および100mlのMEOH中に溶解させ、IR120樹脂を使用したイオン交換機により浄化した、(MEOHを除去するために)透析し、凍結乾燥した。
収率:約8g
HyPEの合成において使用した超音波処置は、水相および脂質相を混合において、界面活性剤よりも良好な代替処置である。超音波処置技術を使用することにより、この合成を簡易化し、産物の生成を改善する。
本発明は、上述の本明細書に特に示されかつ記載されたものおよび数多くの修正により限定されるものではなく、それらすべては本明細書の範囲内に存在することは当業者により理解される。他方で、本明細書の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義される。
Claims (13)
- 対象の慢性副鼻腔炎を処置または予防する方法であって、一般式(A):
(A)
(式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または長さが2〜30原子の範囲のスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である)
の構造により表される化合物を、前記対象に投与するステップを含む、
方法。 - Xが多糖である、請求項1に記載の方法。
- 前記多糖がグリコサミノグリカンである、請求項2に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項3に記載の方法。
- Lがホスファチジルエタノールアミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記ホスファチジルエタノールアミンが、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンである、請求項5に記載の方法。
- 前記慢性副鼻腔炎が、ポリープを伴う慢性副鼻腔炎である、請求項1に記載の方法。
- 対象の鼻ポリープを処置または予防する方法であって、化合物(A):
(A)
(式中、
Lが、脂質またはリン脂質であり、
Zが、不在か、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、またはグリセロールであり、
Yが、不在か、または長さが2〜30原子の範囲のスペーサー基であり、
Xが、生理学的に許容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマーまたはポリマーであり、
nが、1〜1000の数である)
を前記対象に投与するステップを含む、
方法。 - Xが多糖である、請求項8に記載の方法。
- 前記多糖がグリコサミノグリカンである、請求項9に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項10に記載の方法。
- Lがグリコサミノグリカンである、請求項8に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項12に記載の方法。
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