JP2014533694A5

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Publication number: JP2014533694A5
Application number: JP2014542482A
Authority: JP
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2017-01-19
Anticipated expiration: 2032-11-16

Description

いくつかの実施形態では、本発明は、獣医薬的に許容できる担体中に少なくとも1種の1-アリールピラゾール化合物と少なくとも1種の置換イミダゾール化合物とを含んでなる組成物及び方法を提供する。本方法及び組成物は、寄生虫に対して優れた活性を有する、1-アリールピラゾール化合物と置換イミダゾール化合物を含んでなる安定した相乗組成を可能にする。いくつかの実施形態では、1-アリールピラゾール化合物はフィプロニルであり、置換イミダゾール化合物は1H-イミダゾール,2-(2,3-ジヒドロ-7-メチル-1H-インデン-1-イル)である。いくつかの実施形態では、1-アリールピラゾール化合物を共通の担体中で置換イミダゾール化合物と同時に投与する。
特定担体中の安定した1-アリールピラゾールと置換イミダゾールの組合せ組成物をも提供する。いくつかの実施形態では、担体には、医薬的又は獣医薬的使用に許容できる約2〜約30の比誘電率を有する溶媒が含まれる。他の実施形態では、担体として、非プロトン性溶媒又は極性非プロトン性溶媒が挙げられる。さらに他の実施形態では、担体として、約2〜約30の比誘電率を有する非プロトン性溶媒又は極性非プロトン性溶媒が挙げられる。
本発明は、動物における寄生虫の外寄生の治療又は予防用キットであって、共通の獣医薬的に許容できる担体中の少なくとも1種の置換イミダゾール化合物と組み合わせた少なくとも1種の1-アリールピラゾール化合物と、容器とを含むキットをも提供する。
従って、本発明の目的は、如何なる既知の製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法をも本発明内に包含せず、その結果、出願人は如何なる既知の製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法の権利をも留保し、それによってその放棄を開示することである。さらに本発明は、USPTO(米国特許法(35 U.S.C.)第112条第1項)又はEPO(EPCの第83条)の明細書記載要件及び実施可能要件を満たさない如何なる製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法をも本発明の範囲内に包含しないことを意図し、その結果、出願人は如何なる既知の製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法の権利をも留保し、それによってその放棄を開示することに留意されたい。
これらの実施形態及び他の実施形態は、下記「詳細な説明」によって開示され、或いは下記「詳細な説明」から明白であり、それによって包含される。

いくつかの実施形態では、本組成物は獣医薬的に有効な量の置換イミダゾールを極性非プロトン性溶媒と共に含む。非プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒は技術上周知であり、本発明は、使用し得る置換イミダゾール化合物に十分な溶解性を与える獣医薬的に許容できる非プロトン性又は極性非プロトン性溶媒を含む組成物を提供する。極性非プロトン性溶媒としては、カルボン酸エステル、ケトン及びアリールエーテルが挙げられる。
他の実施形態では、本発明の安定な置換イミダゾール組成物は、獣医薬的に有効な量の1種以上の置換イミダゾール化合物と、約2〜約30の比誘電率を有する溶媒とを含む。いくつかの実施形態では、本発明の安定な置換イミダゾール組成物は、約2〜約30の比誘電率を有する非プロトン性溶媒を含む。さらに他の実施形態では、安定な置換イミダゾール組成物は、約2〜約30の比誘電率を有する極性非プロトン性溶媒を含む。
本発明の他の実施形態では、担体は、約2〜約40、2〜約20、5〜約30、又は10〜約30の比誘電率を有する溶媒を含む。約2〜約40の比誘電率を有する溶媒は非プロトン性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である。
他の実施形態では、担体は、約2〜約15又は約3〜約10の比誘電率を有する1種以上の溶媒を含む。さらに別の実施形態では、1種以上の溶媒の比誘電率は約3.5〜約10である。別の実施形態では、1種以上の溶媒の比誘電率は約4〜約6.5である。
本発明の他の実施形態では、担体は、約2〜約40、2〜約20、5〜約30、又は10〜約30の比誘電率を有する1種以上の極性非プロトン性溶媒を含む。
他の実施形態では、担体は、約2〜約15又は約3〜約10の比誘電率を有する1種以上の極性非プロトン性溶媒を含む。さらに別の実施形態では、1種以上の極性非プロトン性溶媒の比誘電率は約3.5〜約10である。別の実施形態では、1種以上の極性非プロトン性溶媒の比誘電率は約4〜約6.5である。
本発明の他の実施形態では、担体は、約2〜約40、2〜約20、5〜約30、又は10〜約30の比誘電率を有する1種以上の極性非プロトン性溶媒を含む。
他の実施形態では、担体は、約2〜約15又は約3〜約10の比誘電率を有する1種以上の極性非プロトン性溶媒を含む。さらに別の実施形態では、1種以上の極性非プロトン性溶媒の比誘電率は約3.5〜約10である。別の実施形態では、1種以上の極性非プロトン性溶媒の比誘電率は約4〜約6.5である。
一実施形態では、担体は、約2〜約30の比誘電率を有する単一の溶媒を含む。さらに別の実施形態では、担体は、好ましくは非プロトン性又は極性非プロトン性であってよい約2〜約30の比誘電率を有する2種以上の溶媒の混合物を含む。
さらに別の実施形態では、担体は、約2〜約30の比誘電率を有する溶媒を、約2〜約30の比誘電率を持たない1種以上の溶媒と共に含む。

本発明により、アルキルカルボン酸のフェニル及びベンジルエステルも包含される。他のカルボン酸エステルとしては、限定するものではないが、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸等のジカルボン酸及びトリカルボン酸のC₁-C₂₀アルキルエステルが挙げられる。
芳香族カルボン酸エステルをも企図され、芳香族カルボン酸のC₁-C₂₀アルキルエステルのみならず芳香族カルボン酸のベンジルエステルが含まれる。芳香族カルボン酸の非限定例として、限定するものではないが、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マンデル酸、フタル酸、ケイ皮酸等が挙げられる。
獣医薬製剤の溶媒として使用し得る脂肪族ケトンは技術上周知であり、限定するものではないが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、2-ブタノン、2-ペンタノン、3-ペンタノン、2-ヘキサノン、3-ヘキサノン等が挙げられる。
使用し得るアルキルエーテルとしては、限定するものではないが、C₁-C₁₂アルキル-アリールエーテル、例えばアニソール及びアニソールの誘導体、エチルフェニルエーテル(フェネトール)、プロピルフェニルエーテル、ブチルフェニルエーテル等が挙げられる。
本発明のさらに別の実施形態では、置換イミダゾール組成物の溶媒には、C₁-C₄アルコキシベンゼン、C₁-C₁₀カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、C₁-C₆飽和脂肪族ケトン、安息香酸C₁-C₄エステル又はその混合物が含まれる。
他の実施形態では、溶媒にはメトキシベンゼン(4.33)、酢酸ブチル(5.0)、酢酸ベンジル(5.0)、メチルイソブチルケトン(13.1)、安息香酸エチル(6.02)、安息香酸ベンジル(4.8)、酢酸オクチル又はその混合物が含まれる。なお、括弧内に比誘電率を示してある。
一実施形態では、溶媒は酢酸ブチルとアニソールの混合物又は酢酸ブチルとメチルイソブチルケトンの混合物である。
本発明の別の実施形態では、溶媒は酢酸オクチルである。別の実施形態では、担体は酢酸オクチルと別の非プロトン性溶媒又は約2〜約30の比誘電率を有する溶媒との混合物を含む。一実施形態では、溶媒は、約2〜約30の比誘電率を有する極性非プロトン性溶媒であろう。さらに別の実施形態では、担体は酢酸オクチルと酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン又はアニソールの1種以上との混合物を含む。
本発明の一実施形態では、室温での溶媒中の置換イミダゾールの[質量/体積]%溶解度は約20%〜約50%である。別の実施形態では、室温での置換イミダゾールの[質量/体積]%溶解度は約24%〜約46%である。さらに他の実施形態では、室温での溶媒中の置換イミダゾールの[質量/体積]%溶解度は約10%〜約60%、約20%〜約60%、又は約10%〜約50%である。
本発明のさらに別の態様は、動物における寄生虫の外寄生の治療又は予防用組成物であって、少なくとも1種(すなわち1種以上)の1-アリールピラゾール化合物と、少なくとも1種の置換イミダゾール化合物とを、1種以上の医薬的又は獣医薬的に許容できる担体及び任意選択的に結晶化抑制剤と共に含み、1-アリールピラゾールと置換イミダゾール化合物が同一の担体中に存在する、組成物を提供する。
本発明の一実施形態では、組成物は下記：
(a)下記式(IB)：

別の実施形態では、獣医薬的に許容できる担体には、約2〜約30の比誘電率を有する1種以上の溶媒が含まれる。本発明の他の実施形態では、獣医薬的に許容できる担体は、約2〜約40、2〜約20、5〜約30、又は10〜約30の比誘電率を有する溶媒を含む。
さらに他の実施形態では、獣医薬的に許容できる担体は、約2〜約15又は約3〜約10の比誘電率を有する1種以上の溶媒を含む。さらに別の実施形態では、1種以上の溶媒の比誘電率は約3.5〜約10である。別の実施形態では、1種以上の溶媒の比誘電率は約4〜約6.5である。
別の実施形態では、獣医薬的に許容できる担体には、約2〜約30の比誘電率を有する1種以上の非プロトン性溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒が含まれる。本発明の他の実施形態では、獣医薬的に許容できる担体は、約2〜約40、2〜約20、5〜約30、又は10〜約30の比誘電率を有する1種以上の非プロトン性溶媒を含む。
さらに他の実施形態では、獣医薬的に許容できる担体は、約2〜約15又は約3〜約10の比誘電率を有する1種以上の非プロトン性溶媒を含む。さらに別の実施形態では、1種以上の非プロトン性溶媒の比誘電率は約3.5〜約10である。別の実施形態では、1種以上の非プロトン性溶媒の比誘電率は約4〜約6.5である。いくつかの実施形態では、溶媒は上記範囲の比誘電率を有する極性非プロトン性溶媒である。

いくつかの実施形態では、有機溶媒は、約2〜約35、約10〜約35、又は約20〜約30の比誘電率を有する。他の実施形態では、溶媒は約2〜約20、又は約2〜約10の比誘電率を有する。組成物全体中のこの有機溶媒の含量は組成物の100%まで補完する量に相当する。上述したように、これらの範囲内の比誘電率を有する有機溶媒は典型的に非プロトン性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒である。
担体は、溶媒の混合物を含んでよい。一実施形態では、製剤は有機溶媒と有機共溶媒を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約300℃未満又は約250℃未満の沸点を有する共溶媒を含む。他の実施形態では、共溶媒は約200℃未満、又は約130℃未満の沸点を有する。他の実施形態では、共溶媒は約2〜約40又は約10〜約40の比誘電率を有する。他の実施形態では、共溶媒は約20〜約30の比誘電率を有する。本発明のさらに別の実施形態では、共溶媒は約2〜約10の比誘電率を有する。
製剤が有機溶媒と共溶媒を含むとき、いくつかの実施形態では、共溶媒は組成物中に約1/15〜約1/2の有機共溶媒/有機溶媒質量/質量(W/W)比で存在する。いくつかの実施形態では、共溶媒は、乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、有機溶媒と混和性であり、水とは混和性であってもなくてもよい。
溶媒は、活性薬化合物の濃度とこの溶媒中の活性薬化合物の溶解度に比例して用いられる。最低の可能な体積を有するようにする。ビヒクルは100%への差を埋める。
ビヒクル又は希釈剤はジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールであり得る。ビヒクル又は希釈剤として、限定するものではないが、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ブドウ種子油、ヒマワリ油等の植物油；限定するものではないが、ワセリン、パラフィン、シリコーン等の鉱物油；脂肪族又は環状炭化水素或いは、例えば中鎖(例えばC₈〜C₁₂)トリグリセリドにも言及し得る。

5. 獣医薬的に許容できる担体がアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はその任意の組合せを含む、パラグラフ1又は2の組成物。
6. 獣医薬的に許容できる担体がアリールエーテル、アルコキシベンゼン化合物；脂肪族カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、脂肪族ケトン、環状ケトン、又はその混合物を含む、パラグラフ1又は2の組成物。
7. 獣医薬的に許容できる担体がメトキシベンゼン、酢酸ブチル、酢酸ベンジル、メチルイソブチルケトン、安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸オクチル、又はその混合物を含む、パラグラフ1又は2の組成物。
8. 獣医薬的に許容できる担体が、約2〜約30の比誘電率を有する非プロトン性溶媒を含む、パラグラフ1又は2の組成物。
9. 約2〜約30の比誘電率を有する少なくとも1種の非プロトン性溶媒がC₁-C₁₀カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、安息香酸C₁-C₄アルキルエステル、C₁-C₆飽和脂肪族ケトン、又はその混合物である、パラグラフ8の組成物。
10. 動物における寄生虫の外寄生の治療及び予防用組成物であって、1-アリールピラゾール化合物フィプロニルと、置換イミダゾール化合物1H-イミダゾール,2-(2,3-ジヒドロ-4-メチル-1H-インデン-1-イル)と、少なくとも1種の獣医薬的に許容できる担体と、任意選択的に結晶化抑制剤とを含んでなる組成物。
11. 動物における寄生虫の外寄生の治療及び予防用組成物であって、1-アリールピラゾール化合物フィプロニルと、置換イミダゾール化合物1H-イミダゾール,2-(2,3-ジヒドロ-7-メチル-1H-インデン-1-イル)と、少なくとも1種の獣医薬的に許容できる担体と、任意選択的に結晶化抑制剤とを含んでなる組成物。
12. 動物における寄生虫の外寄生の治療又は予防方法であって、それが必要な動物に有効量のパラグラフ1又は2の組成物を投与する工程を含む方法。
13. 1-アリールピラゾール化合物と置換イミダゾール化合物を同時に投与する、パラグラフ12の方法。
14. 動物における寄生虫の外寄生を処置又は予防するための獣医薬製剤であって、下記：
(a)下記式(IA)：

18. 獣医薬的に許容できる担体がアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はその任意の組合せを含む、パラグラフ14又は15の組成物。
19. 獣医薬的に許容できる担体がアリールエーテル、アルコキシベンゼン化合物；脂肪族カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、脂肪族ケトン、環状ケトン、又はその混合物を含む、パラグラフ14又は15の組成物。
20. 獣医薬的に許容できる担体がメトキシベンゼン、酢酸ブチル、酢酸ベンジル、メチルイソブチルケトン、安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸オクチル、又はその混合物を含む、パラグラフ14又は15の組成物。
21. 獣医薬的に許容できる担体が、約2〜約30の比誘電率を有する非プロトン性溶媒を含む、パラグラフ14又は15の組成物。
22. 約2〜約30の比誘電率を有する少なくとも1種の非プロトン性溶媒がC₁-C₁₀カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、安息香酸C₁-C₄アルキルエステル、C₁-C₆飽和脂肪族ケトン、又はその混合物である、パラグラフ21の組成物。
23. 動物における寄生虫の外寄生の治療及び予防用組成物であって、1-アリールピラゾール化合物フィプロニルと、置換イミダゾール化合物2-(5,6-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾールと、少なくとも1種の獣医薬的に許容できる担体と、任意選択的に結晶化抑制剤とを含んでなる組成物。
24. 動物における寄生虫の外寄生の治療又は予防方法であって、それが必要な動物に有効量のパラグラフ23の組成物を投与する工程を含む方法。
25. 1-アリールピラゾール化合物と置換イミダゾール化合物を同時に投与する、パラグラフ24の方法。

Claims

動物における寄生虫感染を処置又は予防するための獣医薬組成物であって、
(a)フィプロニル；および
(b)下記式(II)：

（式中、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇及びX₈は下記の表１の定義どおりである：
表１

）
の置換イミダゾール化合物、
を含んでなる前記獣医薬組成物。
獣医薬的に許容できる担体をさらに含み、前記担体がアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はその任意の組合せを含む、請求項1の組成物。
獣医薬的に許容できる担体がアリールエーテル、アルコキシベンゼン化合物；脂肪族カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、脂肪族ケトン、環状ケトン、又はその混合物を含む、請求項2の組成物。
獣医薬的に許容できる担体がメトキシベンゼン、酢酸ブチル、酢酸ベンジル、メチルイソブチルケトン、安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸オクチル、又はその混合物を含む、請求項２の組成物。
獣医薬的に許容できる担体が、2〜30の比誘電率を有する非プロトン性溶媒を含む、請求項２の組成物。
2〜30の比誘電率を有する少なくとも1種の非プロトン性溶媒がC₁-C₁₀カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、安息香酸C₁-C₄アルキルエステル、C₁-C₆飽和脂肪族ケトン、又はその混合物である、請求項５の組成物。
1-アリールピラゾール化合物フィプロニルと、置換イミダゾール化合物1H-イミダゾール,2-(2,3-ジヒドロ-4-メチル-1H-インデン-1-イル)とを含んでなる請求項１の組成物。
1-アリールピラゾール化合物フィプロニルと、置換イミダゾール化合物1H-イミダゾール,2-(2,3-ジヒドロ-7-メチル-1H-インデン-1-イル)とを含んでなる請求項１の組成物。
非ヒト動物における寄生虫感染の治療又は予防方法であって、請求項１〜８のいずれかの組成物を非ヒト動物に投与する工程を含む前記方法。
動物における寄生虫感染を処置又は予防するための獣医薬組成物であって、
(a)フィプロニル；および
(b)下記式(III)：

(III)
（式中：
X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇及びX₈は下記表2で詳述したとおりである
表２

）
の少なくとも1種の置換イミダゾール化合物、
を含んでなる前記獣医薬組成物。
さらに獣医薬的に許容できる担体を含み、前記担体がアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はその任意の組合せを含む、請求項１０の組成物。
獣医薬的に許容できる担体がアリールエーテル、アルコキシベンゼン化合物；脂肪族カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、脂肪族ケトン、環状ケトン、又はその混合物を含む、請求項１１の組成物。
獣医薬的に許容できる担体がメトキシベンゼン、酢酸ブチル、酢酸ベンジル、メチルイソブチルケトン、安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸オクチル、又はその混合物を含む、請求項１１の組成物。
獣医薬的に許容できる担体が、2〜30の比誘電率を有する非プロトン性溶媒を含む、請求項１１の組成物。
2〜30の比誘電率を有する少なくとも1種の非プロトン性溶媒が、C₁-C₁₀カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、安息香酸C₁-C₄アルキルエステル、C₁-C₆飽和脂肪族ケトン、又はその混合物である、請求項１４の組成物。
1-アリールピラゾール化合物フィプロニルと、置換イミダゾール化合物2-(5,6-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾールとを含んでなる、請求項１０の組成物。
非ヒト動物における寄生虫感染の治療又は予防方法であって、請求項１０〜１６のいずれかの組成物を非ヒト動物に投与する工程を含む前記方法。