JP2014530246A - 第ｖｉｉｉ因子の生物学的利用能を改善するための硫酸化グリコサミノグリカンの使用 - Google Patents
第ｖｉｉｉ因子の生物学的利用能を改善するための硫酸化グリコサミノグリカンの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014530246A JP2014530246A JP2014536225A JP2014536225A JP2014530246A JP 2014530246 A JP2014530246 A JP 2014530246A JP 2014536225 A JP2014536225 A JP 2014536225A JP 2014536225 A JP2014536225 A JP 2014536225A JP 2014530246 A JP2014530246 A JP 2014530246A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- factor viii
- body weight
- sulfated glycosaminoglycan
- fviii
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 title claims abstract description 191
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 title claims abstract description 191
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 title claims abstract description 191
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 title claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 19
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 109
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 31
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims description 24
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 22
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 22
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 claims description 22
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 21
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims description 16
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 14
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims description 10
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 6
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 4
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 4
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 101710172064 Low-density lipoprotein receptor-related protein Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000026552 Severe hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000033316 Acquired hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100156611 Homo sapiens VWF gene Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000033375 Moderate hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229940090880 ardeparin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960003661 fondaparinux sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940095443 innohep Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940118179 lovenox Drugs 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005496 reviparin Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、非静脈内投与における第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を増加させるための、１つまたはそれ以上の第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンを含む医薬製剤に関する。さらに、本発明は、出血障害の処置および防止のための、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの組合せ使用であって、これにより第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を向上させる使用、および硫酸化グリコサミノグリカンを共投与することによる、第ＶＩＩＩ因子の非静脈内投与後の生物学的利用能を増加させる方法に関する。
Description
本発明は、非静脈内投与における第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を増加させるための、少なくとも１つの第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンを含む医薬製剤に関する。さらに、本発明は、出血障害の処置および防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの組合せ使用であって、これにより第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を向上させる使用に関する。また、本発明は、硫酸化グリコサミノグリカンを共投与することによる、非静脈内投与後の第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を増加させる方法に関する。
第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）
ＦＶＩＩＩは、約２８０ｋＤａ分子質量の血漿糖タンパク質であり、哺乳動物の肝臓で産生される。ＦＶＩＩＩは、血液凝固を導く凝固反応カスケードの重要な因子である。このカスケードにある一過程で、第ＩＸａ因子（ＦＩＸａ）が、活性化第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩａ）と共に、第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化形態（ＦＸａ）に変換させる。ＦＶＩＩＩａは、この過程で補因子として作用し、カルシウムイオンおよびリン脂質と共にあることを要件として、ＦＩＸａの活性を最大化させる。最も一般的な血友病性障害は、機能的ＦＶＩＩＩの不足に起因するもので、血友病Ａと呼ばれる。
ＦＶＩＩＩは、約２８０ｋＤａ分子質量の血漿糖タンパク質であり、哺乳動物の肝臓で産生される。ＦＶＩＩＩは、血液凝固を導く凝固反応カスケードの重要な因子である。このカスケードにある一過程で、第ＩＸａ因子（ＦＩＸａ）が、活性化第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩａ）と共に、第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化形態（ＦＸａ）に変換させる。ＦＶＩＩＩａは、この過程で補因子として作用し、カルシウムイオンおよびリン脂質と共にあることを要件として、ＦＩＸａの活性を最大化させる。最も一般的な血友病性障害は、機能的ＦＶＩＩＩの不足に起因するもので、血友病Ａと呼ばれる。
血友病Ａの処置の重大な進展は、ヒトＦＶＩＩＩの２３５１個の全アミノ酸配列をコードするｃＤＮＡクローンが単離されたこと（特許文献１）、ならびにヒトＦＶＩＩＩ遺伝子ＤＮＡ配列およびその組換えによる製造方法が提供されたことである。
クローニングされたｃＤＮＡから決定されるヒトＦＶＩＩＩの推定一次アミノ酸配列の解析により、ヒトＦＶＩＩＩが、より大きな前駆体ポリペプチドからプロセシングされたヘテロダイマーであることが示される。このヘテロダイマーは、約８０ｋＤａのＣ−末端軽鎖が、金属イオン依存的に約２００ｋＤａのＮ−末端重鎖と結合して構成される（非特許文献１を参照）。このヘテロダイマーの生理学的活性化は、トロンビンによってタンパク質鎖がタンパク分解切断されることによって生じる。トロンビンは、重鎖を９０ｋＤａタンパク質へ、次いで５４ｋＤａおよび４４ｋＤａ断片へと切断する。またトロンビンは、８０ｋＤａの軽鎖を７２ｋＤａのタンパク質へと切断する。後者のタンパク質と２つの重鎖断片（上記の５４ｋＤａおよび４４ｋＤａ）がカルシウムイオンと一緒になって、活性なＦＶＩＩＩを構成する。不活性化は、４４ｋＤａのＡ２重鎖断片が分子から解離するとき、または７２ｋＤａおよび５４ｋＤａのドメインがトロンビン、活性化タンパク質ＣもしくはＦＸａによってさらに切断されるときに生じる。血漿において、ＦＶＩＩＩは、５０倍モル過剰のフォン・ウィルブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と結合することによって安定化されるが、これは上記のようなＦＶＩＩＩのタンパク分解的破壊が阻害されているようである。
ＦＶＩＩＩのアミノ酸配列は、３３０アミノ酸の三重化Ａドメイン、９８０アミノ酸の単一Ｂドメイン、および１５０アミノ酸の二重化Ｃドメインの３つの構造ドメインで構成されている。Ｂドメインは、他のタンパク質とホモロジーを有しておらず、このタンパク質の２５個の潜在的なアスパラギン（Ｎ）−結合糖鎖付加部位のうちの１８個を提供する。Ｂドメインは、凝固の機能は有していないようであり、欠失していてもよく、Ｂ−ドメインが欠失しているＦＶＩＩＩ分子は、依然として凝固促進活性を有している。
フォン・ウィルブランド因子（ＶＷＦ）
ＶＷＦは、哺乳類の血漿中に存在する多量体接着糖タンパク質であり、複数の生理学的機能を有している。一次的な止血の期間において、ＶＷＦは、血小板表面の特定の受容体と、コラーゲンなどの細胞外マトリックスの構成成分との間の媒介物質として作用する。さらに、ＶＷＦは、凝固促進因子ＦＶＩＩＩに対するキャリアおよび安定化タンパク質として機能する。ＶＷＦは、内皮細胞と巨核細胞において、２８１３個のアミノ酸の前駆体分子として合成される。この前駆体ポリペプチドであるプレプロＶＷＦは、２２残基のシグナルペプチドと、７４１残基のプロペプチドと、成熟血漿ＶＷＦにおいて見出される２０５０残基のポリペプチドとからなる（非特許文献２）。血漿へ分泌されると、ＶＷＦは、種々の分子サイズの様々な種類の形態で循環する。これらのＶＷＦ分子は、２０５０アミノ酸残基の成熟サブユニットのオリゴマーおよびマルチマーからなる。ＶＷＦは通常、１つの二量体として、最大では５０〜１００の二量体からなる多量体として、血漿中に見出され得る（非特許文献３）。ヒト循環血中のヒトＶＷＦのインビボ半減期は、およそ１２時間である。
ＶＷＦは、哺乳類の血漿中に存在する多量体接着糖タンパク質であり、複数の生理学的機能を有している。一次的な止血の期間において、ＶＷＦは、血小板表面の特定の受容体と、コラーゲンなどの細胞外マトリックスの構成成分との間の媒介物質として作用する。さらに、ＶＷＦは、凝固促進因子ＦＶＩＩＩに対するキャリアおよび安定化タンパク質として機能する。ＶＷＦは、内皮細胞と巨核細胞において、２８１３個のアミノ酸の前駆体分子として合成される。この前駆体ポリペプチドであるプレプロＶＷＦは、２２残基のシグナルペプチドと、７４１残基のプロペプチドと、成熟血漿ＶＷＦにおいて見出される２０５０残基のポリペプチドとからなる（非特許文献２）。血漿へ分泌されると、ＶＷＦは、種々の分子サイズの様々な種類の形態で循環する。これらのＶＷＦ分子は、２０５０アミノ酸残基の成熟サブユニットのオリゴマーおよびマルチマーからなる。ＶＷＦは通常、１つの二量体として、最大では５０〜１００の二量体からなる多量体として、血漿中に見出され得る（非特許文献３）。ヒト循環血中のヒトＶＷＦのインビボ半減期は、およそ１２時間である。
ヒトで最もよく見られる遺伝性出血障害は、フォン・ウィルブランド病（「ＶＷＤ」）である。出血症状の重症度に応じて、ＶＷＤは、一般にヒト血漿由来のＶＷＦを含有する濃縮物を用いる補充療法（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）によって処置され得るが、組換えＶＷＦも開発途上である。ＶＷＦは、例えば、特許文献２に記載されているように、ヒト血漿から調製することができる。特許文献３には、組換えＶＷＦを単離するための方法が記載されている。
ＶＷＦは、インビボでＦＶＩＩＩを安定化し、これによりＦＶＩＩＩの血漿レベルの制御に重要な役割を果たすことが知られており、結果的に、一次および二次止血を調節する中心的因子となっている。ＶＷＦを含有する医薬製剤をＶＷＤ患者に静脈内投与した後、２４時間で、内因性ＦＶＩＩＩ：Ｃが、１ｍｌあたり１から３単位へ増加することが認められ得ることも知られており、ＦＶＩＩＩに対するＶＷＦのインビボでの安定化効果が示される。
患者は、一般的に、有効成分の特定の作用様式から利益を得るが、現在、商業的に利用可能な第ＶＩＩＩ因子調製物は全て静脈内投与によって投与され、この静脈内投与は、注射部位での感染リスクがあり、一般に、患者が、特に凝固系に欠陥のある小児の処置においては、回避したい手法である。
今日まで、血友病ＡとＶＷＤの標準的な処置には、ＦＶＩＩＩの調製物およびＶＷＦ濃縮物の頻繁な静脈内注入が含まれている。血友病Ｂの処置では、第ＩＸ因子を２週間に１度投与することを必要とし、ＦＶＩＩａを用いるインヒビター保有患者の処置においては、出血を阻害するために、１週間あたり複数回のＦＶＩＩａ投与が使用される。
しかしながら、これらの補充療法は、一般に有効であるものの、例えば、予防的処置を受けている重症の血友病Ａ患者においては、第ＶＩＩＩ因子の半減期が約１２時間と短いために、１週間に約３回、第ＶＩＩＩ因子を静脈内投与（ｉ．ｖ．）しなければならない。これまでに、ＦＶＩＩＩレベルを０．０１Ｕ／ｍｌまで上昇させることに対応する正常ヒト血漿の１％を超えるＦＶＩＩＩレベルを達成することにより、重度の血友病Ａが中程度の血友病Ａに転じている。予防療法においては、ＦＶＩＩＩ活性のトラフレベルが、非血友病におけるＦＶＩＩＩ活性レベルの２〜３％未満に低下しないように投与レジメンが設定されている。
静脈内投与による第ＶＩＩＩ因子の投与は重荷であり、痛みがあり、特にこの投与のほとんどが患者自身または血友病Ａと診断された子供の親によって家庭で処置されていることから感染のリスクを伴う。さらに、頻繁な静脈内注射は、必然的に瘢痕形成をもたらし、将来的に輸注の妨げとなる。重度の血友病の予防的処置は、生涯のうちの早期に開始されることが多く、２歳未満の子供であることも少なくない。そのような小さい患者の静脈にＦＶＩＩＩを週に３回注射することは、より一層困難である。限られた期間においては、ポートシステムの埋め込みが選択肢となり得る。しかしながら、この場合、感染が繰り返して生じる可能性があり、ポートが身体活動に不具合を引き起こすこともある。
したがって、第ＶＩＩＩ因子の静脈内への輸注の必要性を回避することが、医学的に大きく要求されている。
第ＶＩＩＩ因子に対して、例えば、特許文献４および特許文献５に記載されるように、皮下投与が提唱されている。しかしながら、許容可能な生物学的利用能を達成するためには、非常に高用量の第ＶＩＩＩ因子を投与しなければならない。
非静脈内投与における生物学的利用能を改善するための別の手法としては、アルブミン融合第ＶＩＩＩ因子も使用されている（特許文献６）。
Ｋａｕｆｍａｎ，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄ．Ｒｅｖｓ．６：２３５（１９９２）
Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５１：３４５−３４８，１９９４
Ｒｕｇｇｅｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８２：５７６−５８４，１９９９
第ＶＩＩＩ因子の非静脈内投与における生物学的利用能の改善に対する強い要望がある。
本出願の発明者は、驚くべきことに、第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能が、硫酸化グリコサミノグリカンと共に投与する場合に、大幅に増加することを見出した。
第１の態様において、本発明は、出血障害の処置または防止に使用するための第ＶＩＩＩ因子であって、該処置または防止は、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの非静脈内注射を含む、上記第ＶＩＩＩ因子に関する。
さらなる態様において、本発明は、出血障害の処置または防止に使用するための第ＶＩＩＩ因子であって、該処置または防止は、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの非静脈内注射を含み、該第ＶＩＩＩ因子を５０ＩＵ／ｋｇ体重〜１０００ＩＵ／ｋｇ体重の用量で皮下投与したとき、処置対象における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルは、注射後２時間〜注射後４８時間の期間にわたって、持続的に、健常対象における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超である、上記第ＶＩＩＩ因子に関する。
この態様の好ましい実施形態は、ヒト個体における血友病Ａの処置または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に使用するための第ＶＩＩＩ因子であって、該処置または予防は、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの皮下、皮内、または筋肉内注射を含み、該第ＶＩＩＩ因子を５０ＩＵ／ｋｇ体重〜１，０００ＩＵ／ｋｇ体重の用量で皮下投与したとき、ヒト個体における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルは、注射後２時間〜注射後４８時間の期間にわたって、持続的に、健常対象における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超である、上記第ＶＩＩＩ因子に関する。
本発明の別の態様は、ヒト個体における出血障害の処置または予防に使用するための第ＶＩＩＩ因子であって、該処置または予防は、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの皮下、経皮、または筋肉内注射による投与を含み、ヒト個体における第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能は、硫酸化グリコサミノグリカンを伴わないこと以外は同様の方法で投与された第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能より、少なくとも２０％超である、上記第ＶＩＩＩ因子に関する。
この態様の好ましい実施形態は、ヒト個体における血友病Ａの処置または予防に使用するための第ＶＩＩＩ因子であって、該処置または予防は、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの皮下、皮内、または筋肉内注射による投与を含み、ヒト個体における第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能は、硫酸化グリコサミノグリカンを伴わないこと以外は同様の方法で投与された第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能より、少なくとも２０％超である、上記第ＶＩＩＩ因子に関する。
第３の態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を改善するための硫酸化グリコサミノグリカンに関する。
さらなる態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を改善するための硫酸化グリコサミノグリカンであって、該硫酸化グリコサミノグリカンおよび該第ＶＩＩＩ因子は、皮下、経皮、または筋肉内注射により投与される、上記硫酸化グリコサミノグリカンに関する。
本発明のさらなる態様は、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンを含む、出血障害の治療または予防のための医薬キットである。
本発明のさらなる態様は、出血障害の処置または防止方法であって、必要とする対象に治療的有効量の第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンを投与して、第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を増加させることを含み、該投与は、皮下、経皮、または筋肉内注射を含む、上記方法である。
本発明のさらなる態様は、第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を増加させるための方法であって、皮下、皮内、または筋肉内注射により、硫酸化グリコサミノグリカンが該第ＶＩＩＩ因子と共投与される、上記方法である。
本発明の全ての態様において、第ＶＩＩＩ因子は、好ましくはヒト第ＶＩＩＩ因子である。好ましい硫酸化グリコサミノグリカンは、ヘパリンであり、最も好ましくは、ヘパリンは、未分画ヘパリンである。
本発明は、出血障害の処置および予防に関する。
本明細書で使用するとき、用語「出血障害」には、家族性および後天性血友病Ａが含まれる。
本発明の第１の態様によれば、硫酸化グリコサミノグリカンの共投与を含む、第ＶＩＩＩ因子の治療的非静脈内使用が提供される。
第ＶＩＩＩ因子は、野生型第ＶＩＩＩ因子ポリペプチドであってもよく、変異を有し得る第ＶＩＩＩ因子ポリペプチドであってもよい。糖鎖付加または他の翻訳後修飾の程度および位置は、選択された宿主細胞および宿主細胞環境の性質に応じて変動し得る。特定のアミノ酸配列に言及するとき、そのような配列の翻訳後修飾は、この出願に包含される。
用語「第ＶＩＩＩ因子」および「ＦＶＩＩＩ」は、本明細書で交換可能に使用される。「第ＶＩＩＩ因子」は、野生型第ＶＩＩＩ因子ならびに野生型第ＶＩＩＩ因子の凝固促進活性を有する野生型第ＶＩＩＩ因子の誘導体を含む。誘導体は、野生型第ＶＩＩＩ因子のアミノ酸配列と比較して、欠失、挿入および／または付加を有する。用語第ＶＩＩＩ因子は、重鎖および軽鎖を含む第ＶＩＩＩ因子のタンパク分解的にプロセシングされた形態、例えば、活性化前の形態を含む。
用語「第ＶＩＩＩ因子」には、野生型第ＶＩＩＩ因子の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％の生物学的活性を有する第ＶＩＩＩ因子バリアントまたは変異体が含まれる。第ＶＩＩＩ因子の生物学的活性を決定するための適切な試験は、一段階もしくは二段階凝固アッセイ（Ｒｉｚｚａ ｅｔ ａｌ．１９８２．Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｏｆ ＦＶＩＩＩ：Ｃ ａｎｄ ＦＩＸａ ｉｎ Ｂｌｏｏｍ ｅｄ．Ｔｈｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａｓ．ＮＹ Ｃｈｕｒｃｈｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ １９９２）または発色基質ＦＶＩＩＩ活性アッセイ（Ｓ．Ｒｏｓｅｎ，１９８４．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ３３：１３９−１４５，ｓｕｐｐｌ．）である。これらの参照文献の内容は参照によって本明細書に組み入れる。
非限定的な例として、第ＶＩＩＩ因子分子としては、ＡＰＣ切断を阻止または低減する第ＶＩＩＩ因子変異体（Ａｍａｎｏ １９９８．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７９：５５７−５６３）、アルブミン融合ＦＶＩＩＩ分子（ＷＯ２０１１／０２０８６６Ａ２）、ＦＶＩＩＩ−Ｆｃ融合分子（ＷＯ０４／１０１７４０Ａ）、Ａ２ドメインをさらに安定化する第ＶＩＩＩ因子変異体（ＷＯ９７／４０１４５）、発現増加をもたらすＦＶＩＩＩ変異体（Ｓｗａｒｏｏｐ ｅｔ ａｌ．１９９７．ＪＢＣ ２７２：２４１２１−２４１２４）、免疫原性が低下している第ＶＩＩＩ因子変異体（Ｌｏｌｌａｒ １９９９．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８２：５０５−５０８）、別々に発現した重鎖および軽鎖で再構成されたＦＶＩＩＩ（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．１９９９．Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．３１：９５−１００）、ＦＶＩＩＩ様ＨＳＰＧ（ヘパランスルフェートプロテオグリカン）および／またはＬＲＰ（低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質）の異化に導く受容体に対する結合が低下しているＦＶＩＩＩ変異体（Ａｎａｎｙｅｖａ ｅｔ ａｌ．２００１．ＴＣＭ，１１：２５１−２５７）、ジスルフィド結合安定化ＦＶＩＩＩバリアント（Ｇａｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００６．Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．４：１３１５−１３２２）、改善された分泌特性を有するＦＶＩＩＩ変異体（Ｍｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２００４．Ｂｌｏｏｄ １０３：３４１２−３４１９）、増加した補因子比活性を有するＦＶＩＩＩ変異体（Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００５．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４：１０２９８−３０４）、改善された生合成、および分泌、低下したＥＲシャペロン相互作用、改善されたＥＲ−ゴルジ輸送、増加した活性または不活性に対する耐性、および改善された半減期を有するＦＶＩＩＩ変異体（Ｐｉｐｅ ２００４．Ｓｅｍ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．３０：２２７−２３７において要約）、ならびにＢ−ドメインの全てまたは一部の欠失を有するＦＶＩＩＩ変異体（例えば、ＷＯ２００４／０６７５６６Ａ１、ＷＯ０２／１０２８５０Ａ２、ＷＯ００／２４７５９Ａ１および米国特許第４，８６８，１１２号参照）が挙げられる。特に好ましくは、ＦＶＩＩＩ分子は「単鎖」ＦＶＩＩＩ分子である。単鎖ＦＶＩＩＩには、Ｂ−ドメインの全てまたは一部の欠失および酸性ａ３領域の全てまたは一部の欠失があり、したがって、Ａｒｇ１６４８での切断部位（通常、分泌の間に切断される）が欠失している。単鎖ＦＶＩＩＩ分子は、例えば、ＷＯ２００４／０６７５６６Ａ１；ＵＳ２００２／１３２３０６ Ａ１；Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．１９５，ｎｏ．３，ｐａｇｅｓ ６３７−６４４；Ｈｅｒｌｉｔｓｃｈｋａ ｅｔ ａｌ．（１９９８） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．６１，ｎｏ．３，ｐａｇｅｓ １６５−１７３；Ｄｏｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，ｖｏｌ．３１２，ｐａｇｅｓ ４９−５５に開示されている。
これらの第ＶＩＩＩ因子変異体およびバリアントは、その全体を、参照によって本明細書に組み入れる。
成熟した野生型のヒト第ＶＩＩＩ因子のアミノ酸配列は、配列番号２に示される。特定の配列におけるアミノ酸位置への言及は、ＦＶＩＩＩ野生型タンパク質におけるアミノ酸の位置を意味し、言及する配列の他の位置に、変異（例えば、欠失、挿入および／または置換）が存在することを除外するものではない。例えば、配列番号２に言及する「Ｇｌｕ２００４」における変異は、修飾された同族体において、配列番号２の１〜２３３２位における１つまたはそれ以上のアミノ酸が欠失していることを除外するものではない。配列番号２をコードするＤＮＡ配列は、配列番号１で示される。
用語「グリコサミノグリカン」は、本明細書で使用するとき、特にアミノヘキソース単位を含むオリゴ糖または多糖を指す。硫酸化グリコサミノグリカンとしては、限定されないが、コンドロイチンスルフェート、デルマタンスルフェート、ケラタンスルフェート、ヘパリンおよびヘパランスルフェートが挙げられる。好ましくは、硫酸化グリコサミノグリカンは、ヘパリンであり、最も好ましくは、硫酸化グリコサミノグリカンは、未分画ヘパリンである。
用語「ヘパリン」には、未分画ヘパリンおよび低分子量のヘパリンが含まれる。一実施形態において、本発明に従って使用されるヘパリンは、約８ｋＤａ〜約３０ｋＤａの平均分子量、好ましくは約１０ｋＤａ〜約２０ｋＤａ、最も好ましくは約１２ｋＤａ〜約１６ｋＤａ、例えば、約１５ｋＤａの平均分子量を有し得る「未分画ヘパリン」である。別の実施形態において、本発明に従って使用されるヘパリンは、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）である。ＬＭＷＨは、８０００Ｄａ未満の平均分子量を有するヘパリンまたはヘパリン塩であり、全ての鎖の少なくとも６０％が、８０００Ｄａ未満の分子量を有している。好ましくは、本発明に従って使用されたＬＭＷＨの分子量は、約２ｋＤａ〜約８ｋＤａ、より好ましくは約３ｋＤａ〜約６ｋＤａ、最も好ましくは約４ｋＤａ〜約５ｋＤａ、例えば約４．５ｋＤａである。ＬＭＷＨは、重合性ヘパリンの分画または脱重合などの様々な方法で得ることができる。ＬＭＷＨの例としては、アルデパリン（ａｒｄｅｐａｒｉｎ）［ノルミフロ（Ｎｏｒｍｉｆｌｏ）］、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）［サンドパリン（Ｓａｎｄｏｐａｒｉｎ）］、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）［ロベノックス（Ｌｏｖｅｎｏｘ）およびクレキサン（Ｃｌｅｘａｎｅ）］、パルナパリン（ｐａｒｎａｐａｒｉｎ）［フルクサム（Ｆｌｕｘｕｍ）］、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ）［インノヘップ（Ｉｎｎｏｈｅｐ）およびロギパリン（Ｌｏｇｉｐａｒｉｎ）］、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）［フラグミン（Ｆｒａｇｍｉｎ）］、レビパリン（ｒｅｖｉｐａｒｉｎ）［クリバリン（Ｃｌｉｖａｒｉｎ）］およびナドロパリン（ｎａｄｒｏｐａｒｉｎ）［フラキシパリン（Ｆｒａｘｉｐａｒｉｎ）］が挙げられるが、これに限定されない。
用語「ヘパリン」には、天然に存在するヘパリンの切断または単離によるか、合成的手段によるヘパリン分子の低分子量断片も含まれる。例えば、合成的に製造された、ヘパリンに由来する構造を有する、商業的に入手可能な硫酸化五糖もある。これは、フォンダパリヌクスナトリウムとして入手可能である。
コンドロイチンスルフェートとしては、例えば、コンドロイチンスルフェートＡ（コンドロイチン−４−スルフェート）、コンドロイチンスルフェートＣ（コンドロイチン−６−スルフェート）、コンドロイチンスルフェートＤ（コンドロイチン−２，６−スルフェート）、およびコンドロイチンスルフェートＥ（コンドロイチン−４，６−スルフェート）が挙げられる。
デルマタンスルフェート（従前は、コンドロイチンスルフェートＢとも称されていた）は、市販されている別の硫酸化グリコサミノグリカンである。
ケラタンスルフェートは、別の硫酸化グリコサミノグリカンである。ケラタンスルフェートの構造は、例えば、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇｈ（２０００）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１０ ｎｏ．１０ ｐｐ．９５１−９５８に記載されている。
ヘパランスルフェートは、ヘパリンとは異なるＮ−硫酸化多糖である（例えば、Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｊ．Ｔ．，Ｌｙｏｎ，Ｍ．（２０００）．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｈｅｐａｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｓ”．Ｉｎ Ｉｏｚｚｏ，Ｍ，Ｖ．．Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．ｐｐ．２７-５９、およびＧａｌｌａｇｈｅｒ，Ｊ．Ｔ．Ｗａｌｋｅｒ，Ａ．（１９８５）．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｈｅｐａｒａｎ Ｓｕｌｐｈａｔｅ ａｎｄ Ｈｅｐａｒｉｎ：Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｕｌｐｈａｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎｄｉｃａｔｅｓ Ｈｅｐａｒａｎ Ｓｕｌｐｈａｔｅ ａｎｄ Ｈｅｐａｒｉｎ ａｒｅ ｓｅｐａｒａｔｅ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｏｆ Ｎ−ｓｕｌｐｈａｔｅｄ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ”．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２３０ （３）：６６５−７４を参照）。
本発明の一実施形態によれば、処置対象における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルは、注射後５時間から注射後８時間の期間にわたって、持続して、健常対象者における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超、好ましくは５％超、より好ましくは８％超、最も好ましくは１０％超である。血漿レベルは、実施例１に示されるように、決定される。
本発明の一実施形態によれば、処置対象における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルは、注射後４時間から注射後１６時間の期間にわたって、持続して、健常対象者における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超、好ましくは５％超、より好ましくは８％超、最も好ましくは１０％超である。
本発明の別の実施形態によれば、処置対象における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルは、注射後３時間から注射後２４時間の期間にわたって、持続して、健常対象者における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超、好ましくは４％超、より好ましくは６％超、最も好ましくは８％超である。
本発明の別の実施形態によれば、処置対象における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルは、注射後２時間から注射後３２時間の期間にわたって、持続して、健常対象者における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超、好ましくは３％超、より好ましくは４％超、最も好ましくは５％超である。
さらに本発明の別の実施形態によれば、処置対象における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルは、注射後１時間から注射後４８時間の期間にわたって、持続して、健常対象者における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超、好ましくは３％超、より好ましくは４％超、最も好ましくは５％超である。
上記血漿レベルは、好ましくは第ＶＩＩＩ因子（例えばＦＶＩＩＩ）を皮下注射で、１，０００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または８００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または６００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または４００ＩＵ／ｋｇ体重未満、例えば、約１０ＩＵ／ｋｇ体重から約１，０００ＩＵ／ｋｇ体重、または約２０ＩＵ／ｋｇ体重から約８００ＩＵ／ｋｇ体重、または約３０ＩＵ／ｋｇ体重から約７００ＩＵ／ｋｇ体重、または約４０ＩＵ／ｋｇ体重から約６００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約５００ＩＵ／ｋｇ体重、または約７５ＩＵ／ｋｇ体重から約４００ＩＵ／ｋｇ体重、または約１００ＩＵ／ｋｇ体重から約３００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約１，０００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約８００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約７００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約６００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約５００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約４００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約３００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約２００ＩＵ／ｋｇ体重の用量で投与するときに得られる。
一実施形態において、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンは、同じ組成物中に含有される。２つの成分を含むこの組成物は、１つの注射または同様の方法により患者に投与され得る。
別の実施形態において、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンは、同じ組成物中に存在しない。例えば、２つの成分はそれぞれ、医薬製剤において個別の投与形態で提供してもよい。
２つの成分が同じ組成物に存在しない場合、個別の組成物は、個別に投与してもよく、第ＶＩＩＩ因子と硫酸化グリコサミノグリカンとが同時に投与されるように投与の少し前に混合してもよい。個別に投与する場合、投与は、連続的、例えば、時間差方式（ｔｉｍｅ−ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｍａｎｎｅｒ）で行われてもよい。一般的には、２つの成分が、単回投与、例えば注射により、同時に投与されることが好ましい。様々な投与経路を下記で議論する。それらは、上記に必要な変更を加えて適用される。
医薬製剤の成分は、従来の生理学的に適合する水性緩衝液に溶解させてもよく、場合により、医薬製剤を得るための医薬賦形剤を添加してもよい。医薬製剤の成分は、既に、医薬的、生理学的に適合する賦形剤を全て含有していてもよく、注射用水に溶解させて、医薬製剤を準備してもよい。
そのような医薬担体および賦形剤ならびに適切な医薬製剤の調製は、当該分野で周知である（例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｆｒｏｋｊａｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ （２０００） ｏｒ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ （２０００）参照）。一定の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種の添加剤、例えば、充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝剤、安定剤または賦形剤を含むことができる。標準的な製剤化技術は、当業者によく知られている（例えば、２００５ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標），Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ：Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ，２００４；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００を参照）。適切な医薬添加剤としては、例えば、糖（マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、トレハロースなど）、アミノ酸（ヒスチジン、アルギニン、リジン、グリシン、アラニン、ロイシン、セリン、スレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、フェニルアラニンなど）、等張状態を達成するための添加剤（塩化ナトリウムまたは他の塩など）、安定剤（ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、塩化カルシウムなど）、生理学的ｐＨ緩衝剤（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど）が挙げられる。一定の実施形態において、医薬組成物は、ｐＨ緩衝試薬、および湿潤剤または乳化剤を含有してもよい。さらなる実施形態において、組成物は、保存剤または安定剤を含有してもよい。特に、第ＶＩＩＩ因子を含む医薬製剤は、凍結乾燥形態または安定な可溶化形態で製剤化し得る。第ＶＩＩＩ因子は、当該分野で公知の様々な方法に従って凍結乾燥してもよい。また硫酸化グリコサミノグリカンおよび第ＶＩＩＩ因子を同じ組成物に含有させる場合も、そのような製剤は、凍結乾燥形態または安定な可溶化形態で製剤化し得る。凍結乾燥製剤は、使用前に、１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、例えば、滅菌注射用水、滅菌生理食塩液、または適切な緩衝溶液を添加して再構成される。
本発明の医薬製剤に含有される組成物（複数可）は、任意の医薬的に適切な方法で、個体に送達させることができる。様々な送達系が公知であり、任意の都合のよい経路により組成物を投与するために使用することができる。好ましくは、本発明の医薬製剤に含有される組成物（複数可）は、非静脈内注射により、個体に送達される。より好ましくは、本発明の組成物（複数可）は、従来の方法に従って、皮下、筋肉内、腹腔内、大脳内、肺内、鼻腔内、皮内または経皮投与、最も好ましくは、皮下、筋肉内または経皮投与用に製剤化される。製剤は、輸注により連続的に、またはボーラス注射により、投与し得る。一部の製剤は、徐放機構も包含し得る。
本発明の医薬製剤の組成物（複数可）は、治療的有効量で患者に投与される。治療的有効量とは、忍容できない有害な副作用を生じさせる用量に達することなく、所望の効果を生じさせ、処置される病態または適応症を防止するか、処置される病態または適応症の重症度または拡大を低減するのに十分な用量を意味する。正確な用量は、例えば、適応症、処方、投与方式などの多くの因子に依存し、それぞれの適応症について前臨床および臨床試験で決定されなければならない。
第ＶＩＩＩ因子については、１回の投与の用量は、処置対象における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルが、注射後２時間から注射後４８時間の期間にわたって、持続して、健常対象者における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超、好ましくは３％超、より好ましくは４％超、最も好ましくは５％超であるように選択してもよい。
好ましくは、第ＶＩＩＩ因子の１回の投与の用量は、１，０００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または８００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または６００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または４００ＩＵ／ｋｇ体重未満、例えば、約１０ＩＵ／ｋｇ体重から約１，０００ＩＵ／ｋｇ体重、または約２０ＩＵ／ｋｇ体重から約８００ＩＵ／ｋｇ体重、または約３０ＩＵ／ｋｇ体重から約７００ＩＵ／ｋｇ体重、または約４０ＩＵ／ｋｇ体重から約６００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約５００ＩＵ／ｋｇ体重、または約７５ＩＵ／ｋｇ体重から約４００ＩＵ／ｋｇ体重、または約１００ＩＵ／ｋｇ体重から約３００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約１，０００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約８００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約７００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約６００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約５００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約４００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約３００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約２００ＩＵ／ｋｇ体重の用量である。
第ＶＩＩＩ因子は、それ自体、硫酸化グリコサミノグリカンと共に投与することができる。あるいは、第ＶＩＩＩ因子は、ｖＷＦと結合させて、すなわちＦＶＩＩＩ／ｖＷＦ複合体として、硫酸化グリコサミノグリカンと共に投与することができる。
投与される硫酸化グリコサミノグリカンの量は、通常、適用製品１ｍＬあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、適用製品１ｍＬあたり約０．０１〜約１０ｍｇ、および適用製品１ｍＬあたり約０．０５〜約１ｍｇである。
用語「生物学的利用能」は、本明細書で使用するとき、皮下、静脈内、または皮内投与後から最終時点までの所定の時間に、血漿中で検出できる第ＶＩＩＩ因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子またはＦＶＩＩＩ関連調製物）の、投与した用量に対する割合を意味する。典型的には、生物学的利用能は、実験動物において、調製物を１０ＩＵ／ｋｇ〜１０００ＩＵ／ｋｇの間の用量（例えば、４００ＩＵ／ｋｇ体重）で投与し、投与後、所定の時点で血漿サンプルを取得し、該サンプルにおける第ＶＩＩＩ因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子または第ＶＩＩＩ因子関連ポリペプチド）の量を、発色アッセイまたは凝固アッセイ（もしくは任意のバイオアッセイ）、イムノアッセイまたはそれらと同等の方法を１つまたはそれ以上用いて決定することにより測定される。生物学的利用能は、投与後から予め設定された最終時点までの、血漿中の第ＶＩＩＩ因子の濃度または活性をＹ軸、投与後の時間をＸ軸とする、曲線下面積（ＡＵＣ）として表される。好ましくは、この予め設定された時点は、投与後４８時間である。最も好ましくは、生物学的利用能は、下記実施例１に示されるように決定される。試験調製物の相対的生物学的利用能とは、試験調製物（例えば、第ＶＩＩＩ因子＋硫酸化グリコサミノグリカン）のＡＵＣと、試験調製物と同じ用量および同じ方法（例えば、静脈内、皮下、または皮内）で投与したときの参照調製物（例えば、第ＶＩＩＩ因子単独）のＡＵＣとの間の比を意味する。
本発明によれば、第ＶＩＩＩ因子（硫酸化グリコサミノグリカンと共投与するとき）の生物学的利用能は、第ＶＩＩＩ因子を単独で投与するときの生物学的利用能より高い。好ましくは、生物学的利用能は、少なくとも２０％まで、より好ましくは少なくとも５０％まで、より好ましくは少なくとも７５％まで、最も好ましくは少なくとも１００％まで増加する。生物学的利用能の増加は、好ましくは、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）を、１，０００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または８００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または６００ＩＵ／ｋｇ体重未満、または４００ＩＵ／ｋｇ体重未満、例えば、約１０ＩＵ／ｋｇ体重から約１，０００ＩＵ／ｋｇ体重、または約２０ＩＵ／ｋｇ体重から約８００ＩＵ／ｋｇ体重、または約３０ＩＵ／ｋｇ体重から約７００ＩＵ／ｋｇ体重、または約４０ＩＵ／ｋｇ体重から約６００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約５００ＩＵ／ｋｇ体重、または約７５ＩＵ／ｋｇ体重から約４００ＩＵ／ｋｇ体重、または約１００ＩＵ／ｋｇ体重から約３００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約１，０００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約８００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約７００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約６００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約５００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約４００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約３００ＩＵ／ｋｇ体重、または約５０ＩＵ／ｋｇ体重から約２００ＩＵ／ｋｇ体重の用量で、皮下注射により投与するときに得られる。
本発明の医薬組成物（複数可）は、単独でまたは他の治療薬剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤は、同じ医薬の一部として組み込むことができる。
〔実施例１〕
血友病Ａモデルにおけるｓ．ｃ．適用ＦＶＩＩＩおよび種々の添加剤の生物学的利用能の評価
材料および動物モデル
実験で使用した第ＶＩＩＩ因子は、Ｂ−ドメイン短縮単鎖組換え第ＶＩＩＩ因子（以下、“ｒＦＶＩＩＩ”と称する）であった。第ＶＩＩＩ因子は、Ａｓｎ７６４をＴｈｒ１６５３に直接融合して得た。第ＶＩＩＩ因子を細胞培養細胞により発現させ、細胞培養培地から精製した。
血友病Ａモデルにおけるｓ．ｃ．適用ＦＶＩＩＩおよび種々の添加剤の生物学的利用能の評価
材料および動物モデル
実験で使用した第ＶＩＩＩ因子は、Ｂ−ドメイン短縮単鎖組換え第ＶＩＩＩ因子（以下、“ｒＦＶＩＩＩ”と称する）であった。第ＶＩＩＩ因子は、Ａｓｎ７６４をＴｈｒ１６５３に直接融合して得た。第ＶＩＩＩ因子を細胞培養細胞により発現させ、細胞培養培地から精製した。
さらに使用した薬剤を表１にまとめる。
第ＶＩＩＩ因子ノックアウトマウスを、血友病Ａの動物モデルとして使用した。これらのマウスは、エキソン１６および１７が欠失していることから、ＦＶＩＩＩを発現しない（Ｂｉ Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９５，Ｖｏｌ １０（１），１１９−１２１；Ｂｉ Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，１９９６，Ｖｏｌ ８８（９），３４４６−３４５０）。これにより、ｋｏマウスの血漿におけるＦＶＩＩＩ活性の定量による処置後のＦＶＩＩＩレベルの解析が可能になる。
方法
血管外注射が、ｒＦＶＩＩＩ（ヒト）を用いる治療法の改善のための選択肢になり得るかを評価するために、代表的な血管外治療法である皮下注射を選択した。実施した非臨床的薬物動態研究の設定は、以下の表２および表３に詳述している。第ＶＩＩＩ因子活性の血漿レベルを、血友病Ａモデルにおいて、様々な添加物と共にｒＦＶＩＩＩを静脈内または皮下に単回注射（表２に処置群を詳述）した後に、測定した。
血管外注射が、ｒＦＶＩＩＩ（ヒト）を用いる治療法の改善のための選択肢になり得るかを評価するために、代表的な血管外治療法である皮下注射を選択した。実施した非臨床的薬物動態研究の設定は、以下の表２および表３に詳述している。第ＶＩＩＩ因子活性の血漿レベルを、血友病Ａモデルにおいて、様々な添加物と共にｒＦＶＩＩＩを静脈内または皮下に単回注射（表２に処置群を詳述）した後に、測定した。
対応する群を、様々な異なる添加剤の存在下、同じ用量のＦＶＩＩＩで処置した（発色基質（ＣＳ）活性アッセイ）。単回適用については、各処置群について様々な異なる成分を、２００μＬの体積（全ての群で同じ体積）で混ぜ合わせた後、約２５ｇ重量のＦＶＩＩＩノックアウト（ｋｏ）マウスに皮下投与した。処置群を表２にまとめる。
短期麻酔の後、血液サンプルを取り出し、クエン酸ナトリウムを使用して１０％クエン酸血液に抗凝固処置し、血漿に処理して、−７０℃で保存して、ＦＶＩＩＩ活性を測定した。サンプル採取の時点は、表３に詳述する。血漿におけるＦＶＩＩＩ活性の定量は、標準的なａＰＴＴに基づく手法（Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅｒ）によって実施した。動物は、標準的な飼育条件で維持した。
結果
これらの結果を表３および図１にまとめる。４００ＩＵ／ｋｇのｒＦＶＩＩＩを、様々な硫酸化グリコサミノグリカンの存在下で、ＦＶＩＩＩ ｋｏマウスに皮下注射すると、血漿レベルにおけるＦＶＩＩＩ活性が、ＦＶＩＩＩ単独またはＦＶＩＩＩ＋デキストランスルフェートを投与した場合と比較して、顕著に増加した。ヘパリンを共投与した場合の増加は、特に強力であった。
これらの結果を表３および図１にまとめる。４００ＩＵ／ｋｇのｒＦＶＩＩＩを、様々な硫酸化グリコサミノグリカンの存在下で、ＦＶＩＩＩ ｋｏマウスに皮下注射すると、血漿レベルにおけるＦＶＩＩＩ活性が、ＦＶＩＩＩ単独またはＦＶＩＩＩ＋デキストランスルフェートを投与した場合と比較して、顕著に増加した。ヘパリンを共投与した場合の増加は、特に強力であった。
Claims (15)
- 出血障害の処置または防止に使用するための第ＶＩＩＩ因子であって、該処置または防止は、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの非静脈内注射を含む、上記第ＶＩＩＩ因子。
- 出血障害の処置または防止に使用するための第ＶＩＩＩ因子であって、該処置または防止は、第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンの非静脈内注射を含み、該第ＶＩＩＩ因子を５０ＩＵ／ｋｇ体重〜約１０００ＩＵ／ｋｇ体重の用量で皮下投与したとき、処置対象における第ＶＩＩＩ因子の血漿レベルは、注射後２時間〜注射後４８時間の期間にわたって、持続的に、健常対象における第ＶＩＩＩ因子の正常血漿レベルの２％超である、上記第ＶＩＩＩ因子。
- 第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンは、同時に投与される、請求項１または２に記載の使用のための第ＶＩＩＩ因子。
- 第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンは、個別に投与される、請求項１または２に記載の使用のための第ＶＩＩＩ因子。
- 硫酸化グリコサミノグリカンは、ヘパリンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための第ＶＩＩＩ因子。
- 第ＶＩＩＩ因子は、フォン・ウィルブランド因子と結合しており、硫酸化グリコサミノグリカンは、ヘパリンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための第ＶＩＩＩ因子。
- 処置対象は、ヒト個体であり、１回の投与の用量が５００ＩＵ／ｋｇ体重未満である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための第ＶＩＩＩ因子。
- 非静脈内注射は、皮下、経皮、または筋肉内注射である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための第ＶＩＩＩ因子。
- 出血障害の処置または防止における第ＶＩＩＩ因子の生物学的利用能を改善するための硫酸化グリコサミノグリカンであって、該硫酸化グリコサミノグリカンおよび該第ＶＩＩＩ因子は、皮下、経皮、または筋肉内注射される、上記硫酸化グリコサミノグリカン。
- 硫酸化グリコサミノグリカンは、ヘパリンである、請求項９に記載の使用のための硫酸化グリコサミノグリカン。
- 出血障害は、血友病Ａである、請求項９または１０に記載の使用のための硫酸化グリコサミノグリカン。
- 第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンは、同時に投与される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用のための硫酸化グリコサミノグリカン。
- 第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンは、個別に投与される、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の使用のための硫酸化グリコサミノグリカン。
- 第ＶＩＩＩ因子および硫酸化グリコサミノグリカンを含む、出血障害の治療または予防のための医薬キット。
- 硫酸化グリコサミノグリカンは、ヘパリンである、請求項１４に記載の医薬キット。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161548606P | 2011-10-18 | 2011-10-18 | |
| EP11185648 | 2011-10-18 | ||
| EP11185648.0 | 2011-10-18 | ||
| US61/548,606 | 2011-10-18 | ||
| PCT/EP2012/070615 WO2013057167A1 (en) | 2011-10-18 | 2012-10-18 | Use of sulfated glycosaminoglycans for improving the bioavailability of factor viii |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014530246A true JP2014530246A (ja) | 2014-11-17 |
| JP2014530246A5 JP2014530246A5 (ja) | 2015-11-26 |
| JP6072810B2 JP6072810B2 (ja) | 2017-02-01 |
Family
ID=48140372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014536225A Expired - Fee Related JP6072810B2 (ja) | 2011-10-18 | 2012-10-18 | 第ｖｉｉｉ因子の生物学的利用能を改善するための硫酸化グリコサミノグリカンの使用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9393289B2 (ja) |
| EP (1) | EP2768522B1 (ja) |
| JP (1) | JP6072810B2 (ja) |
| KR (1) | KR20140083036A (ja) |
| CN (1) | CN103889445A (ja) |
| AU (1) | AU2012318279B2 (ja) |
| CA (1) | CA2852397A1 (ja) |
| DK (1) | DK2768522T3 (ja) |
| ES (1) | ES2600081T3 (ja) |
| WO (1) | WO2013057167A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140083035A (ko) | 2011-10-18 | 2014-07-03 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 인자 ｖｉｉｉ의 생체이용률을 증가시키기 위한 황산화 글리코사미노글리칸과 하이알루로니다제의 병용 사용 |
| KR20170010895A (ko) | 2014-06-06 | 2017-02-01 | 옥타파마 아게 | 인자 ⅷ 및 폰 빌레브란트 인자 펩티드를 포함하는 조제 |
| CN114106179B (zh) * | 2014-09-12 | 2025-04-08 | 加利福尼亚大学董事会 | 巨胞饮人类抗cd46抗体和靶向癌症疗法 |
| AU2016215124B2 (en) | 2015-02-06 | 2020-08-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Optimized human clotting Factor VIII gene expression cassettes and their use |
| SE539575C2 (en) * | 2015-07-30 | 2017-10-17 | Tx Medic Ab | Dextran sulfate for use in treating, inhibiting or preventing cardiac fibrosis |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10501522A (ja) * | 1994-03-31 | 1998-02-10 | ファーマシア アンド アップジョン アクチボラーグ | 因子ｖｉｉｉまたは因子ｉｘの皮下、筋肉内または皮内投与用の製薬調合剤 |
| WO2011095604A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Octapharma Biopharmaceuticals Gmbh | Half-life prolongation of proteins |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
| JPH0788399B2 (ja) | 1985-04-12 | 1995-09-27 | ジェネティックス・インスチチュ−ト・インコ−ポレ−テッド | 新規プロコアギュラント蛋白質 |
| FR2673632A1 (fr) | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
| SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
| DE4435485C1 (de) | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
| EP0910628B1 (en) | 1996-04-24 | 2006-03-08 | The Regents of The University of Michigan | Inactivation resistant factor viii |
| WO2000024759A1 (en) | 1998-10-23 | 2000-05-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Systemic delivery of gene products via skin |
| NZ530131A (en) | 2001-06-15 | 2005-12-23 | Andre C | Gene therapy for hemophilia A |
| US7041635B2 (en) | 2003-01-28 | 2006-05-09 | In2Gen Co., Ltd. | Factor VIII polypeptide |
| PT1624891E (pt) | 2003-05-06 | 2010-01-05 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Proteínas quiméricas de factor de coagulação-fc destinadas ao tratamento da hemofilia |
| AU2008323768A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Baxter Healthcare S.A. | Modified recombinant Factor VIII and von Willebrand Factor and methods of use |
| CN103497247A (zh) * | 2008-02-27 | 2014-01-08 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 缀合的因子viii分子 |
| AU2010284977A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-03-29 | Csl Behring Gmbh | Albumin fused coagulation factors for non-intravenous administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
-
2012
- 2012-10-18 KR KR1020147013300A patent/KR20140083036A/ko not_active Withdrawn
- 2012-10-18 CA CA2852397A patent/CA2852397A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-18 DK DK12777895.9T patent/DK2768522T3/en active
- 2012-10-18 ES ES12777895.9T patent/ES2600081T3/es active Active
- 2012-10-18 US US14/352,540 patent/US9393289B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-18 CN CN201280051236.7A patent/CN103889445A/zh active Pending
- 2012-10-18 EP EP12777895.9A patent/EP2768522B1/en not_active Not-in-force
- 2012-10-18 WO PCT/EP2012/070615 patent/WO2013057167A1/en not_active Ceased
- 2012-10-18 AU AU2012318279A patent/AU2012318279B2/en not_active Ceased
- 2012-10-18 JP JP2014536225A patent/JP6072810B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10501522A (ja) * | 1994-03-31 | 1998-02-10 | ファーマシア アンド アップジョン アクチボラーグ | 因子ｖｉｉｉまたは因子ｉｘの皮下、筋肉内または皮内投与用の製薬調合剤 |
| WO2011095604A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Octapharma Biopharmaceuticals Gmbh | Half-life prolongation of proteins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2768522T3 (en) | 2016-11-14 |
| AU2012318279B2 (en) | 2015-06-04 |
| EP2768522B1 (en) | 2016-07-27 |
| CA2852397A1 (en) | 2013-04-25 |
| CN103889445A (zh) | 2014-06-25 |
| KR20140083036A (ko) | 2014-07-03 |
| ES2600081T3 (es) | 2017-02-07 |
| JP6072810B2 (ja) | 2017-02-01 |
| EP2768522A1 (en) | 2014-08-27 |
| US20140315815A1 (en) | 2014-10-23 |
| WO2013057167A1 (en) | 2013-04-25 |
| AU2012318279A1 (en) | 2013-05-02 |
| US9393289B2 (en) | 2016-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11510968B2 (en) | Method for improving the stability of purified Factor VIII after reconstitution | |
| JP6072810B2 (ja) | 第ｖｉｉｉ因子の生物学的利用能を改善するための硫酸化グリコサミノグリカンの使用 | |
| JP6029674B2 (ja) | 第ｖｉｉｉ因子のバイオアベイラビリティを改善するための、硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロニダーゼの組み合わせ使用 | |
| HK1197648A (en) | Use of sulfated glycosaminoglycans for improving the bioavailability of factor viii | |
| HK1197648B (en) | Use of sulfated glycosaminoglycans for improving the bioavailability of factor viii | |
| HK1197649B (en) | Combined use of a sulfated glycosaminoglycan and a hyaluronidase for improving the bioavailability of factor viii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151005 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151005 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160628 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160816 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160906 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161101 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161206 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161228 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6072810 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |