JP2014533106A - 試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析装置 - Google Patents

試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析装置 Download PDF

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Abstract

試料（１２６）中の少なくとも１つの分析物を検出するための、特には血中グルコースを検出するための分析装置（１３０）が提案され、分析装置（１３０）が、少なくとも１つの分析物測定を実行するように備えられ、分析物測定において、試験エレメント（１１０）の試験化学物質（１１９）の、検出可能な前記分析物の存在により少なくとも変化し得る少なくとも１つの特性、詳細には電気的および／または化学的特性が記録され、分析装置（１３０）がさらに、試験化学物質（１１９）に対して少なくとも１つの品質測定を行うように備えられ、品質測定において、試験化学物質（１１９）の少なくとも１つの固有の発光が記録され、および、この固有の発光から、試験化学物質（１１９）の品質、詳細には分解に関する結論が導かれる。

Description

本発明は、試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析装置および方法に関する。本発明はさらに、分解した試験化学物質を含む試験エレメントを用いた分析物測定を回避するための、本発明による分析装置の使用に関する。このような分析装置、方法および使用は、一般に、１つまたは２つ以上の試料中、特に液体試料中、好ましくは体液中の、１つまたは２つ以上の分析物を検出するために用いられる。本発明の応用分野の１つは、これに限定されないが、医学的診断、特にインビトロ診断における使用である。ここで、ヒトまたは動物の体内に存在し得る１つまたは２つ以上の分析物は、体液の試料中、例えば、血液、間質液、唾液、尿または糞便試料中で検出され得る。分析物としては、直接的または間接的に身体の代謝に関係し得る物質であって、具体的には、グルコース、乳酸塩、コレステロールもしくは他の種類の分析物、または分析物の組み合わせが特に考慮に入れられる。本発明は、さらなる可能な実施形態を制限することなく、以下に特に体液中のグルコースの検出、特に血中グルコースの検出に関して記載される。また、他の分野における適用、医学的診断以外の適用領域であって、例えば、一般的な分析または化学プロセス技術などにおける領域もまた可能である。
試料中の１つまたは２つ以上の分析物を検出するための、多数の試験エレメントおよび試験方法が先行技術から公知である。このために、試験エレメントは通常、試験エレメントを評価する分析装置と具体的には連動して用いられる。試験エレメントは、一般に、少なくとも１つの試験化学物質を備え、これは定性的および／または定量的な分析物の検出のための少なくとも１つの検出試薬を含んでいる。検出試薬は、本明細書においては一般に、以下により詳細に説明するように、少なくとも１つの分析物の存在下で、少なくとも１つの検出可能な特性、詳細には物理的および／または化学的に検出可能な特性を変化させる、化学物質または化学物質の混合物を意味するものとして理解されるべきである。好ましくは、この特性変化は、具体的には、検出されるべき少なくとも１つの分析物の存在下、特異的、排他的に起こり、他の物質の存在下では起こらない。実際には、非特異的な特性の変化は他の化学物質の存在下においてある程度許容され得るが、そのような物質の体液の試料中での存在は、一般的に極めて低いか、および／または、それらは非常に低い濃度でのみ存在する。
少なくとも１つの特性変化は、例えば、光学的に検出可能な特性における変化、詳細には色の変化であってもよい。光学的検出試薬を備えている診断用試験エレメントの例は、先行技術から充分に公知である。原則として本発明に関しても用いられ得る試験化学物質は、例えば、特許文献１〜４に記載されている。さらに、原則として本発明に関しても用いることができる、可能な試験エレメントの構成も、原則として、これらの文献に記載されている。同様に本発明に関しても用いることができる、試験化学物質および対応する試験エレメントのさらなる可能な実施形態は、特許文献５〜１１または非特許文献１に見出される。そこに示される試験化学物質および試験エレメントは、原則として本発明に関しても用いられ得る。他の試験化学物質および／または試験エレメントも、しかしながら、代替的または付加的に使用可能である。
多くの場合、例えば示した文献による試験化学物質は、少なくとも１つの酵素を含んでいるか、および／または、酵素的検出を少なくとも用いる。例えば、このような酵素的検出において、電荷キャリアが生成され、これが例えば、１つまたは２つ以上の指示色素に移動され得るか、または、直接もしくは間接的に電気化学的に検出され得る。このように、例えば、電荷キャリアが、例えば、分析物の反応と等しいか、またはそれに対応する量で、検出反応において一時的に形成され得る反応等価物へと移動される酵素的検出反応が公知である。これら反応等価物および／またはそれらの電荷キャリアは、例えば、電気化学的な検出反応によって検出されてもよく、または、例えば色の変化が観察され得るように、対応する指示薬、例えば色素への電荷の移動が続いて起こってもよい。本発明に関しても試験化学物質において用いられ得る、酵素的検出反応の例は、非特許文献１に記載されている。
分析物の検出は、例えば、少なくとも１つの試験化学物質を用いて、電気化学的および／または光学的に行われ得る。例えば、検出されるべき分析物の、試験化学物質またはその一部との反応は、検出可能な蛍光体の量に変化をもたらし、ここで蛍光体の量は、分析物の濃度と相関し得る。検出のために、例えば、蛍光体の量に特徴的な、測定された変数が記録され得る。このような検出方法は、本発明に関しても用いられ得る。具体的には、ここでは蛍光分光法を用いることができ、これは例えば、特許文献８または特許文献１０に記載されている。
公知の試験エレメントに関する大きな技術的課題は、それらの安定性である。すなわち、例えば、酸素および湿気は、試験化学物質またはその一部の質を損なわせるおそれがある。先行技術から、このような影響に対して試験化学物質を安定化させるための、および、例えば、この方法における、試験エレメントの保管のための要件を減らし、かつ長期安定性を向上させるための、相当な努力が知られている。例えば、安定なＮＡＤ／ＮＡＤＨ誘導体を含む試験化学物質が、すでに示した特許文献２に記載されている。また安定な補酵素を用いた脱水素酵素の安定化が、特許文献３に記載されている。
分析エレメントの使用のための適合性を制御するための方法は、特許文献１２により知られている。ここでは、対照値と第１標準参照値の、対照参照値と第１標準参照値とから形成される第１参照比からの比の偏位が調べられる。偏位が所定の許容範囲外にある場合、調べられた分析エレメントは不採用とされる。特に、ここでは、試験フィールドのいわゆる乾燥状態での空試験値の測定、すなわち、試料流体によってまだ湿潤されていない試験フィールドの光学的測定を用いることにより、分析エレメントの使用性を確認することが提案されている。対照法を実行するために、分析エレメントが、使用のためのその適合性の制御および分析の実行の役割を果たす試験フィールドに加えて、有利には一体化された参照対照手段を含むことが提案されている。特許文献１２で提案される方法は、しかしながら、実際には多くの課題を有する。すなわち、試験フィールドの反射率が試料によって湿潤される前に測定される、乾燥状態での空試験値の測定によってでは、分析エレメントの劣化の大まかな確認しか識別されない。この方法においては、例えば試験フィールドに含まれる色素の変色に起因する、試験フィールドの変色を用いて、非常に大まかな限度内で、相当に分解した試験エレメントの排除が行われ得る。さらに、一体化された参照対照手段の提供は、試験エレメントのデザインに技術的要求を突き付けるものであり、これは全ての場合において単純かつ安価に実現できるものではない。
特許文献１３から、テストテープを用いた体液の検査のための試験方法がさらに公知である。測定の信頼性を向上させるために、測定期間のあいだ中にわたる測定シグナルの一時的および／または波長依存性変化から、対照値を測定することが提案されている。この対照値を用いて、測定シグナルは、測定後に、有効であるとして処理されるか、または、誤りを含むとして破棄される。特にここでは、まだ未使用の試験フィールドの空試験値の測定から試験フィールドの対照値を決定し、そして、試験材料に対する保管期間の影響を識別するために、試験フィールドの使用可能性をバッチ対照値との比較により決定することも提案されている。ここで、例えば、バッチ対照値を、テストテープに割り当てられた記憶手段に記憶させることが提案されている。しかしながら、特許文献１３で提案されているこの方法にさえも、実際にはいくつかの技術的課題がある。すなわち、この方法は、例えば、バッチ対照値が測定され、そして試験エレメントに付属されるという事実に制約される。さらに、具体的には、色素の分解およびそれに関係する試験フィールドの色の変化に起因する、乾燥状態での空試験値の反射率が測定されるため、この場合においても一般的に、試験化学物質の大まかな分解しかまた認識されない。この方法では認識されない、そして例えば試験フィールドの色の変化をもたらさない分解は、この方法では、相当な困難を伴ってしか識別および除外され得ない。
特許文献１４には、組織内の、分析物濃度、具体的にはグルコース濃度の、非侵襲性測定のための方法および装置が記載される。ここでは、グルコースそのものではないが、その蛍光はグルコース濃度と相関している、患者の組織内の標的が、光学的に刺激される。詳細には、ここでは、ＰＤＣＣＬ（ペプシン消化性コラーゲン架橋結合）を標的として用いることが提案されている。グルコース自体は低い固有の蛍光性しか有さない一方、ＰＤＣＣＬの蛍光は、患者のグルコースレベルに応じて変化する。さらに、標的の蛍光は、例えば、年齢、ＵＶ暴露、肌の色などの特定の影響、または他の影響に依存し得ることが開示されている。したがって、コラーゲン基質の状態を評価し、これを考慮に入れるために、紫外スペクトル域（ＵＶＡ）の照射による皮膚の蛍光シグナルを用いることが提案されている。
特許文献１５には、試薬の品質の判定のための方法および装置が記載される。ここで、特定の対象物を同時に有する試験材料を担持する担体エレメントが、処理ステーションに通される。ここで生じる試験材料の変化が記録され、そして基準データと比較される。特に、蛍光を用いた処理により生じる試験材料の特徴的な特性を記録することが提案されている。
特許文献１６には、分析物濃度のインビボでの非侵襲性の測定のための装置および方法が記載される。ここでは、皮膚表面を多数のゾーンを備える装置に接合するために、光結合器が用いられる。これらのゾーンは、装置の較正、皮膚表面の読み取り、および装置の保護機能を含む、多様な目的のための領域を備える。
テストストリップにおけるグルコース濃度の検出のための蛍光体の使用はさらに、先行技術から一般に知られている。これに関して、例えば、特許文献８または特許文献１０を参照できる。例えば非特許文献２では、タンパク質および他の蛍光体の蛍光の、グルコースによって引き起こされる変化が、グルコースの検出に用いられている。非特許文献３には、アルコール脱水素酵素の寿命が、検出反応において形成される補酵素ＮＡＤＨの測定によって測定され得ることがさらに記載されている。非特許文献４および非特許文献５では、例えば尿素により引き起こされる、タンパク質の固有の蛍光特性のタンパク質の構造による変化に関して、全般的に言及されている。非特許文献６では、タンパク質の固有の蛍光が、励起波長が２９５ｎｍであり、そしてその発光スペクトルが３０５〜４００ｎｍの範囲で検出されるトリプトファンと関連付けられている。非特許文献７では、タンパク質の変性による、３４０ｎｍ、３４７ｎｍおよび３５４ｎｍの蛍光発光のシフトについて報告がなされている。また、前述の非特許文献５では、タンパク質中に含まれるトリプトファンの発光特性の変化が言及されている。同様に、非特許文献８は、ＧｌｕｃＤＨ−Ｓの蛍光発光の変化を記載し、吸収スペクトルも記載されている。前記非特許文献５では、尿素によるＧｌｕｃＤＨの変性が可逆であることがさらに指摘されている。ＧｌｕｃＤＨの解離および変性の可逆性はまた、非特許文献９にも記載されている。非特許文献９ではさらに、解離による吸収のブルーシフトが観察可能であることも記載されている。ＧｌｕｃＤＨの吸収測定はまた、非特許文献１０にも記載されている。ここでは、吸収ピークが４０９ｎｍで観察されている。酵素の温度ストレスは、この吸収ピークの消失をもたらす。さらに、温度処理で減少する、未確認の補因子が原因とされる蛍光が観察されている。非特許文献１１では、固有の蛍光が補因子ＦＡＤによって引き起こされることが示されている。
公知の方法、装置および試験化学物質を用いて達成された進歩にもかかわらず、公知の検出方法では、依然として、試験エレメントに起こり得る劣化現象に関する不確実性が残る。この問題は実際には、例えば個別のテストストリップとしてまたはいくつかの試験化学物質領域を備える試験エレメントとして市販されている試験エレメントに、有効期限を設けることによって解決される。該当する符号化を用いて、分析装置はまた、例えば、この有効期限を超えているかどうかを認識し、そしてそれに応じてこの種の劣化した試験エレメントの使用を防ぐことができる。それでもなお、公称の保存可能期間の満了前であっても、欠陥のある、または劣化した試験エレメントが、測定に用いられ得るというリスクがある。ゆえに、例えば、試験エレメントは、保管のための低湿度雰囲気を保証するために、その中に乾燥剤が含まれている容器入りで供給される。ユーザは例えば、テストストリップの取り出しの直後に、再びこの容器を閉めるように指示される。しかしながら、特に認知症の症状を有するユーザや子どもの場合、実際には、このような試験エレメントの正しい取扱いが実際にも行われていることは常に保障できないので、分解した試験エレメントを用いる測定が一部始終にわたってまでは除外され得ない。
欧州特許第０８２１２３４号明細書 国際公開第２００７／０１２４９４号明細書 欧州特許出願公開第２０９３２８４号明細書 国際公開第２０１０／０９４６３２号明細書 国際公開第２０１０／０５２３０６号明細書 国際公開第２０１０／０５２３０７号明細書 国際公開第２０１０／０９４４２６号明細書 欧州特許出願公開第１７８０２８８号明細書 国際公開第２００９／１０３５４０号明細書 国際公開第２００９／０１５８７０号明細書 米国特許出願公開第２００７／００２６４７６号明細書 欧州特許出願公開第１１８９０６４号明細書 欧州特許出願公開第２２２１６０８号明細書 国際公開第０１／６０２４８号明細書 独国特許出願公開第１０２００８０５６５８３号明細書 国際公開第０３／０２３３５６号明細書
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それゆえ本発明の目的は、公知の分析装置および方法の欠点を少なくとも大幅に回避する、試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析装置および方法を提供することである。詳細には、劣化した試験エレメントの使用は、それが保管寿命を超えたことによる劣化であっても、試験エレメントの誤った取扱いまたは保管によるものであっても、可能な限り回避されるべきである。
この目的は、独立請求項の特徴を有する分析装置および方法によって達成される。単独でまたは任意の所望の組み合わせによって実現可能な、本発明の有利な改良は、従属請求項に示されている。
本発明の第１の態様において、試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析装置が提案される。分析装置は、少なくとも１つの分析物測定を実行するように備えられており、分析物測定において、分析物の存在により変わり得る試験エレメントの少なくとも１つの試験化学物質の少なくとも１つの特性、特に電気的および／または光学的特性が記録される。
本発明に関連して、分析物とは一般に、定性的または定量的に分析されるであろう、任意の所望の物質または物質の組み合わせを意味するものと理解される。上で説明したように、好適には正確に１つの分析物または特定の分析物の群が特異的に検出される、この少なくとも１つの分析物は、具体的には、直接的または間接的に、ヒトまたは動物の身体の代謝に関係する少なくとも１つの物質であり得る。具体的には、これは少なくとも１つの代謝物であってもよい。個別にまたは任意の所望の組み合わせで検出され得る分析物の例は、グルコース、特に血中グルコース、尿酸、エタノール、乳酸およびコレステロールである。他の分析物も、しかしながら、原則的には検出可能である。
少なくとも１つの試料は、具体的には液体試料であってもよい。特には、これは体液であってもよい。例えば、液体試料は、全血、血漿、間質液、唾液、尿または他の種類の体液から選択され得る。しかしながら、体液の代わりまたは体液に加えて、液体試料はまた、少なくとも１つの他の液体、例えば少なくとも１つの対照溶液を含んでいてもよい。このような対照溶液は、例えば、少なくとも１つの溶媒または溶媒の混合物中特定の濃度で検出される少なくとも１つの分析物、例えば、水などの溶媒中の特定の濃度であるグルコースなどを含んでいてもよい。
本発明に関連して、検出とは一般に、試料中の分析物の有無、および／または、試料中の分析物の量または濃度に関する定性的または定量的決定を可能にする、少なくとも１つの情報が作成される工程を意味するものとして理解されるべきである。この情報は、例えば、ユーザに直接伝えられてもよく、および／または、例えば、データストア内に、および／または、分析装置とは別の装置への転送によって、電子形式で存在していてもよい。
本発明に関連して、分析物測定とは、少なくとも１つの検出可能な変数、例えば、分析物の検出に役立つ少なくとも１つの測定変数が記録される、測定工程を意味するものとして理解される。例えば、記録される変数は、例えば、具体的には発色、発光および発光寿命から選択される光学的な測定変数、および／または、例えば、電圧および／または電流などの電気化学的な変数を含み得る。分析物測定の可能な実施形態に関しては、例えば、上述の先行技術、ならびに、例えば、分析物測定のための一般に知られている光学的および／または電気化学的検出方法が参照できる。
分析装置は、分析物測定を実行するために、少なくとも１つの分析物測定装置を備え得る。この分析物測定装置は、例えば光学的測定および／または電気化学的測定を実行するための、例えば、少なくとも１つの光学的および／または少なくとも１つの電気的な測定装置を備え得る。このような分析物測定装置の例は、以下により詳細に説明される。
分析物測定において、分析物の存在により変わり得る、試験エレメントの少なくとも１つの試験化学物質の少なくとも１つの特性、特に電気的および／または光学的特性が、記録される。
本発明に関連して、ここで試験化学物質とは一般に、分析物の存在下で、少なくとも１つの検出可能な可変特性、例えば、物理的に検出可能な特性などを変化させる能力のある、物質または物質の混合物を意味するものとして理解される。具体的には、試験化学物質は、分析物の存在下で、分析物の存在に依存して少なくとも１つの特性を変化させる能力があり得る。ここで、いくつかの可能性が存在する。すなわち、例えば、少なくとも１つの特性が、分析物が存在している場合に一方の状態が生じ、分析物が存在しない場合に他方の状態が生じるような、２つの状態の間で変化してもよい。代替的または付加的に、少なくとも１つの特性はまた、段階的または連続的に変化してもよく、ここで特性は、例えば分析物の濃度の関数である特性により、分析物の濃度に依存するいくつかの状態を段階的または連続的に推測し得る。様々な実施形態が可能である。
考えられる試験化学物質に関して、上述の先行技術の記載が具体的には参照され得る。加えて、試験化学物質の好ましい実施形態は、以下でさらに記載される。具体的には、この少なくとも１つの特性は、電気的および／または光学的特性であってもよく、これは適切な分析物測定装置を用いて記録され得る。電気的特性の検出のため、例えば、電気的な測定装置、例えば、電圧測定装置および／または電流測定装置が提供されてもよい。光学的特性の検出のため、例えば、少なくとも１つの光学的分析物検出器が存在していてもよい。例示的な実施形態を以下により詳細に記載する。
これに関して、分析装置は、例えば、公知の分析装置と一致していてもよい。上述の課題を解決するために、分析装置はさらに、試験化学物質に対して少なくとも１つの品質測定を実行する能力を備えており、品質測定において、試験化学物質の少なくとも１つの固有の発光が記録され、そして、試験化学物質の品質、具体的には分解が、この固有の発光から決定される。
分析物測定のためのみに機能する、公知の分析装置とは違って、提案される分析装置は、したがって、品質測定を実行するさらなる能力を備える。本発明に関連して、ここで、品質測定とは一般に、試験化学物質の品質が定性的または定量的に記録される工程を意味するものとして理解される。
本発明に関連して、試験化学物質の品質とは一般に、試験化学物質の状態に関する情報をもたらす情報を意味するものとして理解される。具体的には、この少なくとも１つの情報は、試験化学物質の経年状態に関する情報、特に、試験化学物質の分解または分解状態に関する情報を含み得る。ゆえにこの少なくとも１つの情報は、例えばデジタル特性のものであってもよく、そして例えば、「品質に問題なし（Qualitaet in Ordnung）」または「品質に問題あり（Qualitaet nicht in Ordnung）」という情報を含んでいてもよい。このような情報は、例えば、１つまたは２つ以上の閾値を用いて決定され得る。ゆえに、例えば、品質測定において、少なくとも１つの品質測定値が、例えば、対応するシグナルの形式でおよび／または対応する電子的情報の形式で作成され得、この少なくとも１つの品質測定値が、品質の情報を作成するために、例えば１つまたは２つ以上の閾値と比較される。純粋なデジタル的な性質に替えて、またはそれに加えて、品質はまた複数の情報を含むことができるので、例えば、品質は定量化され得る。ゆえに、例えば、品質は、例えば特定の基準で、試験化学物質の特性、例えば分解や経年状態などを定量化する少なくとも１つの品質情報の項目を含み得る。
ゆえに、例えば、分析装置は、品質測定を実行する前に、前もって、１つまたは２つ以上の比較情報が作成されるように備えられ得、この作成は分析装置内で、または、また外部で行われ得る。これらの比較情報は、例えば、分析装置内に記憶され得る。一般に、品質測定においては、少なくとも１つの品質測定値が作成され、これが、例えば、１つまたは２つ以上の比較情報、例えば１つまたは２つ以上の閾値などと比較され得る。このようにして、品質に関する少なくとも１つの情報が、例えばこの少なくとも１つの比較の結果として作成され得る。上述のように、例えば、このデジタル性の情報は、例えば、品質測定の結果に応じて、試験化学物質の品質が１つまたは２つ以上の連続的または不連続的なカテゴリに分類されているいくつかの等級であるか、または等級を含んでいてもよい。この分類法についての情報は、品質測定の結果であってもよい。
本発明に関連して、試験化学物質の経年化、および具体的には分解は一般に、分析物測定に影響を与え得る、試験化学物質または試験化学物質の一部の任意の所望の変化を意味するものとして理解され得る。ここで、これらは、例えば、望ましくない酸化および／または水分の取り込みなどの化学的な変化、または、例えば、いわゆる構造変化、結晶化または類似の効果などの物理的な変化であり得る。
ここで試験化学物質の固有の発光とは一般に、試料が試験化学物質に適用されていない場合に、試験化学物質によって、場合によっては例えば担体エレメントなどの試験エレメントの別のエレメントとの相互作用によって放射され得る燐光および／または蛍光である、試験化学物質の発光を意味するものとして理解される。このような固有の発光は、したがって、例えば、試料の試験化学物質への適用前に記録され得る。固有の発光を記録するために、試験化学物質は例えば、１つまたは２つ以上の波長を有する励起光により照射され得、ここで生じる発光が、適切な検出器を用いて、照射と同時に、または照射からの時間的遅延を伴って記録され得る。具体的には、固有の発光は、試験化学物質の固有の蛍光を含み得る。
品質測定を実行するために、分析装置は、例えば、品質測定装置を備え得る。この品質測定装置は、例えば、そこから試験化学物質の品質を決定することのできる、試験化学物質の少なくとも１つの現在の特性を記録する、少なくとも１つの品質検出器であってもよい。例えば、少なくとも１つの品質測定値がここで作成され得る。品質測定装置によって記録される、この少なくとも１つの記録可能な特性は、具体的には、分析物測定中に記録される可変特性と異なっていてもよい。ゆえに、例えば、分析物測定においておよび品質測定において、それぞれの場合に試験化学物質の電気的および／または光学的特性が記録され得るが、これらは異なっていることが好ましい。例えば、両方の場合において光学的特性が記録されたとしても、これらは、具体的には異なる光学的特性であり得、例えば以下により詳細に説明するように、分析物測定においては、反射率測定および／または変色測定であり、そして、品質測定においては、蛍光の測定であってもよい。代替的または付加的に、例えば、蛍光測定を、異なるスペクトル領域で実行することもできる。以下により詳細に例を説明する。
品質測定を用いることにより、公知の分析装置の上述した問題は様々な方法で回避され得る。ゆえに、品質測定は、例えば、分析物測定の少なくとも１つの結果を評価するため、および／または、変更する、例えば修正するために用いられ得る。例えば、分析物測定の結果は、品質測定を用いて較正され得る。例えば、較正情報の少なくとも１つが分析装置内に保管されてもよく、これは、分析物測定の結果を考慮し、および品質測定の結果を考慮して、試料中の分析物の特異的特性を確認し、または定量する測定結果を作成する。しかしながら、代替的または付加的に、分析装置はまた、品質測定の結果にしたがって分析物測定を可能にする、もしくは防ぐように、または、品質測定の結果にしたがってユーザまたは別の装置への分析物測定の結果の出力を可能にする、もしくは防ぐように、設定されてもよい。ゆえに、例えば、少なくとも１つの品質特性の閾値が、分析装置において特定され得、これと、品質測定で測定された品質とが比較される。このようにして、例えば、「品質に問題なし」または「品質に問題あり」という結果が作成され得る。この結果にしたがい、例えば、試験化学物質を用いたその後の分析物測定が可能とされるのか、もしくは防止されるのか、または、分析物測定がすでに実行されている場合は、例えば、ユーザまたは他の装置へ伝達すらされていないこの結果により、もしくは例えば、警告メッセージなどの適切なメッセージとともに伝達されている結果により、結果の評価が行われ得る。様々な実施形態が可能である。
本発明に関連して、試験エレメントとは一般に、上述の定義による少なくとも１つの試験化学物質を備えるエレメントを意味するものとして理解されるべきである。試験エレメントは、ここで、例えば、試験化学物質のみからなってもよい。しかしながら、試験エレメントが少なくとも１つの担体エレメントを備える場合には、そこに少なくとも１つの試験化学物質が適用されるか、および／または、その中に少なくとも１つの試験化学物質が含まれていることが好ましい。この少なくとも１つの担体エレメントは、例えば、全体的または部分的に、プラスチック材料、紙材料、セラミック材料および積層材料からなる群より選択される材料から製造され得る。他の実施形態も可能である。試験エレメントは、例えば、１つまたは２つ以上のフィールドを備え得、その中で試験化学物質は担体エレメントへ適用される、および／または、担体エレメントと一体化される。試験フィールドとは、例えば、試験化学物質の少なくとも１つの付着性層がその場所において担体エレメントに適用されるか、または、担体エレメントと一体化される領域を意味するものとして理解され得る。
試験エレメントは、例えば、１つまたは２つ以上のこのような試験フィールドを備え得る。これら試験フィールドは、例えば、担体エレメント上または担体エレメント内に、互いに対して隣り合って配置されてもよい。担体エレメントは、例えば、ストリップ様、ディスク状またはテープ状にデザインされ得る。ゆえに、例えば、テストストリップまたはテストテープが用いられ得る。以下により詳細に例を示す。
試験エレメントは、少なくとも１つの試験化学物質および少なくとも１つの追加の担体エレメントに加えて、他のエレメントを備えていてもよい。すなわち試験エレメントは、例えば、層構造を備えていてもよく、ここで例えば、少なくとも１つの試験化学物質が、１つまたは２つ以上の試験化学物質の層の形状で担体エレメントへと適用される。付加的に、少なくとも１つの他の層、例えば、分離層および／または反射層が存在していてもよい。すなわち、例えば、担体エレメント上に、まず試験化学物質の少なくとも１つの層が適用され、それに続いて、少なくとも１つの分離層および／または反射層が適用される、試験構造が作製され得、ここで分離層および／または反射層は、例えば、赤血球が試験化学物質に到達し、そして、そこで例えば分析物の光学的検出などを阻害し得る前の赤血球の分離のためなど、試料の望ましくない成分の分離のために機能する。さらに、分離層および／または反射層は、例えば、二酸化チタン粒子などの白色顔料といった、例えば反射特性を有する１つまたは２つ以上の顔料を含んでいてもよい。ゆえに、例えば、試験化学物質層からみて外側に向いている少なくとも１つの分離層および／または反射層の表面が、試料適用側として機能する層構造が形成され得る。少なくとも１つの分析物の検出は、例えば、担体エレメントを通して、すなわち、例えば、試料適用側と反対の側から行われ得る。ゆえに、担体エレメントは、例えば、任意には、完全または部分的に、光学的に透明であるように、例えば、試験化学物質に照射される少なくとも１つの励起光に対して光学的に透明、および／または、試験化学物質によって反射されるおよび／または放射される少なくとも１つの検出光に対して透明であるようにデザインされ得、ここで透過性とは、例えば、少なくとも７０％の透過性を意味するものとして理解される。しかしながら、他の実施形態も原則的には可能であって、例えば、液体試料が、横方向に、例えば層構造と平行に、試験化学物質へと導入される実施形態も可能である。
分析装置は、特に、分析物測定の前に少なくとも一度品質測定を実行するように備えられ得る。ゆえに、例えば、分析物測定は、少なくとも１つの品質測定により時間的に先行され得る。上述のように、分析物測定は、品質測定の結果によって、例えば少なくとも１つの品質測定の結果にしたがって、別の方法で妨げられる、または、影響を受ける分析物測定によって影響され得る。
分析物測定および／または品質測定を実行するために、分析装置は、対応する装置および／または要素を備え得る。すなわち分析装置は、具体的には、少なくとも１つの分析物検出器、詳細には少なくとも１つの光学的分析物検出器を備え得る。光学的分析物検出器は、ここでは一般に、１つまたは２つ以上の光学測定技術を用いて、少なくとも１つの分析物の検出を実行できる装置を意味するものとして理解される。具体的には、光学的分析物検出器は、例えば、フォトダイオードなどの少なくとも１つの光感受性の半導体構造エレメントおよび／または少なくとも１つのＣＣＤカメラなどの少なくとも１つの光検出器を備え得る。任意には、少なくとも１つの光学的分析物検出器はさらに、例えば少なくとも励起光、および／または、試験化学物質の反射または反射特性に対応して、試験化学物質によって反射される、および／または、別の方法で試験化学物質によって影響を受ける少なくとも１つの光などの、少なくとも１つの分析光を用いて例えば試験化学物質を照射するための、少なくとも１つの光源を備え得る。同様に、少なくとも１つの光源は、代替的または付加的に、試験化学物質を少なくとも発光、具体的には蛍光を発光するように励起できる、少なくとも１つの励起光を放射し得る。分析装置は、一般的に、光学的分析物検出器を用いた分析物測定において、試験化学物質の特性の光学的な記録、具体的には、色測定および／または反射率測定および／または蛍光測定を実行するように備えられ得る。分析物検出器の、少なくとも１つの任意の光源は、１つまたは２つ以上の波長を放射するように備えられ得る。分析物検出器の光源により放射される光はまた、以下では分析光と称され、分析物検出器、具体的には少なくとも１つの分析物光検出器により記録される光はまた、検出光と称される。検出光は、例えば試験化学物質の、試験エレメントまたはその一部上での拡散散乱後の分析光などを含み得る。代替的または付加的に、検出光はまた、反射された分析光を含み得る。同様に、代替的または付加的に、検出光はまた、例えば、試験化学物質から放射された光、例えば蛍光などを含んでいてもよく、この放射された発光は、分析光によって励起される。例えば、分析物検出器は、試験エレメントの少なくとも１つの層上、具体的には試験化学物質上の、拡散反射、詳細には反射率を記録するように備えられ得る。
上述のように、固有の発光は、具体的には、試験化学物質の固有の蛍光を含み得る。一般に、固有の発光は、例えば、スペクトル的に分解されてもよく、および／または、波長範囲全体にわたって一体化して記録されてもよい。
分析装置は、記録された固有の発光、または、この固有の発光に関連する値、例えば検出シグナルを、試験化学物質の品質として直接的に使用できる。代替的または付加的には、しかしながら、上述するように、および、以下により詳細に例示的に説明するように、品質は、記録された固有の発光を用いた別の方法でのみ計算または決定されてもよい。ゆえに、以下により詳細に説明するように、例えば固有の発光から最初に、試験化学物質の少なくとも１つの酵素、および／または、試験化学物質の少なくとも１つの補酵素の活性、および／または、試験化学物質の別の物質の活性が決定され得る。
分析装置は、特に、固有の発光が少なくとも１つの所定の閾値を超えた場合に、試験エレメントの劣化に関する結論を導くように備えられ得る。ゆえに、以下に例としてより詳細に説明されるように、通常のテストストリップシステムを用いた場合、試験化学物質の固有の発光、具体的には固有の蛍光が、多くの場合において試験エレメント、具体的には試験化学物質の経年化に伴い増加することが発見された。特に、少なくとも１つの酵素、例えば、グルコースオキシダーゼおよび／またはグルコース脱水素酵素を含む試験化学物質を用いた場合、試験化学物質の固有の蛍光の増加から、試験化学物質の経年化に関する結論が導かれ得る。これらの経験的観察を考慮すると、この固有の蛍光の増加が、例えば分解により形成された分解生成物の固有の蛍光により引き起こされているのか、および／または、他の工程、例えば経年変化の過程のあいだで試験化学物質の構造変化などが関与して、それにより例えば蛍光消光が減少しているかは、不確定のままでよい。固有の発光の増加を検出するために、１つまたは２つ以上の閾値が閾値として特定され得る。例えば、本発明において、発光は、少なくとも１つの閾値と直接比較されてもよく、また、他の特性値がまた少なくとも１つの固有の発光からまず決定され、それがその後、少なくとも１つの閾値と比較されてもよい。
上述のように、品質測定において決定された試験化学物質の品質は、様々な方法で用いられ得る。すなわち、例えば固有の発光が１つまたは２つ以上の閾値を超えている場合など、例えば品質が１つまたは２つ以上の特定の条件を満たしていないと定められた場合、その前の分析物測定は破棄されるか、またはその後の分析物測定は中止されるか、またはユーザに対して警告が発せられ得る。代替的または付加的に、決定された品質はまた、例えば品質測定で決定された品質を考慮に入れる分析物測定において決定される試験化学物質の可変特性から試料中の分析物濃度の計算を実行するために、分析物測定の評価において考慮され得る。すなわち例えば、分析装置は、例えば試料の体積あたりの分析物の質量、または試料の質量あたりの分析物の質量で示される試料中の分析物濃度の計算を、試験化学物質の品質を考慮に入れて実行するように一般的に備えられ得る。これは、例えば、分析物測定または分析物測定から計算される分析物濃度の補正が行われることによって行われ得、これは、決定された品質に依存する。ゆえに、例えば、簡易な補正因子、例えば線形補正、を用いることができる。非線形補正も、しかしながら、原則として可能である。ゆえに、例えば、決定された品質にしたがって分析物濃度の計算を行う分析装置のデータストアに例えば記憶され得る、１つまたは２つ以上の補正関数が用いられてもよい。これらの補正関数は、線形あるいは非線形であり得る。補正関数は、例えば経験的に決定されてもよい。ゆえに、例えば、品質測定において酵素活性が測定され得、そして、例えば酵素的検出のあいだの試験化学物質の酵素活性の低下に起因する分析物の低い変換率が、分析物測定の評価において考慮に入れられ得る。この考慮の例は、以下により詳細に説明される。
少なくとも一度の品質測定を実行するために、分析装置はさらに、少なくとも１つの光学的品質検出器を備え得る。この光学的品質検出器は、上述の任意の分析物検出器、詳細には光学的分析物検出器に完全にもしくは部分的に一体化されてもよく、または、少なくとも１つの任意の分析物検出器から完全にまたは部分的に分離して構成されてもまたよい。これは、品質検出器が、構成要素に関して、少なくとも１つの分析物検出器と完全にまたは部分的に同一に構成され得ることを意味する。しかしながら、好ましくは、品質検出器は分析物検出器とは完全にまたは部分的に異なって設計され、そして、同時に分析物検出器の構成要素であることはない少なくとも１つのエレメント、例えば、少なくとも１つの光源および／または少なくとも１つの検出器、詳細には少なくとも１つの光検出器を備える。ゆえに分析物検出器および品質検出器は、異なる光源および／または異なる光検出器を備え得る。代替的または付加的に、少なくとも１つの光源および／または少なくとも１つの光検出器は、品質検出器内および分析物検出器内の両方において用いられ得る。例えば、分析物検出器ための光および品質検出器のための光の両方を提供する少なくとも１つの光源が設けられ得、この提供は、同時にまたは異なる時間に行われ得る。分析物検出器のために提供される光は、品質検出器のために提供される光とスペクトル的に異なっていてもよく、あるいは、スペクトル的に同一であってもよい。例えば、分析物検出器は、分析光の作製に用いられる、少なくとも１つの分析物光源を備え得る。例えば、これは３６０ｎｍの波長である分析光であり得る。同一の分析物光源はまた、同時にまたは時間遅延を伴って、品質検出器の構成要素として用いられてもよく、そして、例えば、品質測定のための励起光または他の光を提供し得る。この励起光は、例えば、分析装置と同一の波長または同一のスペクトル特性を有していてもよい。代替的には、この励起光はまた、異なるスペクトル特性、例えば異なる波長などを有していてもよい。
ゆえに、少なくとも１つの光学的品質検出器は、例えば、少なくとも１つの励起光、詳細には、紫外スペクトル領域および／または可視スペクトル領域の光を用いて、試験化学物質を完全にまたは部分的に照射するように備えられている、少なくとも１つの光源を備え得る。例えば、３４０ｎｍ〜３８０ｎｍ、例えば３６０ｎｍなどである波長の紫外光で試験化学物質を照射するように備えられている少なくとも１つの励起光源が提供され得る。さらに、光学的品質検出器は、試験化学物質の少なくとも１つの発光を定性的に、または好ましくは定量的に、記録するように備えられている少なくとも１つの光感受性エレメントを備えていてもよい。例えば、このために、少なくとも１つのフォトダイオード、少なくとも１つのＣＣＤカメラ、少なくとも１つの光検出器、または少なくとも１つの他の種類の光感受性エレメントが設けられ得る。さらに、光学的品質検出器は、例えば、励起光をフィルタリングするため、および／または、発光をフィルタリングするための、１つまたは２つ以上のフィルタなどの、追加の光学エレメントを備えていてもよい。
具体的には、分析装置は、光学的品質検出器を用いて、少なくとも２つの異なる波長領域における固有の発光を記録するように備えられる。ゆえに、例えば、第１の固有の発光は第１の波長間隔において記録され得、および、少なくとも１つの第２の固有の発光は、少なくとも第２の波長間隔において記録され得る。少なくとも１つの第１の固有の発光および少なくとも１つの第２の固有の発光は、他の固有の発光があるかもしれない場合において、例えば、適切な波長幅を用いて一体的に記録されてもよい。代替的には、固有の発光の記録におけるスペクトル分解が行われてもよい。具体的には、光学的品質検出器は、第１の波長幅における少なくとも第１の固有の発光または少なくとも第１の固有の発光スペクトルを記録し、および、少なくとも第２の波長幅における少なくとも第２の固有の発光または少なくとも第２の固有の発光スペクトルを記録するように備えられ得る。少なくとも２つの固有の発光の記録のために、異なる光感受性エレメント、例えば、異なる光検出器および／または異なるフォトダイオードが設けられてもよい。代替的に、異なる発光はまた、全く同一の検出器を用いて、例えば、最初に第１の光学フィルタにより透過された発光を記録し、そしてその後、時間遅延を伴って実行される第２の光学フィルタにより透過された発光の記録によって、記録されてもよい。代替的に、異なるスペクトル特性をもつフィルタの使用のために、例えば、異なるスペクトル特性を有する光感受性エレメントがまた用いられてもよい。一般に、光学的品質検出器は、好ましくは、第１の固有の発光の記録のための少なくとも１つの第１の発光検出器、および、任意には少なくとも１つの第１の光学フィルタ、および、第２の固有の発光の記録のための任意には少なくとも１つの第２の光学フィルタを有する少なくとも１つの第２の発光検出器を備え得る。
任意に記録され得る、少なくとも２つの固有の発光は、品質を決定するために様々な方法で用いられ得る。ゆえに分析装置は、特に、少なくとも２つの異なる波長領域における固有の発光から、例えば第１の固有の発光および第２の固有の発光から、品質を特徴付ける少なくとも１つの品質指数を算定するように備えられてもよい。この品質指数は、例えば、第１の固有の発光および第２の固有の発光からの、単純な比の形成によって算定されてもよい。代替的または付加的に、例えば、固有の発光の線形結合が、例えば特定の手順にしたがって形成されてもよい。少なくとも２つの固有の発光から品質指数を算定するための他の関数もまた用いることができる。算定の例が以下により詳細に示される。
具体的には、現在用いられている酵素的検出のため、そして、他の種類の試験化学物質のためでさえも、固有の発光の、紫外スペクトル領域の固有の発光と可視スペクトル領域の固有の発光とへの分離が有利であり得ることが示されている。ゆえに第１の固有の発光が、例えば、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの第１の波長領域で一体的に記録され、そして、第２の固有の発光が、少なくとも４２０ｎｍである、または４２０ｎｍを超える第２の波長領域、例えば４２０ｎｍ〜６５０ｎｍの波長領域で一体的に記録され得る。
品質検出器は、上述のように、具体的には、少なくとも１つの励起光源を備え得る。この少なくとも１つの励起光源は、例えば、半導体光源を備え得る。しかしながら、例えば、白熱灯、ガス放電灯、レーザー光源または他の種類の励起光源などの他の光源もまた、原則的に用いることができる。異なる種類または同一の種類の多数の励起光源の組み合わせがまた、原則的には考えられる。具体的には、励起光源は、３４０ｎｍ〜３８０ｎｍの励起波長を有する励起光、詳細には３６０ｎｍの励起光により、試験化学物質を照射するように備えられ得る。
分析装置はさらに、少なくとも１つの評価デバイスを備え得る。この評価デバイスは、例えば、少なくとも１つのデータ処理デバイス、例えば少なくとも１つのマイクロコンピュータを備え得る。さらに、評価デバイスは、例えば、１つまたは２つ以上の揮発性および／または非揮発性のデータストアを備え得る。評価デバイスは、例えば、分析物測定中に記録された可変特性から、試料中の分析物の存在、および／または、試料中の分析物の濃度に関する結論を導くための能力をプログラムにより備えていてもよい。したがって、評価デバイスは、例えば、プログラムなどで実装され得る、１つまたは２つ以上の評価関数を備えていてもよく、そして、これにより、試験化学物質の記録された特性、例えば、スペクトル特性、色の変化、反射率または他の特性などから、分析物濃度に関する結論が導かれ得る。さらに、評価デバイスは、記録された特性からの試料中の分析物濃度の算定において、試験化学物質の品質に関する上述の考察を行うように備えられ得る。ゆえに、例えば、試験化学物質の品質を考慮に入れる少なくとも１つの補正が、この評価デバイス内に保管されている１つまたは２つ以上の補正因子および／または１つまたは２つ以上の補正関数により、評価デバイス内で実施され得る。例えば、評価デバイスはまた、記録された品質に対応して分析物濃度を補正するための、１つまたは２つ以上の補正関数および／または１つまたは２つ以上の補正因子が保管され得る電子テーブルを備えていてもよい。さらに、評価デバイスは、例えば上の記載にしたがって、品質を少なくとも１つの条件と比較するように、具体的には、品質を少なくとも１つの閾値と比較するように備えられ得る。上述のように、この比較の結果に応じて特定の動作、例えば、すでに行われていた分析物測定の評価、および／または、まだ行われていない分析物測定の放棄、および／または、ユーザおよび／または他の装置への警告または情報の発行などが行われてもよい。一般に、分析装置は、例えば評価デバイスの対応するプログラム機能を用いて、記録された品質にしたがった少なくとも１つの動作を実行するように備えられ得る。具体的には、ユーザへのメッセージ、詳細には警告メッセージの出力、少なくとも１つの別のデバイス、例えば外部コンピュータおよび／または医療コンピュータへの品質に関する少なくとも１つの情報の拡散、少なくとも１つのデータストアへの品質に関する少なくとも１つの情報の保存、例えば分析物測定がまだ実行されていない場合、分析物測定の防止または促進、すでに行われた分析物測定の考慮または非考慮、からなる群より選択される少なくとも１つの動作が実行され得る。
分析装置はさらに、少なくとも１つの試験エレメント、例えば少なくとも１つの上述した種類の試験エレメントを備えていてもよい。試験エレメントは、１つまたは２つ以上の上述した試験フィールドの形状などである、少なくとも１つの試験化学物質を備える。少なくとも１つの試験エレメントの可能な構成については、上の記載を参照できる。試験化学物質はここでは、分析物の存在によって少なくとも１つの特性を変化させるように備えられている。試験エレメントは、例えば、分析装置内に固定して組み込まれていてもよいが、原則的には、例えば１つまたは２つ以上の試験エレメントの形状などで分析装置に取り外し可能に加えられてもよく、分析装置内にマガジンの形状で存在していてもよい。
試験化学物質は、具体的には、少なくとも１つの酵素を含み得る。この少なくとも１つの酵素は、詳細には、オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、および、脱水素酵素、例えばグルコース脱水素酵素からなる群より選択され得る。本発明に関連して、脱水素酵素とは、特に、酸化還元等価物としての水素化物（Ｈ-）のアクセプター分子への、好ましくは酸化還元補因子への移動によって物質の反応を触媒することのできるポリペプチドを意味するものとして理解され得る。酸化還元補因子（Bergriff Redox-Cofaktor）という用語は、本明細書では一般に、酵素的に移動された酸化還元等価物、詳細には水炭化物（Ｈ-）のためのアクセプターとして機能し得る分子を指す。脱水素酵素は、詳細には、時として補酵素とも称される酸化還元補因子に依存性であり得る。具体的には、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）またはその誘導体、フラビン、詳細にはフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）またはフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）からなる群より選択される少なくとも１つの補酵素に依存性である、１つまたは２つ以上の脱水素酵素が使用され得る。
具体的には、酵素は、グルコース脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．４７）、乳酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．２７、１．１．１．２８）、リンゴ酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．３７）、グリセロール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．６）、アルコール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．１）、α−ヒドロキシ酪酸脱水素酵素、ソルビトール脱水素酵素、アミノ酸脱水素酵素、特にＬ−アミノ酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．４．１．５）、グルコースオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．３．４）、コレステロールオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．３．６）、アミノトランスフェラーゼ、特にアスパラギン酸またはアラニンアミノトランスフェラーゼ、５’−ヌクレオチダーゼ、クレアチンキナーゼ、グルコース６−リン酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．４９）、ＮＡＤ−依存性コレステロール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．６２）、ＦＡＤ−依存性グルコース脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．９９．１０）、ＰＱＱ−依存性グルコース脱水素酵素（ＥＣ．１．１．５．２）からなる群より選択され得る。
さらに、試験化学物質は、例えば、１つまたは２つ以上の補酵素、および／または、１つまたは２つ以上のメディエーター、および／または、１つまたは２つ以上の色素などの、他の物質を含んでいてもよい。特に好ましくは、試験化学物質は、グルコース脱水素酵素およびｃＮＡＤの組み合わせ、および任意には少なくとも１つの色素を含む。試験化学物質の他の実施形態や他の組み合わせもまた、しかしながら可能である。例えば、使用可能な試験化学物質に関し、上述の先行技術文献の全てが参照され得る。これらの試験化学物質は、原則的には本発明に関しても用いられ得る。特に、使用可能な試験化学物質および試験エレメントの使用可能な製造に関し、特許文献７を参照できる。しかしながら、例えば、上述の先行技術の他の文献による他の試験化学物質が、原則的には本発明において使用可能である。
少なくとも１つの酵素を含む試験化学物質が用いられる場合、その品質は、具体的には、酵素の活性に関する少なくとも１つの情報を含み得る。酵素の活性は、酵素によって反応される出発材料が、どれほど速く生成物へと変換されるかという尺度である。この活性とは、本明細書においては、例えば、試験化学物質の全体、その一部、または酵素のみを意味する。ゆえに、例えば、検出される分析物の反応の速度が測定され得、それから、例えば速度定数が決定される。本発明に関しても、個々にまたは所望の組み合わせで酵素活性を決定するために使用され得る、酵素活性の従来の方法による測定の例は、以下により詳細に記載される。
試験化学物質は、特に、環境の影響、詳細には湿気に対して、少なくとも大部分安定であり得る。試験化学物質は、詳細には、乾燥化学物質として、詳細にはテストストリップ上に存在し得る。本明細書において、環境の影響に対して実質的に安定な試験化学物質とは、大気中の湿気に対して安定である、および有利には、温度の上昇および／または紫外光の照射および／または滅菌処理、特に電離放射線を用いた滅菌処理に対して同様に安定である試験化学物質を意味するものと理解される。具体的には、紫外光の照射は、例えば、分析物測定が、例えば山中や海岸で実行されるような場合に起こり得る。一般に、試験化学物質は、３週間の期間にわたり、通常の圧力下、３２℃、８５％の相対湿度での保管が活性、例えば分析用助剤である試験化学物質の酵素活性を、５０％未満、好ましくは３０％未満、および特に好ましくは２０％未満減少させる場合に、安定であると具体的には記載され得る。活性は、原則的には、本明細書において、先行技術から公知の任意の所望の方法を用いて決定され得、どの定義においても、この方法を用いて測定された活性の、保管前または分析用助剤の調製直後にこの方法を用いて測定された活性に対する減少の比のみが適切である。活性は、本明細書において、具体的には、特にテストストリップ中の、乾燥化学物質の酵素活性を意味し得る。例えば、酵素活性の測定のために、試験化学物質またはテストストリップから酵素を抽出し、そしてその後、例えば、紫外線吸収を用いて活性を決定する方法が知られている。これに関して、例えば、H. U. Bergmeyer: Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, 2nd edition 1970, p. 417、または、Banauch et al.: A glucose dehydrogenase for the determination of glucose concentrations in body fluids, Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. 1975 Mar; 13(3):101-7を参照できる。
例えば、試験のために、試験化学物質を含むテストストリップまたは別の種類の試験エレメントが調製され得、従来の方法を用いて試験化学物質の酵素の酵素活性が測定され得、その後上述した保管が実行され、そして続いて、再び、酵素活性の測定のために同一の方法が実行され得る。この手順は、習慣的に、試験エレメントまたは試験化学物質の全体のうちの典型とされるものを用いて行われる。大気中の湿度の形態である環境の影響に対する安定性に替えてまたは追加で、分析助剤および／または分析マガジンの滅菌のために習慣的、全般的に使用される、例えばガンマ線および／またはベータ線および／または他の種類の電離放射線などの放射線の形態である環境の影響に対する試験化学物質の高い安定性もまた、好ましくは付与され得る。
環境の影響に安定なこのような試験化学物質の例としては、上で既に引用された特許文献２を参照できる。特許文献２で調製される試験化学物質もまた、本発明に関連して、単独でまたは代替的には１つまたは２つ以上の他の試験化学物質と組み合わせで用いられ得る。代替的または追加で、試験化学物質は、本発明の出願人である企業から出願された、特許文献３の欧州特許出願または特許文献９の国際出願に記載されるように設計されてもよい。
ゆえに試験化学物質は、例えば、一緒に保管される、酵素および安定な補酵素を含み得る。驚くべきことに、安定な補酵素を用いることにより、高い相対湿度、または液相および上昇した温度においても、数週間または数カ月といった長期の安定化が可能であることが発見された。天然の補酵素の存在下で酵素は、実際に数時間という短期間での安定性を増加させるが、比較的長い期間にわたる保存可能期間は減少するので、この発見は驚くべきことである。先行技術と比較してこれらの発見に直面すると、特に、安定な補酵素は天然の補酵素よりも低い酵素との結合定数を有しているため、安定な補酵素の存在下における酵素が、天然の補酵素の存在下における酵素よりも、著しく増加した長期安定性を有することは驚くべきことであった。
試験化学物質は、上述のように、具体的には、少なくとも１つの酵素、好ましくは安定化された酵素を含み得る。酵素、特に安定化された酵素は、具体的には、補酵素依存性酵素であり得る。適切な酵素としては、例えば、グルコース脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．４７）、乳酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．２７、１．１．１．２８）、リンゴ酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．３７）、グリセロール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．６）、アルコール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．１）、α−ヒドロキシ酪酸脱水素酵素、ソルビトール脱水素酵素、またはＬ−アミノ酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．４．１．５）などのアミノ酸脱水素酵素から選択される脱水素酵素である。さらに適切な酵素としては、例えば、グルコースオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．３．４）もしくはコレステロールオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．３．６）などのオキシダーゼ、または、アスパラギン酸またはアラニンアミノトランスフェラーゼなどのアミノトランスフェラーゼ、５’−ヌクレオチダーゼまたはクレアチンキナーゼ、グルコース６−リン酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．４９）、ＮＡＤ−依存性コレステロール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．６２）、ＦＡＤ−依存性グルコース脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．９９．１０）、ＰＱＱ−依存性グルコース脱水素酵素（ＥＣ．１．１．５．２）などである。好ましくは、酵素はグルコース脱水素酵素である。上述の酵素の突然変異体も使用可能であり、そして、特に安定化された酵素として適切である。
突然変異されたグルコース脱水素酵素の使用が特に好ましいことが証明されている。用語「突然変異体（Mutante）」とは、本発明に関連して用いられる場合、遺伝的に改変された天然の酵素の変異体を指す。遺伝的に改変された天然の酵素の変異体は、野生型酵素と少なくとも１つのアミノ酸が異なる。遺伝的に改変された天然の酵素の変異体は、野生型酵素との比較において、同じ数のアミノ酸あるいは異なる数のアミノ酸を有し得る。具体的には、突然変異体はまた、少なくとも１つの欠失、少なくとも１つの置換および／または少なくとも１つの挿入を含み得る。具体的には、突然変異体とは、天然の酵素の遺伝的に改変された変異体であって、野生型酵素に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、および特に好ましくは少なくとも９５％の配列相同性を有する変異体を意味するものと理解され得る。好ましくは、配列相同性は、配列の同一性を意味するものとして理解される。これは具体的には、互いに対して最適に配置された、比較されるべきアミノ酸配列の全長にわたって延びる、比較ウィンドウにおいて決定され得る。同様に、好ましくは、計算はまた、互いに対して最適に配置された、比較されるべきアミノ酸配列のサブ領域にわたって延びる比較ウィンドウ内でのみ行われる。このサブ領域は、特に好ましくは、２つのアミノ酸配列の長さの、アミノ酸の合計数の少なくとも半分を含んでいるべきである。配列同一性の決定（百分率での）のために、比較ウィンドウ内の同一アミノ酸の数が、比較ウィンドウ内で比較される２つの配列の合計のアミノ酸数で除され、そして１００が掛けられる。２つのアミノ酸配列は、アミノ酸配列の比較のための先行技術で公知のアルゴリズムを用いて、互いに対して最適に配置され得る。特に好ましくは、標準の特定パラメータを用いたＢＬＡＳＴＰアルゴリズムが使用され得る。好ましくは、酵素の突然変異体は依然として天然の酵素と同一の活性を有する。上述の天然の酵素の突然変異体は、好ましくは、さらに、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、上述の天然の酵素をエンコードする核酸分子とハイブリダイズするような配置にある核酸分子によってエンコードされるべきである。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件とは、好ましくは、ハイブリダイズされる核酸が、チャーチ（Church）緩衝液（０．５Ｍ ＮａＰＯ4（ｐＨ７．１５）、７％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ））中、６５℃で１２時間インキュベートされ、そして続いて、洗浄緩衝液（４０ｍＭ ＮａＰＯ4（ｐＨ７．１５）、１％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中で約３０分間、２回洗浄されるハイブリダイゼーションを意味するものとして理解されるべきである。ここで、ハイブリダイズされる核酸の一方は固定化され、他方は、検出可能なラベルを備える。核酸が互いにハイブリダイズすると、このハイブリダイゼーションは、固定化された核酸上の検出可能なラベルによって検出され得る。ハイブリダイゼーション反応を実行するためのさらなる詳細は、先行技術において知られている。１つまたは２つ以上の突然変異の導入は、部位特異的または非部位特異的に行うことができ、好ましくは、それぞれの要件および条件にしたがって、少なくとも１つのアミノ酸交換が天然の酵素のアミノ酸配列内で起こる、当該技術分野において公知の組み換え方法を用いて、部位特異的に行われ得る。特に好ましくは、突然変異体は、野生型酵素に比べて、向上した熱安定性または加水分解安定性を有する。
突然変異されたグルコース脱水素酵素は、対応する野生型グルコース脱水素酵素と比較して、原則としてそのアミノ酸配列の任意の所望の位置で、改変されたアミノ酸を含み得る。好ましくは、突然変異されたグルコース脱水素酵素は、野生型グルコース脱水素酵素のアミノ酸配列の９６、１７０および２５２位の少なくとも１つにおける突然変異を含み、ここで、９６位および１７０位に突然変異を有する突然変異体、または、１７０位および２５２位に突然変異を有する突然変異体が特に好ましい。突然変異されたグルコース脱水素酵素が、これらの突然変異以外の他の突然変異を含まないことが有利であることが証明されている。
９６、１７０および２５２位における突然変異は、原則的に、野生型酵素の安定化、例えば、熱安定性または加水分解安定性における向上をもたらす、任意の所望のアミノ酸交換を含むことができる。好ましくは、９６位における突然変異は、グルタミン酸のグリシンへのアミノ酸交換を含み、一方、１７０位に関しては、グルタミン酸のアルギニンまたはリジンへのアミノ酸交換、特にはグルタミン酸のリジンへのアミノ酸交換が好ましい。２５２位における突然変異については、これは好ましくは、リジンのロイシンへの１つのアミノ酸交換を含む。
突然変異されたグルコース脱水素酵素は、任意の所望の生物学的源由来の野生型グルコース脱水素酵素の突然変異により得ることができ、ここで、本発明の文脈における用語「生物学的源（biologische Quelle）」とは、例えば細菌などの原核生物だけでなく、例えば哺乳類および他の動物などの真核生物の両方をも含む。野生型グルコース脱水素酵素は、好ましくは細菌由来であり、特に好ましくは、バチルス メガテリウム（Bacillus megaterium）、バチルス ズブチルス（Bacillus subtilis）またはバチルス チューリンゲンシス（Bacillus thuringiensis）由来のグルコース脱水素酵素が好ましく、バチルス ズブチルス（Bacillus subtilis）由来のグルコース脱水素酵素が特に好ましい。
特に好ましい態様において、突然変異されたグルコース脱水素酵素は、バチルス ズブチルス（Bacillus subtilis）由来の野生型グルコース脱水素酵素の突然変異により得られるグルコース脱水素酵素であり、配列番号１に示すアミノ酸配列（ＧｌｕｃＤＨ＿Ｅ９６Ｇ＿Ｅ１７０Ｋ）、または配列番号２に示すアミノ酸配列（ＧｌｕｃＤＨ＿Ｅ１７０Ｋ＿Ｋ２５２Ｌ）を有する。
試験化学物質はさらに、少なくとも１つの補酵素、詳細には安定な補酵素を含んでいてもよい。補酵素、具体的には安定な補酵素は、好ましくは、天然の補酵素と比較して化学的に改変されており、天然の補酵素と比較してより高い安定性（例えば加水分解安定性）を有している補酵素である。好ましくは、安定な補酵素は、試験条件下において加水分解に対し安定である。天然の補酵素と比較して、安定な補酵素は、酵素に対して低下した結合定数を有していてもよく、例えば２倍またはそれ以上に低下した結合定数を有していてもよい。
安定な補酵素の好ましい例は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ／ＮＡＤＨ）またはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ）の安定な誘導体、または、例えばＡＭＰ部位を有さないもしくは例えば疎水性残基などの非ヌクレオシド残基を有する、短縮ＮＡＤ誘導体である。本発明の意味では、式（Ｉ）の化合物が同様に、安定な補酵素として好ましい。
Figure 2014533106
ＮＡＤ／ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨの好ましい安定な誘導体は、前述の参考文献に記述されており、その開示は、本明細書に参照として明確に組み込まれる。特に好ましい安定化された補酵素は、特許文献２および米国特許出願１１／４６０，３６６号明細書に記載されており、その開示は、本明細書に参照として明確に組み込まれる。安定な補酵素は、特に好ましくは一般式（II）の化合物
Figure 2014533106
 式中、
Ａ＝アデニンまたはその類似体、
Ｔ＝それぞれ独立してＯ、Ｓ、
Ｕ＝それぞれ独立してＯＨ、ＳＨ、ＢＨ3 -、ＢＣＮＨ2 -、
Ｖ＝それぞれ独立してＯＨまたはリン酸基、または環状リン酸基を形成する２つの基、
Ｗ＝ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）2、ＣＯＲ、ＣＳＮ（Ｒ）2、Ｒ＝それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ2−アルキル、
Ｘ1、Ｘ2＝それぞれ独立してＯ、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2、ＮＨ、ＮＣＨ3、
Ｙ＝ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ2、
Ｚ＝直鎖状または環状有機残基、
ただし、Ｚおよびピリジン残基は、グリコシル結合により連結されない
またはその塩、もしくは還元型
から選択される。
式（II）の化合物においてＺは、好ましくは４〜６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を有する直鎖状残基であって、１個または２個の炭素原子が任意に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つもしくはそれ以上のヘテロ原子で置換されている直鎖状残基、または５個もしくは６個の炭素原子を有する環状基を含む残基であって、任意にはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子および任意には１つまたはそれ以上の置換基を含む残基、ならびにＣＲ4 2残基（ＣＲ4 2は環状基およびＸ2に結合され、Ｒ4はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3である）である。
Ｚは特に好ましくは、飽和または不飽和の炭素環式または複素環式の５員環であり、とりわけ一般式（III）の化合物
Figure 2014533106
 式中、単結合または二重結合がＲ5'およびＲ5''との間に存在でき、
Ｒ4＝それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、
Ｒ5＝ＣＲ4 2、
Ｒ5'およびＲ5''との間に単結合が存在する場合、Ｒ5'＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ1〜Ｃ2−アルキル、ＣＲ4 2、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＨ3、および、Ｒ5''＝ＣＲ4 2、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＨ3、ならびに
Ｒ5'およびＲ5''との間に二重結合が存在する場合、Ｒ5'＝Ｒ5''＝ＣＲ4、ならびに
Ｒ6、Ｒ6'＝それぞれ独立してＣＨまたはＣＣＨ3
が好ましい。
好ましい実施態様において、化合物は、アデニンまたは例えばＣ8−置換およびＮ6−置換されたアデニンなどのアデニン類似体、７−デアザなどのデアザ変異体、８−アザなどのアザ変異体、または例えば７−デアザもしくは８−アザの組合せ、またはホルモマイシンなどの炭素環類似体を含み、７−デアザ変異体はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルによって７位が置換され得る。
さらなる好ましい実施形態において、前記化合物は、リボースの代わりに、例えば、２−メトキシデオキシリボース、２’−フルオロデオキシリボース、ヘキシトール、アルトリトールまたはビシクロ、ＬＮＡおよびトリシクロ糖などの多環類似体を含むアデノシン類似体を含む。
特に、式（II）の化合物において、（ジ）ホスフェート酸素はまた、等数的に、例えばＯ-をＳ-またはＢＨ3 -によって、ＯをＮＨ、ＮＣＨ3またはＣＨ2によって、および＝Ｏを＝Ｓによって置換されていてもよい。
本発明による式（II）の化合物において、Ｗは、好ましくはＣＯＮＨ2またはＣＯＣＨ3である。
式（III）の基において、Ｒ5は好ましくはＣＨ2である。加えて、Ｒ5'がＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＮＨから選択されることが好ましい。特に好ましい実施態様では、Ｒ5'およびＲ5''はそれぞれＣＨＯＨである。なお、さらに好ましい実施態様において、Ｒ5'はＮＨであり、かつＲ5''はＣＨ2である。
最も極めて好ましい実施形態において、安定な補酵素はカルバＮＡＤ（ｃＮＡＤ）である。
好ましい試験化学物質は、詳細にはそこに好ましくは含まれる少なくとも１つの酵素が長期間安定化されるように構成される。これは、安定な補酵素を使用して安定化された酵素が、例えば乾燥物質として、例えば少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、および特に好ましくは少なくとも８週間の期間にわたって保管され、そして、酵素活性が好ましくは、酵素活性の初期値に対して、５０％未満、特に好ましくは３０％未満、および最も好ましくは２０％未満しか低下していないことを意味する。
さらに試験化学物質は、少なくとも１つの安定な補酵素を使用して好ましくは安定化された酵素が、上昇された温度で、例えば、少なくとも２０℃、好ましくは少なくとも２５℃、および特に好ましくは３０℃の温度で保管されるように構成され得る。酵素活性は、好ましくはここでは、その初期値に対して、５０％未満、特に好ましくは３０％未満、および最も好ましくは２０％未満しか低下しない。
安定化により、安定な補酵素を使用して安定化された酵素を、上記に示されるように、長期間乾燥剤さえもなしに、および／または、上記に示されるように、高温で保管することが可能である。加えて、安定化された酵素は、例えば少なくとも５０％の相対湿度などの高い相対湿度において保管され得、酵素活性は、好ましくは、初期値に対して、５０％未満、特に好ましくは３０％未満、および最も好ましくは２０％未満しか低下しない。
安定な補酵素を使用して安定化された酵素の保管は、一方では乾燥物質として行われ得、そして、他方では液相中で行われ得る。好ましくは安定化された酵素の保管は、分析物の測定に適切である試験エレメントの上またはその中で行われる。安定な補酵素を使用して安定化された酵素は、本明細書において、任意には例えば塩、バッファーなどの他の成分を追加で含み得る好ましい試験化学物質の成分である。好ましくは、本明細書において、試験化学物質はメディエーターを含まない。
安定な補酵素を使用して安定化された酵素は、一般的に、分析物の検出のために使用され得、ここで、上の記載が参照され得る。例えば、血液、血清、血漿または尿などの体液中のまたは排水サンプルもしくは食品中の１つまたは２つ以上の分析物が検出され得る。
分析物として、例えば、任意の所望の、酸化還元反応によって検出できる生物学的または化学的物質、例えば補酵素依存性酵素の基質に該当する物質または補酵素依存性酵素自体などが測定され得る。分析物の好ましい例としては、グルコース、乳酸、リンゴ酸、グリセロール、アルコール、コレステロール、トリグリセリド、アスコルビン酸、システイン、グルタチオン、ペプチド、尿素、アンモニウム、サリチル酸塩、ピルビン酸塩、５’−ヌクレオチダーゼ、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、二酸化炭素などが挙げられる。好ましくは、分析物はグルコースである。グルコース脱水素酵素（ＧｌｕｃＤＨ）を用いたグルコースの検出が、ここでは特に好ましい。
分析物との反応による、安定な補酵素における変化は、原則として任意の所望の方法で検出することができる。ここで、原則として、酵素反応を検出するための先行技術から公知のあらゆる方法が使用可能である。しかし、補酵素における変化は、好ましくは光学的方法により検出される。一般的に分析物測定に関連して用いられ得る光学的検出法には、例えば反射率、吸光、蛍光、円偏光二色性（ＣＤ）、旋光分散（ＯＲＤ）の測定、屈折率測定法、測光法、または、上述の検出方法および／または他の検出方法の組み合わせなどが含まれる。
本願に関連して好ましく使用される光学的検出法は、測光法である。しかしながら、分析物との反応結果としての補酵素における変化の光度的な測定は一般的に、追加で、還元された補酵素の反応性を増加させ、そして、好適な光学的指示薬または光学的指示薬系への電子の移動を可能にする少なくとも１つのメディエーターの存在を必要とする。したがって、試験化学物質は、好ましくは、少なくとも１つのこのようなメディエーターをさらに含む。
本発明の目的に適切なメディエーターとしては、とりわけ、例えば［（４−ニトロソフェニル）イミノ］ジメタノール塩酸塩などのニトロソアニリン、例えばフェナントレンキノン、フェナントロリンキノンもしくはベンゾ［ｈ］キノリンキノンなどのキノン、例えば１−（３−カルボキシプロポキシ）−５−エチレンフェナジニウムトリフルオロメタンスルホネートなどのフェナジン、および／または、ジアホラーゼ（ＥＣ １．６．９９．２）がある。フェナントロリンキノンの好ましい例としては、１，１０−フェナントロリン−５，６−キノン、１，７−フェナントロリン−５，６−キノン、４，７−フェナントロリン−５，６−キノン、およびそれらのＮ−アルキル化またはＮ，Ｎ’−ジアルキル化塩を挙げることができ、Ｎ−アルキル化またはＮ，Ｎ’−ジアルキル化塩の場合には、好ましいカウンターイオンは、ハロゲン化物、トリフルオロメタンスルホン酸塩または溶解性を増加させる他のアニオンである。
さらに、試験化学物質は、少なくとも１つの指示薬、詳細には少なくとも１つの光学的指示薬を含み得る。本明細書において、指示薬とは、基本的に、分析物検出の検出反応、詳細には酵素的反応の過程で影響を受ける任意の所望の物質を意味するものと理解され、この物質の少なくとも１つの特性の変化が、検出反応の過程で記録され得る。具体的には、この特性は、光学的特性であってもよい。したがって、指示薬は詳細には、少なくとも１つの色素を含み得る。
光学的指示薬としてまたは光学的指示薬系としては、具体的には、還元可能であり、そして、還元にともない、例えば色、蛍光、反射率、透過率、偏光および／または屈折率などの光学的性質に検出可能な変化が起こるあらゆる所望の物質であり得る。試料中の分析物の存在および／またはその量の測定は、裸眼で、および／または、当業者には適切であることが明らかな測光法を用いた検出装置により行うことができる。好ましくは、ヘテロポリ酸、およびより詳細には２，１８−リンモリブデン酸が、光学的指示薬として好ましく使用され、対応するヘテロポリブルーに還元される。
特に好ましくは、補酵素の変化は、蛍光を測定することによって検出される。蛍光測定は高感度であり、そして小型化された系中の分析物の低い濃度でさえも検出可能にする。
代わりに、補酵素の変化はまた、例えば電気化学的テストストリップなどの適切な試験エレメントを使用して電気化学的にも測定され得る。このための前提条件は、前述と同じ、還元された補酵素によって、電子の移動により還元型に変換されることができる適切なメディエーターの使用である。分析物の測定は、試料中の分析物の濃度と相関している、還元されたメディエーターの再酸化のために必要とされる電流の測定により行われ得る。電気化学的測定に使用することができるメディエーターの例としては、特に、光度測定のために使用される上述のメディエーターが挙げられる。
分析物の検出のために、試験エレメントは、試験化学物質が、例えば、溶液または水性もしくは非水性の液体中の懸濁液の形で、または、粉末もしくは凍結乾燥物として、存在している液体試験に使用され得る。しかしながら、試験エレメントはまた、試薬が、例えば、担体エレメント、詳細には担体ストリップまたは試験担体テープに適用されている乾燥試験でも使用され得る。担体は、例えば、調べられる試料液体によって湿潤される、吸収剤または／および膨潤性材料を備えるテストストリップを備え得る。
特に好ましい試験形式は、還元された補酵素ＮＡＤＨの誘導体が形成される、グルコースの検出のための安定なＮＡＤ誘導体を併用したグルコース脱水素酵素の使用を含む。ＮＡＤＨの検出は、光学的方法により、例えばＵＶ励起後の光度測定または蛍光測定により実行される。特に好ましい試験システムは米国特許出願２００５／０２１４８９１号明細書に記載されており、本明細書に参照として明確に組み込まれる。
詳細には、試験化学物質は、安定な補酵素を使用して安定化された酵素を含むように安定に構成され得、ここで、安定化された酵素は、保管に際して好ましくは少なくとも２週間、特に好ましくは少なくとも４週間、および最も好ましくは少なくとも８週間のあいだ、好ましくは少なくとも２０℃、特に好ましくは少なくとも２５℃、および最も好ましくは少なくとも３０℃の温度で、適切な場合、高湿度においておよび乾燥剤なしで、初期値に対して、５０％未満、好ましくは３０％未満、および最も好ましくは２０％未満しか低下していない酵素活性を示す。
他の種類の安定な試験化学物質、例えば、特許文献２に記載される試験化学物質などもまた、代替的または付加的に用いることができる。試験化学物質は、原則的に、任意の所望の態様で試験エレメント内に含まれ得る。試験化学物質または試験エレメントは、乾燥試験または液体試験の実行に適切であり得る。例えば、この目的のために、試験化学物質は、適切な担体材料、例えば、プラスチックおよび／またはセラミック材料、および／または、紙材料に適用され得る。
上述のように、品質測定においてそれに関する結論が導かれる、試験化学物質の品質は、具体的には、任意には試験化学物質に含まれる少なくとも１つの酵素および／または少なくとも１つの補酵素の活性についての、少なくとも１つの情報を含み得る。品質は、直接的に、酵素もしくは補酵素の活性であってもよく、または、酵素もしくは補酵素の活性から導かれる他の情報、または、それから酵素もしくは補酵素の活性が結論付けられ得る情報であるか、もしくはそのような情報を含んでいてもよい。
本発明のさらなる態様において、試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための方法が提案される。この方法は、具体的には、示されている実施形態の１つまたは２つ以上における本発明の分析装置を用いて実行され得、したがって、考えられる任意の実施形態に関して、および／または、用いられる方法の用語の考えられる定義に関して、分析装置の記載を参照できる。
この方法は、以下の方法工程を含み、これらは、場合によって、しかしこれは必然ではないが、示される順番で実行され得る。さらに、個々の、複数のまたは全ての方法工程が、繰り返し実行されてもよく、そして、いくつかの方法工程は、時間的に重なって、または同時に実行されてもよい。
ゆえに、少なくとも１つの分析物測定が、この分析物測定の可能な実施形態に関し、主に記載を参照して実行される。具体的には、分析物測定において、分析物の存在により変わり得る、試験エレメントの少なくとも１つの試験化学物質の少なくとも１つの特性、具体的には、電気的および／または光学的特性が記録され得る。この分析物測定は、原則的には、上述の分析装置、例えば少なくとも１つの分析物検出器および具体的にはそのような分析装置の少なくとも１つの光学的分析物検出器によって実行され得る。代替的または付加的に、しかしながら、分析物測定はまた、原則的に、分析物検出器を使用せずにユーザによって実行されてもよい。ゆえに、例えば、少なくとも１つの試験化学物質を含む、例えばテストストリップ、テストロッドまたはテストテープなどの試験エレメントが使用され得、ここで、ユーザは、目視によって、試験化学物質、例えば少なくとも１つの試験フィールドの変色を検出する。例えば、ユーザはここで、特定のカラースケールとの比較を行い得る。このような試験も、原則的に、市場で入手できる。
さらに、方法は、試験化学物質に関する品質測定である少なくとも１つの方法工程を含む。この品質測定に関して考えられる実施形態については、特に上の記載を参照できる。品質測定においては、試験化学物質の少なくとも１つの固有の発光、例えば少なくとも１つの固有の蛍光が記録される。固有の発光から、試験化学物質の品質、特に試験化学物質の分解が結論付けられる。品質測定は、好ましくは、例えば上記の可能な品質検出器の記載にしたがって設計され得るが、例えば、任意の分析物検出器から独立して実現することも可能である、少なくとも１つの品質検出器を用いて実行され得る。ゆえに、例えば、品質検出器に関する上述の特徴を備える品質検出器は、分離した装置として備えられてもよい。品質検出器は、例えば、１００ｃｍ3以下、好ましくは５０ｃｍ3以下の体積を有する手動装置として提供され得るので、これは例えば、試験エレメント、例えばテストストリップの品質を確認するための、例えばポケット装置として設計されてもよい。品質検出器の考えられる実施形態に関して、特に、考えられるその構成要素に関して、上の記載を参照できる。品質検出器は、具体的には、それ自体の評価デバイス、例えば少なくとも１つのデータ処理デバイス、および／または、少なくとも１つの揮発性および／または非揮発性データストアを備えていてもよい。品質検出器は、詳細には、品質測定の少なくとも１つの結果をユーザに伝えるように備えられている、少なくとも１つの表示デバイスを備え得る。この表示デバイスは、例えば、光学的、音響的または触覚的な性質をもち得るので、品質測定の結果に関する情報が、ユーザに適切に伝達され得る。ゆえに、例えば、カラースケールにしたがって読み取りを行うように備えられている、個別のテストストリップの場合でも、分析検出器を用いることなく、テストストリップの使用前に、記載される種類の品質測定が実行できる。このようにして、個別のテストストリップの場合であっても、劣化した試験エレメントが分析物検出のために用いられることは、防がれるか、少なくとも避けられ得る。このような品質検出器は、ゆえに、本発明のさらなる態様において独立した課題として提案される。
本発明のさらなる態様においては、分解した試験化学物質を含む試験エレメントを用いる分析物測定を回避するための、本発明による品質検出器および／または分析物装置の使用が提案される。
本発明のさらなる態様においては、劣化した試験エレメントの検出のための、試験エレメントの試験化学物質の固有の発光の測定の使用が提案される。
本発明にしたがって提案される装置、方法および使用は、公知の装置、方法および使用と比較して、多数の利点を有する。すなわち、本発明は特に、試験エレメントが（該当する場合、高い長期安定性にもかかわらず）、破損状態にないかどうか、または、容認し得ない程度まで劣化するおそれがあるかどうかの、確実および安全な検出を、例えばユーザによっても、可能にする。例として以下に詳細に示されている実験的研究は、本明細書において、多くの場合において、試験化学物質中で最も安定性の低いエレメントが酵素であって、分解し、酵素活性が低下し得ることを示している。本発明は詳細には、酵素の分解が、それによって直接的に測定され得る方法を提供する。
特許文献１２および特許文献１３に記載される方法と比較して、本発明により提案される分析装置および本発明により提案される方法は、乾燥状態での空試験値の記録に依存しない。しかしながら、任意には、粗悪に劣化した試験エレメントの除外のための、反射率の乾燥状態での空試験値測定が付加的に提供されてもよい。しかしながら、そこで試験化学物質の固有の発光、詳細には、試験化学物質中に任意に含まれる少なくとも１つの酵素および／または補酵素の固有の発光が記録される、提案される方法は、分析物検出に関与する１つの成分または分析物検出に関与する複数の成分に直接的に関連付けることができる、分解過程の顕著により正確な記録を可能にする。好ましくは少なくとも２つの異なる波長領域において、例えば、第１波長領域内に固有の第１の固有の蛍光と第２波長領域内に固有の第２の固有の蛍光との形態などで起こり得る固有の発光の記録によって、本方法の内部参照が実行され得る。この方法により、例えば、比の形成によってまたは他の評価方法によって、添付するには複雑であるバッチ制御値への参照が回避できるが、このような参照は、任意には追加で実行可能である。この方法により、例えば、試験エレメントのバッチ、例えばテストストリップのバッチまたはテープカセットに、バッチ制御値を含むデータストアが添付されなければならないということが避けられ得る。したがって、全体として、本発明にしたがって構成されている方法は、先行技術と比較して、その実行において顕著により安全かつより簡便である。
好ましくは、品質測定において、酵素の固有の発光は直接的に測定される。しかしながら、代替的には、試験化学物質に、酵素と類似した、同一の温度ストレスおよび／または水分ストレスの下の酵素と同様に分解する物質がまた混合されてもよく、そして、この分解が別個に検出され得る。
従来、酵素の分解の測定のためには、例えば上の記載による活性測定が用いられる。この場合、例えば、試験エレメント、例えばテストストリップの溶出液が作製され得、そして、そこに含まれる酵素の活性が、例えば、補酵素および分析物の添加によって測定され得る。しかしながら、ここでは、検査室的方法が関与しており、これは一般に、貸出という単純な手段によっては実行できない。さらに、このような方法は一般に、複雑であり、品質測定における試験エレメントの破壊を必要とするので、本来の使用、すなわち、分析物検出、および詳細にはグルコース測定は、もはや不可能である。ゆえに、品質測定が非破壊的に行われ得るような方法で、品質測定および品質検出が構成されていると特に好ましい。これは、提案される、固有の発光の測定において特に簡潔に実現され得る。
本発明によれば、したがって、試験エレメントの経年化、該当する場合、詳細には酵素の劣化を検出するための、簡潔な、実施可能なおよび非破壊的な方法が提供される。発光測定を用いることによって、酵素分解の検出が、間接的な方法とは対照的に、直接的に行われ得るため、品質測定は、具体的には、直接的に行われ得る。さらに、一般的に、提案される発光測定は試験化学物質の処方の変更を必要としない。
本発明によれば、上に記載し、また以下に詳細に例として記載するように、従来の試験化学物質の当初では意外であった特性、すなわち、詳細には酵素的検出反応における分解と、試験化学物質の固有の発光におけるおよび詳細には固有の蛍光における変化とが、湿潤の前に関連していることが発見された。具体的には、本明細書において、これはグルコース脱水素酵素の自家蛍光の増加であり得る。この変化した固有の発光または固有の発光は、本発明にしたがって、試験エレメントの劣化の検出のために、または、一般的に、試験化学物質のもしくは全体の試験エレメントの品質決定に用いられ得る。
本発明の文脈の中では、主な焦点は、上述のｃＮＡＤ試験化学物質に関するグルコース測定ストリップ上の分解の検出にあるが、提案される方法および提案される分析装置は、原則的には、試験エレメントの多様性に対して、および任意には、一般の試験システム、例えば試薬キットなどの分解の認識に対してもまた拡張可能である。
例えば、テストストリップにおけるグルコース濃度の検出のための蛍光体の使用は、一般に、先行技術から、例えば、特許文献８、特許文献１０または他の上述の先行技術文献から公知である。タンパク質および他の蛍光体の蛍光における、グルコース誘発の変化もまた、例えば、非特許文献２に記載されている。したがって、分析物の検出にではなく、例えば分解に、および詳細には例えば酵素活性の減少に直接的に起因し、そしてこの減少と相関する発光の変化、詳細には蛍光の変化が、観察され得ることが発見されたことは、本発明の文脈において、一般的に驚くべきこととして記載されるべきである。また、非特許文献３には、例えば、１２４３頁の、「Enzyme Lifetime Studies」の見出しの下に、アルコール脱水素酵素の寿命が、その活性に関連して、ここではＮＡＤ+の添加によって、測定されているが、しかしながら、ここでは、実際の分析物検出反応において最初に形成される補酵素ＮＡＤＨの蛍光が測定されはいるものの、タンパク質そのものの蛍光は測定されていない。この点において、試験化学物質の固有の発光が記録される本発明の構成とは対照的に、試料を用いた試験化学物質の湿潤が、品質測定を実行することを可能とするためにすでに必要とされている。したがって、本発明に関して詳細には、分解の時宜を得た検出が、試験エレメントが資料と接触される前に可能であり、したがって、例えば、劣化した試験エレメントの検出のための、皮膚の部分の穿刺などによる、繰り返される、試料作製が、本発明によって時宜に即して回避され得る。快適さの顕著な向上が試験エレメントのユーザにもたらされる。
概して、提案される発明により、簡便であるにもかかわらず安全に較正され得る、および、劣化した試験エレメントの使用を確実に防ぐことのできる、分析物検出のための分析装置および方法が実現され得る。このように、操作上の安全性が顕著に向上され得、そして、劣化したテストストリップの使用による誤った診断のリスクは、顕著に減少され得る。
要約すると、以下の実施形態が、本発明に関連して、特に好ましいと考えられる。
実施形態１
試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための、特には血中グルコースを検出するための分析装置であって、
前記分析装置が、少なくとも１つの試験化学物質を含む少なくとも１つの試験エレメントを用いて、少なくとも１つの分析物測定を実行するように備えられ、前記試験化学物質が、前記分析物の存在下で、少なくとも１つの検出可能な可変特性、詳細には電気的および／または化学的特性を変化させるように備えられる物質または物質の混合物であって、前記分析物測定において、前記試験エレメントの少なくとも１つの試験化学物質の、前記分析物の存在によって変化し得る少なくとも１つの特性が記録され、および
前記分析装置がさらに、前記試験化学物質に対して少なくとも１つの品質測定を実行するように備えられ、前記品質測定において、前記試験化学物質の少なくとも１つの固有の発光が記録され、および、前記固有の発光から前記試験化学物質の品質、詳細には分解が決定され、前記試験化学物質の前記品質が、試験化学物質の状態に関する情報、特に試験化学物質の経年状態に関する情報を提供する情報であり、前記分析装置が、前記分析物測定の前に、前記品質測定を少なくとも一度実行するように備えられている分析装置。
実施形態２
先行する実施形態の分析装置であって、前記分析装置が少なくとも１つの光学的分析物検出器を備え、および、分析物測定において前記光学的分析物検出器を用いて、特性の光学的な記録、具体的には、色測定および／または反射率測定および／または蛍光測定を実行するように備えられている分析装置。
実施形態３
先行する実施形態のいずれかに記載の分析装置であって、前記固有の発光が、試験化学物質の少なくとも１つの固有の蛍光を含んでいる分析装置。
実施形態４
先行する実施形態のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記分析装置が、前記固有の発光が少なくとも１つの所定の閾値を超える場合に、前記試験エレメントの劣化に関する結論を導くように備えられている分析装置。
実施形態５
先行する実施形態のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記分析装置が、前記試験化学物質の品質を考慮に入れて、詳細には前記品質を考慮に入れた補正を用いることによって、記録された特性から前記試料中の分析物の濃度の計算を実行するように備えられている分析装置。
実施形態６
先行する実施形態のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記分析装置がさらに、少なくとも１つの光学的品質検出器を備え、および、品質測定において前記光学的品質検出器を用いて、前記試験化学物質の固有の発光の測定を実行するように備えられている分析装置。
実施形態７
先行する実施形態のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記分析装置が、前記光学的品質検出器を用いて、少なくとも２つの異なる波長領域における固有の発光を、詳細には、第１の波長間隔における少なくとも１つの第１の固有の発光または少なくとも１つの第１の固有の発光スペクトルと、少なくとも１つの第２の波長間隔における少なくとも１つの第２の固有の発光または少なくとも１つの第２の固有の発光スペクトルとを、記録するように備えられている分析装置。
実施形態８
実施形態７に記載の分析装置であって、前記分析装置が、前記少なくとも２つの異なる波長領域における固有の発光から、品質を特徴付ける少なくとも１つの品質指数を、詳細には比の形成および／または線形結合の形成により、算定するように備えられている分析装置。
実施形態９
実施形態７または８記載の分析装置であって、前記分析装置が、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの第１の波長領域で一体的に第１の固有の発光を記録し、および、少なくとも４２０ｎｍである、または４２０ｎｍを超える第２の波長領域、例えば４２０ｎｍ〜６５０ｎｍの波長領域で一体的に第２の固有の発光を記録するように備えられている分析装置。
実施形態１０
実施形態７〜９のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記品質検出器が、少なくとも１つの励起光源を備え、前記励起光源が、３４０ｎｍ〜３８０ｎｍである励起波長を有する励起光を用いて試験化学物質を照射するように備えられている分析装置。
実施形態１１
評価デバイスをさらに備える、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記評価デバイスが、品質を少なくとも１つの条件と比較するように、詳細には、品質を少なくとも１つの閾値と比較するように備えられている分析装置。
実施形態１２
実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記分析装置が、記録された品質に応じて、少なくとも１つの動作、詳細には、ユーザへのメッセージ、詳細には警告メッセージの出力、少なくとも１つの別のデバイスへの品質に関する少なくとも１つの情報の拡散、データストアへの品質に関する少なくとも１つの情報の保存、分析物測定の防止または促進、すでに行われた分析物測定の考慮または非考慮、からなる群より選択される動作を実行するように備えられている分析装置。
実施形態１３
実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記分析装置が、少なくとも１つの試験化学物質を含む少なくとも１つの試験エレメントをさらに備え、前記試験化学物質が、前記分析物の存在によって少なくとも１つの特性を変化させるように備えられている分析装置。
実施形態１４
実施形態１３記載の分析装置であって、前記試験化学物質が、少なくとも１つの酵素を含む分析装置。
実施形態１５
実施形態１４記載の分析装置であって、選択される前記酵素が、オキシダーゼおよび脱水素酵素からなる群からのものである分析装置。
実施形態１６
実施形態１４または１５記載の分析装置であって、前記選択される酵素が、グルコース脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．４７）、乳酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．２７、１．１．１．２８）、リンゴ酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．３７）、グリセロール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．６）、アルコール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．１）、α−ヒドロキシ酪酸脱水素酵素、ソルビトール脱水素酵素、アミノ酸脱水素酵素、詳細にはＬ−アミノ酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．４．１．５）、グルコースオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．３．４）、コレステロールオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．３．６）、アミノトランスフェラーゼ、詳細にはアスパラギン酸またはアラニンアミノトランスフェラーゼ、５’−ヌクレオチダーゼ、クレアチンキナーゼ、グルコース６−リン酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．４９）、ＮＡＤ−依存性コレステロール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．６２）、ＦＡＤ−依存性グルコース脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．９９．１０）、ＰＱＱ−依存性グルコース脱水素酵素（ＥＣ．１．１．５．２）からのものである分析装置。
実施形態１８
実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の分析装置であって、前記品質が酵素の活性に関する少なくとも１つの情報を含む分析装置。
実施形態１７
試料中の少なくとも１つの分析物を、詳細には先行する実施形態のいずれか１つに記載の分析装置を用いて、検出するための方法であって、前記方法が、以下の工程：
少なくとも１つの分析物測定であって、前記分析物測定において、分析物の存在により変わり得る、試験エレメントの少なくとも１つの試験化学物質の少なくとも１つの特性、詳細には、電気的および／または化学的特性が記録される分析物測定の工程、および
試験化学物質に関する少なくとも１つの品質測定であって、前記品質測定において、前記試験化学物質の少なくとも１つの固有の発光が記録され、および、前記固有の発光から、前記試験化学物質の品質、詳細には分解が結論付けられる品質測定工程
を含む方法。
実施形態１８
実施形態１７記載の方法において使用するための品質検出器であって、品質測定を実行するように備えられている品質検出器。
実施形態１９
分析装置に関して、分解した試験化学物質を含む試験エレメントを用いた分析物測定を回避するための、実施形態１８記載の品質検出器、および／または、先行する実施形態のいずれか１つに記載の分析装置の使用。
実施形態２０
劣化した試験エレメントの検出のための、試験エレメントの試験化学物質の固有の発光の測定の使用。
実施形態２１
実施形態２０記載の使用であって、試験化学物質の少なくとも１つの酵素および／または補酵素、詳細には、グルコース脱水素酵素および／またはｃＮＡＤの固有の蛍光から、酵素および／または補酵素の活性が結論付けられる使用。
本発明のさらなる詳細および特徴は、好ましい例示的な実施形態の以下の記載から、詳細には従属クレームに関連して、生じる。ここで、それぞれの特徴は、そのままで実行されてもよいし、または、互いに組み合わされて実行されてもよい。本発明は、例示的な実施形態に制限されるものではない。例示的な実施形態を、図面に概略的に示す。個別の図における同一の参照番号は、ここでは、同一または機能的に同一のエレメントを示すか、またはむしろ、それぞれの機能に関して、互いに対応するエレメントを示す。
本発明による分析装置の、第１の例示的な実施形態である。 本発明による方法の例示的な実施形態である。 異なる経年化プロセスの後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 異なる励起波長での異なる保管後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 異なる励起波長での異なる保管後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 異なる励起波長での異なる保管後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 異なる励起波長での異なる保管後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 異なる励起波長での異なる保管後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 異なる励起波長での異なる保管後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 異なる励起波長での異なる保管後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 異なる励起波長での異なる保管後の、試験エレメントの固有の蛍光である。 酵素活性と、３６０ｎｍである励起波長での、４２０ｎｍ未満の波長における固有の蛍光の積分強度の、４２０ｎｍよりも大きい波長における固有の蛍光の積分強度に対する比との間の関係を示す図である。 経年化前後の、完全にまたは部分的に構成された様々な試験エレメントの蛍光スペクトルを示す図である。 経年化前後の、完全にまたは部分的に構成された様々な試験エレメントの蛍光スペクトルを示す図である。 経年化前後の、完全にまたは部分的に構成された様々な試験エレメントの蛍光スペクトルを示す図である。 図１に代わる、分析装置の例示的な実施形態である。 試験エレメントの層構造の概略図である。
試験エレメント
図８には、試験エレメント１１０の考えられる構成が、断面図で概略的に示されており、これはまた、本発明に関連して用いることができる。この例示的な実施形態における試験エレメント１１０は、例えばストリップとして構成され得る担体エレメント１１２を備える。例えば、プラスチックフィルム、例えばポリカーボネート、例えばＰｏｋａｌｏｎ（登録商標）などが、以下に例として示されるように、担体エレメントとして用いられ得る。概して、試験エレメント１１０は、例えば、テストストリップまたはテストテープとして構成され得る。他の実施形態も、しかしながら可能である。担体エレメント１１２は、例えば、図８における照射光１１３および検出可能な光１１４が担体エレメントを通過できるように、完全にまたは部分的に透明であるように構成され得る。
担体エレメント１１２には層構造が適用される。示されている例示的な実施形態において、これは任意には、２つの層を備え、そして、試験フィールド１１６を形成する。示されている例示的な実施形態において、この試験フィールド１１６は、例として、担体エレメント１１２に対向する検出面１２０を備える、試験化学物質１１９を含む検出層１１８を備える。さらに、試験フィールド１１６は任意には、示される例示的な実施形態において、担体エレメント１１２から見て外側を向いている検出層１１８の側の上に、分離層１２２を備える。この分離層１２２は、例えば赤血球の分離のためなど、試験フィールド表面１２４上の適用面１２８へと適用され得る体液の試料１２６の干渉成分の分離に役立つ。
図８に示す診断用試験エレメントの構成は、例示的にのみ理解されるべきであり、そしてまた、他の種類の構成も可能であることが指摘される。ゆえに、例えば、いくつかの検出層１１８、および／または、いくつかの分離層１２２があってもよいし、または、分離層１２２が全くなくてもよい。さらに、図１に示される構成は、図示されていない、様々な他のエレメントによって補完され得る。ゆえに、例えば、拡散ネットが試験フィールド表面１２４上に設けられ得る。さらに、試験フィールド表面１２４の部分が、例えば、適用面１２８の一部分のみが試料１２６の充填のためにアクセス可能であるように、例えば疎水性材料などにより被覆され得る。診断用試験エレメント１１０の考えられる実施形態については、例えば、上述の特許文献１、または他の公知のテストストリップ構成を参照できる。
製造の実施例
本発明においては、試験フィールド１１６の層構造が用いられ、これは以下のように作製される。
ａ）検出層
検出層１１８のための分散の製造のため、まず、２つの部分溶液（部分溶液１および２）が作製され、これらはその後、部分バッチを与えるように組み合わされる。これに関して、「溶液（Loesung）」という用語は、真溶液が実際に存在しているか、または、例えば分散のみが存在するかにかかわらずに用いられる。酵素溶液が調製され、部分バッチ１および酵素溶液が混合され、コーティング材料が生成される。このための手順は、以下の通りである。
部分溶液１：０．３４ｇのキサンタンガムが、ｐＨ６．５である０．０２Ｍグリセロール３−リン酸緩衝液３５．５ｇ中、２４時間、前膨潤され、そして、５．０ｇのポリプロピオン酸ビニルと混合される。
部分溶液２：５．２ｇのＴｒａｎｓｐａｆｉｌｌを、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて２１．５ｇの水に１０分間分散させる。
部分バッチ１：両方の部分溶液を混合し、そして、０．１５ｇの塩化テトラエチルアンモニウムの添加後に、０．１７ｇのＮ−オクタノイル１−Ｎ−メチルグルカミド、０．０６ｇのＮ−メチル−Ｎ−オクタデセニルタウレート（「Ｇｅｒｏｐｏｎ Ｔ ７７」）および０．８８ｇのＰＶＰ（ＭＷ：２５０００）を、ブレード攪拌器により１時間、中程度で撹拌する。系にしたがって、以下の部分溶液をその後加える。
・１．５ｇの水中、０．１０ｇのビス（２−ヒドロキシエチル）−（４−ヒドロキシイミノシクロヘキサ−２，５−ジエニリジン）−アンモニウムクロリド。
・１．５ｇの水中、０．６５ｇの２，８−リンモリブデン酸ヘキサナトリウム塩、ここでｐＨはＮａＯＨにより６．７に調整される。
酵素溶液５：５ｍｇのＰＱＱジナトリウム塩、０．２８ｇのＧＤＨ（突然変異体３１）および０．１６ｇの１Ｍ ＣａＣｌ2溶液を、ｐＨ６．５の、０．１Ｍグリセロール３−リン酸緩衝液に加え、そして３時間を超えて撹拌する。
部分バッチ１および酵素溶液を混合し、０．４ｇの水中のＫ3［Ｆｅ（ＣＮ）6］２０ｍｇおよび１．０ｇの２−メチル−１−２−ブタノールを用いて処理し、そして、３０分間撹拌する。検出層１１８の製造のためのコーティング材料がここで生成される。
このように調製されたコーティング材料は、１２５マイクロメートルの厚さを有するポリカーボネートフィルムの形状で、把持フィルム１１９に９０ｇ／ｍ2の単位面積重量で塗布され、そして、乾燥させられる。
Ｔｒａｎｓｐａｆｉｌｌ（登録商標）は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ製の、市販のナトリウムアルミニウムケイ酸粉末である。Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデセニルタウレート（「Ｇｅｒｏｐｏｎ Ｔ ７７」）の、適合率を向上する作用は、欧州特許出願公開第０９９５９４４号明細書に記載されている。
ｂ）分離層
この例示的な実施形態において、２つの部分溶液（部分溶液１および部分溶液２）がまた、まず、分離層１２２の製造のために調製され、そして、これらがその後、混合される。この手順は、以下の通りである。
部分溶液１：１３．５ｇの水中の１．３７ｇのＧａｎｔｒｅｚ Ｓ ９７の懸濁液が２．２ｇの１６％ＮａＯＨで処理され、そして、終夜、前膨潤される。０．４０ｇの塩化テトラエチルアンモニウム、０．３４ｇのＮ−オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、０．０６ｇのＮ−メチル−Ｎ−オクタデセニルタウレート（「Ｇｅｒｏｐｏｎ Ｔ ７７」）、および１．８７ｇのＰＶＰ（ＭＷ：２５０００）を加え、そして、混合物を１時間撹拌する。
部分「溶液」２：１４．３ｇのＫｒｏｎｏｓ製二酸化チタンＥ １１７１および１．９５ｇのＤｅｇｕｓｓａ製沈降シリカＦＫ ３２０を、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて、３６．４ｇの水中に１０分間分散させる。
部分溶液の混合後、５．７ｇのポリプロピオン酸ビニルの分散、４．２ｇの水中の０．１５ｇのビス（２−ヒドロキシエチル）−（４−ヒドロキシイミノシクロヘキサ−２，５−ジエニリジン）−アンモニウムクロリド、４．２ｇの水中の１．８５ｇの２，８−リンモリブデン酸ヘキサナトリウム塩、および、０．４ｇの水中の１０ｍｇのＫ3［Ｆｅ（ＣＮ）6］が添加され、そして、混合物が、ＮａＯＨを用いてｐＨ６．８に調整される。１．０ｇの２−メチル−２−ブタノールの添加後、さらに１時間撹拌する。
Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）という名称は、独国、コロンの、ＩＳＰインターナショナル・スペシャルティ・プロダクツの製品名である。
部分溶液１および２の混合によって、このように調製されたコーティング材料は、その後、最初に上述のようにコーティングされたポリカーボネートの担体フィルム１１９、すなわち検出層１１８、へと、４５ｇ／ｍ2の単位面積重量で塗布され、そして乾燥させられる。
分析装置および品質検出器
図１および図７には、分析装置１３０の、２つの異なる例示的な実施形態が概略的に示されている。ここで、図１は、試験エレメント１１０がテストストリップの形状で使用される例示的な実施形態を示し、そして、図７は、試験エレメント１１０がテストテープの形状で使用され得る例示的な実施形態を示す。多数の他の実施形態も可能であり、そして、図面には、非常に概略的な形式での分析装置１３０の作動モードしか示されていないことが指摘されるかもしれない。すなわち、図１に示される例示的な実施形態における分析装置１３０は、挿入スロット１３２を備え、試験エレメント１１０はこれを介して、分析装置１３０内に押し込まれ得る。テストストリップ形状であるいくつかの試験エレメント１１０が、マガジン、例えばバーマガジン、積層マガジンまたはドラムマガジンの状態で分析装置１３０に加えられる代替的な構成もまた考えられる。試験エレメント１１０は、例えば、上の図８の記載と類似して構成されてもよく、そして、例えば、試験化学物質１１９を含む検出層１１８と、任意には分離層１２２とを備える、試験フィールド１１６を備え得る。試料１２６の配置は、図１には示されていないが、例えば、試験フィールド１１６上に直接行われてもよいし、また、例えば、挿入スロット１３２から突出する試験エレメント１１０の１つの端部で適用部位１３４によって、そしてそれに続く、例えば、試験フィールド１１６へのキャピラリー移送によって行われてもよい。このような試験エレメント１１０は、原則的に先行技術から公知である。
さらに、示されている例示的な実施形態における分析装置１３０は、少なくとも１つの分析物検出器１３６および少なくとも１つの品質検出器１３８を備える。これらの検出器１３６および１３８は、図１において概略的にのみ示されている。図１に示される構成であって、例えば分析物検出器１３６を備えず、かつ品質検出器１３８のみを備える構成がまた、例えばテストストリップの品質を確認するために、その後の分析物測定とは独立して、別個におよび分析物検出器１３６なしに使用され得る品質検出器の、例示的な実施形態として機能し得ることが指摘され得る。
例えば、この方法により、個別のテストストリップの品質が、例えば特定のカラースケールを用いた分析物検出のための分析物のテストストリップなどの、視覚的な分析物検出のために確認され得る。他の実施形態も可能である。
示されている例示的な実施形態における分析物検出器１３６は、この場合、例えば、分析光１４２による試験化学物質１１９の、担体エレメント１１２を通る照射のための分析物光源１４０を備える。分析光１４２は、例えば、少なくとも１つの任意のフィルタエレメント１４４により、光学的に分離され得る。さらに、示されている例示的な実施形態における分析物検出器１３６は、例えば検出光１４８、例えば散乱された分析光などの吸収のための分析物光検出器１４６を備える。この方法により、例えば、試験化学物質１１９の反射率値および／または色の変化が観察され得る。検出光１４８は、任意には、少なくとも１つのフィルタエレメント１５０によって分離され得る。例えば、反射率値の測定に替えて、またはそれに加えた、蛍光の測定などの、分析物検出のおよび／または分析物検出器１３６の構成の多数の他の可能性がまた可能であることが指摘され得る。したがって、分析物検出器１３６は、変更されなければならない場合がある。分析物光源１４０、および／または、分析物光検出器１４６は、例えば、半導体構造エレメントとして、例えば発光ダイオードまたはフォトダイオードとして構成され得る。他の実施形態もまた可能である。
品質検出器１３６は、１つまたは２つ以上のユニットを備え、図１により示される例示的な実施形態において、２つのユニットが備えられ、これらは、第１の波長間隔における第１の発光および第２の波長間隔における第２の発光を有する。すなわち、示されている例示的な実施形態における品質検出器１３８は、任意にはフィルタエレメント１５６、１５８と共に設けられ得る、２つの励起光源１５２、１５４を備える。これらは、励起光１６０、１６２を発生させる。例えば励起光源１５２、１５４が一体化され得るように、異なる波長である励起光１６０、１６２がまた、原則的には、全く同一の励起光源１５２、１５４によって作製されてもよく、ここで、例えば、異なるフィルタエレメント１５６、１５８が異なる波長である励起光１６０、１６２の提供のために使用されてもよいということが指摘され得る。
励起光１６０、１６２を用いて、試験化学物質１１９は、例えば、順番に、透明な担体エレメント１１２を通過して照射される。この照射は、同時に、あるいは時間遅延を伴って行われてもよい。この品質測定において、発光１６４、１６６が形成され、これは、任意には、任意のフィルタエレメント１６８、１７０によるフィルタリングの後に、品質光検出器１７２、１７４によって記録される。エレメント１５２、１５６、１６８および１７２は、ゆえに、第１の発光を記録するための、品質検出器１３８の第１のユニットを形成し、そして、エレメント１５４、１５８、１７０、１７４は、第２の発光を記録するための、任意的な第２のユニットを形成する。
さらに、図１に示されている光線経路は、概略的に示されているだけであって、他の方法でも配置され得ることが指摘されるであろう。例えば、試験エレメント１１０へのそれぞれの入射光線に対して、試験エレメント１１０および／またはその一部に対して垂直な光軸１７５に対する入射角αが規定され、そして、試験エレメント１１０またはその部分から出射するそれぞれの光線、例えば、散乱されたおよび／または放射されたおよび／または反射された光線に対して、出射角βが規定される。図１において、これは、分析光１４２および検出光１４８の例で例示されている。通常、光線経路は、それぞれの入射光線、および、関連した、試験エレメント１１０から出射する光線、例えば光線１４２、１４８などに対して、入射角αおよび出射角βが別々に選択されるような方法で選択される。例えば、図１に示されるように、α＞βの関係が適用されてもよいし、その逆も可能である。このようにして、例えば、拡散反射および／または反射率が記録され得る。蛍光測定においても、励起光は、関連する蛍光および／または一般的に発光が記録される角度とは異なる角度で通常、照射される。
さらに、図１の例示的な実施形態による分析装置１３０は、制御部１７６を備え、これはまた評価デバイス１７８として機能してもよく、そして、例えば、分析物検出器１３６および／または品質検出器１３８に、これらの検出器１３６、１３８を制御するために、および／または、これらの検出器１３６、１３８からのシグナルを評価するために、接続されてもよい。制御部１７６は、例えば、少なくとも１つのデータ処理デバイスを備え得る。さらに、制御部１７６は、例えば、１つまたは２つ以上のデータストア１８０、例えば１つまたは２つ以上のデータベースなどを備え得る。さらに、制御部１７６は、例えば、１つまたは２つ以上のインタフェース１８２を用いて、１つまたは２つ以上の別の装置と、情報、データ、および／または、命令を交換するように備えられ得る。さらに、制御部１７６は、少なくとも１つのユーザインタフェースと、例えば、情報の提示のために少なくとも１つの表示エレメント１８４と、および／または、ユーザによる命令および／または情報の入力のために１つまたは２つ以上の操作エレメント１８６と、相互作用することができる。
図７による分析装置１３０の例示的な実施形態は、原則的には、まずは図１による例示的な実施形態に類似して構成され得る。しかしながら、試験エレメント１１０としての個別のテストストリップの代わりに、ここで示される例示的な実施形態では、テストテープが用いられ、これは、例えば、グッドリール（Gutwickel）１９０およびプアリール（Schlechtwickel）１９２を備え得るおよび例えば、分析装置１３０内に交換可能に備えられ得る、テープカセット１８８の一部であってもよい。示されている例示的な実施形態における試験エレメント１１０は、担体テープの形状である担体エレメント１１２を備え得、これは、グッドリール１９０からプアリール１９２へと段階的に巻き取られてもよく、および、例えば図８に示される構造と同様に、試験化学物質１１９および任意には分離層１２２を備えるいくつかの試験フィールド１１６を備えていてもよい。
同様に、示されている例示的な実施形態における分析装置１３０は、分析物検出器１３６および品質検出器１３８を備える。これら検出器１３６、１３８は、図７において概略的にのみ示されている。これらの検出器１３６、１３８の、考えられる１つの構造については、図１の記載を参照できる。しかしながら、図７は、原則的には、検出器１３６、１３８がまた、互いから空間的にずらされて配置されてもよいことを示している。ゆえに図７の例示的な実施形態において、品質測定位置１９４および分析物測定位置１９６が任意には設けられ、これらは、品質測定位置１９４が分析物測定位置１９６の上流にあるように、テープの走行方向１９８に空間的にずれて配置されている。この方法により、試験化学物質１１９の固有の発光の測定が試料１２６の配置前に可能であるように、品質測定が実行され得る。
方法：
図２では、本発明による方法の、考えられる実施形態が示され、これは例えば、図１および７の例示的な実施形態による分析装置１３０を用いて実行され得る。例えば、制御部１７６は、この目的のために、この方法を実行するようにプログラムで備えられてもよい。
すなわちこの方法は、例えば、図２で開始（参照符号２００）としても示されている、および、テストストリップの挿入によっておよび／または分析装置１３０を開けることによっておよび／または開始ボタンの作動によって行なわれ得る、第１工程を含む。すなわち、開始２００はまた、例えば、新しい試験エレメントの提供を含んでいてもよい。
続いて、工程２０２において、品質測定の実行が行われ、ここで、試料１２６の配置前の発光である、試験化学物質１１９の固有の発光が記録される。
続いて、任意には、方法工程２０４において、工程２０２で測定された試験エレメント１１０の品質の調査が行われ得る。この調査２０４において、品質は、例えば、品質を１つまたは２つ以上の閾値と比較することによって、１つまたは２つ以上の条件と比較され得る。任意には、ここでは、例えば劣化した試験エレメント１１０を示し得る、例えば、品質の欠如が測定された場合（図２の枝分かれ２０６）、警告２０８が作成され、および／または、終了が起こり得る。ここで、ユーザは、例えば、新しい試験エレメント１１０を挿入するように指示されてもよいし、および／または、図２に示されている方法の新規の開始２００が行われてもよい。
一方、工程２０４において、品質が方法の継続に適切であることが判明した場合（図２の枝分かれ２０１０）、好ましくは続いて、分析物測定２１２が実行され得る。この分析物測定２１２において、ユーザは、例えば表示エレメント１８４を用いて、試験エレメント１１０に試料１２６を加えるように指示され得る。続いて、例えば、検出反応のために適切な反応時間の後、分析物測定、例えば反射率の測定などが、原則的に先行技術から公知であるように、分析物検出器１３６を用いて実行され得る。他の種類の分析物測定もまた、しかしながら、原則的には可能である。
方法工程２１４において、例えば、試料１２６中の分析物の濃度の決定、詳細には算定を含み得る評価が最終的に行われる。この評価２１４は、任意には、品質測定２０２で決定された品質を用いて実行され得る。ゆえに、例えば、評価２１４は、試験化学物質１１９の品質、例えば、試験化学物質１１９中に含まれる少なくとも１つの任意の酵素の活性を考慮に入れて分析物測定２１２の結果が補正されるという効果を目的として行われ得る。このような補正の例は、以下により詳細に示される。この補正は、例えば、補正因子、および／または、１つまたは２つ以上の補正関数、および／または、データストア１８０内に保管されている１つまたは２つ以上の補正値を用いて行われ得る。
測定例
図３〜６Ｃにおいて、酵素的な試験化学物質１１９を用いて具体的にはもたらされた種々の測定例が示されている。ゆえに、上述のように、酵素的検出に関する一般的な調査の過程で、このような試験化学物質１１９の当初では意外であった特性が、少なくとも１つの酵素を用いて発見された。この驚くべき特性は、分解が、試料１２６による湿潤の前に、試験化学物質１１９の固有の発光、詳細には固有の蛍光における変化と関連しているという事実からなる。このような観察は、湿潤の前に、テストストリップ上に最初に記録された。ゆえに、上述のＣＮＡＤテストストリップの蛍光の顕微鏡写真において、定性的に顕著に異なる自家蛍光が、これらの試験エレメントの異なる温度（４℃および２０℃）での保管の後に最初に観察された。すなわち、２０℃での保管後のテストストリップは、４℃で保管されたテストストリップと比較して、顕著に増加した自家蛍光を示した。
これらの観察のために、試験化学物質１１９の活性の損失に関する結果的に特別な調査が実行された。ここで、試験エレメント１１０は、これらの試験エレメント１１０、この場合テストストリップ、を高温（６０℃）および高い大気湿度（７５％ｒＨ）の下で数日間保管することにより、特別な負荷（「ストレス」（Stress））に付された。
図３では、このようにして処理された試験エレメント１１０の、固有の蛍光測定の結果が示されている。相対的な蛍光（最大値を１００％として標準化）が、波長の関数としてプロットされる。ここで、
曲線３１０は、保管前、調製直後の試験エレメント１１０の固有の蛍光を示し、
曲線３１２は、保管の開始後、第１日目の固有の蛍光を示し、
曲線３１４は、保管の開始後、第２日目の固有の蛍光を示し、
曲線３１６は、保管の開始後、第３日目の固有の蛍光を示し、
曲線３１８は、保管の開始後、第４日目の固有の蛍光を示す。
スペクトル３１０〜３２０は、いずれの場合も４４０ｎｍにおけるピークで標準化される。図３による測定における固有の発光の励起は、３６０ｎｍの励起波長で行なわれた。４４０ｎｍより大きい波長におけるテストストリップの自家蛍光の増加が明確に認識され得る。したがって、象徴的に、フィルタ特性３２０の透過曲線が図３においてプロットされ、これは、例えば、４４０ｎｍを超える波長において増加した自家蛍光を吸収するための、図１による品質検出器１３８の配置におけるフィルタエレメント１６８、１７０の１つのために使用され得るであろう。例えば、このために、市販のカットオフフィルタが使用され得るであろう。
図３における測定は、上述の試験エレメント１１０の構造とは異なり、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム（Ｍｅｌｉｎｅｘ（登録商標））の形状である担体エレメント１１２を用いて実行された。したがって、蛍光シグナルは、依然として、Ｍｅｌｉｎｅｘ担体フィルムの散乱光蛍光発光の影響を受ける場合がある。それでもなお、図３におけるこれらの最初の測定はすでに、試験エレメント１１０中の物質がストレス条件下において蛍光の増加を導くことを印象的に示している。なお、図３に示される結果はまた、わずかに変化させた試験化学物質１１９の処方によっても再現され得、そして、Ｍｅｌｉｎｅｘ（登録商標）フィルムの影響は、蛍光分光法の改良によって減少され得た。同時に、試験エレメント１１０の自家蛍光における増加が再現され得、これは以下の図４Ａ〜４Ｈに示されている。
図４Ａ〜４Ｈにおいて、２８０ｎｍ（図４Ａ）〜４２０ｎｍ（図４Ｈ）である様々な励起波長による試験エレメント１１０の蛍光スペクトルが順番に示されている。それぞれの場合において、記録されるスペクトル内のそれぞれのピークで標準化された、蛍光強度Ｉが、再び、ナノメートルで表される波長λの関数としてプロットされる。それぞれの場合における励起波長が図中に示されている。測定例は、３６０ｎｍ〜４００ｎｍの励起波長での、＞４２０ｎｍの蛍光による場合に、種々の保管期間の後における最も明確な差異が生じることを示している。具体的には、この領域において、すでに図３から明らかなように、固有の蛍光は保管期間とともに明らかに増加する。この固有の蛍光は、ゆえに、分解検出のための基準として用いることができる。具体的には、蛍光変化の簡便な定量化のために、例えば、＜４２０ｎｍの波長および＞４２０ｎｍの波長における積分強度の比が形成され得る。ゆえに、例えば、一般に、＜４２０ｎｍの波長範囲内、例えば３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長範囲内などでの第１の固有の発光が記録され得、および、＞４２０ｎｍ、例えば４２０ｎｍ＜波長＜６５０ｎｍなどである第２の波長範囲内で積分された第２の固有の発光が記録できる。
固有の発光のこの強度、例えば前記強度比などは、実際に、試験化学物質の品質のための有効な評価基準を示しているという事実が、図５に示されている。ゆえに図５において、前記強度比ｒは、百分率で示され、この比ｒは、＜４２０ｎｍの波長における積分強度の、＞４２０ｎｍである波長における積分強度に対する、百分率で示される比を示している。３６０ｎｍの励起波長での蛍光測定がここに示される。
これに対する比較として、横軸において、上述の測定方法による試験エレメントの溶出液中で、上の記載にしたがって測定された、試験化学物質の活性が示されている。ここでは、試験化学物質１１９の溶出液が作製され、そして、そこに含まれる酵素の活性が、検査室的分析方法において、補酵素および分析物の添加により測定された。検査室的な分析によって測定された活性と固有の蛍光とのあいだの関連性は、明確に見いだされ得るものであって、ここで活性の低下は、＞４２０ｎｍである波長における固有の蛍光における増加と相関している。
さらなる実験において、固有の発光、特に固有の蛍光の増加が、活性の減少と、直接的または間接的にどの程度関連しているかが調査された。間接的な関連はここでは、選択肢の一つであるが、これは一般に、この場合のように恒常的な相関関係にある、場合によっては２つの成分の、ストレス誘導性の変性プロセス、例えば原料から処理を経て保管までなどが、一定に維持されていなければならないであろう実際の製品状況においては望ましくない。同時に、ここで６０％および７５％の相対湿度というストレスが選択された場合、この関係は、概念的に、単にランダムに存在していてもよく、一方で、より厳密に考察した場合、酵素が、温度ストレスに主に反応し得、そして未知の物質が、湿度ストレスに主に反応し得るであろう。
この点で、酵素の変性を直接的に検出できることが望ましかった。上で引用した文献から、３４０ｎｍ〜３８０ｎｍの範囲での励起の場合、酵素自体の自家蛍光は予期されないことが推測され得た。加えて、文献における、同一の酵素に関してではないが類似のストレステストは、ストレス下で考えられる蛍光変化が、例えあったとしても、ストレス後の自家蛍光の増加ではなく、減少を導くべきであることを示唆していた。
蛍光物質を同定するために、担体エレメント１１２と、増粘剤としての、文献に記載されている上述のＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）Ｓ−９７（無水マレイン酸およびメチルビニルエーテルの共重合体）と、それぞれの場合におけるただ一つの他の出発材料と、のみを含む、試験エレメント１１０が、したがって、検査室で製造された。純粋な担体エレメント（Ｐｏｋａｌｏｎ（登録商標））もまた、ベース材料として測定された。
これらの比較測定の結果は、図６Ａ〜６Ｃに示されている。それぞれの場合における固有の蛍光が、３６０ｎｍの励起波長で、縦軸上にプロットされ、観察された波長間隔において示される最大値に標準化され、そして、横軸上は、ナノメートルで表されている検出波長λでプロットされる。ここで、それぞれの場合における曲線６１０は、保管前の蛍光を示し、曲線６１２は、６０℃および７５％の相対湿度というストレスでの、５日後、すなわち保管後４日目の蛍光を示す。
図６Ａには、担体エレメント１１２として用いられる、Ｐｏｋａｌｏｎフィルムの蛍光が示されている。曲線６１０および６１２が合致しているように、Ｐｏｋａｌｏｎはストレスの前後で蛍光の違いを示さないことがはっきりとわかる。
図６Ｂには、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）および上の記載による酵素グルコース脱水素酵素を含むＰｏｋａｌｏｎフィルムにおける測定が示されている。この提示から、特に＞４２０ｎｍである波長範囲において、ストレス後の固有の蛍光（曲線６１２）が元の状態と比較して顕著に増加されるという結果が導かれる。
図６Ｃには、Ｐｏｋａｌｏｎ（登録商標）フィルム、Ｇｒａｎｔｒｅｚ（登録商標）および補酵素ｃＮＡＤを含むエレメントにおける測定が示されている。ここでも、同様に、＞４２０ｎｍである波長範囲における固有の発光のわずかな増加が、ストレス後に見られ得る。
ゆえに実験は、実際に、酵素だけでなく、場合によっては補酵素自体が、試験化学物質１１９の固有の発光の増加を引き起こしていることを示している。これらの実験は、試験化学物質１１９の、詳細には酵素の特性を使用して、試験エレメント１１０における、試験化学物質１１９の分解、詳細には酵素の分解を直接的に検出することを可能にするために、この、ストレス後の固有の発光の増加を用いるという考えを生み出した。この固有の発光における、詳細には固有の蛍光における増加は、例えばテストストリップなどの試験エレメント１１０の場合に、試料１２６による湿潤の前に、すなわち、ユーザによる使用前にすでに、見られる。この固有の発光を検出するためのシステムは、例として図１および７を用いて示されるように、通常、例えばフィルタの適切な選択により、励起光には反応しないが、むしろ励起によって形成される発光および詳細には蛍光に反応する、ただ１つの光検出器を要する。例えば、適切なフィルタを備えるフォトダイオードが、固有の発光、詳細には固有の蛍光の増加を検出できた。すでに上述したように、原則的に、多数の品質光検出器１７２、１７４が用いられ得、そのうちの１つが、例えば、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの蛍光を検出し、そして他のフォトダイオードが、例えば、４２０ｎｍ〜６５０ｎｍの蛍光を検出する。例えば、これらのフォトダイオードまたは一般的に光検出器の測定シグナルから、例えばそれによって蛍光活性に関する基準値および／または試験化学物質１１９の質を取得するために、その後、偏位が作製されてもよく、また、代替的もしくは付加的には、これらのシグナルは、互いに対して関連付けられてもよいであろう。基準値から試験化学物質１１９の活性、例えば酵素活性を決定することを可能とするために、例えば補正曲線、例えば較正曲線が、図５に示される曲線と同様に使用され得るであろう。例えば、２つのシグナルの偏位を作製して、そしてその後、これらの偏位を、例えば、２つのシグナルの平均値と関連付けることもまた考えられる。例えば、励起光、例えば反射率の空試験値などへの参照、または同様の参照などの他の多くの組み合わせも考えられる。
１１０ 試験エレメント
１１２ 担体エレメント
１１３ 照射光
１１４ 検出可能な光
１１６ 試験フィールド
１１８ 検出層
１１９ 試験化学物質
１２０ 検出面
１２２ 分離層
１２４ 試験フィールド表面
１２６ 試料
１２８ 適用面
１３０ 分析装置
１３２ 挿入スロット
１３４ 適用部位
１３６ 分析物検出器
１３８ 品質検出器
１４０ 分析物光源
１４２ 分析光
１４４ フィルタエレメント
１４６ 分析物光検出器
１４８ 検出光
１５０ フィルタエレメント
１５２ 励起光源
１５４ 励起光源
１５６ フィルタエレメント
１５８ フィルタエレメント
１６０ 励起光
１６２ 励起光
１６４ 発光
１６６ 発光
１６８ フィルタエレメント
１７０ フィルタエレメント
１７２ 品質光検出器
１７４ 品質光検出器
１７５ 光軸
１７６ 制御部
１７８ 評価デバイス
１８０ データストア
１８２ インタフェース
１８４ 表示エレメント
１８６ 操作エレメント
１８８ テープカセット
１９０ グッドリール
１９２ プアリール
１９４ 品質測定位置
１９６ 分析物測定位置
１９８ テープ走行方向
２００ 開始
２０２ 品質測定
２０４ 調査品質
２０６ 品質の欠如
２０８ 警告、終了
２１０ 適切な品質
２１２ 分析物測定
２１４ 評価
３１０ 保管前
３１２ １日目
３１４ ２日目
３１６ ３日目
３１８ ４日目
３２０ フィルタ特性
４１０ 保管前
４１２ １日目
４１４ ２日目
４１６ ３日目
４１８ ４日目
６１０ 保管前
６１２ ４日目

Claims (15)

  1. 試料（１２６）中の少なくとも１つの分析物を検出するための、特には血中グルコースを検出するための分析装置（１３０）であって、
    前記分析装置（１３０）が、少なくとも１つの試験化学物質（１１９）を含む少なくとも１つの試験エレメント（１１０）を用いて、少なくとも１つの分析物測定を実行するように備えられ、前記試験化学物質（１１９）が、前記分析物の存在下で、少なくとも１つの検出可能な可変特性、詳細には電気的および／または化学的特性を変化させるように備えられる物質または物質の混合物であって、前記分析物測定において、前記試験エレメント（１１０）の少なくとも１つの試験化学物質（１１９）の、前記分析物の存在によって変化し得る少なくとも１つの特性が記録され、および
    前記分析装置（１３０）がさらに、前記試験化学物質（１１９）に対して少なくとも１つの品質測定を実行するように備えられ、前記品質測定において、前記試験化学物質（１１９）の少なくとも１つの固有の発光が記録され、および、前記固有の発光から前記試験化学物質（１１９）の品質が結論付けられ、前記試験化学物質（１１９）の前記品質が、前記試験化学物質（１１９）の状態に関する情報を提供する情報であり、前記分析装置（１３０）が、前記分析物測定の前に、前記品質測定を少なくとも一度実行するように備えられる分析装置（１３０）。
  2. 前記分析装置（１３０）が、前記固有の発光が少なくとも１つの所定の閾値を超える場合に、前記試験エレメント（１１０）の劣化に関する結論を導くように備えられる請求項１記載の分析装置（１３０）。
  3. 前記分析装置（１３０）が、前記試験化学物質（１１９）の品質を考慮に入れて、詳細には前記品質を考慮した補正を用いることによって、記録された特性から前記試料（１２６）中の分析物の濃度の計算を実行するように備えられる請求項１または２記載の分析装置（１３０）。
  4. 前記分析装置（１３０）がさらに、少なくとも１つの光学的品質検出器（１３８）を備え、および、前記品質測定において前記光学的品質検出器（１３８）を用いて、前記試験化学物質（１１９）の固有の発光の測定を実行するように備えられ、前記分析装置（１３０）が、前記光学的品質検出器（１３８）を用いて、少なくとも２つの異なる波長領域において固有の発光を、詳細には、第１の波長間隔における少なくとも１つの第１の固有の発光または少なくとも１つの第１の固有の発光スペクトルと、少なくとも１つの第２の波長間隔における少なくとも１つの第２の固有の発光または少なくとも１つの第２の固有の発光スペクトルとを、記録するように備えられる請求項１〜３のいずれか１項に記載の分析装置（１３０）。
  5. 前記分析装置（１３０）が、前記少なくとも２つの異なる波長領域における前記固有の発光から、品質を特徴付ける少なくとも１つの品質指数を、詳細には比の形成および／または線形結合の形成により、算定するように備えられる請求項４記載の分析装置（１３０）。
  6. 評価デバイス（１７８）をさらに備える、請求項１〜５のいずれか１項に記載の分析装置（１３０）であって、前記評価デバイス（１７８）が、前記品質を少なくとも１つの条件と比較するように、詳細には、品質を少なくとも１つの閾値と比較するように備えられる分析装置（１３０）。
  7. 前記分析装置（１３０）が、記録された品質に応じて、少なくとも１つの動作、詳細には、ユーザへのメッセージ、詳細には警告メッセージの出力、少なくとも１つの別のデバイスへの品質に関する少なくとも１つの情報の拡散、データストア（１８０）への品質に関する少なくとも１つの情報の保存、分析物測定の防止または促進、すでに行われた分析物測定の考慮または非考慮、からなる群より選択される動作を実行するように備えられる請求項１〜６のいずれか１項に記載の分析装置（１３０）。
  8. 前記分析装置（１３０）が、少なくとも１つの試験化学物質（１１９）を含む少なくとも１つの試験エレメント（１１０）をさらに備え、前記試験化学物質（１１９）が、前記分析物の存在によって少なくとも１つの特性を変化させるように備えられる請求項１〜７のいずれか１項に記載の分析装置（１３０）。
  9. 前記試験化学物質（１１９）が、少なくとも１つの酵素、詳細には、オキシダーゼ、脱水素酵素からなる群より選択される酵素、詳細には、グルコース６−リン酸脱水素酵素（ＥＣ１．１．１．４９）、ＮＡＤ−依存性コレステロール脱水素酵素（ＥＣ１．１．１．６２）、ＦＡＤ−依存性グルコース脱水素酵素（ＥＣ１．１．９９．１０）およびＰＱＱ−依存性グルコース脱水素酵素（ＥＣ１．１．５．２）からなる群より選択される脱水素酵素を含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の分析装置（１３０）。
  10. 前記酵素が、グルコース脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．４７）、乳酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．２７、１．１．１．２８）、リンゴ酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．３７）、グリセロール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．６）、アルコール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．１）、α−ヒドロキシ酪酸脱水素酵素、ソルビトール脱水素酵素、アミノ酸脱水素酵素、詳細にはＬ−アミノ酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．４．１．５）、グルコースオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．３．４）、コレステロールオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．３．６）、アミノトランスフェラーゼ、詳細にはアスパラギン酸またはアラニンアミノトランスフェラーゼ、５’−ヌクレオチダーゼ、クレアチンキナーゼ、グルコース６−リン酸脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．４９）、ＮＡＤ−依存性コレステロール脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．１．６２）、ＦＡＤ−依存性グルコース脱水素酵素（Ｅ．Ｃ．１．１．９９．１０）、ＰＱＱ−依存性グルコース脱水素酵素（ＥＣ．１．１．５．２）からなる群より選択される請求項９記載の分析装置（１３０）。
  11. 前記品質が、酵素の活性に関する少なくとも１つの情報を含む請求項９または１０記載の分析装置（１３０）。
  12. 前記試料（１２６）中の少なくとも１つの分析物を、詳細には請求項１〜１１のいずれか１項に記載の分析装置（１３０）を用いて、検出するための方法であって、前記方法が、以下の工程、
    少なくとも１つの分析物測定であって、前記分析物測定において、前記分析物の存在により変わり得る、試験エレメント（１１０）の少なくとも１つの試験化学物質（１１９）の少なくとも１つの特性、詳細には、電気的および／または化学的特性が記録される分析物測定工程、および
    前記試験化学物質（１１９）に関する少なくとも１つの品質測定であって、前記品質測定において、前記試験化学物質（１１９）の少なくとも１つの固有の発光が記録され、および、前記固有の発光から、前記試験化学物質（１１９）の品質、詳細には分解が結論付けられる品質測定工程
    を含む方法。
  13. 請求項１２記載の方法において使用するための品質検出器（１３８）であって、品質測定を実行するように備えられる品質検出器（１３８）。
  14. 前記分析装置（１３０）に関して、分解した試験化学物質（１１９）を含む試験エレメント（１１０）を用いた分析物測定を回避するための、請求項１３記載の品質検出器（１３８）、および／または、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の分析装置（１３０）の使用。
  15. 劣化した試験エレメント（１１０）の検出ための、試験エレメント（１１０）の試験化学物質（１１９）の固有の発光の測定の使用。
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