JP2014525248A - フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ(fah)欠損及び免疫不全ラット、並びにそれらの使用 - Google Patents
フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ(fah)欠損及び免疫不全ラット、並びにそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2011年8月26日出願の米国仮特許出願第61/527,865号「フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ(FAH)欠損動物及びそれらの使用」の優先権の利益を主張し、その全体を参照によりここに援用する。
本発明の一部は、米国国立衛生研究所によって与えられる助成金番号1DP2OD008396−01の下、政府の支援で行われている。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
添付の配列に記載される核酸及びアミノ酸配列は、C.F.R.37(米国特許規則)1.822に従って提示される。それぞれの核酸一次構造の一方のストランドのみを示すが、その相補鎖も、表示されたストランドのあらゆる参照事項に含まれることが理解されよう。配列表は、ASCIIテキストファイルとして提出されるが、これは2012年8月24日に作成され、22KBであり、その全体を参照によりここに援用する。添付の配列表中:配列番号1はラットFAHタンパクの部分の配列であり、配列番号2はラットFah遺伝子ターゲティングカセットのヌクレオチド配列であり、配列番号3〜20はプライマーのヌクレオチド配列であり、配列番号21は野生型Fahラット遺伝子の部分のヌクレオチド配列であり、配列番号22は野生型FAHタンパクのアミノ酸配列であり、配列番号23〜25は突然変異株m1−m3のアミノ酸配列であり、配列番号26は野生型Il2rg遺伝子の部分のアミノ酸配列であり、配列番号27は野生型Rag2遺伝子の部分のアミノ酸配列であり、配列番号28は配列番号1のアミノ酸配列の中にあり、配列番号29はアナキンラのアミノ酸配列である。
という事実によってさらに低くなる。プレーティングの後に、細胞は生き残るが分割しない。容易に利用できる哺乳動物種、例えばマウス等のからの肝細胞は、薬剤試験には適切でなく、この理由は、代謝性酵素の補体が異なっており、導入に関する研究中の応答が異なっているためである。また、不死のヒト肝細胞(肝癌)又は胎児の肝芽腫も、完全に分化された大人の細胞の代替としては適切でない。また、ヒト肝細胞は、微生物学分野の研究に必要である。肝炎を引き起こすウイルス等の多くのヒトウイルスは、他の細胞型に複製することができない。
特に明記しない限り、専門用語は、従来の使用法によって用いられる。分子生物学中の通常の用語の定義は、オックスフォード大学出版部から出版のBenjamin Lewin著、「遺伝子V」1994 (ISBN 0−19−854287−9)、Kendrewら編纂、Blackwell Science Ltd.より出版のThe Encyclopedia of Molecular Biology、1994 (ISBN 0−632−02182−9)、及びVCH Publishers, Incより出版のRobert A. Meyers編纂のMolecular Biology
and Biotechnology, a Comprehensive Desk
Reference, 1995 (ISBN 1−56081−569−8)に見出すことができる。開示の各種実施形態のレビューを容易にするため、特定の用語の説明を、以下に提供する。
ーゼ及びアルブミン)、血漿又は尿のスクシニルアセトン(SA)、又は広範囲な肝不全等のレベルの変質作用を非限定的に含む、多数の徴候又は症状により特徴づけられる。特定の実施形態においては、肝臓疾患を抑制する試剤は、例えば2−(2−ニトロ−4−トリフルオロ−メチルベンゾイル)−1,3シクロヘキサンジオン(NTBC)(2−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]シクロヘキサン−1,3−ジオン)又はメチルNTBC等の4−OH−フェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの薬理学の阻害剤を用いている。1つの非限定的な実施例では、肝臓疾患を抑制する試剤は、NTBCである。
、ナチュラルキラー細胞が欠損している。また、既知のインターロイキン2レセプターガンマ鎖としても知られている。
とも50%、少なくとも75%、少なくとも90%あるいは100%低減される。
ah);遺伝子ID 610140(イヌFAH);遺伝子ID 415482(ニワトリFAH);遺伝子ID 100049804(ウマFAH);遺伝子ID 712716(アカゲザルマカクFAH);遺伝子ID 100408895(キヌゲザルFAH);遺伝子ID 100589446(テナガザルFAH);遺伝子ID 467738(チンパンジーFAH);及び遺伝子ID 508721(ウシFAH))。
い、また、「複方異型接合性」とは、生体は2つの無関係な対立遺伝子上に破壊を有しているが、類似ホモ接合性破壊として振る舞い、得られた機能性遺伝子生成物が損失することをいう。
例示的な免疫抑制薬は、限定するものではないが、(1)例えばプリン合成阻害剤(例えばアザチオプリン及びミコフェノール酸)、ピリミジン合成阻害剤(例えばレフルノミド及びテリフルノミド)及び抗葉酸剤(例えばメトトレキセート)等の代謝拮抗剤;(2)例えばFK506、サイクロスポリンA及びピメクロリムス等のマクロライド;(3)例えばサリドマイド及びレナリドマイド等のTNF−α阻害剤;(4)例えばアナキンラ等のIL−1レセプター拮抗薬;(5)例えばラパマイシン(シロリムス)、デフォロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス及びバイオリムスA9等の、ラパマイシン(mTOR)阻害剤の哺乳動物ターゲット;(6)例えばプレドニゾン等のコルチコステロイド;及び(7)多数の細胞又は血清ターゲットのいずれかに対する抗体。特定の開示の実施形態では、免疫抑制薬は、FK506、サイクロスポリンA、フルダラビン、ミコフェノール酸、プレドニゾン、ラパマイシン又はアザチオプリン又はこれらの組合せ、を含む。
IL−5(例えばメポリズマブ);免疫グロブリンE(例えばオマリズマブ);BAYX(例えばネレリモマブ);インターフェロン(例えばファラリモマブ);IL−6(例えばエルシリモマブ);IL−12及びIL−13(例えばレブリキズマブ及びウステキヌマブ);CD3(例えばムロモナブCD3、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビシリズマブ);CD4(例えばクレノリキシマブ、ケルキシマブ及びザノリムマブ);CD11a(例えばエファリズマブ);CD18(例えばエルリズマブ);CD20(例えばアフツズマブ、オクレリツマブ、パスコリズマブ);CD23(例えばルミリキシマブ);CD40(例えばテネリキシマブ、トラリズマブ);CD62L/L−セレクチン(例えばアセリズマブ);CD80(例えばガリキシマブ);CD147/ベイシジン(例えばガビリモマブ);CD154(例えばルプリズマブ);BLyS(例えばベリムマブ);CTLA−4(例えばイピリムマブ、トレメリムマブ);CAT(例えばベルチリムマブ、レルデリムマブ、メテリムマブ);インテグリン(例えばナタリズマブ);IL−6レセプター(例えばトシリズマブ);LFA−1(例えばオデュリモマブ);及びIL−2レセプター/CD25(例えばバシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ)等を挙げることができる。
供給が可能である。プレドニゾンは、肝臓でプレドニゾロンに変換されるプロドラッグであり、そのプレドニゾロンは、活性な薬剤であり、さらにはステロイドである。
及び/又はCを含むとした場合、化合物は:A単独を含むか排除;B単独を含むか排除;C単独を含むか排除;A及びBの組合せ;A及びCの組合せ;B及びCの組合せ;又はA、B及びCの組合せ、である。さらに、所与の核酸又はポリペプチドに対して、全ての塩基サイズ又はアミノ酸サイズ、及び全ての分子量又は分子質量値は全て近似値であり、説明のために提供されることが理解されるべきである。本明細書中に記載されるものと類似もしくは等価の方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、適切な方法及び材料は以下に記載される。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の引用文献は、その全体が参照により援用される。矛盾が生じる場合には、用語の説明を含めて、本明細書が支配する。さらに、材料、方法及び実施例は説明的なものに過ぎず、限定的であることは意図されない。
遺伝子が組み替えられたラット(Rattus sp)が、ここで記載され、別の生物種(特にヒト)からの肝細胞の増殖を含む様々な目的効用を有し、肝硬変、肝細胞癌、肝の感染症、肝の毒性、遺伝子療法、肝再生、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患、代謝の肝疾患等に加えて、中間代謝、胆汁酸生成、小分子輸送体、生物製剤の事前評価、薬物代謝、薬物動力学を含む肝疾患及び正常肝病理学の動物モデルとして用いられる。用語「ラット」(ここで用いられる例では)は、ラット属に特定され、明白にマウス種(Mus sp)を含まない。
な全ての適切な免疫抑制剤又は試剤を用いることができる。免疫抑制剤の非限定的な例としては、FK506、サイクロスポリンA、フルダラビン、ミコフェノール酸、プレドニゾン、ラパマイシン及びアザチオプリンを挙げることができる。また、免疫抑制剤を組合せて投与することができる。
細に記載するように、ヒト肝細胞は、ヒト化マウス、ブタ又は別のラットから単離することができる。
92: 6210−6214, 1995)によれば、ウロキナーゼのカルボキシル末端に、小胞体保持信号をコード化する配列を挿入することにより、あるいは又はアミノ末端RR−保持信号でpre−uPAシグナルペプチドを置換することにより(Strubinら, Cell 47:619−625, 1986; Schutzeら, EMBO J. 13:1696−1705, 1994)、生成されるウロキナーゼの非分泌型を記載し、また、膜内外錘が、膜IIタンパクIip33からのスペーサーペプチドによって分離される(Strubinら、 Cell 47:619−625, 1986)。また、ウロキナーゼの非分泌型は、米国特許第5,980,886号に記載される。
も6月間、ラット中で増殖される。いくつかの例では、異種の肝細胞は、12月を超えない期間、ラット中で増殖される。
ここに記載する一実施形態では、ラット胎生期茎(ES)細胞中にAAVターゲッティング構築を用いた同種遺伝子組換えによるFah欠損ラットの産生方法が示される。実施例では、ネオマイシン−耐性カセットと、ラットFah遺伝子の情報配列3中の組込み構築をターゲットにする5OE及び3OE相同性アームとを含む、AAVターゲッティング構築の産生を説明する。ラットES細胞は、AAVターゲッティングベクターに感染し、ネオマイシン耐性を選択し、一体型のベクターで個々の細胞クローンを単離させる。FAHノックアウト(KO)ES細胞を、ラット胚盤胞に注入して、疑似妊娠したSDラットをE3.5へ移すことができる。これらのラットからの子孫は、遺伝子型を決めることができ、キメララットが産まれて、同型接合体FAHKOラットを発生させるように生育することができるヘテロ接合体男性及び女性を発生させることが可能である。この開示は、Fah欠損ラットを発生させる1つの特定の方法に限定されず、Fah欠損ラットを産生するための従来技術に既知の全ての方法を含み、例えば非限定的な例としては、TALEN、亜鉛指ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、SCNT、などを挙げることができる。
構造中を移動する。その他、任意に、移植前、移植中及び移植後に免疫抑制薬剤を、ラットに与えて、異種移植された異種の肝細胞からラット中の移植応答対宿主を排除することができる。定められた期間NTBCを離れてラットを循環させることによって、ラット細胞は、静止状態になり、生着された細胞は増殖に有利となり、異種の肝細胞で内因性ラット肝細胞を置換できる。ヒト肝細胞の場合、これは、高レベルでヒト化肝臓を有するラットを発生させる。異種の肝細胞再増殖レベルは、移植されたラットからの肝臓切片の免疫組織化学に関するヒト血清アルブミンレベルの計量により決定されることができる。
本開示は、この療法が必要な被検者における肝臓再構成のための肝細胞の供給源として、レシピエントラットにおいて増殖されそのレシピエントラットから収集される異種の肝細胞の使用を意図する。患者への肝細胞の導入による肝臓組織の再構成は、急性の肝機能不全を有する患者にとって、肝臓移植を見据えた一時的な治療として、又は単離する代謝欠損を有する患者の結末的な治療として、潜在的な治療のオプションである(Bumgardnerら、Transplantation 65: 53−61, 1998)。例えば、肝細胞再構成を用いて、遺伝子療法遺伝子が組み替えられた肝細胞を導入したり、疾患、身体的な又は化学傷害又は悪性腫瘍の結果失われた肝細胞を置換したりすることができる(米国特許第6,995,299号)。例えば、家族性高コレステロール血症を起こしている患者の遺伝子療法中に導入された肝細胞の使用が報告されている(Grossmanら、Nat. Genet. 6: 335, 1994)。その他に、増殖されたヒト肝細胞を用いて、人工肝臓援助装置内に生息させることができる。ラットに移植して異種の肝細胞を増殖する特定の方法が、増殖異種の肝細胞の医療での使用と共に、さらに詳細に下に記載される。
ここで開示されるラットの中に異種の肝細胞を増殖する一方法には、異種の肝細胞及び/又は肝細胞前駆体を胎児に移植することが含まれる。1以上の実施形態では、ここに開示する、ラット中に免疫前の肝細胞を移植する方法は、Fah欠損ラット同士を交配させて、ホモ接合性Fah−ノックアウト子孫のみを発生させることを含む。妊娠語約9〜15日(例えば12日)で、Fah欠損ラット胎児は、外科的に外に取り出され、臍帯静脈を介して又は直接に胎児の肝臓に、異種の肝細胞を注入した。また、この方法は、遺伝子が組み替えられた免疫不全ラット胎児又は別の肝欠損症を有するラット胎児で行われる。
はNTBCの投与はされず、異種の肝細胞の増殖ができるようになる。いくつかの例では、Fah欠損ラットは、出生の直後にからNTBCをもはや投与されない。別の例では、NTBCのドーズは、例えば生後から約1〜6日、例えば1〜6日等、時間と共に徐々に低減される。
ここに記載されるラットモデルに異種の肝細胞を増殖する第2の方法は、異種の肝細胞の出生後移植及び/又はラットへの肝細胞前駆体を含む。特定の実施形態では、ラットは、出生の後すぐ、例えば2日内に又は出生の1週内に、移植がされる。別の実施形態では、例えば成人ラットを含むより古いラットに移植される。異種の肝細胞は、肝動脈注入、脾臓内注入又は門静脈注入を介して一般に移植される。特定の実施形態では、Fah欠損ラットには、例えばNTBC又はメチルNTBC等の、フェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの薬理学的阻害剤が維持され、肝機能不全が抑制又は回避される。異種の肝細胞の移植の前に、ラットは、異種の肝細胞の拒絶反応を防止するために1つ以上の免疫抑制剤で治療することができる。典型的には、1つ以上の免疫抑制剤が、異種の肝細胞移植の約2日前に投与される。しかしながら、最適の結果を実現するために必要なら、免疫抑制剤で治療を開始するタイミングは変更することができる。免疫抑制剤の投与は、典型的には、有効量で無期限に継続し、異種の肝細胞の拒絶反応を回避する。
異種の肝細胞又は前駆体/祖先肝細胞のあらゆる適切な供給源は、ラットへの移植についてここに開示された方法で使用することができる。例えば、ヒト肝細胞は、哺乳類の各種生物種からの献体のドナー又は肝切除術から得ることができ、又は市販の供給源から得られることができる。ヒト肝細胞は、また、あらかじめ生着された動物から得られることができる(すなわち、肝臓がヒト肝細胞であらかじめ再び占められたヒト化動物、国際公開第2008/151283号及び国際公開第2010/127275号に開示されるヒト化FRG KOマウス等)。ヒト肝細胞をこの動物から単離させる方法が、ここに記載される。あらゆる年齢のドナーからの異種の肝細胞、又は低温保存された肝細胞を、ラットに移植することが可能であることが予測される。ヒト肝細胞の隔離と移植との間に、遅延(典型的には1〜2日)がしばしばあり、肝細胞の生存力の低下が引き起こされる。しかしながら、肝細胞の数が総計で限定される場合においても、ここに記載するラットシステムは、ヒト肝細胞を増殖する手段としての役目を果たすことができる。
い肝組織の破片を用いてもよい。例えば、肝細胞は、ルーチンコラゲナーゼ灌流を行い(Ryanら、 Meth. Cell Biol. 13:29, 1976)、その後、低速の遠心分離を行うことにより、移植用提供組織から単離することができる。肝細胞は、ステンレス鋼メッシュで濾過を行った後、密度勾配遠心法を行うことにより、さらに精製される。あるいは、肝細胞を濃縮する別の方法、例えば、例えば、蛍光活性化された細胞の選別、パン、磁石ビーズ分離、遠心力場内の水ひ法等、従来技術で周知の全ての別の方法を用いることができる。同様の肝細胞単離法は、レシピエントラットの肝臓から増殖された異種の肝細胞を収集するために用いることができる。
層上に分離される。ES細胞培地は、一般的に、20%のウシ胎児血清(FBS、Hyclone)、0.1mM β−メルカプトエタノール(Sigma)、及び1%の非必須アミノ酸ストック(Gibco BRL)を含む80%のダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、ピルビン酸塩なし、高グルコース処方、Gibco BRL)から構成される。成体中に存在するコミテッド(committed)「多分化能」幹細胞と比較すると、ES細胞の際立った特徴としては、培養において無期限に未分化状態を保持するES細胞の能力、及びES細胞が有する、全ての異なる細胞の種類へと発生する潜在能力が挙げられる。ヒトES(hES)細胞は、特定のモノクローナル抗体により認識される糖脂質細胞表面抗原であるSSEA−4を発現する(例えば、Amitら、 Devel. Biol. 227:271〜278、2000を参照のこと。)。1つの、あるいは2つ以上の実施形態において、前記肝細胞は、ESC以外の供給源由来であることもできる。
56(3):405〜15、2007を参照のこと。)。骨髄由来の間葉系幹細胞及び脂肪組織由来の幹細胞(ADSC)の肝細胞への分化も報告されている(Talens−Viscontiら、 World J Gastroenterol. 12(36):5834〜45、2006を参照のこと。)。ヒト肝細胞は、単球からも作成することができる。Ruhnkeら(Transplantation 79(9):1097〜103、2005)は、最終的に分化した末梢血単球からの肝細胞様(NeoHep)細胞の作成を報告する。NeoHep細胞は、組織形態、肝細胞マーカーの発現、種々の分泌及び代謝機能並びに薬物の解毒活性の点で、一次ヒト肝細胞に類似する。加えて、羊膜細胞由来のヒト肝細胞も、本願記載の方法において用いることができる。
増殖した肝細胞は、本技術分野において公知の数多くの手法の任意の手法により、被移植ラットから集取することができる。例えば、ラットに麻酔をかけ、門脈又は下大静脈にカテーテルを挿入することができる。次に、肝臓を適当な緩衝液(0.5mM EGTA及び10mM HEPESを追加した、カルシウム及びマグネシウムを含まないEBSSなど)により灌流し、続いてコラーゲン分解酵素処理することができる(例えば、カルシウム及びマグネシウムを含み、1mg/mL コラーゲン分解酵素を追加したEBSS溶液を用いて)。消化された肝臓は動物から取り出され、細かく刻まれて、細胞の凝集体を分離し、均一な懸濁液を生成する。肝細胞を濃縮するために、細胞懸濁液はナイロンメッ
シュを通され(順に100μm、70μm及び40μmのナイロンメッシュを通すなどして)、次に低速度での遠心分離及び細胞の洗浄が行われる。
6:455〜462、1997)又はCD46抗体などの、特異的にクラスIの主要組織適合性抗原に結合する抗体が挙げられる。ヒト細胞又はヒト肝細胞に対して特異性を有する抗体は、蛍光標識細胞分取(FACS)法、パニング法又は磁気ビーズ分離法などの、様々な異なる手法において用いることができる。あるいは、ラット細胞に選択的に結合する抗体を用いて、混入する動物細胞を除去し、それによりヒト肝細胞を濃縮することもできる。FACS法は、より洗練された検出レベルの中でも、複数の色の経路、低角及び低感度光散乱検出経路、及びインピーダンス経路を用い、抗体が結合した細胞を分離すなわち選別する(米国特許第5,061,620号を参照のこと。)。磁気分離は、1)ヒト特異性抗体に接合した、2)ヒト特異性抗体に結合可能な検出用抗体に接合した、3)ビオチン標識された抗体に結合可能なアビジンに接合した、常磁性粒子の使用を伴う。パニング法は、アガロースビーズ、ポリスチレンビーズ、中空繊維膜又はプラスチックペトリ皿などの固体マトリックスに連結されたモノクローナル抗体を伴う。抗体が結合した細胞は、試料から単純に物理的に固体担体を分離することにより、試料から分離できる。
本願に記載されるラットは、ヒト又は非ヒト哺乳動物における肝移植の代替手段又はこれを補助するものとして、肝臓を再構成するために用いることができる肝細胞を増殖させるためのシステムを提供する。現在、肝疾患を病む患者は、恐らく、移植に適した臓器が利用可能になるまで、長期間待たざるを得ないこととなる。移植後には、患者は、ドナーの肝臓の拒絶反応を避けてその生命を存続させるために、免疫抑制剤による治療を受ける必要がある。患者自身の存続している健康な肝細胞を増殖させる方法は、生存し続けるための免疫抑制を必要としない、機能し得る肝臓組織の供給源を提供することができることとなる。従って、本願に開示するラットは、肝疾患及び/又は肝不全を有するヒト及び非ヒト哺乳動物の両方の肝細胞を、ラット中で増殖させた、患者特異的幹細胞から作製される肝細胞を含む、彼ら自身の肝細胞を用いて、あるいはドナーからの肝細胞を用いて、再構成するために用いることができる。
遺伝性チロシン血症1型(HT1)は、肝臓及び腎臓に影響を与える重症の常染色体劣性代謝疾患である。HT1は、ヒトにおいては染色体15のq23〜q25、マウスにおいては染色体7の位置におけるFah遺伝子中の欠陥から起こる。HT1の患者は、肝硬変に進展する幼少時からの肝臓障害、凝固因子の減少、低血糖症、血清プラズマの中のメチオニン、フェニルアラニン及びアミノレブリン酸の高濃度化、肝細胞癌の高い危険性、並びに尿細管及び糸球体の腎臓機能不全などの様々な臨床的な症状を示す。その重症の形態においては、ある種の進行性肝臓不全が早期の幼少時から始まる。その軽症の形態においては、肝細胞癌の高い発生率を伴う慢性肝臓不全が特徴である。
Nat Genet 10:453〜460、1995)。これらの動物における生存期間の延長は、肝細胞癌及び線維症の発生などの、ヒトにおけるHT1に対する表現型と類似する結果となる。従って、本願において開示されるFah欠損ラットは、また、ヒト疾患HT1の動物モデルでもあることを意味する。
上記に議論したように、ラットにおけるFah欠損は、ヒト疾患HT1に類似する疾患表現型に繋がる。死に至ることを防止するために、Fah欠損ラットは、NTBC又は肝機能不全を忌避する他の化合物を継続使用されるが、NTBCの用量滴定を用いて、HCC、線維症及び肝硬変などのHT1型の表現型の発生を促進することもできる。従って、本願に開示の種々の肝不全を有するラットは、HCC及び肝硬変などの種々の肝臓疾患を研究するために使用することができる。
腫瘍若しくは遺伝的欠陥(すなわち、HT1へ繋がるFah欠損)から起こる肝臓疾患のモデルとして用いることができる。前記ラットが、そのモデルとして役立つことができるヒトの遺伝性肝臓疾患の例としては、それらに限定されないが、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高シュウ酸尿症、フェニルケトン尿症、楓糖尿症、グリコーゲン貯蔵疾患、リソソーム貯蔵疾患(ゴーシェ病など)、及び任意の先天性代謝異常が挙げられる。開示するモデル系は、個々の肝臓疾患のよりよい理解を得るために、及び、疾患の過程を防止する、遅延させる又は逆戻しすることができる薬剤を識別するために用いることができる。
被移植ラット中で増殖し、該ラットから集取された肝細胞は、様々な微生物学的研究にも使用することができる。多数の病原体(例えば、細菌、ウイルス及び寄生生物)は、ヒトホスト中すなわち一次ヒト肝細胞中のみで増殖することとなる。従って、十分な一次ヒト肝細胞の供給源を有することは、これらの病原体の研究にとって重要である。増殖したヒト肝細胞は、ウイルス性感染症及びウイルスの増殖の研究又は肝炎ウイルスの感染を変調する化合物を識別するための研究に用いることができる。一次ヒト肝細胞を肝炎ウイル
スの研究に用いる方法が、例えば、欧州特許出願公開第1552740号、米国特許第6,509,514号及び国際公開第00/17338号に記載される。肝炎ウイルスの例としては、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)及びサイトメガロウイルス(CMV)が挙げられる。肝臓に入る寄生生物の例としては、例えば、マラリアの病原体(Plasmodium falciparum、Plasmodium vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium
malariae及びPlasmodium knowlesiなどのPlasmodium種)及びリーシュマニア症の病原体(L. donovani、L. infantum、L. chagasi、L. mexicana、L. amazonensis、L. venezuelensis、L. tropica、L. major、L. aethiopica、L. (V.) braziliensis、L. (V.) guyanensis、L. (V.) panamensis、及びL. (V.) peruvianaなどのLeishmania種)が挙げられる。
動物に安全に送達可能な量の上限に近づく薬剤の量まで)、それを受け入れる多数のラットを必要とすることとなり、また、異なる処方及び経路での薬剤の送達を伴ってもよい。候補薬は、単独で投与することができ、又は、特に組み合わせによる薬剤の投与が相乗的な効果をもたらし得る場合には、2種又は3種以上を組み合わせて投与することもできる。
上記のラットモデル、及び/又は当該ラット中で増殖し及びそこから集取された異種肝細胞は、低分子、生物学的製剤、環境上の若しくは生物学上の毒物又は遺伝子導入系などの、任意の薬理化合物による遺伝発現の変質を、かかる肝細胞中で評価するために用いることができる。
本願記載の方法の一部の実施形態において、ラットは、異種肝細胞の移植に先立って、ウロキナーゼをコードするベクターを投与される。ウロキナーゼの異所的発現は、肝細胞の死を誘発して、それに続く肝臓の再生を促進し、そのために、肝細胞の生着効率を補助することができる(Lieberら、 Proc Natl Acad Sci USA
92:6210〜6214、1995)。
形態において、ウロキナーゼは、改変された、分泌されたものではないウロキナーゼの形態である(米国特許第5,980,886号を参照のこと。)。動物中でのウロキナーゼの発現に好適な任意の型のベクターが考えられる。かかるベクターとしては、プラスミドベクター又はウイルスベクターが挙げられる。好適なベクターとしては、それらに限定されないが、DNAベクター、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、疑似型レトロウイルスベクター、AAVベクター、テナガザル類人猿白血病ベクター、VSV−Gベクター、VL30ベクター、リポソーム媒介ベクター、及びその他が挙げられる。1つの実施形態において、ウイルスベクターは、アデノウイルスベクターである。アデノウイルスベクターは、任意のアデノウイルス血清型(それらに限定されないが、Ad2及びAd5など)などの、任意の適当なアデノウイルスに由来することができる。アデノウイルスベクターは、第1世代、第2世代、第3世代及び/又は第4世代のアデノウイルスベクター又は情弱なアデノウイルスベクターとすることができる。非ウイルスベクターは、種々の構造の、プラスミド、リン脂質又はリポソーム(カチオン系及びアニオン系)によって構成されることができる。他の実施形態において、ウイルスベクターはAAVベクターである。AAVベクターは、本技術分野において公知の任意の好適なAAVベクターとすることができる。
AAV−rFAH:PGK−NEOヌルターゲッティングベクターの作成及びFAH KOラットES細胞の作製
ラットFAH KO構築物は、FAH遺伝子のエキソン3を標的とする。ラットES細胞ゲノムDNAを、ターゲティング構築物のための5’及び3’FAH相同性領域を作成するために用いた。エキソン3の上流1.5kbのフォワードプライマー(イントロン1〜2、表1)、及びFAH遺伝子のエキソン3内54bpで終える終止コドンを含むリバースプライマー(配列番号1、図1)を用いて、5’FAH相動性領域を作成した。エキソン3内の90bpで開始し、イントロン4〜5内で終えるフォワードプライマー(1.5kb、表1)を用いて3’FAH相同性領域を作成した。2つの1.5kbのPCR産物をクローン化し、配列決定し、PGK:NEOセレクションカセットに結合し、合計4.7kbとなった(図2)。ターゲッティングカセットのヌクレオチド配列を配列番号2として、本願に示す。
クローンを選択し、組換えAAVを作成した。AAV−rFAH:PGK−NEO構築物を内部反復配列が未変化であることについて確認し、配列決定した後、AAVの作製に用いた。
ahプローブを用いたサザンブロットと併せて示す。標的としない及び標的とした対立遺伝子の両方が視覚化され、予想されたバンドの大きさを有する。これにより、クローン11、15、及び18中のラットFah座位の適切なターゲッティングが行われたことが確認される。
FAH KOラットの作成及びヒト肝細胞の移植
FAH KO ES細胞をラット胚盤胞に注射し、次にこれをE3.5偽妊娠SDラットに移植することによって、FAH KOラットを作成した。これらのラットからのキメラの後代を繁殖させて、ジャームライントランスミッションによりヘテロ接合性のFAH
KOラットを作成する。次に、ヘテロ接合体の雄と雌をさらに繁殖させてFAHノックアウトラットを作成する。FAH遺伝子の欠失により、肝臓障害の誘発が可能になり、移植されたヒト肝細胞による、高いレベルでの肝臓の生着及び再増殖を促進する。
Il2rg構築物の作成
ラットIl2rg構築物は、Il2rg遺伝子のエキソン3を標的とする。ラットES細胞ゲノムDNAを、ターゲティング構築物のための5’及び3’Il2rg相同性領域を作成するために用いた。エキソン3の上流1.46kbのフォワードプライマー(表2)、及びIl2rg遺伝子のエキソン3内側40bpで終える終止コドンを含むリバースプライマーを用いて、5’Il2rg相同性領域を作成した。エキソン3の40bpを含み、エキソン6内で終えるフォワードプライマー(1.5kb、表2)を用いて3’Il2rg相同性領域を作成した。2つの1.5kbのPCR産物をクローン化し、配列決定し、PGK:NEOセレクションカセットに結合し、実施例1において述べたFAH構築物と類似の合計4.7kbとなった。構築物を配列決定し、ウイルス作製に用いた。
ヒト化マウス由来の肝細胞の灌流及び分離
この実施例においては、ヒト肝細胞を、ヒト肝細胞を再増殖された遺伝子組換えマウス(FRG KOマウス)から分離した。マウスから分離したヒト肝細胞は、実施例5に記載される研究に用いた。
4×200μLの、FACS分析に用いる細胞懸濁液を1.5mLのミクロ管に分注した(各管は約400,000個の細胞を含んでいた。)。次に、以下の一次抗体を各管に添加した:#1=なし、負の対照;#2=2μLのHLA ABC;#3=2μLのOC2−2F8及び2μLのOC2−2G9;及び#4=2μLのHLA ABC、2μLのOC2−2F8及び2μLのOC2−2G9。
ヒト肝細胞の免疫不全ラットへの生着
ラットにおいて、部分的肝切除を用いずに肝臓のヒト化が成功裡に試みられた例はない。この実施例においては、ヌード(RNU)ラットにAd:uPaを注射し、アナキンラを含むヒト肝細胞を移植し、FK506による治療を行うことにより、部分的肝切除を行わずに、ヒト肝細胞の再増殖を行った。
おいて12と70ng/mLの間の範囲の陽性であった。1つの全血試料(#33)の試験が、ヒトアルブミンについて220ng/mLで陽性であった。ラットの体重を再測定し、+免疫抑制のラットは、それに相対するラットに比較して著しく小さいことが判明し、そのために、FK506の投与を1日おきに変更した。
Fah欠損ラット
高度に保護されたFah遺伝子における変異を有するラット(Sprague Dawley系)を、内在性のRattus norvegicus Fah遺伝子エキソン3配列(配列番号21、図8)を標的とするために設計された転写活性化因子様エフェクタヌクレアーゼ(TALEN)を用いて作成した。図8の配列の下線部は、逆DNA鎖上の、TALENヘテロ二量体に媒介される開裂が起こる小文字の配列によって分離された、2つのTALEN単量体の標的結合配列である。Dahl SS(SS、SS/JrHsdMcwi)及びSprague Dawley(SD、SD/Crl)由来の雄のラット胚の前核を、最終濃度が10ng/μLの、2種の、生体外で転写された、それぞれのTALEN単量体をコードするmRNAの等モル混合物と共に、標準的な方法で微量注入することにより、以前に報告されたような(Geurts, A.M.ら、Generation of gene−speshifwic mutated rats using zinc−finger nucleases. Methods Mol Biol 597、211〜25 (2010))、Surveyor Nuclease Mutation Detectionキット(Transgenomic, Inc)を用いた、Fahゲノムにおける推定上の破壊的変異を有する3種のファウンダの同定に至った。
Fah−m3)。Fah−m1(6bp欠失)及びFah−m2(20bp欠失)はSSにおいて発生し、一方、Fah−m3(1bp欠失)は、SDラット系遺伝的背景において同定された。2種の変異(Fah−m1及びFah−m2)は、遺伝子転写物中において、それぞれセリン69又はグリシン73の後の天然の読み取り枠をシフトするフレームシフト、及び、それぞれアミノ酸91及び120の後の読み取り枠中への終止コドンの挿入を介するタンパク質生成物のトランケーションを起こす。Fah−m1変異は、3つのアミノ酸の喪失(メチオニン71−グリシン72−リジン73)及びイソロイシン残基の挿入(図9、配列番号22〜25)を引き起こす。これらのファウンダから、ヘテロ接合保有体の戻し交配及び相互交配により、3つのコロニ(SS−Fah−m1、SS−Fah−m2及びSS−Fah−m3)が形成される。
Claims (77)
- ゲノムが、Fah遺伝子における破壊に対してホモ接合であり、前記破壊が機能的FAHタンパク質発現の低下及び肝機能を減退させる、遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記破壊が、Fah遺伝子における挿入、欠失、又は1つ若しくは2つ以上の点変異である、請求項1に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記破壊が、挿入であって、前記挿入が終止コドン、選択マーカー、又はその両者を含む、請求項1又は2に記載の遺伝子組み換Fah欠損ラット。
- 前記破壊が、Fah遺伝子のエキソン3内である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記ラットが、免疫抑制である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記免疫抑制が、1種又は2種以上の免疫抑制剤投与の結果である、請求項5に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記1種又は2種以上の免疫抑制剤が、FK506、シクロスポリンA、フルダラビン、マイコフェノレート、プレドニゾン、ラパマイシン、アザチオプリン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項6に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記免疫抑制が、機能的免疫細胞の発生を抑制する1種又は2種以上の遺伝子変異の結果である、請求項5に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記1種又は2種以上の遺伝子変異が、Rag1欠損、Rag2欠損、Il2rg欠損、SCID、Sirp−αhum/hum、ヌード、パーフォリンノックアウト、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項8に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記1種又は2種以上の遺伝子変異が、Rag2遺伝子の遺伝子変異又はIl2rg遺伝子の遺伝子変異を含み、前記遺伝子変異が機能的RAG−2タンパク質又はIL−2Rγタンパク質の発現を低下させる、請求項8に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記ラットが、移植された異種肝細胞を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記異種肝細胞が、犬、豚、馬、ウサギ、マウス、マーモセット、ウッドチャック、非ヒト霊長類、及びヒトからなる群より選択される哺乳動物由来の哺乳類肝細胞である、請求項11に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記ラットが、移植されたヒト肝細胞を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 前記ラットが、増殖したヒト肝細胞を含み、肝機能が前記ラット内で回復する、請求項1〜13に記載のいずれか一項の遺伝子組換えFah欠損ラット。
- 異種肝細胞を、第1の、請求項1〜10に記載のいずれか一項に記載の遺伝子組換えF
ah欠損ラットに移植するステップと、前記異種肝細胞を増殖させ、それにより生体内で前記異種肝細胞を増殖させるステップと、を含む、生体内におけるヒト肝細胞の増殖方法。 - 前記異種肝細胞が、第1のFah欠損ラットの肝動脈、脾臓又は門脈への注射により移植される、請求項15に記載の方法。
- 第1のFah欠損ラットに移植された前記異種肝細胞が、分離されたヒト肝細胞である、請求項15〜16に記載のいずれか一項の方法。
- 前記ヒト肝細胞が、第1のFah欠損ラットに移植する前に、ヒト化された非ヒト哺乳動物の肝臓から分離される、請求項17に記載の方法。
- 前記非ヒト哺乳動物が、FRG KOマウスである、請求項18に記載の方法。
- 前記異種肝細胞が、第1のFah欠損ラット中で、少なくとも約2週間増殖される、請求項15〜19に記載のいずれか一項の方法。
- 前記異種肝細胞を移植する前に、第1のFah欠損ラットに急性の肝臓障害を誘発させるステップをさらに含む、請求項15〜20に記載のいずれか一項の方法。
- 前記異種肝細胞を移植する前に、第1のFah欠損ラットにウロキナーゼをコードするベクターを投与するステップをさらに含む、請求項15〜20に記載のいずれか一項の方法。
- 前記ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項22に記載の方法。
- 前記ベクターが、前記異種肝細胞を移植する約24〜48時間前に投与される、請求項22〜23に記載のいずれか一項の方法。
- 前記異種肝細胞を移植する前に、第1のFah欠損ラットに、2−(2−ニトロ−4−トリフルオロ−メチル−ベンゾイル)−1,3シクロヘキサンジオン(NTBC)を、肝臓の機能障害を防止するために十分な用量で投与するステップをさらに含む、請求項15〜24に記載のいずれか一項の方法。
- 前記異種肝細胞を移植後の少なくとも約2日間、第1のFah欠損ラットにNTBCを投与するステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 肝細胞移植後の約2日後に、NTBC投与を中止する、請求項25又は26に記載の方法。
- NTBCが、第1のFah欠損ラットに、1日当たり約0.5mg/kg〜約35mg/kgの用量で投与される、請求項25又は26に記載の方法。
- NTBCが、第1のFah欠損ラットに、1日当たり約20mg/kgの用量で投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記異種肝細胞を移植する少なくとも約2日前に、第1のFah欠損ラットに、1種又は2種以上の免疫抑制剤が投与されるステップをさらに含む、請求項15〜29に記載のいずれか一項の方法。
- 第1のFah欠損ラットから、増殖した異種肝細胞を集取するステップをさらに含む、請求項15〜30に記載のいずれか一項の方法。
- 前記集取した異種肝細胞を、連続する移植により増殖させるステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記連続する移植が、
第1のFah欠損ラットから、増殖した異種肝細胞を集取するステップと、
第1のFah欠損ラットから集取した増殖した異種肝細胞を、第2の、請求項1〜10のいずれか一項に記載のFah欠損ラットに移植するステップと、
前記異種肝細胞を増殖させ、それにより生体内で異種肝細胞を増殖させるステップと、を含む、請求項32に記載の方法。 - 第1のFah欠損ラットから、生物学的試料を採取するステップをさらに含む、請求項15〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、血液、尿、細胞、及び/又は組織の試料である、請求項34に記載の方法。
- 分離されたヒト肝細胞であって、前記ヒト肝細胞はヒト化されたFah欠損ラットの肝臓から分離される、ヒト肝細胞。
- Fah遺伝子における破壊を含む、分離されたラット胚性幹細胞。
- 第1の免疫不全ラットに異種肝細胞を移植するステップと、前記異種肝細胞を増殖させ、それにより生体内で異種肝細胞を増殖させるステップを含む、生体内における異種肝細胞の増殖方法。
- 前記ラットの免疫不全が、遺伝子変異、免疫抑制、又はそれらの組み合わせに起因する、請求項38に記載の方法。
- 前記免疫不全が、機能的免疫細胞の発生を抑制する1種又は2種以上の遺伝子変異に起因する、請求項38に記載の方法。
- 前記1種又は2種以上の遺伝子変異が、Rag1欠損、Rag2欠損、Il2rg欠損、SCID、Sirp−αhum/hum、ヌード、パーフォリンノックアウト、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記異種肝細胞が、第1の免疫不全ラットの肝動脈、脾臓又は門脈への注射により移植される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の免疫不全ラットに移植された前記異種肝細胞が、分離されたヒト肝細胞である、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト肝細胞が、第1の免疫不全ラットに移植する前に、ヒト化された非ヒト哺乳動物の肝臓から分離される、請求項43に記載の方法。
- 前記非ヒト哺乳動物が、FRG KOマウスである、請求項44に記載の方法。
- 前記異種肝細胞が、第1の免疫不全ラット中で、少なくとも約2週間増殖される、請求項38〜45に記載のいずれか一項の方法。
- 前記異種肝細胞を移植する前に、第1の免疫不全ラットに急性の肝臓障害を誘発させるステップをさらに含む、請求項38〜46に記載のいずれか一項の方法。
- 前記異種肝細胞を移植する前に、第1の免疫不全ラットにウロキナーゼをコードするベクターを投与するステップをさらに含む、請求項38〜46に記載のいずれか一項の方法。
- 前記ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項48に記載の方法。
- 前記ベクターが、前記異種肝細胞を移植する約24〜48時間前に投与される、請求項48〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の免疫不全ラットから、増殖した異種肝細胞を集取するステップをさらに含む、請求項38〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記集取した異種肝細胞を、連続する移植により増殖させるステップをさらに含む、請求項51に記載の方法。
- 前記連続する移植が、
第1の免疫不全ラットから、増殖した異種肝細胞を集取するステップと、
第1の免疫不全ラットから集取した増殖した異種肝細胞を、第2の免疫不全ラットに移植するステップと、
前記異種肝細胞を増殖させ、それにより生体内で異種肝細胞を増殖させるステップと、を含む、請求項52に記載の方法。 - 第1の免疫不全ラットから、生物学的試料を採取するステップをさらに含む、請求項38〜51に記載のいずれか一項の方法。
- 移植され、増殖したヒト肝細胞を含む肝臓を有する免疫不全ラット。
- 前記ラットの免疫不全が、遺伝子変異、免疫抑制、又はそれらの組み合わせに起因する、請求項55に記載の免疫不全ラット。
- 前記免疫不全が、Rag1欠損、Rag2欠損、Il2rg欠損、SCID、Sirp−αhum/hum、ヌード、パーフォリンノックアウト、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される1種又は2種以上の遺伝子変異に起因する、請求項56に記載の免疫不全ラット。
- 前記ラットがヌードラットである、請求項55に記載の免疫不全ラット。
- ゲノムがFah遺伝子における破壊を含む、遺伝子組換えラット。
- 異種肝細胞を、肝不全を有するラットに移植するステップであって、前記肝不全が、チロシン異化経路における酵素の機能、活性、又は発現の低下を含むステップと、
前記異種肝細胞を増殖させ、それにより生体内で異種肝細胞を増殖させるステップと、を含む、生体内における異種肝細胞の増殖方法。 - 前記異種肝細胞が、分離されたヒト肝細胞である、請求項60に記載の方法。
- 前記酵素が、フマリルアセトアセテート加水分解酵素、チロシンアミノ基転移酵素、4−ヒドロキシフェニルピルベート二原子酸素添加酵素、ホモゲンチジン酸1,2−二原子酸素添加酵素、マレイルアセトアセテート異性化酵素、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項60〜61に記載のいずれか一項の方法。
- 前記ラットが、ゲノムが、フマリルアセトアセテート加水分解酵素、チロシンアミノ基転移酵素、4−ヒドロキシフェニルピルベート二原子酸素添加酵素、ホモゲンチジン酸1,2−二原子酸素添加酵素、及び/又はマレイルアセトアセテート異性化酵素をコードする遺伝子においてホモ接合破壊を含む遺伝子組換えラットである、請求項60に記載の方法。
- 前記ラットが、免疫抑制である、請求項60〜63に記載のいずれか一項の方法。
- (i)肝不全を有する遺伝子組換えラットに候補薬を投与するステップであって、前記肝不全がチロシン異化経路における酵素の機能、活性、又は発現の低下を含み、前記ラットが増殖したヒト肝細胞を含むステップと、
(ii)候補薬の肝臓疾患に対する効果を評価するステップであって、1つ又は2つ以上の肝臓疾患の兆候又は症候における改善が、前記候補薬が前記肝臓疾患の治療に有効であることを示すステップと、
を含む、ヒトの肝臓疾患の治療に有効な薬剤を選択する方法。 - 前記酵素が、フマリルアセトアセテート加水分解酵素、チロシンアミノ基転移酵素、4−ヒドロキシフェニルピルベート二原子酸素添加酵素、ホモゲンチジン酸1,2−二原子酸素添加酵素、マレイルアセトアセテート異性化酵素、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項65に記載の方法。
- 前記ヒトの肝臓疾患がヒトの肝臓に対する病原体による感染症であり、前記ラットが前記肝臓に対する病原体に感染しており、前記方法が、
候補薬の前記肝臓の感染症に対する効果を評価するステップであって、前記肝臓に対する病原体の感染負荷が、候補薬の投与前のラットにおける感染負荷に対して減少することが、当該候補薬が肝臓に対する病原体による感染症の治療に対して有効であることを示すステップをさらに含む、請求項65に記載の方法。 - 前記感染負荷が、前記ラットから得た試料中の病原体の力価を測定することにより決定される、請求項67に記載の方法。
- 前記感染負荷が、前記ラットから得た試料中の病原体特異性の抗原を測定することにより決定される、請求項67に記載の方法。
- 前記感染負荷が、前記ラットから得た試料中の病原体特異性の核酸分子を測定することにより決定される、請求項67に記載の方法。
- 前記肝臓に対する病原体が、肝臓指向性ウイルスである、請求項67〜70に記載のいずれか一項の方法。
- 前記肝臓指向性ウイルスが、HBV又はHCVである、請求項71に記載の方法。
- 前記ヒトの肝臓疾患が肝硬変であり、前記ラットが、マウスにおいて肝硬変の発生を誘
発する化合物を投与されており、前記方法が、
ラットにおける、少なくとも1つの肝硬変の診断マーカーに対する候補薬の効果を評価するステップであって、前記少なくとも1つの肝硬変の診断マーカーが、AST、ALT、ビリルビン、アルカリホスファターゼ及びアルブミンから選択され、候補薬の投与前のラットに対して、ラットにおけるAST、ALT、ビリルビン若しくはアルカリホスファターゼが減少する、又はアルブミンが増加することが、当該候補薬が肝硬変の治療に対して有効であることを示すステップをさらに含む、請求項65に記載の方法。 - 前記ヒトの肝臓疾患が、肝細胞癌(HCC)であり、前記ラットが、ラットにおいてHCCの発生を誘発する化合物を投与されていた、又は悪性ヒト肝細胞を移植されていたかであり、前記方法が、
ラットにおけるHCCに対する候補薬の効果を評価するステップであって、ラットにおける腫瘍の成長又は腫瘍の大きさが、候補薬の投与前のマウスに対して減少することが、当該候補薬がHCCの治療に対して有効であることを示すステップをさらに含む、請求項65に記載の方法。 - (i)肝不全を含む遺伝子組換えラットに生体異物を投与するステップであって、前記肝不全が、チロシン異化経路における酵素の機能、活性、又は発現の低下を含み、前記ラットが、増殖したヒト肝細胞を含むステップと、
(ii)ラットにおける、少なくとも1つの肝機能のマーカーを測定するステップであって、前記少なくとも1つの肝機能の診断マーカーが、AST、ALT、ビリルビン、アルカリホスファターゼ及びアルブミンから選択され、前記外来の試剤の投与前のラットに対して、ラットにおいてAST、ALT、ビリルビン若しくはアルカリホスファターゼが増加する、又はアルブミンが減少することが、当該外来の試剤が、毒性を有することを示すステップと、
をさらに含む、生体内での、ヒト肝細胞に対する生体異物の影響の評価方法。 - 前記酵素が、フマリルアセトアセテート加水分解酵素、チロシンアミノ基転移酵素、4−ヒドロキシフェニルピルベート二原子酸素添加酵素、ホモゲンチジン酸1,2−二原子酸素添加酵素、マレイルアセトアセテート異性化酵素、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項75に記載の方法。
- 前記生体異物が、知られた毒性物質又は毒性が疑われる物質である、請求項75〜76のいずれか一項に記載の方法。
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