JP2014526491A

JP2014526491A - 代謝異常を治療するのに有用な抗炎症剤及び抗酸化剤の抱合体を含む医薬配合物

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Publication number: JP2014526491A
Application number: JP2014530247A
Authority: JP
Inventors: フリオ・セサール・カストロ・パロミノ・ラリア; リュック・マルティ・クローゼル; アントニオ・ソルサノ・オラルテ; シルビア・ガルシア・ビセンテ; アレク・ミアン
Original assignee: Genmedica Therapeutics SL
Current assignee: Genmedica Therapeutics SL
Priority date: 2011-09-16
Filing date: 2012-09-14
Publication date: 2014-10-06
Anticipated expiration: 2032-09-14
Also published as: RU2014114932A; AU2012307257A1; AU2012307257B8; AU2012307257A8; MX343409B; US20150025006A1; EP2755645A1; WO2013037985A8; CN103945839B; JP2017165764A; CA2847915A1; JP6150306B2; CN103945839A; KR20140084032A; AU2012307257B2; CN108295262A; WO2013037985A1; BR112014006150A2; MX2014003155A

Abstract

本発明の１つの態様は、（ａ）抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ペプチド類似体、またはそれらの組み合わせを含む医薬配合物である。本発明の別の態様は、当該抱合体による代謝異常を治療する方法に関する。
【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、２０１１年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／５３５，８６５号に対する優先権の利益を主張する。

酸化ストレス及び炎症は、代謝性疾患、糖尿病、肥満、脂質異常症及びそれらに関連する循環器合併症の病態形成に関与している。たとえば、酸化ストレスは、インスリン耐性、β細胞の機能不全、耐糖能の損傷、及び２型糖尿病を招く一般的な病原性因子である。炎症に関しては、臨床試験によって急性高血糖症は、たとえば、ＴＮＦα、ＩＬ６及びＩＬ１８のような循環中の炎症性サイトカインのレベルの上昇を生じることが示唆されている。

高血糖症及び／又は高脂血症の間に、ミトコンドリアは、ＴＣＡ回路の活性及びミトコンドリア内膜の関連する電子伝達系を介して細胞性のエネルギーを生成する。しかしながら、ミトコンドリアは高いＡＴＰ産生を生じる一方で、ミトコンドリアはまた十分な反応性酸素種（ＲＯＳ）及び反応性窒素種（ＲＮＳ）も生成することができる。細胞は幾つかの抗酸化酵素を備えてＲＯＳ及びＲＮＳを中和する。たとえば、スーパーオキシドアニオンは、ミトコンドリアの中でマンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）によって酵素的に過酸化水素に変換される。次いで、ミトコンドリア酵素であるグルタチオン（ＧＳＨ）ペルオキシダーゼによって過酸化水素を迅速に取り除くことができる。さらなる抗酸化酵素であるカタラーゼは、専らペルオキシソームに見られる過酸化水素解毒酵素である。グルタチオン（ＧＳＨ）は、ミトコンドリア代謝によって生成されるＲＯＳ並びに高血糖症及び高脂血症に続発して産生される過剰な遊離ラジカルを除去するための、細胞が備える恐らく最も重要な防御である。

しかしながら、細胞が多数の利用可能な抗酸化メカニズムを有する一方で、糖尿病の症例で多いようにＲＯＳが過剰であり、及び／又は抗酸化経路が圧倒される場合、損傷が生じる可能性が高い。糖尿病患者では、遊離ラジカルを除去するのに関与する抗酸化酵素のレベルが低下している。頻繁で重度の高血糖症状の発現に続いて糖尿病患者では、グルタチオンのプールが枯渇するようになる。反応性酸素種（ＲＯＳ）の過剰産生が、糖尿病における糖脂質毒性、インスリン耐性及び肥満が原因で生じる細胞及び組織の機能不全及び損傷に寄与することは今や広く受け入れられている。

特に、生体の幾つかの他の細胞と比べて、膵臓β細胞は、たとえば、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ及びチオレドキシンのような遊離ラジカル解毒酵素及び酸化還元調節酵素のレベルが相対的に低い。限定された除去系の結末は、β細胞におけるＲＯＳの濃度が迅速に上昇し、β細胞を損傷するというものである。従って、高血糖状態の下では、ＲＯＳの産生及びそれに続く酸化ストレスは２型糖尿病で認められるβ細胞の劣化に寄与する。

ＲＯＳはまたサイトカイン放出の強力な刺激剤とみなされ、増加したスーパーオキシドはＮＦ−ｋＢの活性化を介して炎症を促進することができる。従って、慢性炎症及びインスリン耐性をもたらす酸化ストレス及び関連するＮＦ−ｋＢの活性化の役割は、糖尿病の病態形成及びその進行に関与する過程において必須である。強力な抗酸化剤であるグルタチオンの投与は、サイトカインの上昇を完全に抑え、酸化ストレスのメカニズムがヒトにおける高血糖症の炎症作用を媒介するというさらなる裏付けを提供する。

サリチル酸塩又はアスピリン様薬剤は、最も一般に使用される抗炎症剤の一部である。２０年を超えて、アスピリンの抗炎症特性は、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害を介したプロスタグランジンの合成の阻止にほとんど専ら起因すると考えられている。近年、アスピリン及びサリチル酸ナトリウムが転写因子ＮＦ−ｋＢの活性化を阻害することが分かった。高用量のサリチル酸塩はＮＦ−ｋＢ及びその上流の活性化因子、ＩＫＢキナーゼβ（ＩＫＫβ）を阻害すると考えられる。

また、高用量のサリチル酸は血中のグルコースレベルを下げる。近年の研究は、サリチル酸塩又はサルサレートを与えられた糖尿病動物がインスリン感受性の改善を伴ってＩＫＫβ活性の低下を示したことを報告している。Ｚｕｃｋｅｒｆａ／ｆａラット又はｏｂ／ｏｂマウスに皮下点滴で３〜４週間投与された高用量のサリチル酸塩（１２０ｍｇ／ｋｇ／日）は、抗糖尿病効果、空腹時血糖の低下及び耐糖能の改善を示した。高用量のサリチル酸の有益な効果は４．５ｇ／日のサルサレートで治療したヒト糖尿病患者で近年報告されている。しかしながら、この高用量では、耳鳴りのような副作用が６６％上昇し、胃の出血及び潰瘍化の長期リスクも上昇する。

従って、代謝異常、特に糖尿病に関連する炎症及び酸化過程を改善する目的でそのような障害を治療するための化合物に対する当該技術でのニーズが存在したままである。

本発明は、（ａ）抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体と（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ペプチド類似体又はそれらの組み合わせを含む医薬配合物に関する。本発明の医薬配合物は、アテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患及び、たとえば、Ｉ型やＩＩ型の糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）を含む任意の形態の糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症及びインスリン感受性のような代謝異常を治療するのに有用である。配合物はまた、終末糖化産物（ＡＧＥ）、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低下させるのに、及びアテローム性硬化症に関連した循環器合併症を遅らせ又は防ぐのに有用である。また、本発明の医薬配合物は、膵臓β細胞を保護するのに、その損傷又は不全及びそれに続くインスリン分泌の低下を防ぐのに有用である。

本発明は、本明細書で記載されるように、配合物を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書で記載されるような医薬配合物及び少なくとも１つの薬学上許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。医薬配合物及びこれら医薬配合物を含む医薬組成物は、アテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、代謝異常、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症及びインスリン耐性を治療するのに有用である。本発明の医薬配合物及び医薬組成物は、膵臓β細胞を保護するのに、その損傷又は不全及びそれに続くインスリン分泌の低下を防ぐのに有用である。また、本発明の化合物及び医薬組成物は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、トリグリセリド、終末糖化産物（ＡＧＥ）、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低下させるのに、又はアテローム性硬化症に関連した循環器合併症を遅らせ又は防ぐのにも有用である。

別の態様では、本発明は、哺乳類又はヒト患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、代謝異常、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症及びインスリン耐性を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者にて遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、トリグリセリド、終末糖化産物（ＡＧＥ）、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低下させ、又はアテローム性硬化症に関連した循環器合併症を遅らせ又は防ぐ方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、哺乳類又はヒト患者にて膵臓β細胞を保護し、その損傷又は不全及びそれに続くインスリン分泌の低下を防ぐ方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、哺乳類又はヒト患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、代謝異常、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症及びインスリン耐性を治療するために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者にて遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、トリグリセリド、終末糖化産物（ＡＧＥ）、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低下させ、又はアテローム性硬化症に関連した循環器合併症を遅らせ又は防ぐために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者にて膵臓β細胞を保護し、その損傷又は不全及びそれに続くインスリン分泌の低下を防ぐために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。

本発明の特定の実施形態は、ある特定の好まれる実施形態及びクレームの以下のさらに詳細な説明から明らかになるであろう。

本明細書で言及される結果、及び本発明によって提供される抱合体の特性と特徴は、図面に関連して有利に理解することができる。棒グラフを含む図面のそれぞれでは、図面説明は左から右の順で棒を特定する。
図面説明にて特定される本発明のある特定の実施形態に係る化合物による処理の後のｄｂ／ｄｂマウスにおける非空腹時血糖レベル、インスリン耐性及び膵臓のインスリン含量を示すグラフである。図面説明にて特定される本発明のある特定の実施形態に係る化合物による処理の後のｄｂ／ｄｂマウスにおける空腹時血糖レベルを示すグラフである。図面説明にて特定される本発明のある特定の実施形態に係る化合物による処理の後のｄｂ／ｄｂマウスにおける非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルを示すグラフである。図面説明にて特定される本発明のある特定の実施形態に係る化合物による処理の後の膵臓インスリンのレベルを説明するグラフである。

本発明は、
哺乳類又はヒト患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、及び代謝異常を治療するための配合物及び方法であって、
（ａ）抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体と
（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ペプチド類似体又はそれらの組み合わせを含む、治療上有効な量の配合物をそのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に投与することを含む、治療するための配合物及び方法を提供する。

一実施形態（実施形態１）では、本開示の配合物は、
（ａ）上述のような抱合体と、
（ｂ）インスリン分泌促進剤を含む。

実施形態２では、実施形態１に係る配合物は、インスリン分泌促進剤がスルホニルウレア又はメグリチニドである。実施形態３では、インスリン分泌促進剤はスルホニルウレアである。実施形態４は、実施形態１〜３の配合物を含み、インスリン分泌促進剤はトルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ）、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ）、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ）、カルブタミド（Ｇｌｕｃｉｄｏｒａｌ）、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ、Ｇｌｙｎａｓｅ）、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ）、及びグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ）から成る群から選択される。実施形態５には、インスリン分泌促進剤がメグリチニドである実施形態１〜２の配合物が含まれる。実施形態６では、メグリチニドはレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）又はナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ）である。

一実施形態（実施形態７）では、本開示の配合物は、
（ａ）上述のような抱合体と、
（ｂ）インスリン増感剤を含む。

実施形態８では、実施形態８に係る配合物は、インスリン増感剤がビグアニド又はチアゾリジンジオンである。実施形態１０ではインスリン増感剤がビグアニドである。実施形態９には、インスリン増感剤がメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、フェンホルミン（ＤＢＩ）及びブホルミンから成る群から選択される実施形態７〜９の配合物が含まれる。実施形態１０には、インスリン増感剤がメトホルミンである配合物が含まれる。実施形態１１では、実施形態７〜８の配合物は、メグリチニドであるインスリン分泌促進剤を含む。実施形態１２では、インスリン増感剤はチアゾリジンジオンである。実施形態１３はチアゾリジンジオンがロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）又はトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）である配合物を提供する。

実施形態１４は、
（ａ）上述のような抱合体と、
（ｂ）ペプチド類似体を含む本開示の配合物を提供する。実施形態１５では、実施形態１４に係る配合物は、ペプチド類似体が、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体及びアゴニスト、胃阻害ペプチド類似体及びアミリン類似体から成る群から選択される。

実施形態１６では、実施形態１４〜１５の配合物は、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体又はアゴニストであるペプチド類似体を含む。実施形態１７では、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体はエクセナチド（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４，Ｂｙｅｔｔａ）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ）、アルビグルチド及びタスポグルチドから成る群から選択される。

実施形態１８は、ペプチド類似体がエクセナチド（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４，Ｂｙｅｔｔａ）である配合物を提供する。

実施形態１９では、実施形態１４〜１５の配合物は、胃阻害ペプチド類似体であるペプチド類似体を含む。

実施形態２０は、
（ａ）上述のような抱合体と、
（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、α−グルコシダーゼ阻害剤及びペプチド類似体の組み合わせを含む本開示の配合物を提供する。

実施形態２１には、抱合体が、好まれる、特に指定される又は例である、上記参照出版物で記載されたような抱合体である実施形態１〜２０の配合物が含まれる。

本発明のある特定の態様にて有用な抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、それぞれ参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、２０１０年３月１６日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３４１８号（２０１０年９月２３日に国際公開第２０１０／１０６０８２号として公開された）；２０１１年９月１６日に出願された米国特許出願第１３／２３５，０３１号；及び２０１１年９月１６日出願された米国仮特許出願第６１／５３５，８０３号に開示されている。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート：
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
メチル２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
ベンジル２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４^’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４^’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−３００）；
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）ブタン酸
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４^’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（ＧＶｌＣ−３１６）；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−ベンジル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル３−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル３−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
２−（２−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパンアミド）酢酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸、及び
（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−２９９）、及び薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）から選択される。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）又は薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−３１６）又は薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−２９９）又は薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−３００）又は薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、
式中、
Ｒ_１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、又はＡであり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_１Ｚ_２、又は（ＮＺ_１Ｚ_２）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_３Ｚ_４、（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、及びＺ_４は独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ_６は、Ｒ_６がヒドロキシの場合、Ｒ_１はＡであるという条件で、ヒドロキシ、−ＮＺ_５Ｚ_６、

であり；
Ｚ_５及びＺ_６は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、フェニル、フェニル（ＣＨ_２）−又はフェニル（ＣＨ_２）_２−であり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_７Ｚ_８、又は（ＮＺ_７Ｚ_８）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ_７及びＺ_８は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ_７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ_９Ｚ_１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_９は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ_１０は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり；
Ｚ_９及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｘ_１及びＸ_２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンであり；
Ａは、

であり；
Ｒ_１ａは水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、又はＢであり；
Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ及びＲ_５ａは独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_１ａＺ_２ａ、又は（ＮＺ_１ａＺ_２ａ）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_３ａＺ_４ａ又は（ＮＺ_３ａＺ_４ａ）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ_１ａ、Ｚ_２ａ、Ｚ_３ａ、及びＺ_４ａは独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｂは

であり；
Ｒ_１ｂは水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、又はＣであり；
Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ｂ、及びＲ_５ｂは独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_１ｂＺ_２ｂ、又は（ＮＺ_１ｂＺ_２ｂ）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_３ｂＺ_４ｂ、又は（ＮＺ_３ｂＺ_４ｂ）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ_１ｂ、Ｚ_２ｂ、Ｚ_３ｂ、及びＺ_４ｂは独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｃは、

である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_３Ｚ_４、又は（Ｎ_３Ｚ_４）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり；Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｘ_１はＯ又はＳであり；Ｌは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンであり；Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_９、及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立してハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はハロゲンである１又は２の基によって置換され；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ又はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｘ_１はＯ又はＳであり、；Ｌは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、１又は２のハロゲン基によって置換され；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７はエトキシ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素又はメチルであり；Ｒ_９はアセチルであり；Ｘ_１はＯまたはＳであり；ＬはＣＨ_２である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５の１つは２，４−ジフルオロフェニルであり、残りは水素であり；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素であり；Ｒ_９はアセチルであり；Ｘ_１はＳであり；ＬはＣＨ_２である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり；Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｘ_１はＯ又はＳであり；Ｌは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンであり；Ｚ_９及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素又はハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ又はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｘ_１はＯ又はＳであり；Ｌは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素又はトリフルオロメチルであり；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７はエトキシ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素又はメチルであり；Ｒ_９はアセチルであり；Ｘ_１はＯ又はＳであり；ＬはＣＨ_２である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５の１つはトリフルオロメチルであり、残りは水素であり；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素であり；Ｒ_９はアセチルであり；Ｘ_１はＳであり；ＬはＣＨ_２である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は水素であり；Ｒ_６は（Ｌ）Ｎ−アセチルシステイン、（Ｄ）Ｎ−アセチルシステイン、又は（±）Ｎ−アセチルシステインである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ_６は−ＮＺ_５Ｚ_６であり；Ｚ_５は水素であり；Ｚ_６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、フェニル、フェニル（ＣＨ_２）−、又はフェニル（ＣＨ_２）_２−であり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_７Ｚ_８、又は（ＮＺ_７Ｚ_８）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；Ｚ_７及びＺ_８は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ_６は−ＮＺ_５Ｚ_６であり；Ｚ_５は水素であり；Ｚ_６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、トリフルオロメチル、又はＣｌであり；Ｒ_６は−ＮＺ_５Ｚ_６であり；Ｚ_５は水素であり；Ｚ_６は水素である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ_６は−ＮＺ_５Ｚ_６であり；Ｚ_５は水素であり；Ｚ_６はフェニルであり；その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_７Ｚ_８、又は（ＮＺ_７Ｚ_８）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；Ｚ_７及びＺ_８は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ_６は−ＮＺ_５Ｚ_６であり；Ｚ_５は水素であり；Ｚ_６はフェニルであり；その際、フェニルは任意で、独立してハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はハロゲンである１又は２の基によって置換される。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、トリフルオロメチル、又はＣｌであり；Ｒ_６は−ＮＺ_５Ｚ_６であり；Ｚ_５は水素であり；Ｚ_６はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立してトリフルオロメチル又はＣｌである１又は２の基によって置換される。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩ）

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、及びＲ_５ａは、Ｒ_６がヒドロキシである場合、Ｒ_１ａはＢであるという条件にて、上記で定義されたとおりである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_６は概要の節の式（Ａ−Ｉ）にて定義されるとおりであり；Ｒ_１ａは水素又はアセチルであり；Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、及びＲ_５ａは独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_６はＮ−アセチルシステイン（Ｌ）、Ｎ−アセチルシステイン又は（Ｄ）Ｎ−アセチルシステインであり；Ｒ_１ａは水素又はアセチルであり；Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、及びＲ_５ａの１つはＣ（Ｏ）−Ｒ_６ａであり、残りは水素であり；Ｒ_６ａは式（Ａ−Ｉ）で定義されたとおりである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、Ｒ_６が水素である場合、Ｒ_１ｂは上記式（Ａ−Ｉ）で定義されたようなＣであるという条件でＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、Ｒ_５ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ｂ、及びＲ_５ｂは上記式（Ａ−Ｉ）で定義されたとおりである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_６は（Ｌ）Ｎ−アセチルシステインであり；Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ及びＲ_５ａは独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ｂ及びＲ_５ｂは独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_ｌｂは水素又はアセチルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＶ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、Ｒ_１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、又は

である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｖ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_６は

であり、
Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ_９Ｚ_１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_９は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ_１０は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり；
Ｘ_１及びＸ_２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンであり；
Ｚ_９及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＶＩ）：

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＶＩＩ）：

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＶＩＩＩ）：

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＸ）：

の化合物であり、式中、
Ｒ_６は

であり；
Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ_９Ｚ_１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_９は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ_１０は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり；
Ｘ_１及びＸ_２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンであり；
Ｚ_９及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｘ）：

の化合物であり、式中、
Ｒ_６は、

である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩ）：

の化合物であり、式中
Ｒ_６は、

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩＩ）：
Ａ−Ｌ−Ｂ（Ａ−ＸＩＩ）
の化合物であり、式中、
Ａは、

であり；
Ｒ_２０は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ_２０Ｚ_２１であり；
Ｚ_２０及びＺ_２１は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｌは、

から選択され；
ｎは２、３、又は４であり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３であり；
Ｒ_２１は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２２は水素、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３；ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、

であり；
Ｒ_２３及びＲ_２４は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｂは、

であり；
Ｒ_２５は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ_２２Ｚ_２３であり；
Ｚ_２２及びＺ_２３は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩＩＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１はＯＲ_６又はＮＲ_４Ｒ_５であり；
Ｒ_２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ_３は、

であり；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｒ_６はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ_１及びＺ_２は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩＶ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１はＯＲ_６又はＮＲ_４Ｒ_５であり；
Ｒ_２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ_３はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｒ_６はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ_１及びＺ_２独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＶ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１はＯＲ_３又はＮＲ_４Ｒ_５であり；
Ｒ_２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ_３はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｚ_１及びＺ_２は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＶＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＶＩＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１はＯＲ_２又はＮＲ_４Ｒ_５であり；
Ｒ_２はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｚ_１及びＺ_２は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＶＩＩＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１はＯＲ_２又はＮＲ_４Ｒ_５であり；
Ｒ_２はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ_３は、

であり；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｚ_１及びＺ_２は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩＸ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＸ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１はＯＲ_２、ＮＲ_４Ｒ_５又は

であり；
Ｒ_２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ_１及びＺ_２は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ_３はＨ又はＣ（Ｏ）Ｒ_６であり；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｒ_６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_３Ｚ_４、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ_３及びＺ_４は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_７はＯＲ_２又はＮＲ_４Ｒ_５である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＸＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｘは非存在、ハロゲン、ＨＳＯ_４、ＨＰＯ_４、ＣＨ_３ＣＯ_２、又はＣＦ_３ＣＯ_２であり；
Ｒ_１はＯＲ_３又はＮＲ_４Ｒ_５であり；
Ｒ_２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｚ_１及びＺ_２は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＸＩＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１は、

であり；
Ｒ_２は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ_１Ｚ_２であり；
Ｚ_１及びＺ_２は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｂ−Ｉ）

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
ｎは１又は２であり；
Ｒ_１はＯＲ_６又はＮＲ_６Ｒ_７であり；
Ｒ_２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ_３はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_４はＨ又はアセチルであり；
Ｒ_５はＨ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ_６及びＲ_７は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；各Ｚ_１及びＺ_２は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；又はＲ_６及びＲ_７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。

式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_６は、（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、アルキル基、シクロアルキル基、及びアリール基は任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_６及びＲ_７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。たとえば、式（Ｂ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ_６は（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル又は任意で置換されたベンジルである。

式（Ｂ−Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ_６はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_１はＯＲ_６である。たとえば、一実施形態では、Ｒ_１はメトキシ、エトキシ又はヒドロキシである。別の実施形態では、Ｒ_１はｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｔ−ブチオキシ、ベンジルオキシ、又は４−メトキシベンジルオキシである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_１はＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_７はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_６及びＲ_７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。たとえば、一実施形態では、Ｒ_７はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_６及びＲ_７は独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_１はアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_２は水素である。他の実施形態では、Ｒ_２は２，４−ジフルオロフェニルである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_３は水素又はメチルである。たとえば、一実施形態では、Ｒ_３は水素である。別の実施形態では、Ｒ_３はメチルである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_４はアセチルである。別の実施形態では、Ｒ_４はＨである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ^５は水素である。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_５はトリフルオロメチルである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_６はＨ、メチル又はエチルである。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは１である。

上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは２である。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_６はＨ、メチル又はエチルである。

式（Ｂ−Ｉ）の化合物の種々の実施形態では、置換基及び変数は、幾つかの及び種々のその組み合わせにて上述のこれらの特定の実施形態から選択される。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｂ−ＩＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１はＯＲ_６又はＮＲ_６Ｒ_７であり；
Ｒ_２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ_３はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_８はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_５はＨ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ_６及びＲ_７は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；各Ｚ_１及びＺ_２は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；又はＲ_６及びＲ_７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。

式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_６はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_６は（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル又は任意で置換されたベンジルである。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_１はＯＲ_６である。たとえば、一実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｔ−ブチオキシ、ベンジルオキシ、又は４−メトキシベンジルオキシである。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_１はＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_７はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_６及びＲ_７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。たとえば、一実施形態では、Ｒ_７はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_６及びＲ_７は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_１はアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_２は水素である。他の実施形態では、Ｒ_２は２，４−ジフルオロフェニルである。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_３は水素又はメチルである。たとえば、一実施形態では、Ｒ_３は水素である。別の実施形態では、Ｒ_３はメチルである。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_８はアセチルである。別の実施形態では、Ｒ_８はＨである。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_５は水素である。

上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_５はトリフルオロメチルである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_６はＨ、メチル又はエチルである。

式（Ｂ−ＩＩ）の化合物の種々の実施形態では、置換基及び変数は、幾つかの及び種々のその組み合わせにて上述のこれらの特定の実施形態から選択される。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｂ−ＩＩＩ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_９はＯＲ_３又はＮＲ_１０Ｒ_１１であり、
Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは独立して任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ_１０及びＲ_１１は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは独立して任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
その際、各Ｚ_１及びＺ_２は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_９はＯＲ_３であり、Ｒ_３は（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換される。たとえば、ある特定の実施形態では、Ｒ_９はｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｔ−ブチオキシ、ベンジルオキシ、又は４−メトキシベンジルオキシである。

式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_９はＮＲ_１０Ｒ_１１であり、Ｒ_１０は（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；Ｒ_１１はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され、又はＲ_１０及びＲ_１１はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。たとえば、ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_９はＮＲ_１０Ｒ_１１であり、Ｒ_１０は（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_１１はＨ又は（Ｃ_１−Ｃ６）アルキルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）：

の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ_１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、又はＡであり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_１Ｚ_２、又は（ＮＺ_１Ｚ_２）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_３Ｚ_４、（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、及びＺ_４は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ_６は、

であり；
Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ_９Ｚ_１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_９は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ_１０は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり：
Ｚ_９及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｘ_１及びＸ_２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ａは、

であり；
Ｒ_１ａは水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、又はＢであり；
Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、及びＲ_５ａは独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_１ａＺ_２ａ、又は（ＮＺ_１ａＺ_２ａ）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_３ａＺ_４ａ、（ＮＺ_３ａＺ_４ａ）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ_１ａ、Ｚ_２ａ、Ｚ_３ａ、及びＺ_４ａは独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｂは、

である。

ある特定のそのような化合物では、Ｘ_１及びＸ_２はＳである。

式（Ｃ−Ｉ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５はＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ、Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂはＨである。

式（Ｃ−Ｉ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_３はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５はＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_３ａ及びＲ_３ｂはトリフルオロメチルであり、Ｒ_２ａ、Ｒ_４ａ、Ｒ_５ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_４ｂ及びＲ_５ｂはＨである。

式（Ｃ−Ｉ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_４は２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５はＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_４ａ及びＲ_４ｂは２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_５ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ及びＲ_５ｂはＨである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ_３Ｚ_４、又は（Ｎ_３Ｚ_４）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり；Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｘ_１はＯ又はＳであり；Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_９、及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ_１はＳである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立してハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はハロゲンである１又は２の基によって置換され；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、又はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｘ_１はＯ又はＳである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ_１はＳである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、１又は２のハロゲン基によって置換され；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７はエトキシ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素又はメチルであり；Ｒ_９はアセチルであり；Ｘ_１はＯ又はＳである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ_１はＳである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５の１つは２，４−ジフルオロフェニルであり、残りは水素であり；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素であり；Ｒ_９はアセチルであり；Ｘ_１はＳ_２である。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はハロゲンであり：Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり；Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｘ_１はＯ又はＳであり；Ｚ_９及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ_１はＳである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり：Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）又はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_９は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｘ_１はＯ又はＳである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ_１はＳである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は独立して水素又はトリフルオロメチルであり；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７はエトキシ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素又はメチルであり；Ｒ_９はアセチルであり；Ｘ_１はＯ又はＳである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ_１はＳである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１は水素又はアセチルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５の１つはトリフルオロメチルであり、残りは水素であり；Ｒ_６は式（ｉ）であり；Ｒ_７はヒドロキシであり；Ｒ_８は水素であり；Ｒ_９はアセチルであり；Ｘ_１はＳである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＩ）：

の化合物であり、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、及びＲ_５ａは、Ｒ_６がヒドロキシである場合、Ｒ_１ａが上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されるようなＢであるという条件で、上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されるとおりである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_６は上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されたとおりであり；Ｒ_１ａは水素又はアセチルであり；Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、及びＲ_５ａは独立して水素、トリフルオロメチル又は２，４−ジフルオロフェニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_６は（Ｓ）−３−アセトアミド−３−カルボキシプロピルチオ；（Ｒ）−３−アセトアミド−３−カルボキシプロピルチオ又は（＋／−）−３−アセトアミド−３−カルボキシプロピルチオであり；Ｒ_１ａは水素又はアセチルであり；Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、及びＲ_５ａの１つはＣ（Ｏ）−Ｒ_６ａであり、残りは水素であり；Ｒ_６ａは上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されたとおりである。

ある特定のそのような化合物では、Ｘ_１は及びＸ_２はＳである。

式（Ｃ−ＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５、Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ及びＲ_５ａはＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ｂ及びＲ_５ｂはＨである。

式（Ｃ−ＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_３及びＲ_３ａはトリフルオロメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_２ａ、Ｒ_４、Ｒ_４ａ、Ｒ_５及びＲ_５ａはＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_３ｂはトリフルオロメチルであり、Ｒ_２ｂ、Ｒ_４ｂ及びＲ_５ｂはＨである。

式（Ｃ−ＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_４及びＲ_４ａは２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ及びＲ_５ａはＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ_４ｂは２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ及びＲ_５ｂはＨである。

別の態様では、本発明は、式（Ｃ−ＩＩＩ）：

の抱合体を提供するが、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、Ｒ_５ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ｂ、及びＲ_５ｂは、Ｒ_６がヒドロキシである場合、Ｒ_１ｂが上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されるようなＣであるという条件で、上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されるとおりである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_６は（Ｓ）−３−アセトアミド−３−カルボキシプロピルチオであり；Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、及びＲ_５ａは独立して水素、トリフルオロメチル又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ｂ、又はＲ_５ｂは独立して水素、トリフルオロメチル又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ_１ｂは水素又はアセチルである。

式（Ｃ−ＩＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５、Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_４ａ、Ｒ_５ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ｂ及びＲ_５ｂはＨである。

式（Ｃ−ＩＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_３、Ｒ_３ａ及びＲ_３ｂはトリフルオロメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_４、Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ、Ｒ_５、Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂはＨである。

式（Ｃ−ＩＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ_４、Ｒ_４ａ及びＲ_４ｂは２，４−トリフルオロメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_５、Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂはＨである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＶ）：

の化合物であり、式中、
Ｒ_６は、

であり；
Ｒ_７は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ_９Ｚ_１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ_８は水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_９は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ_１０は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ_９Ｚ_１０であり；
Ｘ_１及びＸ_２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｚ_９及びＺ_１０は独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｖ）：

の化合物であり、式中、
Ｒ_６は、

ある特定のそのような実施形態では、Ｘ_１は及びＸ_２はＳである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＶＩ）：

の化合物であり、式中、
Ｒ_６は、

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＶＩＩ）：

の化合物であり、式中、
Ｒ_６は、

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＶＩＩＩ）：

の化合物であり、式中、
Ｒ_６は、

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＸ）：

の化合物であり、式中、
Ｒ_６は、

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｘ）：
Ａ−Ｌ_２−Ｂ（Ｃ−Ｘ）の化合物であり、式中、
Ａは、

であり；
Ｒ_２０は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ_２０Ｚ_２１であり；
Ｚ_２０及びＺ_２１は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｌ_２は

であり、その際、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｒ_２５は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ_２２Ｚ_２３であり；
Ｚ_２２及びＺ_２３は独立して水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである。

ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＸＩ）：

であり；
Ｒ_２は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ_１及びＺ_２は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_３はＨ又はＣ（Ｏ）Ｒ_６であり；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_１Ｚ_２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ_４及びＲ_５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｒ_６はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その際、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ_３Ｚ_４、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ_３及びＺ_４は独立してＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_７はＯＲ_２又はＮＲ_４Ｒ_５であり；
ＬはＣＨ_２ＣＨ_２である。
治療の方法

別の態様では、本発明は、哺乳類又は患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、及び代謝異常を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又は患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明の方法は、患者にて脂質異常症、インスリン耐性、高い遊離脂肪酸、高いトリグリセリド、β細胞の機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、及びＩ型やＩＩ型の糖尿病及び成人の潜在性自己免疫型糖尿病を含む任意の形態の糖尿病を治療することであって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、治療することを含む。

ある特定の実施形態では、本発明は、哺乳類又は患者において、終末糖化産物及び／又は低密度リポタンパク質の酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を低減する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又は患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、患者にてβ細胞の機能不全を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、患者にて高血糖を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、患者にて遊離脂肪酸を低減する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、患者にてトリグリセリドを低減する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、患者にて脂質異常症、インスリン耐性、高い遊離脂肪酸、高いトリグリセリド、β細胞の機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、及びＩ型やＩＩ型の糖尿病及び成人の潜在性自己免疫型糖尿病を含む任意の形態の糖尿病を治療するために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物の使用を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、患者にて終末糖化産物及び／又は低密度リポタンパク質の酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を低減するために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物の使用を提供する。

本明細書で言及される医薬配合物のそれぞれについて、本発明は、別々の態様にて、哺乳類又はヒト患者において遊離脂肪酸、トリグリセリド、終末糖化産物、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低減する方法又はアテローム性硬化症に関連する循環器合併症を遅らせる又は防ぐ方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本明細書で記載されるような医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

本明細書で言及される配合物のそれぞれについて、本発明は、別々の態様にて、哺乳類又はヒト患者において膵臓のβ細胞を保護する、その損傷又は不全及びそれに続くインスリンの低分泌を防ぐための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本明細書で記載されるような医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

本明細書で言及される配合物のそれぞれについて、本発明は、別々の態様にて、哺乳類又はヒト患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、ＣＯＰＤ、循環器疾患、代謝異常、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、ＬＡＤＡ、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症又はインスリン耐性を治療するために薬物を調製する又は製造するための医薬配合物又はこれら医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者において遊離脂肪酸、トリグリセリド、終末糖化産物、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低減するために又はアテローム性硬化症に関連する循環器合併症を遅らせる又は防ぐために薬物を調製する又は製造するための医薬配合物又はこれら医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者において膵臓のβ細胞を保護する、その損傷又は不全及びそれに続くインスリンの低分泌を防ぐために薬物を調製する又は製造するための医薬配合物又はこれら医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、哺乳類又は患者において脂肪細胞の機能不全に関連する疾患、炭水化物代謝に関連する疾患、血管疾患、神経変性疾患、癌、関節炎、変形性関節症、脊椎炎、骨吸収性疾患、敗血症、敗血症性ショック、慢性肺炎症性疾患、発熱、歯周病、潰瘍性大腸炎、胸焼け、アルツハイマー病、パーキンソン病、嚢胞性線維症、免疫系の機能不全、卒中、多発性硬化症、片頭痛、疼痛；ブドウ膜炎、緑内障及び結膜炎を含む眼の炎症性状態；変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎症状、並びに炎症を起こした関節を含む変形性の骨又は関節の状態；アレルギー性病変、扁平苔癬、バラ色粃糠疹、湿疹、乾癬及び皮膚炎を含む慢性の炎症性皮膚の状態；炎症性大腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、異型胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、消化性潰瘍形成、特に過敏性腸症候群、逆流性食道炎、たとえば、ヘリコバクターピロリ菌による感染の結果生じる消化管への損傷を含む消化管の疾患及び障害；炎症性の肺障害、たとえば、喘息、気管支炎、特に慢性閉塞性肺疾患、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群；菌血症、内毒素血症（敗血症性ショック）、アフタ性潰瘍、歯肉炎、胸焼け、特に、炎症性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛又は中枢性の疼痛を含む疼痛；髄膜炎及び膵炎、及び炎症に関連する他の状態、虚血性卒中に関連する虚血／再潅流の傷害を含む中枢神経系の状態及び疾患；血管性疾患、たとえば、アテローム性及び非アテローム性の虚血性心疾患及びレイノー病及びレイノー現象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又は患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、上記で列記した疾患／障害を治療するために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、患者において脂肪細胞の機能不全に関連する疾患、炭水化物代謝に関連する疾患、血管疾患、神経変性疾患、癌、関節炎、変形性関節症、脊椎炎、骨吸収性疾患、敗血症、敗血症性ショック、慢性肺炎症性疾患、発熱、歯周病、潰瘍性大腸炎、胸焼け、アルツハイマー病、パーキンソン病、嚢胞性線維症、免疫系の機能不全、卒中、多発性硬化症、片頭痛、疼痛；ブドウ膜炎、緑内障及び結膜炎を含む眼の炎症性状態；変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎症状、並びに炎症を起こした関節を含む変形性の骨又は関節の状態；アレルギー性病変、扁平苔癬、バラ色粃糠疹、湿疹、乾癬及び皮膚炎を含む慢性の炎症性皮膚の状態；炎症性大腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、異型胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、消化性潰瘍形成、特に過敏性腸症候群、逆流性食道炎、たとえば、ヘリコバクターピロリ菌による感染の結果生じる消化管への損傷を含む消化管の疾患及び障害；炎症性の肺障害、たとえば、喘息、気管支炎、特に慢性閉塞性肺疾患、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群；菌血症、内毒素血症（敗血症性ショック）、アフタ性潰瘍、歯肉炎、胸焼け、特に、炎症性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛又は中枢性の疼痛を含む疼痛；髄膜炎及び膵炎、及び炎症に関連する他の状態、虚血性卒中に関連する虚血／再潅流の傷害を含む中枢神経系の状態及び疾患；血管性疾患、たとえば、アテローム性及び非アテローム性の虚血性心疾患及びレイノー病及びレイノー現象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に少なくとも１つの薬学上許容可能な担体と本開示の医薬配合物を含む、治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、上記で列記した疾患／障害を治療するために薬物を調製する又は製造するための医薬組成物の使用を提供するが、医薬組成物は少なくとも１つの薬学上許容可能な担体と本開示の医薬配合物を含む。
医薬組成物

別の態様では、本発明は、上述のような本開示の医薬配合物及び少なくとも１つの薬学上許容可能な担体を提供する。

用語「薬学上許容可能な担体」は本明細書で使用されるとき、非毒性で不活性の固体、半固体又は液体の任意の種類の充填剤、希釈剤、被包材又は製剤化補助剤を意味する。薬学上許容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例は、たとえば、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；たとえば、コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース及び、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；たとえば、ココアバター及び座薬ワックスのような賦形剤；たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルのようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液であり、同様に、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性で相溶性の潤滑剤、同様に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も処方者の判断に従って組成物に存在することができる。本発明は、１以上の非毒性で薬学上許容可能な担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体及び液体の形態での経口投与用に、非経口の注射用に、又は直腸投与用に製剤化することができる。

本発明の医薬組成物は、経口で、直腸に、非経口で、脳槽内に、腹腔内に、局所に（粉剤、軟膏又は点滴剤として）、頬内に、又は経口若しくは鼻内のスプレーとしてヒト（患者）及び他の哺乳類に投与することができる。用語「非経口で」は本明細書で使用されるとき、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、胸骨内の、皮下の、関節内の注射及び点滴を含む投与の方式を指す。

非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学上許容可能な水性の又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注射溶液又は注射分散液に再構成するための無菌の粉末を含む。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶剤又は溶媒の例には、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、好適なそれらの組み合わせ、植物油（たとえば、オリーブ油）及びオレイン酸エチルのような注射用の有機エステルが挙げられる。レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合、必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって適正な流動性が維持され得る。

これらの組成物は、たとえば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保され得る。等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい可能性がある。吸収を遅らせる剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって注射剤医薬形態の吸収延長がもたらされ得る。

場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。このことは、水に難溶性の結晶性又は非晶性の物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そのとき薬剤の吸収の速度は、同様に結晶の大きさ及び結晶の形態に左右され得るその解離の速度に左右される。或いは、非経口で投与される薬剤の遅延した吸収は油性溶媒に薬剤を溶解する又は懸濁することによって達成される。

懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びそれらの混合物のような懸濁剤を含有し得る。

所望であれば、及びさらに効果的な分布のために、本発明の化合物を徐放性方式又は標的送達方式、たとえば、ポリマーマトリクス、リポソーム及びマイクロスフェアに組み入れることができる。たとえば、細菌保持フィルターを介した濾過によって又は無菌固形組成物の形態での無菌化剤の組み入れによってそれらを無菌化してもよく、使用直前に無菌の水又は何らかの他の無菌の注射用媒体に溶解してもよい。

活性化合物は、適宜、上記で言及されたような１以上の薬学上許容可能な担体と共にマイクロカプセル化された形態であることができる。たとえば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤化技術で周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルによって錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒剤の固形剤形を調製することができる。そのような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、たとえば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行どおりで、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、打錠潤滑剤及び、たとえば、ステアリン酸マグネシウムや微細結晶性セルロースのような打錠助剤も含み得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。それらは任意で乳白剤を含有してもよく、それらが遅延した方式で腸管の特定の部分のみで、又は優先的にある特定の部分で有効成分（複数可）を放出するような組成物であることができる。使用することができる埋め込み型組成物の例には高分子物質及びワックスが挙げられる。

注射用デポー形態は、たとえば、ポリアクチド／ポリグリコリドのような生分解性ポリマーにて薬剤のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬剤とポリマーの比及び採用される特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬剤を捕捉することによってデポー注射製剤も調製される。

たとえば、細菌保持フィルターを介した濾過によって又は無菌固形組成物の形態での無菌化剤の組み入れによって注射製剤を無菌化することができ、使用直前に無菌の水又は何らかの他の無菌の注射用媒体に溶解する又は分散することができる。

注射用調製物、たとえば、無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用調製物は、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶剤、たとえば、１，３−ブタンジオールの溶液における無菌の注射用の溶液、懸濁液又はエマルジョンであり得る。採用され得る許容可能な溶媒及び溶剤は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は溶剤又は懸濁媒体として従来採用されている。この目的で、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸のような遊離脂肪酸が注射剤の調製に使用される。

経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤及び顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの、たとえば、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムのような不活性の薬学上許容可能な担体及び／又は（ａ）たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びサリチル酸のような充填剤又は増量剤；（ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴムのような結合剤；（ｃ）グリセロールのような保湿剤；（ｄ）たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤；（ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）たとえば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；（ｈ）たとえば、カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；並びに（ｉ）たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、並びにそれらの混合物と共に混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた緩衝化剤も含み得る。

ラクトース又は乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等を用いて軟質及び硬質のゼラチンカプセルにおける充填剤として類似の種類の固形組成物も採用され得る。

たとえば、腸溶性コーティング及び医薬製剤化技術で周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルによって錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒剤の固形剤形を調製することができる。それらは任意で乳白剤を含有してもよく、それらが遅延した方式で腸管の特定の部分のみで、又は優先的に特定の部分で有効成分（複数可）を放出するような組成物であることができる。使用することができる埋め込み型組成物の例には高分子物質及びワックスが挙げられる。

直腸投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物をたとえば、ココアバター、ポリエチレングリコールのような好適な非刺激性の担体と混合することによって調製することができる座薬、又は常温では固体であるが、体温では液体であるので直腸で融解し、活性化合物を放出する座薬ワックスである。

経口投与用の液体剤形には、薬学上許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、たとえば、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの遊離脂肪酸エステル、及びそれらの混合物のような当該技術で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、たとえば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤のような補助剤を含むこともできる。

本発明の化合物の局所投与用又は経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤又は貼付剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で薬学上許容可能な担体及び必要に応じて任意の必要とされる保存剤又は緩衝液と混合される。眼科製剤、点眼剤、眼軟膏、粉剤及び溶液も本発明の範囲内であるとして熟考される。

軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、本発明の活性化合物に加えて動植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有し得る。

粉剤及びスプレーは、本発明の活性化合物に加えてラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーはさらにクロロフルオロ炭化水素のような通常の高圧ガスを含有することができる。

本発明の化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当該技術で知られるように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散される単層状又は多層状の水和脂質結晶によって形成される。リポソームを形成することが可能である任意の非毒性で生理的に許容可能な及び代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態での本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有し得る。好まれる脂質は、別々に使用される又は一緒に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。

リポソームを形成する方法は当該技術で既知である。たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，ＶｏｌｕｍｅＸＩＶ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ．ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ３３ｅｔｓｅｑ．を参照のこと。

本発明の化合物の、語句「治療上有効な量」は、任意の薬物治療に適応可能な理に適った利益／リスクの比にて代謝異常を治療するのに十分な化合物の量を意味する。任意の特定の患者にとっての具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事；投与の時間；投与の経路；及び採用される特定の化合物の排泄の速度；治療の持続時間；採用される特定の化合物と併用して又は同時に使用される薬剤；及び医療技術で周知の類似の因子を含む種々の因子に左右されるであろう。

本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与経路について所望の治療応答を達成するのに十分である活性化合物（複数可）の量を得るように変えることができる。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度、及び治療される患者の状態や既往歴に左右されるであろう。

ある特定の実施形態では、哺乳類、特にヒトに投与される本発明の化合物の１日の総用量は、約０．０３〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の目的では、さらに好ましい用量は約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望であれば、有効な１日用量を、投与の目的での複数回投与、たとえば、１日当たり２〜４回の別々の投与に分割することができる。

用語「薬学上許容可能な塩」は本明細書で使用されるとき、一般にヒトでの消費に好適であるとみなされる正に荷電した無機又は有機のカチオンを意味する。薬学上許容可能なカチオンの例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム及びカリウム）、マグネシウム、カルシウム、第一鉄、第二鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムテトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム及びコリンである。カチオンはイオン交換のような当該技術で既知の方法によって置き換えられ得る。本発明の化合物がカルボン酸の形態で調製される場合、塩基（たとえば、水酸化物又はたとえば、αアミノ酸のような遊離のアミン）の付加によって適当な塩形態が得られ、（Ｌ）リジンは本発明の塩を調製するのに好まれる遊離のアミンである。

本発明は、本開示の配合物の生体内での生体変換によって形成される薬学上活性のある代謝体を熟考する。用語、薬学上活性のある代謝体は本明細書で使用されるとき、配合物の生体内での生体変換によって形成される化合物を意味する。「Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｌｉｍａｎのＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版」にて生体変換の詳細な議論が提供されている。

本発明の実施形態はさらに以下の実施例によるものであり、範囲または精神において本開示を制限するものとして解釈されるものではない。

実施例１
メトホルミンと化合物ＧＭＣ−２５２の配合物を調製する。メトホルミンＨＣｌを２００／３００ｍｇ／ｋｇ／日投与し、ＧＭＣ−２５２リジン塩を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ／日投与する。化合物ＧＭＣ−２５２は以下の構造を有し：

これは国際公開第２０１０／１０６０８２号に開示され、以下（実施例Ａ−１３）に記述する。

実施例２
エクセナチドと化合物ＧＭＣ−２５２の配合物を調製する。エクセナチドを０．２５ｎｍｏｌ／ｋｇ／日投与し、ＧＭＣ−２５２リジン塩を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ／日投与する。

実施例３
エクセナチドと化合物ＧＭＣ−２５２の配合物を調製する。エクセナチドを２．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／日投与し、ＧＭＣ−２５２リジン塩を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ／日投与する。

方法
薬物動態試験：
雄、体重２５〜３０ｇのｃｄ−１マウスをＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（スペイン）で購入する。この動物を２２℃、１２時間の明／１２時間の暗周期で畜舎に飼育し、自由に餌を与える。Ｏ／Ｎ断食した動物に午後９：００に指示された配合物を０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ投与する。マウスを指示された時点で、ＣＯ_２麻酔で屠殺し、抗凝固剤としてヘパリンを使用して、血液を下位の腔静脈から抽出し、血漿を調製するまで４℃で保持した。血液を遠心分離にかけた後、血漿を分離し、代謝物質が特定されるまで−２０℃で保持した。

ｉｎｖｉｔｒｏ開裂試験：
ヒト肝臓Ｓ９分画とともに、配合物をインキュベートし、代謝安定性を試験し、代謝物質の形成を調査、確認する。用量が５００μｌの基本のインキュベート混合物は、以下の成分：１ｍｌあたり１．５ｍｇのタンパク質、ＤＭＳＯ中の基質、１ｍＭＮＡＤＰＨ、１ｍＭＵＤＰＧＡ、１ｍＭＰＡＰＳおよび１ｍＭＧＳＨから構成された。使用した基質の濃度は２μΜであった。インキュベーションでのＤＭＳＯの最終量は１％（ｖ／ｖ）であった。反応混合物のそれぞれを＋３７℃で２分間プレインキュベートした。補助因子を加えることによって反応を開始した。６０分のインキュベーション後、１００μｌの試料を回収し、等しい量の氷冷のアセトニトリルをさらに加えることによって、反応を停止した。次に、試料を氷浴で１５分間冷やし、分析した。インキュベーション試料は室温（ＲＴ）で解かし、１６１００ｘｇで１０分間、振盪し遠心分離にかけ、ＭａｘｉｍｕｍＲｅｃｏｖｅｒｙバイアル（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、ミルフォード、マサチューセッツ州、米国）にピペットした。試料をＵＰＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳによって分析し、親配合物の消失と代謝物質の形成の両方をモニターする。分析方法を目的にかなったクロマトグラフィー特性（ピークの形状と保持）および質量分析イオン化のために、親化合物を使用して最適化する。高い存在量で分子イオンを産生するように最適化されたイオンソース条件の他に、最後の時点（６０分）からの試料を別のパラメーター（より高いアパーチャー電圧）を使用しても分析し、高解像度のソース内断片イオンデータを産生する。

親の消失は相対ＬＣ／ＭＳピーク領域に基づいて推測する。代謝物質は６０分時点の試料から得られるデータから掘り起こし、検出された代謝物質（生体内変換）は得られた正確なＭＳデータに従い、暫定的に確認した。主要な代謝物質については、生体内変換部位を明らかにするために、ソース内断片イオンデータも使用する。

化学物質
Ｓｉｇｍａ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ミズーリ州、米国）から化学物質を購入し、ＰＢＳをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入した。全化合物を、指示されればリジン塩と共に、ＰＢＳに溶解し、リジン塩のない化合物のｐＨを、ＮａＯＨ６ＮでｐＨ７まで調節した。

ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウスおよびＺｕｃｋｅｒ糖尿病ラットの慢性治療
ｄｂ／ｄｂ変異を有する５週齢の雄マウスＣ５７ＢＬ／Ｋ（ＴｈｅＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびｏｂ／ｏｂ変異を有する７週齢の雄マウスＣ５７ＢＬ／６をＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＳｐａｉｎ（サン・クガ・デル・バリェス、スペイン）から購入し、１ヵ月間、本明細書に開示の配合物で治療し、単一用量の経口注入によって投与する。高速グルコース分析器（Ａｃｃｕ−ＣｈｅｋＡｖｉｖａ；Ｒｏｃｈｅ）を使用して、週に３回、尾静脈からの血液から血糖レベルおよび体重を測定する。食物および水の摂取を週に２回測定する。治療の最後に、ＣＯ_２麻酔で、供給状態でマウスを屠殺し、抗凝固剤としてヘパリンを使用して、血液を下位の腔静脈から抽出し、血漿を調製するまで４℃で保持する。

腹腔内インスリン耐性試験（ｉｐＩＴＴ）
治療から第３週目に、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）を以下のように行う。動物に、インスリン２Ｕｌ／ｋｇ（Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標））を腹腔内注射し、尾静脈からの血液中の血糖レベルを、０時点（インスリン注射前）および、その後、高速グルコース分析器（Ａｃｃｕ−ＣｈｅｋＡｖｉｖａ；Ｒｏｃｈｅ）を使用してインスリン注射後の異なる時点に、測定する。

腹腔内耐糖能試験（ｉｐＧＴＴ）
治療から第４週目に、耐糖能試験（ＧＴＴ）を以下のように行う。一晩、断食した動物に、グルコース０．５ｇ／ｋｇ（Ｇｌｕｃｏｓｍｏｎ５０（登録商標））を腹腔内注射する。尾静脈からの血液中の血糖レベルを、０時点（グルコース注射前）および、その後の異なる時点に、高速グルコース分析器（Ａｃｃｕ−ＣｈｅｋＡｖｉｖａ；Ｒｏｃｈｅ）を使用して測定する。

生化学的パラメーターの測定
循環しているグルコース濃度を高速グルコース分析器（Ａｃｃｕ−ＣｈｅｋＡｖｉｖａ；Ｒｏｃｈｅ）を使用して測定する。通常の比色法（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、バルセロナ、スペイン、およびＷａｋｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、ノイス、ドイツでそれぞれ市販されている）を使用して、血漿トリグリセリドおよびエステル型ではない脂肪酸を測定する。酵素結合免疫測定法（ＣｒｙｓｔａｌＣｈｅｍ社、ダウナーズ・グローブ、イリノイ州）によって、血漿インスリン濃度を測定する。

統計学的分析
Ｐｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、群間の統計学的比較を２要因の分散分析によって確立する。０．０５未満のｐ値を統計学的に有意であるとする。

ｄｂ／ｄｂマウスの空腹時血糖の減少
２週間、一日量のｃでｄｂ／ｄｂマウスを治療した。ｔ検定はｐ値が０．０１未満であることを示した。

ストレプトゾトシン処置動物のβ細胞欠失の保護および高血糖症の予防
ストレプトゾトシンの投与によって発生した糖尿病マウスまたはラットは、対照に比べ、脂質過酸化のレベルが増加し、肝臓および腎臓の抗酸化酵素の活性が減少することを示す。

ラットに経口および／または腹腔内に本発明の抱合体（約２５０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、単一用量のストレプトゾトシン（４５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）投与し、次にさらに４日間の治療によって、β細胞を保持し、高血糖症の発現を減少させることができる。治療前の動物の血中グルコースレベルは、血中に測定されるインスリンを分泌するβ細胞の保持能力に関連して、対照群より低い。

さらに、単発のストレプトゾトシン（４５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）によって曝露されたマウスのβ細胞機能を保持する効率について、本発明の配合物をを試験する。ストレプトゾトシンの曝露前、および曝露から５日間に、本発明の抱合体を経口または腹腔内投与することによって、酸化ストレスからβ細胞を保護することができ、対照に比べ、経時的に高血糖症の発現を減少する。

本発明の配合物は、血中の酸化ストレスと脂質過酸化の両方のマーカーである８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８０ｈｄＧ）およびマロンジアルデヒド＋４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）のレベルを減少させることができる。

１．マウスのＩ型糖尿病モデル
ストレプトゾトシン注射（１２０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）によって誘発された糖尿病のマウスを、本発明の配合物２５０ｍｇ／ｋｇ／日（経口または腹腔内）で、４週間治療する。４週間の治療の最後に、空腹時血糖、フルクトサミン、トリグリセリドおよびコレステロールを測定する。対照群に比べ、生化学的パラメーターを減少させることができる。

さらに、酸化ストレスおよび脂質過酸化のマーカーである８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８０ｈｄＧ）、マロンジアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）も減少する。

さらに、肝臓および腎臓中のＴＮＦａおよびＩＬ−６、並びにグルタチオン（ＧＳＨ）等の炎症性サイトカインも、治療を受けていない動物に比べ、減少させることができる。

ｉｎｖｉｖｏのβ細胞保護モデル
０．９％のＮａＣｌに溶解されたアロキサン２００ｍｇ／ｋｇ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、サンルイス、ミズーリ州）の新鮮に調製された溶液を腹腔内に単回注射することによって、断食から３時間後のｃｄ−１マウスのβ細胞の破壊を誘発する。本発明の配合物または溶媒対照を、アロキサン投与の１時間前に、腹腔内に投与する。処置の最後の第４日目に、動物を屠殺し、血漿を回収し、使用するまで−２０℃に保つ。本明細書に開示の式の抱合体は、対照の動物に比べ、アロキサン処置された動物の血漿グルコースレベルを、有益に減少させることができる。

ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスのインスリン感受性の回復
５〜８週齢のｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスを、１日量５０〜２５０ｍｇ／ｋｇの本発明の配合物を、経口経管栄養によって、または食物と薬物混合若しくは皮下投与することによって、３週間から４週間治療した。

耐糖能試験（ＯＧＴＴまたはＩＰＴＴ）は、治療を受けていない動物に比べ、試験中のグルコースレベルの増加の減少を検出することができる。本発明の配合物を投与された群のほうが、対照よりインスリンを分泌するβ細胞の能力を向上することができ、このことは膵臓のβ細胞に対する保護効果を説明している。

さらに、本発明の配合物は、持続した著しいグルコースの減少効果によって証明されるように、インスリン感受性を向上させることができる。また、本発明の配合物は、関連のバイオマーカー：８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８ＯｈｄＧ）、マロンジアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）のレベルによって確認されるように、酸化ストレスおよび脂質過酸化の減少を促進することができる。最後に、炎症性サイトカインであるＴＮＦａおよびＩＬ−６を減少させることができる一方で、肝臓および腎臓のグルタチオン（ＧＳＨ）を回復させる。

Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪質（ＺＤＦ）のラットのインスリン感受性の回復
抗酸化剤および炎症剤を含む抱合体が、グルコースの毒性および経時的なβ細胞の欠失が関連する糖尿病の進行を防ぐことができるかどうかを評価するために、このＩＩ型糖尿病動物モデルにおいて疾患の発現を変化させる式（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の抱合体の能力を評価する。

６〜１２週齢のＺｕｃｋｅｒ糖尿病ラットを本発明の配合物の経口用量で毎日治療する。対照の動物に比べ、慢性酸化ストレスおよび脂質過酸化の２つのマーカーである８ＯｈｄＧ、マロンジアルデヒド＋４ＨＮＥの血中レベルを減少することができる。治療から６週間の最後に測定したところ、炎症性サイトカイン、ＴＮＦαおよびＩＬ６を鈍らせることができる。比較として、プラセボ治療または対照治療の動物は、進行性糖尿病、高血糖症、異常な耐糖能試験、不完全なグルコースインスリン分泌を発現し、島インシュリン内容量を減少させることができる。さらに、本発明の配合物での治療は、部分的に高血糖症の悪化を防ぎ、耐糖能試験の結果を向上し、およびβ細胞からのインスリンの分泌を保持することができる。対照群に比べ、空腹時血糖、フルクトサミン、Ｈｂ１Ａｃ、トリグリセリドおよびコレステロールを全て減少することができる。

結果
実施例１に記述の配合物を、非空腹時血糖、腹腔内インスリン耐性（ｉｐＩＴＴ）および膵臓インスリン内容量（図１）について、マウスで経口的に評価した。

実施例２に記述の配合物を、空腹時血糖（図２）および非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）（図３）について、マウスで経口的に評価した。実施例３に記述の配合物を膵臓インスリンレベル（図４）について、マウスで経口的に評価した。

本発明の配合物は、対照の動物に比べ、ＩＩ型糖尿病動物モデルにおいて、有益な効果を有することができ、β細胞欠損の発現および心血管の合併症を導く糖尿病の状態の悪化を予防するのに役に立つ脂質低下および抗糖尿病効果、並びに抗酸化特性を含む。このような効果は、本発明の配合物の有用性を支持する。

さらに、これらの配合物の付加的および／または相乗効果は、独立している有効成分のそれぞれの投与を減少させる。これらの付加的および／または相乗効果は、患者固有のサリチル酸塩剤、胃の出血、または抗酸化剤が関連する副作用、耳鳴のかかりやすさを減少させる。

化合物
実施例Ａ−１

サルナセジン
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパン酸
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−２

（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−３

（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−４

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパン酸
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−５

（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−６

（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−７

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−８

（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−９

（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１０

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１１

（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１２

（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第００８０２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１３

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の方法を使用して調製する。掲題の化合物は市販もされていた。しかし、代わりに化合物を以下のように調製した。

実施例Ａ−１３ａ
アセトン（４５０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した（冷媒混合物：氷−ＥｔＯＨ）２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１、１’−ジフェニル−３−カルボン酸（ジフルニサール、８２．５ｇ、０．３２９ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１０１ｍＬ、０．７２５ｍｏｌ）をゆっくり加えた（添加：２５分、内部温度：−８℃〜９℃）。得られる溶液に、２，２，２−トリクロロエチルクロロ炭酸塩（１００ｍＬ、０．７２５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた（添加：６０分、内部温度は０℃以下に保った：−１０°Ｃ〜０°Ｃ）。混合物を０℃で１時間撹拌した（トリエチルアミン塩酸塩の白色の沈殿物が徐々に形成された）。反応の最後に、混合物を真空下で濾過し、沈殿物（トリエチルアミン塩酸塩）をアセトン（１８０ｍＬを４回）で洗浄し、濾液を３０℃で、真空下で蒸発させた。油分を含んだ残渣をＥｔ_２０（１５０ｍＬ）で取り出し、懸濁液を真空下で再び蒸発させた。操作を３回繰り返し、余剰なクロロ炭酸塩を取り除いた。残渣をアセトン（１８０ｍＬ）に溶解し、アセトン中（１４０ｍＬ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ、５３．８１ｇ、０．３２９ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４６ｍＬ、０．３２９ｍｏｌ）の冷蔵された溶液にゆっくりと加えた（添加：５５分、内部温度は１５℃以下に保った：０℃〜１５℃）。反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を−１２℃（内部温度）に冷やし、Ｅｔ_３Ｎ（１１５ｍＬ、０．８２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を−１２℃（内部温度）で１５時間撹拌し、反応の最後に、混合物を真空下で濾過し、沈殿物をアセトン（１５０ｍＬを３回）で洗浄した。油分を含んだ沈殿物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ｐＨが３に下がるまで、ＨＣｌ水溶液（１５％ｖ：ｖ）を強く撹拌しながら加えた。エタノール（８０ｍＬ）を加え、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬを２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を１０％のＨＣｌ水溶液で洗浄し（５００ｍＬを１回）、水で洗浄し（６００ｍＬを２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ_２０（１００ｍＬ）で倍散によって精製し、掲題の化合物を４４．１３ｇ得た（ＨＰＬＣ純度：８８．２６％）。純度を上げるため、固体をＥｔ_２０（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で２０分間撹拌した。固体を真空下で濾過し、Ｅｔ_２０（１００ｍＬで３回）で洗浄し、掲題の化合物ＧＭＣ−２５２（Ｒｆ＝０．３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ９５：５：１）を３１．３３ｇ得た（白色の固体、収率２４％、ＨＰＬＣ純度９６．２２％）。純度はＮＭＲ分析および質量分析によって特定し、以下のパラメーターに一致した：

純度：９６．５２％（ＨＰＬＣ法：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８３．５ｕｍ、２．１ｘ１００ｍｍ、流速：０．３ｍＬ／分、勾配：Ａ：Ｂ３分１０：９０＋１７分で１０：９０〜９５：５＋１０分９５：５；Ａ：ＣＨ_３ＣＮ：ＭｅＯＨ１：１；Ｂ：ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液５ｍＭｐＨ７）

実施例Ａ−１３ｂ

（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３｛［（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１、１’−ビフェニル−３−イル）カルボニル］チオ｝プロパン酸Ｌ−リジン塩（ＧＭＣ−２５２−Ｌ−リジン塩）
Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解したアセトン（３００ｍＬ）に、出発材料（ＧＭＣ−２５２、１８．３３ｇ、４６．３７ｍｍｏｌ、実施例Ａ−１３ａ）を溶解し、およびＺ−リジン（Ｌ−Ｌｙｓ、６．４４ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトン（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られる固体を真空下で濾過し、アセトン（１００ｍＬを３回）、Ｅｔ_２Ｏ（８０ｍＬを２回）、およびヘキサン（８０ｍＬを２回）で洗浄した。固体を室温で乾燥させ、白色の固体として、掲題の塩ＧＭＣ−２５２−Ｌ−Ｌｙｓを２２．０１ｇ得た（収率９２％、ＨＰＬＣ純度９９．５９％）。

純度：９９．５９％（ＨＰＬＣ法：ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８３．５ｕｍ、２．１ｘ１００ｍｍ、流速：０．３ｍＬ／分、勾配：Ａ：Ｂ３分１０：９０＋１７分で１０：９０〜９５：５＋１０分９５：５：Ａ：ＣＨ_３ＣＮ：ＭｅＯＨ１：１；Ｂ：ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液５ｍＭｐＨ７）

実施例Ａ−１４

（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１５

（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１６

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１７

（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１８

（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。

実施例Ａ−１９

メチル２−（５−（（Ｒ）−ｌ，２−ジチオラン−３−ｖｌ）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート
塩化ｌｉｐｏｙｌ（市販品、３００ｍｇ）をジクロロメタン中のメチル２−ヒドロキシベンゾエート（市販品、２６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３００ｍｇ）の溶液にゆっくりと加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として、所望の化合物（１６０ｍｇ）を得た。

実施例Ａ−２０

ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート
掲題の化合物を、メチル２−ヒドロキシベンゾエートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシベンゾエートを使用することを除き、実施例１９に記載のものと同様の様式で調製した。

実施例Ａ−２１

ベンジル２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート
掲題の化合物を、メチル２−ヒドロキシベンゾエートの代わりにベンジル２−ヒドロキシベンゾエートを使用することを除き、実施例１９に記載のものと同様の様式で調製した。

実施例Ｂ−１

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：（メチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル）−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中ジフルニサルの溶液（１５．０ｇ、５９．９５ｍｍｏｌ）にＨ_２ＳＯ_４（９．６ｍＬ、１７９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流し、室温に達した。固体を濾過により回収し、冷やしたＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、メチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（白色固体、収率：８５％）を１３．４２ｇ得た。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（方法Ａ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中、メチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロ炭酸塩（３００ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流し、室温に達した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をさらに精製することなく次のステップに供した。前のステップからの粗の残渣をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、ＮＡＣ（３６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温１５分撹拌し、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（５％の水溶液）を加えることによって、ｐＨ＝３に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬを２回）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した（ＤＭＦを高真空ポンプで濃縮した）。粗の残渣をＳｉＯ_２（２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）でスラリー化し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率１３％）を８８ｍｇ得た。

実施例Ｂ−２

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：メチル２−ヒドロキシベンゾエート
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中、サリチル酸（５．０ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（４．０ｍＬ、７４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流し、室温に達し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メチル２−ヒドロキシベンゾエート（無色の油、収率：９８％）を５．４４ｇ得た。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、メチル２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（白色固体、収率：６８％）。

実施例Ｂ−３

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ベンジル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１０ｍＬ、１Ｍ溶液）中、ジフルニサルの溶液（２．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）にＢｎＢｒ（１．３５ｍＬ、１１．２８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩（１８時間）、室温で撹拌した。有機層をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ベンジル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（白色の固体、収率：７７％）を２．０９ｇ得た。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、ベンジル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（白色の固体、収率：９％）を得た。

実施例Ｂ−４

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ベンジル２−ヒドロキシベンゾエート
ＴＢＡＦ（１７．５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）中、サリチル酸（２．０ｇ、１４．６２５ｍｍｏｌ）の溶液にＢｎＢｒ（１．７５ｍＬ、１４．６３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ベンジル２−ヒドロキシベンゾエートを２．５３ｇ得た（無色の油、収率：７６％）。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに上述される実験手順に従い、ベンジル２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（白色の固体、収率：２２％）を得た。

実施例Ｂ−５

（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−３００）

ステップ１：ＤＬ−Ｎ−アセチルホモシステイン
ＮａＯＨ（１Ｍ脱酸素化水溶液、１００ｍＬ）をＤＬ−Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトン（４．００ｇ、２５．１２４ｍｍｏｌ）に滴下した。追加の時間：１５分。反応混合物を５０℃に温め、３０分間反応した。反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１０％水溶液、３０ｍＬ）で酸性化し、産生物をｎＢｕＯＨ（７０ｍＬを４回）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＥｔ_２Ｏ／ヘキサン（１：３、１５０ｍＬ）でスラリー化し、ＤＬ−Ｎ−アセチルホモシステイン（白色固体、収率：９０％）４．００ｇを得た。

ステップ２：（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、メチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮ−アセチルホモシステインから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（０□６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（灰白色の固体、収率：１５％）を得た。

実施例Ｂ−６

（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）ブタン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、メチル２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮ−アセチルホモシステインから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（３→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（黄色の油、収率：１３％）を得た。

実施例Ｂ−７

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：エチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中ジフルニサルの溶液（１．５０ｇ、５．９９５ｍｍｏｌ）にＨ_２ＳＯ_４（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間還流し、室温に達し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ_２ＣＯ_３（１Ｍ水溶液、２００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（白色の固体、収率：７８％）を１．３０ｇ得た。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、エチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（３→７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率：２８％）を得た。

実施例Ｂ−８

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−３１６）
ステップ１：プロピル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のジフルニサル（１．５０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（９７２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、ｎ−ＰｒＯＨ（１．１３ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に達した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬを２回）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、プロピル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートを１．３３ｇ得た（黄色の油、収率：７６％）。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２^，，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、プロピル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（３→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率：１６％）を得た。

実施例Ｂ−９

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：イソプロピル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のジフルニサル（１．５０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（９７２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、イソプロピルアルコール（１．１５ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に達した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（６０ｍＬを２回）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートを７２０ｍｇ得た（白色固体、収率：４１％）。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、イソプロピル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（０→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、冷やしたヘキサンでスラリー化し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率：３８％）を得た。

実施例Ｂ−１０

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：エチル２−ヒドロキシベンゾエート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のサリチル酸の溶液（１．５０ｇ、１０．８６０ｍｍｏｌ）に、Ｈ_２ＳＯ_４（１．５ｍＬ、２８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間還流し、室温に達し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ_２ＣＯ_３（１Ｍ水溶液、２００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル２−ヒドロキシベンゾエートを１．２６ｇ得た（黄色の油、収率：７０％）。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、エチル２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（０□１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、冷やしたＥｔ_２Ｏ／ヘキサン（１：１０）でスラリー化し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（灰白色の固体、収率：３１％）。

実施例Ｂ−１１

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：プロピル２−ヒドロキシベンゾエート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のサリチル酸（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２．３４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、ＰｒＯＨ（２．７２ｍＬ、３６．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に達した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬを２回）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、プロピル２−ヒドロキシベンゾエートを２．０５ｇ得た（無色の油、収率：７９％）。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、プロピル２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（０□６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、冷やしたヘキサンでスラリー化し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（灰白色の固体、収率：１７％）。

実施例Ｂ−１２

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：イソプロピル２−ヒドロキシベンゾエート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のサリチル酸（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．３４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、イソプロピルアルコール（２．８０ｍＬ、３６．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に達した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル２−ヒドロキシベンゾエートを１．３９５ｇ得た（無色の油、収率：５４％）。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、イソプロピル２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（白色固体、収率：２３％）。

実施例Ｂ−１３

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシベンゾエート
ＣＤＩ（２．４０ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のサリチル酸（２．０２ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．８０ｍＬ、２９．８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．４ｍＬ、２９．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に達した。ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシベンゾエート（無色の油、収率：７３％）を２．０８９ｇ得た。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸

方法Ａに詳述される実験手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（白色固体、収率：４０％）。

実施例Ｂ−１４

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジフルニサル（２．０２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（１．２９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５０ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．４０ｍＬ、１６．０６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し、室温に達した。ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（無色の油、収率：６８％）を１．６７７ｇ得た。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオプロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（３１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（灰白色の固体、収率：６０％）。

実施例Ｂ−１５

（Ｒ）−ベンジル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（５４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）にＨ_２ＳＯ_４（０．０２０ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ベンジル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート（黄色の固体、収率：８２％）を得た。

実施例Ｂ−１６

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（１７０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．０２０ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート（黄色の固体、収率：５３％）を得た。

実施例Ｂ−１７

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：４−メトキシベンジル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＴＢＡＦ（７ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）中のジフルニサル（１．５０ｇ、５．９９５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＭＢＢｒ（１．２０ｍＬ、８．３２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４−メトキシベンジル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（白色固体、収率：８３％）を１．８５ｇ得た。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、４−メトキシベンジル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ_２（０→２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率：１８％）を得た。特徴付けを行わずに次のステップに化合物を供した。

ステップ３：（Ｒ）−４−メトキシベンジル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（１６０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．０４ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５□８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−４−メトキシベンジル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート（白色固体、収率：３０％）を得た。

実施例Ｂ−１８

２−（２−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパンアミド）酢酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、メチル２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮ−（２−メルカプトプロピオニル）グリシンから化合物を合成し、反応媒体にＥｔ_３Ｎを加えることを避けた。粗の残渣をＳｉＯ_２（２→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン存在下で、−７８℃で撹拌することによって沈殿した無色の油を得て、２−（２−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパンアミド）酢酸（白色固体、収率：１９％）を得た。

実施例Ｂ−１９

（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ベンジル２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
ＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）中の２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５０ｇ、７．２７７ｍｍｏｌ）の溶液にＢｎＢｒ（１．２０ｍＬ、８．３２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＡＨＣＯ_３（飽和水溶液、１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ベンジル２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（無色の油、収率：定量）を２．１８ｇ得た。

ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、ベンジル２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。粗の残渣をＳｉＯ_２（５→２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（白色固体、収率：１８％）を得た。

実施例Ｃ−１

（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−２９９）
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号および国際特許出願公開第２０１０／１０６０８２号（上記実施例Ａ−１３を参照のこと）に記載の方法を使用して調製し、当該特許はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

実施例Ｃ−１ｂ

（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸Ｌ−リジン塩（ＧＭＣ−２９９ｌｙｓ）
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号および国際特許出願公開第２０１０／１０６０８２号（上の実施例Ａ−１３ｂを参照）に記載の方法を使用して調製し、当該特許はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の実施例および実施形態は、説明をする目的のためだけにあることが理解される。内容によって明確に除外しない限り、本発明の１つの態様について開示される実施形態は残らず、任意の適切な組み合わせで、本発明の他の態様について開示される実施形態と組み合わせることができる。本発明の範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を施すことができることは、当業者に明白である。したがって、本発明は、本発明の修正および変更が添付の請求項およびそれらの等価物の範囲内にあるという条件で、それらを網羅することを意図する。本明細書に提示される刊行物、特許、特許出願は、すべての目的について、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

（ａ）抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ペプチド類似体、またはそれらの組み合わせを含む医薬配合物。
前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体が、
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）；
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸：
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
メチル２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
ベンジル２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−３００）；
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）ブタン酸
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−３１６）；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸：
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−ベンジル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
２−（２−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパンアミド）酢酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸、および
（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−２９９）
から選択され、およびその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬配合物。
前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体が（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬配合物。
（ａ）前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）インスリン分泌促進剤
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬配合物。
（ａ）前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）インスリン増感剤
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬配合物。
インスリン増感剤がメトホルミンである請求項５に記載の医薬配合物。
（ａ）前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）α−グルコシダーゼ阻害剤
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬配合物。
（ａ）前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）ペプチド類似体
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬配合物。
前記ペプチド類似体がグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体およびアゴニスト、胃阻害ペプチド類似体、並びにアミリン類似体から選択される、請求項８に記載の医薬配合物。
前記ペプチド類似体がエクセナチドである請求項７に記載の医薬配合物。
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）またはその薬学上許容可能な塩を前記抗炎症剤／抗酸化剤として、並びにメトホルミンを含む、請求項１に記載の医薬配合物。
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）またはその薬学上許容可能な塩を前記抗炎症剤／抗酸化剤として、並びにエクセナチドを含む、請求項１に記載の医薬配合物。
請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬配合物および少なくとも１つの薬学上許容可能な担体を含む医薬組成物。
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）、メタボリックシンドローム、高血糖症、またはインスリン感受性を治療する方法であって、そのような疾患の治療を必要とする哺乳動物またはヒトの患者において治療する方法であって、前記哺乳動物またはヒトの患者に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬配合物を投与することを含む方法。
膵臓β細胞の保護を必要とする哺乳動物またはヒトの患者の膵臓β細胞を保護する方法であって、前記哺乳動物またはヒトの患者に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬配合物を投与することを含む方法。