KR20140084032A - 대사 장애를 치료하는데 유용한 항염증제와 항산화제 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 병용물 - Google Patents

대사 장애를 치료하는데 유용한 항염증제와 항산화제 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 병용물 Download PDF

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훌리오 쎄사르 까스트로 팔로미노 라리아
루크 마르티 크로젤
안토니오 조르자노 올라르테
실비아 가르씨아 비쎈테
알렉 미안
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헨메디까 쎄라뻬우틱스 에세엘레
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Abstract

본 발명의 일 양상은 (a) 항염증제/항산화제 컨쥬게이트; 및 (b) 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 알파-글루코시다제 저해제, 펩타이드 유사체, 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제학적 병용물이다. 본 발명의 다른 양상은 이러한 컨쥬게이트로 대사 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

대사 장애를 치료하는데 유용한 항염증제와 항산화제 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 병용물{PHARMACEUTICAL COMBINATIONS INCLUDING ANTI-INFLAMMATORY AND ANTIOXIDANT CONJUGATES USEFUL FOR TREATING METABOLIC DISORDERS}
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/535,865호(출원일: 2011년 9월 16일)에 대한 우선권의 이득을 주장하며, 이 기초 출원은 그의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
산화 스트레스 및 염증은 대사 질환, 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 그들의 관련된 심혈관계 합병증의 병원성(pathogenesis)에 연루된다. 예를 들어, 산화 스트레스는 인슐린 저항(insulin resistance), β-세포 기능장애, 손상된 내당능(glucose tolerance) 및 제2형 진성 당뇨병을 초래하는 공통적인 병원성 인자이다. 염증과 관련하여, 임상 연구는 급성 고혈당증이 TNFα, IL6 및 IL18 등과 같은 순환하는 염증성 사이토카인의 상승된 수준을 야기시키는 것을 시사한다.
고혈당증 및/또는 고지혈증 동안, 미토콘드리아는 TCA 사이클 활성을 통한 세포 에너지 및 내부 미토콘드리아 막의 관련된 전자 수송 사슬을 발생한다. 그러나, 미토콘드리아가 상승된 ATP 생산을 발생하는 한편. 미토콘드리아는 또한 상당한 반응성 산소종(reactive oxygen species: ROS) 및 반응성 질소종(reactive nitrogen species: RNS)을 생성할 수 있다. 세포는 ROS 및 RNS를 중화시키는 수종의 항산화제 효소를 구비하고 있다. 예를 들어, 수퍼옥사이드 음이온은 미토콘드리아 내에 망간 수퍼옥사이드 디스뮤타제(MnSOD)에 의해 과산화수소로 효소적으로 전환된다. 과산화수소는 이어서 미토콘드리아 효소 글루타티온(GSH) 퍼옥시다제에 의해 신속하게 제거될 수 있다. 추가의 항산화제 효소인 카탈라제는, 퍼옥시좀에서 배타적으로 발견되는 과산화수소 해독 효소이다. 글루타티온(GSH)은, 아마도, 미토콘드리아 대사에 의해 생성된 ROS 및, 고혈당증 및 고지혈증에 대해서 부차적으로 생성되는 과잉의 유리 라디칼을 청소하기 위하여, 세포가 구비하고 있는 가장 중요한 방어이다.
그러나, 세포가 다수의 유용한 항산화제 기전을 지니지만, 손상은 빈번하게 당뇨병인 경우에서와 같이 ROS가 과잉이고/이거나 항산화제 경로가 압도될 경우에 가장 일어나기 쉽다. 당뇨병 환자에서, 자유 라디칼의 청소를 담당하는 항산화제 효소의 수준은 감소된다. 글루타티온 풀(pool)은 당뇨병 환자에서 결핍되어 빈번하고도 중증의 고혈당 에피소드를 수반한다. 이것은 반응성 산소종(ROS)의 과다생산이 당뇨병, 인슐린 저항 및 비만에서 포도당지질독성(glucolipotoxicity)에 의해 초래되는 세포 및 조직 기능장애 및 손상에 기여하는 것으로 이제는 광범위하게 받아들여지고 있다.
특히, 신체의 수개의 다른 세포와 비교해서, 췌장의 β-세포는 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 글루타티온 퍼옥시다제, 카탈라제 및 티오레독신 등과 같은 비교적 낮은 수준의 자유 라디칼 해독(detoxification) 및 산화환원 조절 효소를 지닌다. 제한된 청소 시스템의 결과는, β-세포에서의 ROS 농도가 신속하게 증가하여 β-세포를 손상시킬 수 있다는 것이다. 이와 같이 해서, 고혈당 상태 하에서, ROS의 생산 및 후속의 산화 스트레스는, 제2형 당뇨병에서 관찰되는 β-세포 열화에 기여한다.
ROS는 또한 사이토카인의 방출을 위한 강력한 자극인 것으로 생각되고, 증가된 수퍼옥사이드는 NF-kB 활성화를 통해 염증을 촉진시킬 수 있다. 이와 같이 해서 만성 염증과 인슐린 저항을 초래하는 산화 스트레스 및 NF-kB의 관련된 활성화의 역할은 당뇨의 병원성 및 그의 진행과 연루된 과정에서 필수적이다. 강력한 항산화제인 글루타티온의 투여는, 사이토카인 상승을 완전히 억제하여, 산화적 스트레스 기전이 인간에서 고혈당증의 염증 효과를 매개한다는 추가의 뒷받침을 제공한다.
살리실레이트, 또는 아스피린 유사 약물은, 가장 통상적으로 이용되는 항염증제의 일부이다. 20년 이상 동안, 아스피린의 항염증 특성은 사이클로-옥시게나제 활성의 저해를 통해서 프로스타글란딘 합성을 차단하는 데 거의 배타적으로 기여해왔다. 최근, 아스피린 및 살리실산나트륨은 전사 인자 NF-kB의 활성화를 저해시키는 것으로 판명되었다. 고용량의 살리실레이트는 NF-kB 및 그의 상류부 활성인자인 IKB 키나제 β(IKKβ)를 저해하는 것으로 여겨진다.
또한, 고용량의 살리실산은 혈당 수준을 저하시킨다. 최근의 연구는, 살리실레이트 혹은 살살레이트가 부여된 당뇨병 동물이 인슐린 감수성의 향상에 의해 수반되는 IKKβ 활성의 감소를 보인 것을 보고하고 있다. 3 내지 4주 동안 주커(Zucker) fa/fa 래트들 혹은 ob/ob 마우스들에서의 피하 주입에 의해 투여된 고용량의 살리실레이트(120㎎/㎏/일)는 항당뇨 효과, 절식 혈당의 저감 및 내당능 개선을 보였다. 고용량의 살리실산의 유익한 효과는 최근 살살레이트의 4.5g/일에 의해 처치된 인간 당뇨병 환자에서 보고된 바 있다. 그러나, 이 고용량에서, 이명 등과 같은 부작용은 66%만큼 증대되고, 위 출혈 및 궤양의 장기 위험(long term risk)도 증가된다.
이와 같이 해서, 이러한 장애, 특히 당뇨병과 연관된 염증성 및 산화적 프로세스를 개선시킴으로써 대사 장애를 치료하는 화합물에 대한 당업계의 요구는 여전히 남아 있다.
본 발명은 (a) 항염증제/항산화제 컨쥬게이트, 및 (b) 인슐린 분비촉진제. 인슐린 감작제, 펩타이드 유사체, 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제학적 병용물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 병용물은, 죽상동맥경화증, 신경병증, 신장병, 망막병증, 염증성 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease: COPD), 심혈관계 질환 및 대사 장애, 예컨대, 제I형 및 제II형 당뇨병을 포함하는 진성 당뇨병 및 성인기의 잠재성 자기면역 당뇨병(Latent Autoimmune Diabetes of Adulthood: LADA), 대사 증후군, 고혈당증 및 인슐린 감수성의 어느 형태를 치료하는데 유용하다. 상기 병용물은 또한 최종 당화 산물(advanced glycated end product: AGE), ROS, 지질 과산화, 조직 및 혈장 TNFα 및 IL6 수준을 감소시키고, 또한 죽상동맥경화증과 관련된 심혈관계 합병증을 지연 혹은 예방하는데 유용하다. 또, 본 발명의 약제학적 병용물은 췌장의 β-세포를 보호하여, 그들의 손상 혹은 부전 및 후속의 인슐린 분비 저하를 예방하는데 유용하다.
본 발명은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물을 제공한다. 다른 양상에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 병용물과 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 병용물 및 이러한 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물은 죽상동맥경화증, 신경병증, 신장병, 망막병증, 염증성 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 심혈관계 질환, 대사 장애, 제I형 진성 당뇨병, 제II형 진성 당뇨병, 성인기의 잠재성 자기면역 당뇨병(LADA), 대사 증후군, 이상지질혈증, 고혈당증 또는 인슐린 저항을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 약제학적 병용물 및 약제학적 조성물은 췌장의 β-세포를 보호하여, 그들의 손상 혹은 부전 및 후속의 인슐린 분비 저하를 예방하는데 유용하다. 또, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 유리 지방산(free fatty acid: FFA), 트라이글라이세라이드, 최종 당화 산물(advanced glycated end product: AGE), ROS, 지질 과산화, 조직 및 혈장 TNFα 및 IL6 수준을 저감시키는데, 또는 죽상동맥경화증과 관련된 심혈관계 합병증을 지연 혹은 예방하는데 유용하다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 포유동물 또는 인간 환자에서 죽상동맥경화증, 신경병증, 신장병, 망막병증, 염증성 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 심혈관계 질환, 대사 장애, 제I형 진성 당뇨병, 제II형 진성 당뇨병, 성인기의 잠재성 자기면역 당뇨병(LADA), 대사 증후군, 이상지질혈증, 고혈당증 또는 인슐린 저항을 치료하는 방법을 제공하되, 이 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 약제학적 병용물 또는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 포유동물 또는 인간 환자에서 유리 지방산(FFA), 트라이글라이세라이드, 최종 당화 산물(AGE), ROS. 지질 과산화, 조직 및 혈장 TNFα 및 IL6 수준을 저감시키기 위한 또는 죽상동맥경화증과 관련된 심혈관계 합병증을 지연 또는 예방하기 위한 방법을 제공하되, 이러한 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 약제학적 병용물 또는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은, 포유동물 또는 인간 환자에서 췌장의 β-세포를 보호하여, 그들의 손상 혹은 부전 및 후속의 인슐린 분비 저하를 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 약제학적 병용물 또는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 포유동물 또는 인간 환자에서 죽상동맥경화증, 신경병증, 신장병, 망막병증, 염증성 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 심혈관계 질환, 대사 장애, 제I형 진성 당뇨병, 제II형 진성 당뇨병, 성인기의 잠재성 자기면역 당뇨병(LADA), 대사 증후군, 이상지질혈증, 고혈당증 또는 인슐린 저항을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 약제의 제조를 위한, 본 개시내용의 약제학적 병용물, 또는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 또는 인간 환자에서, 유리 지방산(FFA), 트라이글라이세라이드, 최종 당화 산물(AGE), ROS, 지질 과산화, 조직 및 혈장 TNFα 및 IL6 수준을 저감시키기기 위한 또는 죽상동맥경화증과 관련된 심혈관계 합병증을 지연 혹은 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 약제의 제조를 위한, 본 개시내용의 약제학적 병용물, 또는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 또는 인간 환자에서 췌장의 β-세포를 보호하여, 그들의 손상 혹은 부전 및 후속의 인슐린 분비 저하를 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 약제의 제조를 위한, 본 개시내용의 약제학적 병용물, 또는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시형태는 소정의 바람직한 실시형태 및 특허청구범위의 이하의 더욱 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 명세서에 기술된 결과, 그리고 본 발명에 의해 제공되는 컨쥬게이트의 특성과 특징은, 도면과 관련하여 유리하게 이해될 수 있다. 막대 그래프를 포함하는 도면의 각각에 있어서, 범례는 왼쪽에서 오른쪽으로의 수순으로 막대들을 확인한다.
도 1은 도면의 범례에서 확인되는 본 발명의 소정의 실시형태에 따른 화합물로 처치 후의 db/db 마우스들에서의 비절식 혈당증 수준, 인슐린 내성 및 췌장의 인슐린 함량을 도시한 도면;
도 2는 도면의 범례에서 확인되는 본 발명의 소정의 실시형태에 따른 화합물로 처치 후의 db/db 마우스들에서의 절식 혈당증 수준을 도시한 도면;
도 3은 도면의 범례에서 확인되는 본 발명의 소정의 실시형태에 따른 화합물로 처치 후의 db/db 마우스들에서의 비에스터화 지방산(non-esterified fatty acid: NEFA)의 수준을 도시한 도면;
도 4는 도면의 범례에서 확인되는 본 발명의 소정의 실시형태에 따른 화합물로 처치 후의 췌장 인슐린 수준을 도시한 도면.
본 발명은 포유동물 또는 환자에서 죽상동맥경화증, 신경병증, 신장병, 망막병증, 염증성 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 심혈관계 질환 및 대사 장애를 치료하는 방법 및 병용물을 제공하되, 해당 방법은, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게,
(a) 항염증제/항산화제 컨쥬게이트; 및
(b) 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 펩타이드 유사체, 또는 이들의 조합물을 포함하는 병용물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태(실시형태 1)에 있어서, 본 개시내용의 병용물은,
(a) 위에서 기재된 바와 같은 컨쥬게이트; 및
(b) 인슐린 분비촉진제를 포함한다.
실시형태 2에 있어서, 실시형태 1에 따른 병용물은 상기 인슐린 분비촉진제가 설포닐유레아 또는 메글리티나이드인 것이다. 실시형태 3에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제는 설포닐유레아이다. 실시형태 4는 실시형태 1 내지 3의 병용물을 포함하되, 이때 상기 인슐린 분비촉진제는 톨부타마이드(오리나제(Orinase)), 아세토헥사마이드(디멜로(Dymelor)), 톨라자마이드(톨리나제(Tolinase)), 클로르프로파마이드(디아비네제(Diabinese)), 글리피자이드(글루코트롤(Glucotrol)), 카부타마이드(글루시도랄(Glucidoral)), 글라이부라이드(디아베타(Diabeta), 미크로나제(Micronase), 글리나제(Glynase)), 글리메피라이드(아마릴(Amaryl)) 및 글리클라자이드(디아미크론(Diamicron))로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태 5는 실시형태 1 내지 2의 병용물을 포함하되, 이때 상기 인슐린 분비촉진제는 메글리티나이드이다. 실시형태 6에 있어서, 메글리티나이드는 레파글리나이드(프란딘(Prandin)) 또는 나테글리나이드(스타릭스(Starlix))이다.
일 실시형태(실시형태 7)에 있어서, 본 개시내용의 병용물은,
(a) 위에서 기재된 바와 같은 컨쥬게이트; 및
(b) 인슐린 감작제를 포함한다.
실시형태 8에 있어서, 실시형태 8에 따른 병용물은, 상기 인슐린 감작제가 바이구아나이드 또는 티아졸리딘다이온이다. 실시형태 10에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 바이구아나이드이다. 실시형태 9는 실시형태 7 내지 9의 병용물을 포함하되, 이때 상기 인슐린 감작제는 메트포민(metformin)(글루코파지(Glucophage)), 펜포민(DBI) 및 부포민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태 10은, 상기 인슐린 감작제가 메트포민인 상기 병용물을 포함한다. 실시형태 11에 있어서, 실시형태 7 내지 8의 병용물은 메글리티나이드인 인슐린 분비촉진제를 포함한다. 실시형태 12에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 티아졸리딘다이온이다. 실시형태 13은 티아졸리딘다이온이 로시글리타존(아반디아(Avandia)), 피오글리타존(액토스(Actos)) 또는 트로글리타존(레줄린(Rezulin))인 상기 병용물을 제공한다.
실시형태 14는, 이하를 포함하는 본 개시내용의 병용물을 제공한다:
(a) 위에서 기재된 바와 같은 컨쥬게이트; 및
(b) 펩타이드 유사체.
실시형태 15에 있어서, 실시형태 14에 따른 병용물은, 상기 펩타이드 유사체가 글루카곤-유사 펩타이드(glucagon-like peptide: GLP) 유사체 및 작용제, 위 저해 펩타이드 유사체 및 아밀린 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
실시형태 16에 있어서, 실시형태 14 내지 15의 병용물은 글루카곤-유사 펩타이드(GLP) 유사체 혹은 작용제인 상기 펩타이드 유사체를 포함한다. 실시형태 17에 있어서, 글루카곤-유사 펩타이드(GLP) 유사체는 엑세나타이드(exenatide)(엑센딘(Exendin)-4, 비엘타(Byelta)), 리라글루타이드(빅토자(Victoza)), 알비글루타이드(Albiglutide) 및 타스포글루타이드(Taspoglutide)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 18은, 펩타이드 유사체가 엑세나타이드(엑센딘(Exendin)-4, 바이에타(Byetta))인 것인 병용물을 제공한다.
실시형태 19에 있어서, 실시형태 14 내지 15의 병용물은 위 저해 펩타이드 유사체인 펩타이드 유사체를 포함한다.
실시형태 20은 하기를 포함하는 본 개시내용의 병용을 제공한다:
(a) 위에서 기재된 바와 같은 컨쥬게이트; 및
(b) 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 알파-글루코시다제 저해제 및 펩타이드 유사체의 조합물을 포함한다.
실시형태 21은 실시형태 1 내지 20의 병용물을 포함하되, 여기서 상기 컨쥬게이트는 상기 인용된 공보에 기재된 바와 같은 바람직하게 구체적으로 명명된, 혹은 예시적인 컨쥬게이트이다.
본 발명의 소정의 양상에서 유용한 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 2010년 3월 16일에 출원된 국제 특허 출원 제PCT/EP2010/053418호(2010년 9월 23일에 WO 2010/106082로 간행됨); 2011년 9월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제13/235,031호; 및 2011년 9월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/535,803호에 개시되어 있으며; 각각은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
소정의 실시형태에 있어서, 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로판산;
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로판산;
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로판산;
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로판산;
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로판산;
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트:
(R)-2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로판산(GMC-252);
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로파노에이트;
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로파노에이트;
(R)-2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로판산;
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로파노에이트;
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로파노에이트;
메틸 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노일옥시)벤조에이트;
tert-뷰틸 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노일옥시)벤조에이트;
벤질 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노일옥시)벤조에이트;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(벤질옥시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
(+/-)-2-아세트아마이도-4-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)뷰타논산(GMC-300);
(+/-)-2-아세트아마이도-4-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)뷰타논산
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(에톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산(GVlC-3 16);
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(아이소프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(에톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(아이소프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(tert-뷰톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((3-(tert-뷰톡시카보닐)-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
(R)-벤질 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트;
(R)-tert-뷰틸 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-((4-메톡시벤질옥시)카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
2-(2-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판아마이도)아세트산;
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐티오)프로판산, 및
(S)-2-아세트아마이도-4-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)뷰타논산(GMC-299),
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염(예컨대, 라이신염)으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 (R)-2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로판산(GMC-252), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(예컨대, 라이신염)이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산(GMC-316), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(예컨대, 라이신염)이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 (S)-2-아세트아마이도-4-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)뷰타논산(GMC-299), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(예컨대, 라이신염)이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제 항산화제 컨쥬게이트는 (+/-)-2-아세트아마이도-4-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)뷰타논산(GMC-300), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(예컨대, 라이신염)이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식(A-I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00001
(A-I)
식 중,
R1은 수소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 A이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ1Z2 또는 (NZ1Z2)카보닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ3Z4, (NZ3Z4)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
R6은 하이드록시, -NZ5Z6,
Figure pct00002
이되;
단, R6이 하이드록시이면, R1은 A이며;
Z5 및 Z6은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐, 페닐(CH2)- 또는 페닐(CH2)2-이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ7Z8 또는 (NZ7Z8)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되고;
Z7 및 Z8은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이며;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 (C1-C6)알킬렌이고;
A는
Figure pct00003
이며;
R1a는 수소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 B이고;
R2a, R3a, R4a 및 R5a는 독립적으로 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ1aZ2a 또는 (NZ1aZ2a)카보닐이되,여기서 상기 페닐은 독립적으로 C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ3aZ4a 또는 (NZ3aZ4a)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
Z1a, Z2a, Z3a 및 Z4a는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
B는
Figure pct00004
이며;
R1b는 수소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 C이고;
R2b, R3b, R4b 및 R5b는 독립적으로 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ1bZ2b 또는 (NZ1bZ2b)카보닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ3bZ4b 또는 (NZ3bZ4b)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
Z1b, Z2b, Z3b 및 Z4b는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
C는
Figure pct00005
이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐 또는 페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ3Z4 또는 (N3Z4)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이며; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9는 (C1-C6)알킬카보닐이며; X1은 O 또는 S이며; L은 (C1-C6)알킬렌이고; Z3, Z4, Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시이며; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9는 (C1-C6)알킬카보닐이며; X1은 O 또는 S이고; L은 (C1-C6)알킬렌이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 페닐이되, 여기서 상기 페닐은 1 또는 2개의 할로겐기로 선택적으로 치환되며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 에톡시, 메톡시 또는 하이드록시이며; R8은 수소 또는 메틸이고; R9는 아세틸이며; X1은 O 또는 S이고; L은 CH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5 중 하나는 2,4-다이플루오로페닐이고 나머지가 수소이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 하이드록시이며; R8은 수소이고; R9는 아세틸이며; X1은 S이고; L은 CH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이며; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9는 (C1-C6)알킬카보닐이며; X1은 O 또는 S이고; L은 (C1-C6)알킬렌이며; Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 할로(C1-C6)알킬이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시이며; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9는 (C1-C6)알킬카보닐이며; X1은 O 또는 S이고; L은 (C1-C6)알킬렌이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 트라이플루오로메틸이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 에톡시, 메톡시 또는 하이드록시이며; R8은 수소 또는 메틸이고; R9는 아세틸이며; X1은 O 또는 S이고; L은 CH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 트라이플루오로메틸이고 나머지가 수소이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 하이드록시이며; R8은 수소이고; R9는 아세틸이며; X1은 S이고; L은 CH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 수소이며; R6은 (L) N-아세틸시스테인, (D) N-아세틸시스테인 또는 (±) N-아세틸시스테인이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐이며; R6은 -NZ5Z6이고; Z5는 수소이며; Z6은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐, 페닐(CH2)- 또는 페닐(CH2)2-이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ7Z8 또는 (NZ7Z8)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며; Z7 및 Z8은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐이며; R6은 -NZ5Z6이고; Z5는 수소이며; Z6은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 Cl이며; R6은 -NZ5Z6이고; Z5는 수소이며; Z6은 수소이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐이며; R6은 -NZ5Z6이고; Z5는 수소이며; Z6은 페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ7Z8 또는 (NZ7Z8)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되고; Z7 및 Z8은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐이며; R6은 -NZ5Z6이고; Z5는 수소이며; Z6은 페닐이되, 상기 페닐은 독립적으로 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 Cl이며; R6은 -NZ5Z6이고; Z5는 수소이며; Z6은 페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 트라이플루오로메틸 또는 Cl인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00006
(A-II)
식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R1a, R2a, R3a, R4a 및 R5a는 위에 정의된 바와 같되, 단, R6이 하이드록시인 경우, R1a는 B이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-II)의 화합물이되, 식 중, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐: R6은 요약 부문의 화학식 (A-I)에 정의된 바와 같으며; R1a는 수소 또는 아세틸이고; R2a, R3a, R4a 및 R5a는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (A-II)의 화합물이되, 식 중, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이고; R6은 N-아세틸시스테인, (L) N-아세틸시스테인 또는 (D) N-아세틸시스테인이며; R1a는 수소 또는 아세틸이고: R2a, R3a, R4a 및 R5a 중 하나는 C(O)-R6a이고, 나머지가 수소이며; R6a는 상기 화학식 (A-I)에 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00007
(A-III)
식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, R3b, R4b 및 R5b는, 상기 화학식 (A-I)에 정의된 바와 같으며, 단, R6이 하이드록시인 경우, R1b는 상기 화학식 (A-I)에 정의된 바와 같이 C이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-III)의 화합물이되, 식 중, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이고; R6은 (L) N-아세틸시스테인이며; R2a, R3a, R4a 및 R5a는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이고; R2b, R3b, R4b 및 R5b는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이며; Rlb는 수소 또는 아세틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00008
(A-IV)
식 중, R1은 수소, (C1-C6)알킬카보닐,
Figure pct00009
이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00010
(A-V)
식 중, R6은
Figure pct00011
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 (C1-C6)알킬렌이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00012
(A-VI)
식 중, R6은
Figure pct00013
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 (C1-C6)알킬렌이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-VII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00014
(A-VII)
식 중, R6은
Figure pct00015
Figure pct00016
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 (C1-C6)알킬렌이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-VIII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00017
(A-VIII)
식 중, R6은
Figure pct00018
Figure pct00019
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 (C1-C6)알킬렌이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-IX)의 화합물이다:
Figure pct00020
(A-IX)
식 중, R6은
Figure pct00021
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 (C1-C6)알킬렌이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-X)의 화합물이다
Figure pct00022
(A-X)
식 중, R6은
Figure pct00023
이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XI)의 화합물이다:
Figure pct00024
(A-XI)
식 중, R6은
Figure pct00025
Figure pct00026
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 (C1-C6)알킬렌이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제 항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XII)의 화합물이다:
A-L-B
(A-XII)
식 중,
A는
Figure pct00027
Figure pct00028
이고;
R20은 (C1-C4)알콕시, 하이드록시 또는 NZ20Z21이며;
Z20 및 Z21은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
L은
Figure pct00029
로부터 선택되며;
n은 2, 3 또는 4이고;
Y는 O, S, S-S, NH, NCH3이며;
R21은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R22는 수소, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3; CH2OH, CH(OH)CH3, CH2SH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2C(=O)NH2, CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2SCH3, CH2CH2C(=O)NH2,
Figure pct00030
이며;
R23 및 R24는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
B는
Figure pct00031
이며;
R25는 (C1-C4)알콕시, 하이드록시 또는 NZ22Z23이고;
Z22 및 Z23은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R26은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XIII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00032
(A-XIII)
식 중
R1은 OR6 또는 NR4R5이고;
R2는 H 또는 2,4-다이플루오로페닐이며;
R3은
Figure pct00033
이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하며;
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00034
(A-XIV)
식 중,
R1은 OR6 또는 NR4R5이고;
R2는 H 또는 2,4-다이플루오로페닐이며;
R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하고;
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6))알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00035
(A-XV)
식 중,
R1은 OR3 또는 NR4R5이고;
R2는 H 또는 2,4-다이플루오로페닐이며;
R3은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제 항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XVI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00036
(A-XVI).
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제, 항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XVII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00037
(A-XVII)
식 중,
R1은 OR2 또는 NR4R5이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되되, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XVIII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00038
(A-XVIII)
식 중,
R1은 OR2 또는 NR4R5이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고:
R3은
Figure pct00039
이며;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XIX)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00040
(A-XIX).
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XX)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00041
(A-XX)
식 중,
R1은 OR2, NR4R5, 또는
Figure pct00042
이고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R3은 H 또는 C(O)R6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하고;
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ3Z4 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Z3 및 Z4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R7은 OR2 또는 NR4R5이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XXI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00043
(A-XXI)
식 중,
X는 존재하지 않거나, 할로겐, HSO4, HPO4, CH3CO2 또는 CF3CO2이고;
R1은 OR3 또는 NR4R5이며;
R2는 H 또는 2,4-다이플루오로페닐이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐이며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸 피페리진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (A-XXII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00044
(A-XXII)
식 중, R1은
Figure pct00045
이고;
R2는 (C1-C4)알콕시, 하이드록시 또는 NZ1Z2이며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (B-I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00046
(I)
식 중,
n은 1 또는 2이고;
R1은 OR6 또는 NR6R7이며;
R2는 H 또는 2,4-다이플루오로페닐이고;
R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R4는 H 또는 아세틸이고;
R5는 H 또는 트라이플루오로메틸이며;
R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되며, 각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성한다.
화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R6은 (C3-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성한다. 예를 들어, 화학식 (B-I)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R6은 (C3-C6)알킬 또는 선택적으로-치환된 벤질이다.
화학식 (B-I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
위에 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 OR6이다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, R1은 메톡시, 에톡시 또는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R1은 n-프로필옥시, i-프로필옥시, t-뷰톡시, 벤질옥시 또는 4-메톡시벤질옥시이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 NR6R7이고, R7은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬기는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성한다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, R7은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 아미노, 메틸아미노 또는 다이메틸아미노이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R2는 2,4-다이플루오로페닐이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R3은 수소 또는 메틸이다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R3은 메틸이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 아세틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 H이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R5는 수소이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R5는 트라이플루오로메틸이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R6은 H, 메틸 또는 에틸이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, n은 1이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-I)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, n은 2이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R6은 H, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (B-I)의 화합물의 각종 실시형태에 있어서, 치환기 및 변수는, 상기 기재된 이들 특징 실시형태로부터, 이들의 수개의 다양한 조합으로 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (B-II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00047
(B-II)
식 중,
R1은 OR6 또는 NR6R7이고;
R2는 H 또는 2,4-다이플루오로페닐이며;
R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R8은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R5는 H 또는 트라이플루오로메틸이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고, 각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성한다.
화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 (C3-C6) 알킬 또는 선택적으로-치환된 벤질이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 OR6이다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, R1은 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, t-뷰톡시, 벤질옥시 또는 4-메톡시벤질옥시이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 NR6R7이고, R7은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬기는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성한다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, R7은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 아미노, 메틸아미노 또는 다이메틸아미노이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R2는 2,4-다이플루오로페닐이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R3은 수소 또는 메틸이다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R3은 메틸이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R8은 아세틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R8은 H이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R5는 수소이다.
위에서 기재된 바와 같은 화학식 (B-II)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R5는 트라이플루오로메틸이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R6은 H, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (B-II)의 화합물의 각종 실시형태에 있어서, 치환기 및 변수는, 상기 기재된 이들 특징 실시형태로부터, 이들의 수개의 다양한 조합으로 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제 항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (B-III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00048
(B-III)
식 중,
R9는 OR3 또는 NR10R11이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R10 및 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하며;
여기서 각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 (B-III)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R9는 OR3이고, R3은 (C3-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬기는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되어 있다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, R9는 n-프로필옥시, i-프로필옥시, t-뷰톡시, 벤질옥시 또는 4-메톡시벤질옥시이다.
화학식 (B-III)의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R9는 NR10R11이고; R10은 (C2-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬기는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; R11은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬기는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나, 또는 R10과 R11은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성한다. 예를 들어, 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R9는 NR10R11이고, R10은 (C2-C6)알킬이며, R11은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00049
(C-I)
식 중,
R1은 수소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 A이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ1Z2 또는 (NZ1Z2)카보닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ3Z4, (NZ3Z4)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
R6은
Figure pct00050
이며;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이며;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 CH2CH2이고;
A는
Figure pct00051
이며;
R1a는 수소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 B이고;
R2a, R3a, R4a 및 R5a는 독립적으로 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ1aZ2a 또는 (NZ1aZ2a)카보닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ3aZ4a 또는 (NZ3aZ4a)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
Z1a, Z2a, Z3a 및 Z4a는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
B는
Figure pct00052
이며;
R1b는 수소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 C이고;
R2b, R3b, R4b 및 R5b는 독립적으로 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ1bZ2b 또는 (NZ1bZ2b)카보닐이되, 상기 페닐은 독립적으로 C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ3bZ4b 또는 (NZ3bZ4b)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
Z1b, Z2b, Z3b 및 Z4b는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
C는
Figure pct00053
이다.
이러한 소정의 화합물에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
화학식 (C-I)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 H이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 H이다.
화학식 (C-I)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R3은 트라이플루오로메틸이고, R2, R4 및 R5는 H이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R3a 및 R3b는 트라이플루오로메틸이고, R2a, R4a, R5a, R2b, R4b 및 R5b는 H이다.
화학식 (C-I)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 2,4-다이플루오로페닐이고, R2, R3 및 R5는 H이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R4a 및 R4b는 2,4-다이플루오로페닐이고, R2a, R3a, R5a, R2b, R3b 및 R5b는 H이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐 또는 페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 나이트로, 페닐, -NZ3Z4 또는 (N3Z4)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이며; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9는 (C1-C6)알킬카보닐이며; X1은 O 또는 S이고; Z3, Z4, Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시이며; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9는 (C1-C6)알킬카보닐이며; X1은 O 또는 S이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 페닐이되, 여기서 상기 페닐은 1 또는 2개의 할로겐기로 선택적으로 치환되며: R6은 화학식 (i)이고; R7은 에톡시, 메톡시 또는 하이드록시이며; R8은 수소 또는 메틸이고; R9는 아세틸이고; X1은 O 또는 S이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5 중 하나는 2,4-다이플루오로페닐이고 나머지가 수소이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 하이드록시이며; R8은 수소이고; R9는 아세틸이며; X1은 S2이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고: R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로(C1-C6)알킬 또는 할로겐이며: R6은 화학식 (i)이고; R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이며; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9는 (C1-C6)알킬카보닐이며; X1은 O 또는 S이고; Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 할로(C1-C6)알킬이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시이며; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9는 (C1-C6)알킬카보닐이며; X1은 O 또는 S이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-I)의 화합물이되, 식 중, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 트라이플루오로메틸이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 에톡시, 메톡시 또는 하이드록시이며; R8은 수소 또는 메틸이고; R9는 아세틸이며; X1은 O 또는 S이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-I)의 화합물이되, 식 중, R1이 수소 또는 아세틸이고; R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 트라이플루오로메틸이고 나머지가 수소이며; R6은 화학식 (i)이고; R7은 하이드록시이며; R8은 수소이고; R9는 아세틸이며; X1은 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-II)의 화합물이다:
Figure pct00054
(C-II)
식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R1a, R2a, R3a, R4a 및 R5a는, 상기 화학식 (C-I)에 정의된 바와 같되, 단, R6이 하이드록시인 경우, R1a는 화학식 (C-I)에 정의된 바와 같은 B이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-II)의 화합물이되, 식 중, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이고; R6은 상기 화학식 (C-I)에 정의된 바와 같으며; R1a는 수소 또는 아세틸이고; R2a, R3a, R4a 및 R5a는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-II)의 화합물이되, 식 중, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이고; R6은 (S)-3-아세트아마이도-3-카복시프로필티오; (R)-3-아세트아마이도-3-카복시프로필티오 또는 (+/-)-3-아세트아마이도-3-카복시프로필티오이며; R1a는 수소 또는 아세틸이고; R2a, R3a, R4a 및 R5a 중 하나는 C(O)-R6a이고 나머지가 수소이며; R6a는 화학식 (C-I)에 정의된 바와 같다.
이러한 소정의 화합물에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
화학식 (C-II)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R2, R3, R4 및 R5, R2a, R3a, R4a 및 R5a는 H이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R2b, R3b, R4b 및 R5b는 H이다.
화학식 (C-II)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R3 및 R3a은 트라이플루오로메틸이고, R2, R2a, R4, R4a, R5 및 R5a는 H이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R3b는 트라이플루오로메틸이고, R2b, R4b 및 R5b는 H이다.
화학식 (C-II)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R4 및 R4a는 2,4-다이플루오로페닐이고, R2, R3, R5 R2a, R3a 및 R5a는 H이다. 이러한 소정의 실시형태에 있어서, R4b는 2,4-다이플루오로페닐이고, R2b, R3b 및 R5b는 H이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (C-III)의 컨쥬게이트를 제공한다:
Figure pct00055
(C-III)
식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, R3b, R4b 및 R5b는 상기 화학식 (C-I)에 정의된 바와 같되, 단, R6이 하이드록시인 경우, R1b는 상기 화학식 (C-I)에 정의된 바와 같은 C이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 화학식 (C-III)의 화합물이되, 식 중, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이고; R6은 (S)-3-아세트아마이도-3-카복시프로필티오이며; R2a, R3a, R4a 및 R5a는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이고; R2b, R3b, R4b 및 R5b는 독립적으로 수소, 트라이플루오로메틸 또는 2,4-다이플루오로페닐이며; R1b는 수소 또는 아세틸이다.
이러한 소정의 화합물에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
화학식 (C-III)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R2, R3, R4 및 R5, R2a, R3a, R4a, R5a R2b, R3b, R4b 및 R5b는 H이다.
화학식 (C-III)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R3, R3a 및 R3b는 트라이플루오로메틸이고, R2, R2a, R2b, R4, R4a, R4b, R5, R5a 및 R5b는 H이다.
화학식 (C-III)에 관하여 본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R4, R4a 및 R4b는 2,4-트라이플루오로메틸이고, R2, R2a, R2b, R3, R3a, R3b, R5, R5a 및 R5b는 H이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-IV)의 화합물이다:
Figure pct00056
(C-IV)
식 중, R6은
Figure pct00057
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 CH2CH2이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
이러한 소정의 화합물에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-V)의 화합물이다:
Figure pct00058
(C-V)
식 중, R6은
Figure pct00059
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 CH2CH2이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-VI)의 화합물이다:
Figure pct00060
(C-VI)
식 중, R6은
Figure pct00061
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -Z9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 CH2CH2이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-VII)의 화합물이다:
Figure pct00062
(C-VII)
식 중, R6은
Figure pct00063
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 CH2CH2이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-VIII)의 화합물이다:
Figure pct00064
(C-VIII)
식 중, R6은
Figure pct00065
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이고;
L은 CH2CH2이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-IX)의 화합물이다:
Figure pct00066
(C-IX)
식 중, R6은
Figure pct00067
이고;
R7은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시, -NZ9Z10 또는 -O-페닐이되, 여기서 상기 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 카복시, 사이아노, 포르밀, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이며;
R10은 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시 또는 -NZ9Z10이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이며;
L은 CH2CH2이고;
Z9 및 Z10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
이러한 소정의 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 S이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-X)의 화합물이다:
A-L2-B
(C-X)
식 중,
A는
Figure pct00068
이고;
R20은 (C1-C4)알콕시, 하이드록시 또는 NZ20Z21이며;
Z20 및 Z21은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
L2는
Figure pct00069
로부터 선택되며;
n은 2, 3 또는 4이고;
Y는 O, S, S-S, NH, NCH3이며;
R21은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R22는 수소, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3; CH2OH, CH(OH)CH3, CH2SH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2C(=O)NH2, CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2 CH2CH2SCH3, CH2CH2C(=O)NH2,
Figure pct00070
이며;
R23 및 R24는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
B는
Figure pct00071
이되, 여기서 L은 CH2CH2이며;
R25는 (C1-C4)알콕시, 하이드록시 또는 NZ22Z23이고;
Z22 및 Z23은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R26은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 하기 화학식 (C-XI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00072
(C-XI)
식 중,
R1은 OR2, NR4R5, 또는
Figure pct00073
이고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R3은 H 또는 C(O)R6이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ1Z2 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 몰폴린 또는 아제판을 형성하고;
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬이되, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, NZ3Z4 또는 페닐인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Z3 및 Z4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R7은 OR2 또는 NR4R5이고;
L은 CH2CH2이다.
치료 방법
다른 양상에 있어서, 본 발명은 포유동물 또는 환자에서 죽상동맥경화증, 신경병증, 신장병, 망막병증, 염증성 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 심혈관계 질환 및 대사 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은 환자에서 이상지질혈증, 인슐린 저항, 상승된 유리 지방산, 상승된 트라이글라이세라이드, β-세포 기능장애, 고혈당증, 대사 증후군, 그리고 제I형 및 제II형 당뇨병을 포함하는 진성 당뇨병 및 성인기의 잠재성 자기면역 당뇨병의 어느 형태라도 치료하는 것을 포함하며, 이는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 포유동물 또는 환자에서, 저밀도 지방단백질의 산화를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 최종 당화 산물 및/또는 지질 과산화를 저감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자에서 β-세포 기능장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자에서 고혈당증을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자에서 유리 지방산을 저감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자에서 트라이글라이세라이드를 저감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 포유동물 또는 환자에서 저밀도 지방단백질의 산화를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 최종 당화 산물 및/또는 지질 과산화를 저감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자에서 이상지질혈증, 인슐린 저항, 상승된 유리 지방산, 상승된 트라이글라이세라이드, β-세포 기능장애, 고혈당증, 대사 증후군, 그리고 제I형 및 제II형 당뇨병을 포함하는 진성 당뇨병 및 성인기의 잠재성 자기면역 당뇨병의 어느 형태라도 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 해당 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 약제학적 병용물의 용도를 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 환자에서 최종 당화 산물 및/또는 지질 과산화를 저감시키기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 해당 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 약제학적 병용물의 용도를 제공한다.
본 명세서에 기술된 약제학적 병용물의 각각에 대해서, 본 발명은, 개별의 양상에 있어서, 포유동물 또는 인간 환자에서 유리 지방산, 트라이글라이세라이드, 최종 당화 산물, ROS, 지질 과산화, 조직 및 혈장 TNFα 및 IL6 수준을 저감시키거나, 또는 죽상동맥경화증과 관련된 심혈관계 합병증을 지연 혹은 예방하기 위한 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간 환자에게, 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 병용물, 또는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기술된 병용물의 각각에 대해서, 본 발명은, 개별의 양상에 있어서, 포유동물 또는 인간 환자에서 췌장의 베타-세포를 보호하고, 그들의 손상 혹은 부전 및 후속의 인슐린 분비 저하를 예방하기 위한 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간 환자에게, 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 병용물, 또는 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기술된 병용물의 각각에 대해서, 본 발명은, 개별의 양상에 있어서, 포유동물 또는 인간 환자에서 죽상동맥경화증, 신경병증, 신장병, 망막병증, 염증성 장애, COPD, 심혈관계 질환, 대사 장애, 제I형 진성 당뇨병, 제II형 진성 당뇨병, LADA, 대사 증후군, 이상지질혈증, 고혈당증 또는 인슐린 저항을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 해당 약제의 제조를 위한, 약제학적 병용물들 또는 이들 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 또는 인간 환자에서 유리 지방산, 트라이글라이세라이드, 최종 당화 산물, ROS, 지질 과산화, 조직 및 혈장 TNFα 및 IL6 수준을 저감시키기 위한, 또는 죽상동맥경화증과 관련된 심혈관계 합병증을 지연 혹은 예방시키기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 해당 약제의 제조를 위한, 약제학적 병용물들, 또는 이들 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 또는 인간 환자에서 췌장의 β-세포를 보호하고, 그들의 손상 혹은 부전 및 후속의 인슐린 분비 저하를 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 해당 약제의 제조를 위한, 약제학적 병용물들, 또는 이들 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 포유동물 또는 환자에서 지방세포 기능장애 관련 질환, 탄수화물 대사 관련 질환, 혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 암, 관절염, 골관절염, 척추염, 골 흡수 질환, 폐혈증, 폐혈증성 쇼크, 만성 폐염증성 질환, 열, 치주 질환, 궤양상 대장염, 발열증(pyresis), 알츠하이머병, 파킨슨병, 낭포성 섬유증, 면역 체계의 기능 장애, 뇌졸중, 다발성 경화증, 편두통, 통증, 포도막염, 녹내장 및 결막염을 포함하는 염증성 안질환, 염증 관절뿐만 아니라 골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 기타 관절염 병태를 포함하는 퇴행성 골 혹은 관절 병태, 알레르기성 병변, 편평태선, 장미색 비강진, 습진, 건선 및 피부염을 포함하는 만성 염증성 피부 병태, 염증성 잘질환, 크론병, 위축성 위염, 위염 베리알로포르메(gastritis varialoforme), 궤양상 대장염, 만성 소화 장애증, 국한성 회장염, 소화성 궤양, 특히 과민성 장 증후군, 역류성 식도염, 및 예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염에 기인하는 위장관에 대한 손상을 포함하는, 위장관의 질환 및 장애, 천식, 기관지염, 특히 만성 폐쇄성 폐질환, 농부폐, 급성 호흡곤란 증후군 등과 같은 염증성 폐 장애; 균혈증, 내독소혈증(폐혈증성 쇼크), 혓바늘, 치은염, 발열증, 특히, 염증성 통증, 신경병증 통증, 급성 통증 혹은 중추 기원의 통증을 포함하는 통증; 뇌수막염 및 췌장염, 그리고 염증과 관련된 기타 병태, 허혈성 뇌졸중과 관련된 국소빈혈-재관류 손상을 포함하는 중추신경계 염증성 병태 및 질환; 아테롬성 및 비아테롬성, 허혈성 심장 질환 등과 같은 혈관 질환, 및 레이노 질환 및 현상을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 열거된 질환/장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 해당 약제의 제조를 위한, 약제학적 병용물의 용도를 제공한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 지방세포 기능장애 관련 질환, 탄수화물 대사 관련 질환, 혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 암, 관절염, 골관절염, 척추염, 골 흡수 질환, 폐혈증, 폐혈증성 쇼크, 만성 폐염증성 질환, 열, 치주 질환, 궤양상 대장염, 발열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 낭포성 섬유증, 면역 체계의 기능 장애, 뇌졸중, 다발성 경화증, 편두통, 통증, 포도막염, 녹내장 및 결막염을 포함하는 염증성 안질환, 염증 관절뿐만 아니라 골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 기타 관절염 병태를 포함하는 퇴행성 골 혹은 관절 질환, 알레르기성 병변, 편평태선, 장미색 비강진, 습진, 건선 및 피부염을 포함하는 만성 염증성 피부 병태, 염증성 잘질환, 크론병, 위축성 위염, 위염 베리알로포르메, 궤양상 대장염, 만성 소화 장애증, 국한성 회장염, 소화성 궤양, 특히 과민성 장 증후군, 역류성 식도염, 및 예를 들어, 헬리코박터 파일로리에 의한 감염에 의해 초래된 위장관에 의한 손상을 포함하는 위장관의 질환 및 장애, 천식, 기관지염, 특히 만성 폐쇄성 폐질환, 농부폐, 급성 호흡곤란 증후군 등과 같은 염증성 폐 장애; 균혈증, 내독소혈증(폐혈증성 쇼크), 혓바늘, 치은염, 발열증, 특히 염증성 통증, 신경병증 통증, 급성 통증 또는 중추 기원의 통증 등과 같은 통증; 뇌수막염 및 췌장염, 그리고 염증과 관련된 기타 병태, 허혈성 뇌졸중과 관련된 국소빈혈-재관류 손상을 포함하는 중추신경계 염증성 병태 및 질환; 아테롬성 및 비아테롬성, 허혈성 심장 질환 등과 같은 혈관 질환, 및 레이노 질환 및 현상을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 열거된 질환/장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 또는 해당 약제의 제조를 위한, 약제학적 조성물의 용도를 제공하되, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 개시내용의 약제학적 병용물을 포함한다.
약제학적 조성물
다른 양상에 있어서, 본 발명은 위에서 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 병용물, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체"란 용어는 비독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제형 조제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스 등과 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등과 같은 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 코코아 버터 및 좌제 왁스 등과 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유 등과 같은 오일류; 프로필렌 글라이콜 등과 같은 글라이콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트 등과 같은 에스터; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄 등과 같은 완충제; 알긴산; 주사용 증류수(pyrogen-free water): 등장성 식염수; 링거용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액뿐만 아니라 기타 비독성의 상용성 윤활제, 예컨대, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘이며, 그외 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미 및 향수 제제, 보존제 및 항산화제가 또한 제조자의 판단에 따라서 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명은 1종 이상의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조제된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 고체 혹은 액체 형태로 경구 투여를 위하여, 비경구 주입을 위하여 또는 직장 투여를 위하여 조제될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인간(환자) 및 기타 포유동물에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 낭내로, 복강내로, 국소적으로(분말, 연고 혹은 점적제로서), 구강내로 혹으 경구 혹은 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "비경구적으로"란 용어는, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 모드를 지칭한다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 멸균성 수성 혹은 비수성 용액, 분산제, 현탁액 혹은 에멀전 및 멸균성의 주사가능한 용액 혹은 분산액 내에 재구성하기 위한 멸균성 분말을 포함한다. 안정적인 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 혹은 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 글라이세롤 등), 적절한 이들의 혼합물, 식물성 오일(올리브유 등) 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴 등과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 솔브산 등에 의해 확보될 수 있다. 이것은 또한 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 혹은 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 요망될 경우가 있다. 이것은 난수가용성을 지니는 결정질 혹은 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서 약물의 흡수 속도는 그의 용해도에 따라 좌우되고, 이는 이어서 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
현탁액은, 활성 화합물에 부가해서, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천, 트래거캔스 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
필요한 경우, 그리고 더욱 효과적인 분배를 위하여, 본 발명의 화합물은, 폴리머 매트릭스, 리포솜 및 미소구 등과 같은 서방성 혹은 표적화-전달 시스템 내에 혼입될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 사용 직전에 멸균수 혹은 몇몇 기타 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균제의 혼입에 의해 또는 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균화될 수 있다.
활성 화합물은, 또한, 적절한 경우, 위에서 주지된 바와 같은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고형 투약 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 조제 분야에서 잘 알려진 기타 코팅 등과 같은 코팅 및 셸(shell)로 제조될 수 있다. 이러한 고형 투약 형태에 있어서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 혹은 전분 등과 같은 적어도 1종의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 정상 입자 그대로, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어, 정제 윤활유 및 기타 정제 조제, 예컨대, 스테아르산 마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 광택제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 활성 성분(들) 단독을, 또는 우선적으로 지연된 방식으로 장관의 소정 부분에서, 방출시키는 이러한 조성물일 수도 있다. 이용될 수 있는 포매용(embedding) 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함할 수 있다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글라이콜라이드 등과 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 마이크로 캡술화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비 및 이용되는 특정 중합체의 속성에 따라서, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는, 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(안하이드라이드류)를 포함한다. 데포 주입가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립하는 리포솜 혹은 마이크로에멀전 중에 약물을 에워쌈으로써 제조된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어, 사용 직전에 멸균수 혹은 몇몇 기타 멸균 주사용 매질에 용해 혹은 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균제의 혼입에 의해 또는 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균화될 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균성의 주사가능한 수성 혹은 유성 현탁액은 적절한 분산제 혹은 흡습제 및 현탁액을 이용해서 당업계에 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 멸균성의 주사가능한 제제는 또한 멸균성의 주사가능한 용액, 현탁액 혹은 에멀전은 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 혹은 용매, 예컨대, 1,3-뷰탄다이올 중의 용액 중 멸균성의 주사가능 용액, 현탁액 혹은 에멀전일 수 있다. 이중 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성의 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균성의 고정유는 용매 혹은 현탁 매질로서 편리하게 이용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 혹은 다이 글라이세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산 등과 같은 유리 지방산은 주사가능한 제제에 이용된다.
경구 투여를 위한 고형 투약 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 투약 형태에 있어서, 활성 화합물은, 시트르산나트륨 혹은 인산칼슘 등과 같은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 살리실산 등과 같은 충전제 혹은 증량제: b) 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아 등과 같은 결착제; c) 글라이세롤 등과 같은 보습제; d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 혹은 트로피카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨 등과 같은 붕해제; e) 파라핀 등과 같은 용액 지연제; f) 4급 암모늄 화합물 등과 같은 흡수 촉진제; g) 세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트 등과 같은 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 점토 등과 같은 흡수제; 및 i) 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등뿐만 아니라 락토스 혹은 유당을 이용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 이용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고형 투약 형태는 장용 코팅 및 약제학적 조제 분야에서 잘 알려진 기타 코팅 등과 같은 코팅 및 셸로 제조될 수 있다. 이들은 활성 성분(들) 단독을 혹은 우선적으로 지연된 방식으로 장관의 소정 부분에서, 방출시키는 조성물일 수도 있다. 이용될 수 있는 포매용 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을, 체온에서 액체이지만 분위기 온도에서 고체이므로 직장에서 용해되어 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜 혹은 좌제 왁스 등과 같은 적절한 비자극성 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용의 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 부가해서, 액체 투약 형태는 당업계에서 통상적으로 이용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 혹은 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 다이메틸포름아마이드, 오일류(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름), 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 유리 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향수제 등과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 혹은 경피 투여를 위한 투약 형태로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 혹은 패취를 포함한다. 활성 성분은, 멸균성 조건 하에, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 요구될 수 있는 바와 같은 임의의 필요로 되는 방부제 혹은 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이제(ear drop), 귀 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 부가해서, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 부가해서, 락토스, 탤크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 클로로플루오로하이드로카본 등과 같은 통상의 추진제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 혹은 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산되는 단층 혹은 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성가능한 임의의 비독성의 생리학적으로 허용가능하고 대사가능한 지질이 이용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물에 부가해서, 안정제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 혹은 함께 이용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다.
리포솜을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV. Academic Press. New York, N. Y., (1976), p 33 이하 참조]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중의 "치료적 유효량"이란 어구는 임의의 의학적 치료에 적합한 합리적인 유익/유해비에서 대사 장애를 치료하기 위한 화합물의 충분량을 의미한다. 임의의 특정 환자에 대해서 구체적인 치료적 유효 용량 수준은 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 구체적인 화합물의 활성; 이용되는 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 이용되는 구체적인 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 이용되는 구체적인 화합물과 병용해서 혹은 동시에 이용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 비롯한 각종 인자에 좌우될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제의 용량 수준은 특정 환자의 소망의 치료 반응, 조성물, 및 투여 모드를 달성하는 데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 얻기 위하여 변화시킬 수 있다. 선택된 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료 중인 병태의 중증도 및 치료 중인 환자의 병태와 이전 병력에 좌우될 것이다.
소정의 실시형태에 있어서, 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.03 내지 약 20 ㎎/㎏/일의 범위이다. 경구 투여의 목적을 위하여, 보다 바람직한 용량은 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 필요한 경우, 유효한 1일 용량은 투여 목적을 위하여 다회 용량, 예컨대, 1일당 2 내지 4회의 분리된 용량으로 분할될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 일반적으로 인간 소비에 적합한 것으로 여겨지는 양으로 하전된 무기 혹은 유기 양이온을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 양이온의 예는 알칼리 금속(리튬, 나트륨 및 칼륨), 마그네슘, 칼슘, 제1철, 제2철, 암모늄, 알킬암모늄, 다이알킬암모늄, 트라이알킬암모늄, 테트라알킬암모늄, 다이에탄올암모늄 및 콜린이다. 양이온은, 당업계에 공지된 방법, 예컨대 이온 교환에 의해 상호교환될 수 있다. 본 발명의 화합물이 카복실산 형태로 제조될 경우, 염기(예컨대, 수산화물 혹은 유리 아민, 예컨대, 알파 아미노산)의 첨가는 적절한 염 형태를 산출할 것이고, (L) 라이신은 본 발명의 염을 제조하기 위한 바람직한 유리 아민이다.
본 발명은 본 개시내용의 병용물의 체내 생체내 변환(biotransformation)에 의해 형성된 약제학적으로 활성인 대사산물을 상정한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 약제학적으로 활성인 대사산물이란 용어는, 병용물의 체내 생체내 변환에 의해 형성된 화합물을 의미한다. 생체내 변환의 전체적인 논의는 문헌[Goodman and Oilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition]에 제공되어 있다.
실시예
본 발명의 실시형태는 이하의 실시예에 의해 더욱 설명되지만, 이들은 본 개시내용의 범위 혹은 사상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
메트포민과 화합물 GMC-252의 병용이 준비되었다. 메트포민 HCl은 200/300 ㎎/㎏/일로 투약되었고, GMC-252 라이신염은 0.2 m㏖/㎏/일로 투약되었다. 이하의 구조:
Figure pct00074
를 지니는 화합물 GMC-252는 WO/2010/106082에 개시되어 있고 (실시예 A-13)과 같이 이하에 기재되어 있다.
실시예 2
엑세나타이드와 화합물 GMC-252의 병용이 준비되었다. 엑세나타이드는 0.25 n㏖/㎏/일로 투약되었고, GMC-252 라이신염은 0.2 m㏖/㎏/일로 투약되었다.
실시예 3
엑세나타이드와 화합물 GMC-252의 병용이 준비되었다. 엑세나타이드는 2.5 n㏖/㎏/일로 투약되었고, GMC-252 라이신염은 0.2 m㏖/㎏/일로 투약되었다.
방법
약동학적 연구:
25 내지 30g의 수컷 cd-1 마우스들을 샤를즈 리버 라보라토리즈 스페인(Charles River Laboratories Spain)으로부터 구입한다. 동물은 12시간 빛/12시간 어둠 사이클로 22℃에서 동물 처소에 수용하고, 임의로 급식한다. O/N 절식 동물들에게는 지시된 병용물 0.05 m㏖/kg을 오후 정각 9시에 투약한다. 이 마우스들은 지시된 시점에서 CO2 안락사에 의해 희생시키고, 항응고제로서 헤파린을 이용해서 하대정맥으로부터 혈액을 추출하여, 혈장의 준비 시까지 4℃에서 유지한다. 혈장을 혈액의 원심분리 후 분리해내고 대사 산물 결정 시까지 -20℃에서 유지한다.
시험관내 분열(cleavage) 연구:
대사 안정성을 연구하고 형성 중인 대사산물을 프로파일링 및 확인하기 위하여 병용물을 인간 간 S9 단편을 이용해서 인큐베이팅한다. 500 ㎕ 부피의 기본적인 인큐베이션 혼합물은 이하의 성분들로 구성되었다: DMSO 중 단백질 1.5㎎/기질 ㎖, 1mM NADPH, 1mM UDPGA, 1mM PAPS 및 1mM GSH. 이용되는 기질 농도는 2μM이었다. 상기 인큐베이션 내의 DMSO의 최종량은 1% (v/v)였다. 각 반응 혼합물은 +37℃에서 2분 동안 사전인큐베이팅하였다. 반응은 보조인자(cofactor)의 첨가에 의해 개시되었다. 60분의 인큐베이션 후, 100㎕ 샘플을 수집하고, 동일 부피의 빙랭 아세토나이트릴을 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 샘플을 이어서 15분 동안 빙욕 속에서 냉각시키고 분석하였다. 인큐베이션 샘플은 실온(RT)에서 해동시키고, 진탕 후 16100×g에서 10분 동안 원심 분리하고, 맥시멈 리커버리 바이알(Maximum Recovery vial)(미국 메사추세츠주의 밀포드시에 소재한 워터스사(Waters Corporation))에 피펫팅하였다. 샘플을 UPLC/TOF-MS에 의해 분석하여, 모 병용물의 소실과 대사산물의 형성의 양쪽 모두를 모니터링하였다. 분석 방법은 적절한 크로마토그래피 특성(피크 형상 및 유지) 및 질량 분광계 이온화에 대해서 모 화합물을 이용해서 최적화시켰다. 고 존재비를 지니는 분자 이온을 생성하는데 최적화된 이온 공급원 조건에 부가해서, 최종 시점(60분)으로부터의 샘플은 또한 다른 파라미터(보다 높은 개구 전압(aperture voltage))를 이용해서) 분석하여 고해상도 공급원내 단편 이온 데이터(high-resolution in-source fragment ion data)를 생성하였다.
모 화합물의 소실은 상대적 LC/MS 피크 면적에 기초하여 평가된다. 대사산물은 60분 시점 샘플로부터 획득한 데이터로부터 채취하고, 검출된 대사산물(생체내 변환)은 얻어진 정확한 MS-데이터에 따라서 시험적으로 확인된다. 주된 대사산물에 대해서 또한 공급원내 단편 이온 데이터는 생체내 변환 부위를 해명하는데 이용된다.
화학약품
화학약품은 시그마사(미국 미주리주의 세인트 루이스시에 소재한 시그마 알드리치사)로부터 구입하였고, PBS는 인비트로젠사(Invitrogen)로부터 구입하였다. 모든 화합물은 지시된 경우 라이신염과 함께 PBS 중에 용해되었고, 라이신 없는 화합물의 pH는 pH 7까지 NaOH 6N로 조정되었다.
db/db 마우스, ob/ob 마우스 및 주커 당뇨병 래트에서의 만성 치료
db/db 돌연변이를 보유하는 5주령의 수컷 마우스 C57BL/Ks(더 잭슨 래버라토리즈사(The Jackson Laboratories)) 및 ob/ob 돌연변이를 보유하는 7주령의 수컷 마우스 C57BL/6은 샤를스 리버 라보라토리즈 스페인(스페인 산트 쿠가트 델 바예스에 소재)으로부터 구입하고, 1개월 동안 본 명세서에 개시된 바와 같은 병용물로 단일 경구 주입에 의해 투여하여 처치하였다. 혈당증 수준은 체중 측정뿐만 아니라 주당 3회 신속 글루코스 분석기(아큐첵 아비바(Accu-Chek Aviva); 로슈사(Roche))를 이용해서 꼬리 정맥으로부터의 혈액 중에서 결정하였다. 음식과 물 섭취는 주 2회 측정하였다. 치료의 말기에, 마우스들을 CO2 안락사에 의해 급식 상태에서 희생시키고, 항응고제로서 헤파린을 이용해서 혈액을 하대정맥으로부터 추출하고, 혈장의 준비 시까지 4℃에서 유지하였다.
복강내 인슐린 내성 테스트(ipITT).
치료 3주째에, 인슐린 내성 테스트(ITT)는 다음과 같이 수행된다. 동물들에게는 인슐린 2 Ul/㎏(휴뮬린(Humulin)(등록상표))의 복강내 주사를 실시하고, 혈당증 수준은, 제로 시간(인슐 주입 전)에 그리고 그후 상이한 시점에서, 신속 글루코스 분석기(아큐첵 아비바; 로슈사)를 이용해서 인슐린 주사 후에 꼬리정맥으로부터의 혈액 중에서 결정된다.
복강내 내당능 테스트(ipGTT)
치료 4주째에, 내당능 테스트(GTT)는 다음과 같이 수행된다. 하룻밤 절식시킨 동물들에게 글루코스 0.5 g/kg(글루코스몬(Glucosmon) 50(등록상표))의 복강내 주사를 주입한다. 혈당 수준은, 제로 시간(글루코스 주입 전)에 그리고 그후 상이한 시점에서, 신속 글루코스 분석기(아큐첵 아비바; 로슈사)를 이용해서 꼬리 정맥으로부터의 혈액 중에서 결정된다.
생화학적 파라미터의 결정.
순환하는 글루코스 농도는 신속 글루코스 분석기(아큐첵 아비바; 로슈사)에 의해 결정된다. 혈장 트라이글라이세라이드 및 비에스터화 지방산은 종래의 열량측정 방법(각각 스페인의 바르셀로나에 소재한 바이오시스템즈사(Biosystems) 및 독일의 노이스시에 소재한 와코 케미컬즈사(Wako Chemicals)로부터 입수 가능함)을 이용해서 결정된다. 혈장 인슐린 농도는 효소 면역 측정법(일리노이주의 다우너스 그로브시에 소재한 크리스탈켐사(CrystalChem))에 의해 결정된다.
통계학적 분석.
군들 간의 통계학적 비교는 프리즘 4(Prism 4)(캘리포니아주의 샌디에이고시에 소재한 그라프패드사(GraphPad))를 이용한 2방향 ANOVA에 의해 확립된다. 0.05 미만의 p값은 통계학적으로 유의한 것으로 여겨진다.
db/db 마우스들에서의 절식 혈당증의 저감
db/db 마우스들은 c의 매일 용량으로 2주 동안 치료되었다. t-테스트는 p값이 0.01 미만이었던 것을 나타내었다.
스트렙토조토신 처치된 동물에서의 β-세포 부전의 보호 및 고혈당증의 예방
스트렙토조토신 투여에 의해 발생된 당뇨병 마우스들 또는 래트들은 대조군에 비해서 간 및 신장에서의 지질 과산화의 수준의 증가와 항산화제 효소의 활성의 감소를 발휘한다.
4일의 추가 치료일에 의해 수반되는 래트들에서의 스트렙토조토신의 단일 용량(45 ㎎/㎏ i.p.) 전에 경구적으로 및/또는 복강내에 (~250 ㎎/㎏) 투여된 본 발명의 컨쥬게이트들은 β-세포를 보존할 수 있어, 고혈당증의 발달을 저감시킬 수 있다. 사전치료된 동물에서의 혈당 수준은 혈중에서 측정된 인슐린을 분비시키는 β-세포의 보존 능력과 관련하여 대조군보다 낮았다.
또, 본 발명의 병용물은 스트렙토조토신의 1샷(45㎎/㎏ i.p.)에 의해 시도된 마우스들의 β-세포 유지 기능에서 그들의 효능에 대해서 테스트된다. 스트렙토조토신 노출 전 및 노출 후 5일 동안 본 발명의 컨쥬게이트의 경구 또는 복강내 투여는, 대조군에 비해서 시간 경과에 따라서 산화 스트레스로부터 β-세포를 보호할 수 있고 고혈당증의 발달을 저감시킬 수 있다.
본 발명의 병용물은 혈중 산화 스트레스 및 지질 과산화의 양쪽 모두에 대한 마커인 8-하이드록시-데옥시구아노신(8OhdG) 및 말론다이알데하이드 + 4-하이드록시-2-노네날(4HNE)의 수준을 저감시킬 수 있다.
1. 마우스에서의 제1형 당뇨병 모델
스트렙토조토신 주입(120 ㎎/㎏ i.p.)에 의해 유도된 당뇨병 마우스들은 본 발명의 병용물 250 ㎎/㎏/일(경구 또는 i.p.)에 의해 4주 동안 치료된다. 4주 치료 말기에, 절식 글루코스, 프럭토사민, 트라이글라이세라이드 및 콜레스테롤이 측정된다. 이들 생화학적 파라미터는 대조군에 비해서 저감될 수 있다.
또, 산화 스트레스 및 지질 과산화 마커인 8-하이드록시-데옥시구아노신(80hdG), 말론다이알데하이드 및 4-하이드록시-2-노네날(4HNE)이 또한 저감된다.
또한, 간 및 신장에서의 염증성 사이토카인, 예컨대, TNFα와 IL-6, 그리고 글루타티온(GSH) 수준은 비처치 동물에 비해서 저감될 수 있다.
생체내 베타 세포 보호 모델
베타-세포 파괴는 0.9% NaCl 중에 용해된 알록산 200 ㎎/㎏(미주리주의 세인트루이스시에 소재한 시그마-알드리치사)의 신선하게 제조된 용액의 단일 복강내 주입에 의해 절식 3시간 후에 cd-1 마우스에서 유도된다. 본 발명의 병용물 또는 비히클 대조군은 알록산 투여 1시간 전에 복강내에 투여된다. 처치의 말기에, 4일째에, 동물을 희생시키고, 혈장을 수집하여 사용할 때까지 -20℃에서 유지하였다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식의 컨쥬게이트는 대조군 동물에 비해서 알록산-처리된 동물에서의 혈장 글루코스 수준을 유리하게 저감시킬 수 있다.
ob/ob 및 db/db 마우스에서의 인술린 감수성의 회복
5 내지 8주령의 ob/ob 및 db/db 마우스를 경구 섭식에 의해 또는 음식과의 약물 믹스로 또는 피하로 본 발명의 병용물 50 내지 250 ㎎/㎏의 매일 용량으로 3 내지 4주 동안 처치하였다.
내당능 테스트(OGTT 또는 IPTT)는 비처치된 동물에 비해서 테스트 동안 글루코스 수준 상승의 저감을 검출할 수 있다. 인슐린을 분비시키는 β-세포의 능력은 췌장의 β-세포를 향한 보호 효과를 입증하는 대조군에 비해서 본 발명의 병용물로 투여된 군에서 향상될 수 있다.
또한, 본 발명의 병용물은 지속적이고도 현저한 글루코스 저하 효과에 의해 입증되는 바와 같이 인슐린 감수성을 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 병용물은 관련된 바이오마커: 8-하이드록시-데옥시구아노신(8OhdG), 말론다이알데하이드 및 4-하이드록시-2-노네날(4HNE)의 수준에 의해 결정되는 바와 같은 산화 스트레스 및 지질 과산화의 저감을 제공할 수 있다. 최종적으로, 염증성 사이토카인인 TNFα 및 IL-6은 저감될 수 있는 한편 간 및 신장에서의 글루타티온(GSH)의 수준을 회복시킨다.
주커 당뇨병 지방(ZDF) 래트에서의 인슐린 감수성의 회복
항산화제 및 염증성 제제를 포함하는 컨쥬게이트가 경시에 따른 β-세포 부전과 관련된 진성 당뇨병의 글루코스 독성 및 진행을 방지하는지를 평가하기 위하여, 이 제2형 당뇨병 동물 모델에서 질병의 발달을 변경시키기 위한 화학식 (I, II 및 III)의 컨쥬게이트의 능력이 평가된다.
6 내지 12주령의 주커 당뇨병 래트들은 본 발명의 병용물의 경구 용량으로 매일 치료된다. 만성 산화 스트레스 및 지질 과산화의 두 마커인 8OhdG, 말론다이알데하이드 + 4HNE의 혈액 수준은 대조 동물에 비해서 저감될 수 있다. 염증성 사이토카인인 TNFα 및 IL6은 6주 치료의 말기에 측정된 경우 둔화될 수 있다. 비교로서, 위약-처치된 혹은 대조군 동물은 진행성 비만, 고혈당증, 이상 내당능 테스트, 부족한 글루코스 인슐린 분비를 전개시킬 뿐만 아니라 섬(islet) 인슐린 함량을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 병용물에 의한 치료는 고혈당증의 악화를 적어도 부분적으로 예방하고, 내당능 테스트의 결과를 향상시키며, β-세포로부터의 인슐린 분비를 보존할 수 있다. 절식 글루코스, 프럭토스아민, Hb1Ac, 트라이글라이세라이드 및 콜레스테롤은 모두 대조군과 비교해서 저감될 수 있다.
결과
실시예 1에 기재된 병용물은 비절식 혈당증, 복강내 인슐린 내성(ipITT) 및 췌장의 인슐린 함량(도 1)에 대해서 마우스에서 경구 평가되었다.
실시예 2에 기재된 병용물은 절식 혈당증(도 2) 및 비에스터화 지방산(NEFA)의 수준(도 3)에 대해서 마우스에서 경구 평가되었다. 실시예 3에 기재된 병용물은 췌장 인슐린 수준에 대해서 마우스에서 경구 평가되었다(도 4)
본 발명의 병용물은, 대조군 동물에 비해서, 심혈관계 합병증을 초래하는 β-세포 부전의 발달 및 당뇨 상태의 악화를 예방하는데 유용한 당뇨병의 상이한 동물 모델에서 항산화제 특성뿐만 아니라 저지질혈증 및 항당뇨 효과를 포함하여, 제2형 당뇨병 마우스 모델에서 유익한 효과를 지닐 수 있다. 이러한 효과는 본 발명의 병용물의 치료적 유용성을 뒷받침한다.
게다가, 이들 병용물의 첨가제 및/또는 상승작용 효과는 각 독립적인 활성 성분의 감소된 투약을 가능하게 한다. 이들 첨가제 및/또는 상승작용 효과는, 환자 단독에게 부여된, 살리실레이트 제제, 위 출혈 혹은 항산화제, 이명과 관련된 부작용의 경향을 저감시킨다.
화합물
실시예 A-1
Figure pct00075
살나세딘(Salnacedin)
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로판산
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-2
Figure pct00076
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-3
Figure pct00077
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 EP 0 080 22929에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-4
Figure pct00078
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로판산
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다
실시예 A-5
Figure pct00079
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-6
Figure pct00080
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-7
Figure pct00081
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로판산
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-8
Figure pct00082
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-9
Figure pct00083
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-10
Figure pct00084
(R)-2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로판산
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-11
Figure pct00085
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-12
Figure pct00086
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 EP 0 080 229에 기재된 바와 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-13
Figure pct00087
(R)-2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로판산(GMC-252)
표제의 화합물은 BE 900328에 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. 표제의 화합물은 또한 상업적으로 입수가능하였다. 그러나, 대안적으로 상기 화합물은 다음과 같이 합성되었다.
실시예 A-13a
아세톤(450㎖)에 용해되어 -10℃(냉매 혼합물: 얼음-EtOH)로 냉각된 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시-1,1'-다이페닐-3-카복실산(다이플루니살(diflunisal), 82.5g, 0.329 ㏖)의 용액에 Et3N(101㎖, 0.725 ㏖)를 서서히 첨가하였다(첨가: 25분, 내부 온도: -8℃ 내지 9℃). 얻어진 용액에 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포르메이트(100㎖, 0.725 ㏖)를 서서히 첨가하였다(첨가: 60분, 내부 온도는 0℃ 이하: -10℃ 내지 0℃로 유지하였다). 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다(트라이에틸아민 하이드로클로라이드의 백색 석출물이 점차로 형성되었다). 반응의 말기에, 이 혼합물을 진공 하에 여과시키고, 석출물(트라이에틸아민 하이드로클로라이드)을 아세톤(4x180㎖)으로 세척하고 나서, 여과액을 진공 하에 30℃에서 증발시켰다. 유성 잔사를 Et2O(150㎖)에 장입하고, 이 현탁액을 진공 하에 재차 증발시켰다. 이 조작은 과잉의 클로로카보네이트를 제거하기 위하여 3회 반복하였다. 잔사를 아세톤(180㎖) 중에 용해시키고, 아세톤(140㎖) 중 N-아세틸-L-시스테인(N-Ac-Cys, 53.81g, 0.329 ㏖) 및 Et3N(46㎖, 0.329 ㏖)의 냉각 용액에 서서히 첨가하였다(첨가: 55분, 내부 온도는 15℃ 이하: 0℃ 내지 15℃로 유지하였다). 이 반응 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -12℃(내부 온도)로 냉각시키고, Et3N(115㎖, 0.824 ㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -12℃(내부 온도)에서 15시간 동안 교반하고, 반응의 말기에, 이 혼합물을 진공 하에 여과시키고, 석출물을 아세톤(3x150㎖)으로 세척하였다. 유성 석출물을 CH2Cl2(400㎖) 중에 현탁시키고, 0℃까지 냉각시키고 나서 수성 HCl 용액(15% v:v)을, pH가 3으로 떨어질 때까지 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 에탄올(80㎖)을 첨가하고, 수상을 CH2Cl2(2x400㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 10% HCl 수용액(1x500㎖)으로 그리고 물(2x600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O(100㎖)와 함께 분쇄하여 정제시킴으로써, 표제의 화합물 44.13g을 얻었다(HPLC 순도: 88.26%). 순도를 증가시키기 위하여, 고형물을 Et2O(100㎖)에 현탁시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고형물을 진공 하에 여과시키고, Et2O(3x100㎖)로 세척하여, 표제의 화합물 GMC-252를 31.33g 수득하였다(Rf = 0.3 CH2Cl2/MeOH/AcOH 95:5: 1), 백색 고체, 수율 24%, 96.22% HPLC 순도); 순도는 NMR 분석 및 질량 분광법에 의해 결정하여, 이하의 파라미터를 확인하였다: 1H-NMR (CD3OD, 250 ㎒, δ): 8.00 (m, 1H, ArH); 7.66 (dm. J = 8.2 ㎐, 1H, ArH); 7.50 (m, 1H, ArH); 7.06 (m, 3H, ArH); 4.74 (m, 1H, CH); 3.77 (dd, J = 4.7 및 13.7 ㎐, 1H, CH); 3.40 (m, 1H, CH); 1.98 (s, 3H, CH3); MS-EI+ m/z: 396.00 (M+1); LC-MS: M+1: 396.00; 순도: 96.52%(HPLC 방법: 선파이어(SunFire) C18 3.5 um, 2.1x100 mm, 유량: 0.3㎖/분, 구배: A:B 3분 10:90 + 10:90 내지 95:5, 17분 + 10분 95:5; A: CH3CN:MeOH 1:1; B: NH4OAc 완충액 5mM pH 7).
실시예 A-13b
Figure pct00088
(2R)-2-(아세틸아미노)-3-{[(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시-1,1'-바이페닐-3-일)카보닐]티오}프로판산 L-라이신염(GMC-252-L-라이신염)
출발 물질(GMC-252, 18.33g, 46.37 m㏖, 실시예 A-13a)을 아세톤(300㎖)에 용해시키고, H2O(60㎖)에 용해시킨 L-라이신(L-Lys, 6.44g, 44.05 m㏖)을 첨가하였다. 아세톤(100㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 고형물을 진공 하에 여과시키고, 아세톤(3x100㎖), Et2O(2x80㎖) 및 헥산류(2x80㎖)로 세척하였다. 이 고형물을 실온에서 건조시켜, 표제의 염 GMC-252·L-Lys 22.01g을 백색 고체로서 수득하였다(수율 92%, 99.59% HPLC 순도). 1H-NMR (D2O, 250 ㎒) δ7.77 (m, 1H, ArH); 7.50 (d, J = 8.5 ㎐, 1H, ArH); 7.23 (m, 1H, ArH); 6.90 (m, 3H, ArH); 4.47 (m, 1H, CH); 3.73-3.59 (m, 2H, CH); 3.25 (m, 1H, CH); 2.97 (t, J = 7.4 ㎐, 2H, CH2); 1.94 (s, 3H, CH3);); 1.84 (m, 2H, CH2); 1.67 (m, 2H, CH2); 1.44 (m, 2H, CH2); MS-Ε+ m/z: 396.00 (M+1-L-Lys); LC-MS: M+11-L-Lys: 396.00; 순도: 99.59%(HPLC 방법: 선파이어 C18 3.5 um, 2.1x100 mm, 유량: 0.3㎖/분, 구배: A:B 3분 10:90 + 10:90 내지 95:5, 17분 + 10분 95:5: A: CH3CN:MeOH 1:1; B: NH4OAc 완충액 5mM pH 7).
실시예 A-14
Figure pct00089
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 BE 900328에 기재된 바와 마찬가지 절차를 이용해서 제조되었다.
실시예 A-15
Figure pct00090
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 BE 900328에 기재된 바와 마찬가지 절차를 이용해서 제조되었다.
실시예 A-16
Figure pct00091
(R)-2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로판산
표제의 화합물은 BE 900328에 기재된 바와 마찬가지 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-17
Figure pct00092
(R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 BE 900328에 기재된 바와 마찬가지 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-18
Figure pct00093
(R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로파노에이트
표제의 화합물은 BE 900328에 기재된 바와 마찬가지 절차를 이용해서 제조하였다.
실시예 A-19
Figure pct00094
메틸 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노일옥시)벤조에이트
리포일 클로라이드(시판품, 300㎎)를 다이클로로메탄 중 메틸 2-하이드록시벤조에이트(시판품, 260㎎) 및 트라이에틸아민(300㎎)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 화합물(160㎎)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 3.80 (s, 3H): 7.18 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
실시예 A-20
Figure pct00095
tert -뷰틸 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)페타노일옥시)벤조에이트
표제의 화합물은 메틸 2-하이드록시벤조에이트 대신에 tert-뷰틸 2-하이드록시벤조에이트를 이용한 것을 제외하고 실시예 19에 기재된 것과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
실시예 A-21
Figure pct00096
벤질 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노일옥시)벤조에이트
표제의 화합물은, 메틸 2-하이드록시벤조에이트 대신에 벤질 2-하이드록시벤조에이트를 이용한 것을 제외하고 실시예 19에 기재된 것과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 5.51 (m, 2H); 7.18 (m, 7H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
실시예 B-1
Figure pct00097
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
단계 1: (메틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐)-3-카복실레이트
H2SO4(9.6㎖, 179.12 m㏖)를 MeOH(200㎖) 중 다이플루니살(15.0g, 59.95 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 이것을 실온에 도달하게 하였다. 고형분을 여과에 의해 수집하고, 냉 MeOH(20㎖)로 세척하여 메틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 13.42g을 수득하였다(백색 고체, 수율: 85%).
1HNMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 (c, J 1 = 8.8 ㎐, J 2 = 6.8 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.92 (m, 2H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산(방법 A)
4-나이트로페닐 클로로포르메이트(300㎎, 1.488 m㏖)를 CH2Cl2(20㎖) 중 메틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트(600㎎, 2.27 m㏖) 및 Et3N(0.5㎖, 3.587 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켜, 실온에 도달하게 하였다. 이것을 CH2Cl2(70㎖)로 희석시키고 NaHCO3(포화 수용액, 100㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사는 추가의 정제 없이 다음 단계로 투입되었다.
이전의 단계로부터의 조질의 잔사를 DMF(16㎖) 중에 용해시키고, NAC(360㎎, 2.20 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, Et3N(1.0㎖, 7.11m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤(16시간) 교반하였다. 이것을 H2O(50㎖)에 붓고, HCl(5% 수용액)을 첨가하여 pH = 3으로 만들고, CH2Cl2(2x40㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다(DMF는 고진공 펌프에서 농축 제거시켰다). 조질의 잔사에 대해서 SiO2(25% MeOH/CH2Cl2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 Et2O(6㎖)로 슬러리화시켜, (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산 88㎎을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 13%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 4.63 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.30 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 2.0 (s, 3H).
EI MS: m/z = 454 (M+1).
실시예 B-2
Figure pct00098
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
단계 1:메틸 2-하이드록시벤조에이트
H2SO4(4.0㎖, 74.63 m㏖)를 MeOH(60㎖) 중 살리실산(5.0g, 36.20 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 실온에 도달하게 하고 나서, H20(100㎖)에 붓고, CH2Cl2(120㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(5% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, 메틸 2-하이드록시벤조에이트 5.44g을 수득하였다(무색 오일, 수율: 98%).
1H NMR(CDCl3, 250 ㎒)δppm: 10.75(s, 1H), 7.84(dt, J 1 = 6.6 ㎐, J 2 = 8.2 ㎐, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 메틸 2-하이드록시벤조에이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(5% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(백색 고체, 수율: 68%).
1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 7.98 (dd, J 1 = 8.0 ㎐, J 2 = 7.7 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.26 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 2.0 (s, 3H).
EI MS: m/z = 342 (M+1).
실시예 B-3
Figure pct00099
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(벤질옥시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 벤질 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트
BnBr(1.35㎖, 11.286 m㏖)을 TBAF(10㎖. THF 중 1M 용액) 중 다이플루니살(2.0g, 7.99 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤(18시간) 교반하였다. 유기층을 H2O(15㎖)에 붓고, EtOAc(40㎖)로 추출하였다. 이것을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 벤질 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 2.09g을 수득하였다(백색 고체, 수율: 77%).
1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.84 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.29-7.47 (m, 6H), 7.06 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.42 (s, 2H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(벤질옥시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 벤질 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(7% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(벤질옥시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(백색 고체, 수율: 9%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 8.11 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.58-7.27 (m, 7H), 7.06 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.96 (s, 3H).
EI MS: m/z = 530 (M+1).
실시예 B-4
Figure pct00100
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 벤질 2-하이드록시벤조에이트
BnBr(1.75㎖, 14.63 1m㏖)을 TBAF(17.5㎖, THF 중 1M 용액) 중 살리실산(2.0g, 14.625 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤(16시간) 교반하였다. 유기층을 H2O(100㎖)에 붓고, EtOAc(70㎖)로 추출하였다. 이것을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(2% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 벤질 2-하이드록시벤조에이트 2.53g을 수득하였다(무색 오일, 수율: 76%).
1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.75 (s, 1H), 7.87 (t, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.42 (m, 6H), 6.97 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.86 (c, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 벤질 2-하이드록시벤조에이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(10% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(백색 고체, 수율: 22%).
1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) □ppm: 8.00 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.48-7.28 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.52 (d, J = 13.7 ㎐. 1H), 3.17 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 1.96 (s, 3H).
EI MS: m/z = 418 (M+1).
실시예 B-5
Figure pct00101
(+/-)-2-아세트아마이도-4-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)뷰타논산(GMC-300)
단계 1: DL- N -아세틸호모시스테인
NaOH(1M 탈산소화 수용액, 100㎖)를 DL-N-아세틸호모시스테인 티오락톤(4.00g, 25. 124 m㏖)에 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 시간: 15분. 이 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 30분 동안 반응시켰다. 이 반응물을 0℃까지 냉각시키고, HCl(10% 수용액, 30㎖)로 산성화시키고 나서, 생성물을 nBuOH(4x70㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사를 Et2O/헥산류(1:3, 150㎖)로 슬러리화시켜 DL-N-아세틸호모시스테인 4.00g을 수득하였다(백색 고체, 수율: 90%).
1H NMR (D2O, 250㎒)δppm: 6.04 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 5H).
단계 2: (+/-)-2-아세트아마이도-4-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)뷰타논산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 메틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(0□6% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (+/-)-2-아세트아마이도-4-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)뷰타논산을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 15%).
1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δppm: 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.56 (m, 1H) 7.32 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.30 m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
EI MS: m/z = 468 (M+1).
실시예 B-6
Figure pct00102
(+/-)-2-아세트아마이도-4-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)뷰타논산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 메틸 2-하이드록시벤조에이트 및 N-아세틸호모시스테인으로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(3→10% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (+/-)-2-아세트아마이도-4-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)뷰타논산을 수득하였다(황색 오일, 수율: 13%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 8.01 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
EI MS: m/z = 356 (M+1).
실시예 B-7
Figure pct00103
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(에톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 에틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트
H2SO4(1㎖, 18.76 m㏖)를 EtOH(50㎖) 중 다이플루니살(1.50g, 5.995 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2일 동안 환류시키고, 실온으로 도달하게 한 후, CH2Cl2(200㎖)로 희석시켰다. 유기층을 Na2CO3(1M 수용액, 200㎖)로 세척하였다. 이것을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켜, 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 1.30g을 수득하였다(백색 고체, 수율: 78%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.92 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.59 (dt, J 1 = 6.6 ㎐, J 2 = 8.5 ㎐, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.86-6.99 (m, 2H), 4.44 (c, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(에톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 에틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(3→7% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(에톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 28%).
1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 8.09 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.35 (c, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
EI MS: m/z = 468 (M+1).
실시예 B-8
Figure pct00104
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산(GMC-316)
단계 1: 프로필 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트
CDI(972㎎, 5.99 m㏖)를 DMF(30㎖) 중 다이플루니살(1.50g, 5.99 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, n-PrOH(1.13㎖, 14.97 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하여, 실온에 도달하게 하였다. 이것을 H2O(50㎖)에 붓고, Et2O(2x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3(20㎖, 포화 수용액)로 세척하고, Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(2% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 프로필 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 1.33g을 수득하였다(황색 오일, 수율: 76%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.92 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.59 (dt, J 1 = 6.9 ㎐, J 2 = 8.8 Hz,1H), 7.36 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.86-7.00 (m, 2H). 4.33 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2,,4'-다이플루오로-3-(프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 프로필 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(3→5% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 16%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 8.10 (m, 1H), 7.77 (dt, J 1 = 8.6Hz, J 2 = 6.5Hz), 7.55 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.65 (dd, J 1 = 13.5Hz, J 2 = 4.3Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6 ㎐, 3H), EI MS: m/z = 480 (M-1).
실시예 B-9
Figure pct00105
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(아이소프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 아이소프로필 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트
CDI(972㎎, 5.99 m㏖)를 DMF(30㎖) 중 다이플루니살(1.50g, 5.99 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 아이소프로필 알코올(1.15㎖, 14.97 m㏖)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하여, 실온에 도달하게 하였다. 이것을 H2O(50㎖)에 붓고, Et2O(2x60㎖)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3(20㎖, 포화 수용액)로 세척하고, Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(15% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 아이소프로필 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 720㎎을 수득하였다(백색 고체, 수율: 41%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 11.03 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.58 (dt, J 1 = 8.5 ㎐, J 2 = 8.0 ㎐, 1H), 7.37 (m. 1H), 7.05 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(아이소프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 아이소프로필 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(0→10% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체를 얻었으며, 이 고체는 냉 헥산으로 슬러리화하여, (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(아이소프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 38%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 8.07 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.64 (dd, J 1 = 13.4 ㎐, J 2 = 4.1 ㎐, 1H), 3.26 (m. 1H), 2.00 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
EI MS: m/z = 499 (M+18).
실시예 B-10
Figure pct00106
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(에톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 에틸 2-하이드록시벤조에이트
H2SO4(1.5㎖, 28. 14 m㏖)를 EtOH(50㎖) 중 살리실산(1.50g, 10.860 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2일 동안 환류시켜, 실온에 도달하게 하고, CH2Cl2(200㎖)로 희석시켰다. 유기층을 Na2CO3(1M 수용액, 200㎖)로 세척하였다. 이것을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켜 에틸 2-하이드록시벤조에이트 1.26g을 수득하였다(황색 오일, 수율: 70%).
1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.89 (s, 1H), 7.84 (dd, J 1 = 8.5 ㎐, J 2 = 8.0 ㎐, 1H), 7.43 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.86 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.40 (c, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(에톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 에틸 2-하이드록시벤조에이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(0□10% MeOH CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체를 얻었으며, 이것을 냉 Et2O/헥산(1:10)으로 슬러리화시켜, (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(에톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 31%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 7.98 (dd, J 1 = 8.0 ㎐, J 2 = 7.7 ㎐, 1H), 7.63 (dt, J 1 = 8.0 ㎐, J 2 = 7.4 ㎐, 1H), 7.40 (dt. J 1 = 8.0 ㎐, J 2 = 7.4 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J 1 = 8.0 ㎐, J 2 = 7.7 ㎐, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (c, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). EI MS: m/z = 356 (M+1).
실시예 B-11
Figure pct00107
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 프로필 2-하이드록시벤조에이트
CDI(2.34g, 14.48 m㏖)를 DMF(40㎖) 중 살리실산(2.00g, 14.48 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고 PrOH(2.72㎖, 36.20 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온에 도달하게 하였다. 이것을 H2O(20㎖)에 붓고, Et2O(2x40㎖)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3(20㎖, 포화 수용액)로 세척하고, Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(5% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 프로필 2-하이드록시벤조에이트 2.05g을 수득하였다(무색 오일, 수율: 79%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.85 (s, 1H), 7.85 (dd, J 1 = 8.5 ㎐, J 2 = 8.0 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.88 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 프로필 2-하이드록시벤조에이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(0□6% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체를 얻었으며, 이것을 냉 핵산으로 슬러리화시켜, (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 17%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 7.99 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
EI MS: m/z = 370 (M+1).
실시예 B-12
Figure pct00108
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(아이소프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 아이소프로필 2-하이드록시벤조에이트
CDI(2.34g, 14.48 m㏖)를 DMF(40㎖) 중 살리실산(2.00g, 14.48 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 아이소프로필 알코올(2.80㎖, 36.20 m㏖)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하여 실온에 도달하게 하였다. 이것을 H2O(50㎖)에 붓고, Et2O(2x40㎖)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3(20㎖, 포화 수용액)로 세척하고, Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(5% EtOAc/헥산류) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 아이소프로필 2-하이드록시벤조에이트 1.395g을 수득하였다(무색 오일, 수율: 54%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.87 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.28 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(아이소프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 아이소프로필 2-하이드록시벤조에이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(3% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(아이소프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(백색 고체, 수율: 23%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 7.96 (dd, J 1 = 8.0 ㎐, J 2 = 7.7 ㎐, 1H), 7.63 (dt, J 1 = 7.7 ㎐, J 2 = 7.4, 1H), 7.40 (dt, J 1 = 7.7 ㎐, J 2 = 7.4, 1H), 7.23 (dd, J 1 = 8.0 ㎐, J 2 = 7.7 ㎐, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 4.7 ㎐, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). EI MS: m/z = 370 (M+1).
실시예 B-13
Figure pct00109
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-( tert -뷰톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
단계 1: tert -뷰틸 2-하이드록시벤조에이트
CDI(2.40g, 14.79 m㏖)를 DMF(20㎖) 중 살리실산(2.02g, 14.62 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고 tert-뷰틸 알코올(2.80㎖, 29.84 m㏖) 및 DBU(4.4㎖. 29.45 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하여 실온에 도달하게 하였다. 이것을 NaHCO3(100㎖, 포화 수용액)에 붓고, EtOAc(70㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(5% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, tert-뷰틸 2-하이드록시벤조에이트 2.089g을 수득하였다(무색 오일, 수율: 73%).
1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 7.78 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 1.61 (s, 9H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2-( tert -뷰톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 tert-뷰틸 2-하이드록시벤조에이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(5% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(tert-뷰톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(백색 고체, 수율: 40%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 7.85 (dd, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.59 (dt, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.59 (dd, J 1 = 14.3 ㎐, J 2 = 4.9 ㎐, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
실시예 B-14
Figure pct00110
(R)-2-아세트아마이도-3-((3-( tert -뷰톡시카보닐)-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
단계 1: tert -뷰틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트
CDI(1.29g, 7.99 m㏖)를 DMF(20㎖) 중 다이플루니살(2.02g, 8.07 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, tert-뷰틸 알코올(1.50㎖, 14.97 m㏖) 및 DBU(2.40㎖, 16.064 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하여 실온에 도달하게 하였다. 이것을 NaHCO3(100㎖, 포화 수용액)에 붓고, EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(5% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, tert-뷰틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 1.677g을 수득하였다(무색 오일, 수율: 68%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 11.40 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.86-7.04 (m, 3H), 1.62 (s, 9H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((3-( tert -뷰톡시카보닐)-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-일옥시)카보닐티오 프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 tert-뷰틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(3□15% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((3-(tert-뷰톡시카보닐)-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 60%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 7.96 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.54 (q, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.64 (dd, J 1 = 14.3 ㎐, J 2 = 4.7 ㎐, 1H), 3.26 (m. 1H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
실시예 B-15
Figure pct00111
(R)-벤질 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트
H2SO4(0.020㎖, 0.343 m㏖)를 MeOH(10㎖) 중 (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(벤질옥시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산(54㎎, 0.102 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, H2O(30㎖)에 붓고 나서, CH2Cl2(20㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사를 SiO2(3% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-벤질 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트를 수득하였다(황색 고체, 수율: 82%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 8.19 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.58 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, J 1 = 14.4 ㎐, J 2 = 4.5 ㎐, 1H), 3.38 (dd, J1 = 14.4 ㎐, J 2 = 5.2 ㎐, 1H), 2.01 (s, 3H). EI MS: m/z = 544 (M+1).
실시예 B-16
Figure pct00112
(R)- tert -뷰틸 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트
H2SO4(0.020㎖, 0.343 m㏖)를 MeOH(5㎖) 중 (R)-2-아세트아마이도-3-((3-(tert-뷰톡시카보닐)-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산(170㎎, 0.343 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서, H2O(50㎖)에 붓고, CH2Cl2(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사를 SiO2(3% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-tert-뷰틸 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트를 수득하였다(황색 고체, 수율: 53%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 7.99 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (dd, J 1 = 14.4 ㎐, J 2 = 4.6 ㎐, 1H), 3.27 (dd, J 1 = 14.4 ㎐, J 2 = 5.2 ㎐, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). EI MS: m/z = 510 (M+1).
실시예 B-17
Figure pct00113
(R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(('4-메톡시벤질옥시)카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 4-메톡시벤질 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트
PMBBr(1.20㎖. 8.325 m㏖)을 TBAF(7㎖, THF 중 1M 용액) 중 다이플루니살(1.50g, 5.995 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤(16시간) 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)에 붓고, EtOAc(70㎖)로 추출하였다. 이것을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해 SiO2(5→10% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 4-메톡시벤질 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 1.85g을 수득하였다(백색 고체, 수율: 83%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.89 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.58 (dt, J 1 = 8.6 ㎐, J 2 = 1.9 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 ㎐, 1H) 6.98-6.83 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-((4-메톡시벤질옥시)카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 4-메톡시벤질 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 및 NAC로부터 합성하였다. 이것을 SiO2(0→20% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-((4-메톡시벤질옥시)카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산을 수득하였다(회백색 고체, 수율: 18%).
이 화합물은 특성규명 없이 다음 단계에서 이용되었다.
단계 3: (R)-4-메톡시벤질 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트
H2SO4(0.04㎖, 0.750 m㏖)를 MeOH(25㎖) 중 (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-((4-메톡시벤질옥시)카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산(160㎎, 0.286 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고 나서, H2O(100㎖)에 붓고, CH2Cl2(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사를 SiO2(5□80% EtOAc/헥산류) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-4-메톡시벤질 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트를 수득하였다(백색 고체, 수율: 30%). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 8.10 (bs, 1H), 7.68 (dt, J 1 = 8.5 ㎐, J 2 = 1.6 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.01-6.85 (m, 4H), 6.56 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (dd, J 1 = 14.5 ㎐, J 2 = 4.7 ㎐, 1H), 3.33 (dd, J 1 = 14.5 ㎐, J 2 = 5.5 ㎐, 1H), 1.99 (s, 3H). EI MS: m/z = 574 (M+1).
실시예 B-18
Figure pct00114
2-(2-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판아마이도)아세트산
상기 화합물은, 반응 매질에 Et3N의 첨가를 피하면서, 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 메틸 2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐-3-카복실레이트 및 N-(2-머캅토프로피오닐)글라이신으로부터 합성하였다. 조질의 잔사를 SiO2(2→10% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일을 얻었으며, 이것을 헥산류의 존재 하에 -78℃에서 교반하여 침전시킴으로써, 2-(2-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판아마이도)아세트산을 수득하였다(백색 고체, 수율: 19%). 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.34 ㎐, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 4.24 (c, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.85-3.99 (m, 5H), 1.61 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). EI MS: m/z = 454 (M+1).
실시예 B-19
Figure pct00115
(R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐티오)프로판산
단계 1: 벤질 2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조에이트
BnBr(1.20㎖. 8.325 m㏖)을 TBAF(10㎖, THF 중 1M 용액) 중 2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조산(1.50g, 7.277 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NaHCO3(포화 수용액, 100㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 이것을 Na2SO4(무수) 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 대해서 SiO2(5→30% EtOAc/헥산류) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 벤질 2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 2.18g을 수득하였다(무색 오일, 수율: 정량적). 1H NMR (CDCl3, 250 ㎒) δ ppm: 10.89 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H).
단계 2: (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐티오)프로판산
상기 화합물은 방법 A에 상세히 기재된 실험 절차에 따라 벤질 2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 및 NAC로부터 합성하였다. 조질의 잔사를 SiO2(5→20% MeOH/CH2Cl2) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐티오)프로판산(백색 고체, 수율: 18%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 250 ㎒) δ ppm: 8.17 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.54 (dd, J 1 = 4.1 ㎐, J 2 = 13.7 ㎐, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.96 (s, 3H). EI MS: m/z = 486 (M+1).
실시예 C-1
Figure pct00116
(S)-2-아세트아마이도-4-(2,,4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)뷰타논산(GMC-299)
표제의 화합물은 BE 900328 및 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/106082호에 기재된 절차(실시예 A-13에서의 상기 설명 참조)를 이용해서 제조하였으며, 이들 문헌은 각각 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
실시예 C-1b
Figure pct00117
(S)-2-아세트아마이도-4-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)뷰타논산 L-라이신염(GMC-299 lys)
표제의 화합물은 BE 900328 및 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/106082호에 기재된 절차(실시예 A-13b에서의 상기 설명 참조)를 이용해서 제조하였으며, 이들 문헌은 각각 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 예시적인 목적을 위한 것임을 이해해야 한다. 문맥에 의해 명확하게 배제되지 않는 한, 본 발명의 일 양상을 위해 개시된 모든 실시형태는, 본 발명의 다른 양상을 위해 개시된 실시형태와, 임의의 적절한 조합으로, 조합될 수 있다. 본 발명의 범위로부터 벗어나는 일 없이 본 발명에 대해 각종 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 변화와 변형들이 첨부된 특허청구범위의 범주 및 그들의 등가물 내에 들어간다면 이들도 포괄하도록 의도된다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims (15)

  1. 약제학적 병용물로서,
    (a) 항염증제/항산화제 컨쥬게이트; 및
    (b) 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 알파-글루코시다제 저해제, 펩타이드 유사체, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 약제학적 병용물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는,
    (R)-2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로판산;
    (R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로판산;
    (R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로판산;
    (R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로판산;
    (R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로판산;
    (R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2-아세톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤조일티오)프로파노에이트;
    (R)-2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로판산(GMC-252);
    (R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로파노에이트;
    (R)-2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로판산:
    (R)-메틸 2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로파노에이트;
    (R)-에틸 2-아세트아마이도-3-(4-아세톡시-2',4'-다이플루오로바이페닐카보닐티오)프로파노에이트;
    메틸 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노일옥시)벤조에이트;
    tert-뷰틸 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노일옥시)벤조에이트;
    벤질 2-(5-((R)-1,2-다이티올란-3-일)펜타노일옥시)벤조에이트;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(벤질옥시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
    (+/-)-2-아세트아마이도-4-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)뷰타논산(GMC-300);
    (+/-)-2-아세트아마이도-4-((2-(메톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)뷰타논산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(에톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산(GMC-316);
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-(아이소프로폭시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(에톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산:
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(아이소프로폭시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(tert-뷰톡시카보닐)페녹시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((3-(tert-뷰톡시카보닐)-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
    (R)-벤질 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트;
    (R)-tert-뷰틸 4-((2-아세트아마이도-3-메톡시-3-옥소프로필티오)카보닐옥시)-2',4'-다이플루오로바이페닐-3-카복실레이트;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2',4'-다이플루오로-3-((4-메톡시벤질옥시)카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판산;
    2-(2-((2',4'-다이플루오로-3-(메톡시카보닐)바이페닐-4-일옥시)카보닐티오)프로판아마이도)아세트산;
    (R)-2-아세트아마이도-3-((2-(벤질옥시카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐티오)프로판산, 및
    (S)-2-아세트아마이도-4-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)뷰타논산(GMC-299),
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것인 약제학적 병용물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트는 (R)-2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로판산(GMC-252) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 약제학적 병용물.
  4. 제1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트; 및
    (b) 인슐린 분비촉진제를 포함하는, 약제학적 병용물.
  5. 제1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트; 및
    (b) 인슐린 감작제를 포함하는, 약제학적 병용물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 메트포민(metformin)인 것인 약제학적 병용물.
  7. 제1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트; 및
    (b) 알파-글루코시다제 저해제를 포함하는, 약제학적 병용물.
  8. 제1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 항염증제/항산화제 컨쥬게이트; 및
    (b) 펩타이드 유사체를 포함하는, 약제학적 병용물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 펩타이드 유사체는 글루카곤-유사 펩타이드(glucagon-like peptide: GLP) 유사체 및 작용제, 위 저해 펩타이드 유사체 및 아밀린 유사체로부터 선택된 것인 약제학적 병용물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 펩타이드 유사체는 엑세나타이드(exenatide)인 것인 약제학적 병용물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 항염증제/항산화제로서 (R)-2-아세트아마이도-3-(2',4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로판산(GMC-252) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메트포민을 포함하는, 약제학적 병용물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 항염증제/항산화제로서 (R)-2-아세트아마이도-3-(2,,4'-다이플루오로-4-하이드록시바이페닐카보닐티오)프로판산(GMC-252) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 엑세나타이드를 포함하는, 약제학적 병용물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 병용물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 인간 환자에서 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 성인기의 잠재성 자기면역 당뇨병(Latent Autoimmune Diabetes of Adulthood: LADA), 대사 증후군, 고혈당증 또는 인슐린 감수성을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물 또는 인간 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 어느 한 항에 따른 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  15. 췌장의 β-세포의 보호를 필요로 하는 포유동물 또는 인간 환자에서 췌장의 β-세포를 보호하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물 또는 인간 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 어느 한 항에 따른 약제학적 병용물을 투여하는 단계를 포함하는, β-세포의 보호 방법.
KR1020147009641A 2011-09-16 2012-09-14 대사 장애를 치료하는데 유용한 항염증제와 항산화제 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 병용물 KR20140084032A (ko)

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