JP2014522239A - 中和プロラクチン受容体抗体Mat3およびそれらの治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトおよびマウスPRLRを機能的にブロックすることができる一群の抗体を単離するために、scFvフラグメントとFabフラグメントをそれぞれ発現する2つのフォーマットの、Bioinvent製のn−CoDeR(登録商標)と呼ばれる合成ヒト抗体ファージディスプレイライブラリー(Soederlind et al, 2000, Nature BioTechnology. 18, 852-856)を、並行して調べた。scFv選択またはFab選択に使用したターゲットは、ビオチン化変異体(NHS−LCビオチン、Pierce)および非ビオチン化変異体として適用したヒトPRLRの可溶性ECD(配列番号12のアミノ酸位置1〜210)およびマウスPRLRの可溶性ECD(配列番号13のアミノ酸位置1〜210)、ならびにPRLRを発現するヒト乳がん細胞株T47Dであった。
本発明の抗体は、ここに提供する具体的ペプチド配列に限定されない。むしろ、本発明はこれらのポリペプチドの変異体も包含する。本開示ならびに従来から利用できる技術および参考文献を参照して、当業者は、本明細書に開示する抗体の機能的変異体を製造し、試験し、利用することができ、それと同時に、PRLRに結合し、PRLRを機能的にブロックする能力を有する変異体が、本発明の範囲に包含されることを理解するであろう。
本明細書に記載する抗体ペプチド配列の全体的分子構造を保存しているポリペプチド変異体を作製することができる。個々のアミノ酸の性質を考えれば、いくつかの合理的な置換が、当業者にはわかるだろう。アミノ酸置換、すなわち「保存的置換」は、例えば、関与する残基の極性、電荷、溶解度、疎水性、親水性、および/または両親媒性の類似性に基づいて行うことができる。
a.HCDR1のアミノ酸配列は、8個のアミノ酸のうち少なくとも7個において配列番号:5と同一である、
b.HCDR2のアミノ酸配列は、19個のアミノ酸のうち少なくとも14個、より好ましくは19個のアミノ酸のうち19個、より好ましくは19個のアミノ酸のうち16個、より好ましくは19個のアミノ酸のうち17個、またはさらにより好ましくは19個のアミノ酸のうち18個において配列番号:6と同一である、
c.HCDR3のアミノ酸配列は、11個のアミノ酸のうち少なくとも8個、より好ましくは11個のアミノ酸のうち9個、またはさらにより好ましくは11個のアミノ酸のうち10個において配列番号:7と同一である、
d.LCDR1のアミノ酸配列は、14個のアミノ酸のうち少なくとも12個、またはより好ましくは14個のアミノ酸のうち13個において配列番号:8と同一である、
e.LCDR2のアミノ酸配列は、7個のアミノ酸のうち少なくとも4個、より好ましくは7個のアミノ酸のうち5個、またはさらにより好ましくは7個のアミノ酸のうち6個において配列番号:9と同一である、
f.LCR3のアミノ酸配列は、12個のアミノ酸のうち少なくとも11個において配列番号:10と同一である。
本発明は本発明の抗体をコードするDNA分子にも関係する。これらの配列には、配列番号3および4に示すDNA分子が含まれるが、これらに限るわけではない。
a.Tm=69.3+0.41(G+C)%
b.二重鎖DNAのTmは、ミスマッチ塩基対の数が1%増加するごとに1℃低下する。
c.(Tm)μ2−(Tm)μ1=18.5log10μ2/μ1
式中、μ1およびμ2は2つの溶液のイオン強度である。
本発明の範囲に包含されるさらにもう一種類のDNA変異体は、それらがコードする産物を基準にして記述することができる。これらの機能的に等価な遺伝子は、遺伝暗号の縮重ゆえに、配列番号1および2に見いだされるものと同じペプチド配列をコードするという事実を特徴とする。
本発明はさらに、本発明のヌクレオチド配列の1つ以上を含む組換えDNAコンストラクトも提供する。本発明の組換えコンストラクトは、プラスミド、ファージミド、ファージまたはウイルスベクターなどのベクターと一緒に使用され、そこに本発明の抗体をコードするDNA分子が挿入される。
細菌での使用に役立つ発現ベクターは、所望のタンパク質をコードする構造DNA配列を、適切な翻訳開始シグナルおよび翻訳終結シグナルと共に、機能的プロモーターに対して作動可能な読み枠(reading phase)で挿入することによって構築される。ベクターは、ベクターの維持が保証されるように、また所望であれば、宿主内での増幅がもたらされるように、1つ以上の表現型選択可能マーカーと複製起点とを含むであろう。形質転換に適した原核宿主には、大腸菌(E. coli)、枯草菌(Bacillus subtilis)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、およびシュードモナス(Pseudomonas)属、ストレプトミセス(Streptomyces)属、およびスタフィロコッカス(Staphylococcus)属のさまざまな種が含まれる。
哺乳類宿主細胞発現のための好ましい調節配列には、哺乳類細胞における高レベルのタンパク質発現を指示するウイルス要素、例えば、サイトメガロウイルス(CMV)(CMVプロモーター/エンハンサー)、シミアンウイルス40(SV40)(例えばSV40プロモーター/エンハンサー)、アデノウイルス(例えばアデノウイルス主要後期プロモーター(AdMLP))およびポリオーマ由来のプロモーターおよび/またはエンハンサーが含まれる。ウイルス調節要素のさらなる説明およびその配列については、例えばStinskiによるU.S.5,168,062、BellらによるU.S.4,510,245、およびSchaffner et alによるU.S.4,968,615を参照されたい。組換え発現ベクターは複製起点および選択可能マーカーも含むことができる(例えばAxel et al.によるU.S.4,399,216、4,634,665およびU.S.5,179,017を参照されたい)。適切な選択可能マーカーには、そのベクターが導入されている宿主細胞にG418、ハイグロマイシンまたはメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与する遺伝子が含まれる。例えばジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)遺伝子は、メトトレキサートに対する耐性を付与し、neo遺伝子はG418に対する耐性を付与する。
子宮内膜症は、子宮内膜組織(腺および間質)が子宮腔外に存在することを特徴とする良性エストロゲン依存性婦人科障害である。子宮内膜症病変は主として骨盤腹膜上、卵巣内および直腸膣中隔内に見いだされる(Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 24:235-238, 1997)。子宮内膜症はしばしば不妊および月経困難症などの疼痛症状を伴う。また、多くの患者は自己免疫疾患を患っている(Hum. Reprod. 17(19):2715-2724, 2002)。内性子宮内膜症とも呼ばれている子宮腺筋症は、子宮に制限された子宮内膜症の亜型(subform)をいう。子宮腺筋症の場合、子宮内膜腺は子宮筋層および子宮壁に浸潤する。
a)月経周期の分泌期後期において、健常女性の子宮内膜細胞はアポトーシス性になる。患者では、子宮内膜細胞のアポトーシスの程度が明確に低下している(Fertil. Steril. 69:1042-1047,1998)。それゆえに、患者では、逆行性月経によって腹膜腔中に流れ込んだ子宮内膜フラグメントが死なずにうまく移植性転移(implant)する確率が、健常女性より高い。
b)異所性子宮内膜フラグメントが腹膜内で移植性転移(implantation)に成功して、長期間にわたって生き残るには、新しい血管の形成が必要である(British Journal of Pharmacology, 149:133-135, 2006)。
c)患者は自己免疫疾患を患っており、したがって免疫系が損なわれている(Hum. Reprod. 17(19): 2002, 2715-2724, 2002)。このことから、無傷免疫応答−これは健常女性には存在するので−が、子宮内膜症病変の樹立の防止に役割を果たしているかもしれないという結論が導かれうる。
d)病変は成長する必要があり、したがって分裂促進刺激および成長因子の存在に依存する。
a)性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)類似体:卵巣エストラジオール合成の抑制をもたらし、その成長をエストラジオールの存在に決定的に依存している異所性子宮内膜移植性転移物(implant)の萎縮を誘発する。
b)アロマターゼ阻害剤:子宮内膜移植性転移物によるエストラジオールの局所的産生を阻害し、アポトーシスを誘発し、異所性子宮内膜フラグメントの増殖を阻害する。
c)選択的エストロゲン受容体モジュレーター:正常子宮内膜および異所性移植性転移物においてエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を有するので、移植性転移した異所性子宮内膜組織の萎縮をもたらす。
d)プロゲステロン受容体アゴニスト:正常および異所性子宮内膜細胞の増殖を阻害し、分化およびアポトーシスを誘発する。
e)併用経口避妊薬:現状を維持し、疾患の進行を防止し、異所性および正所性子宮内膜の萎縮を誘発する。
f)病変の外科的切除。
良性乳房疾患は、線維嚢胞性乳房疾患、線維腺腫、乳房痛、および大嚢胞(macrocyst)など、さまざまな症状を包含する。閉経前女性の30〜50%は線維嚢胞性乳房疾患を患っている(Epidemiol Rev 19:310-327, 1997)。女性の年齢に依存して、良性乳房疾患は異なる表現型で現れうる(J Mammary Gland Biol Neoplasia 10:325-335, 2005)。すなわち、正常乳房において小葉発達が起こる早期生殖相(15〜25歳)中は、良性乳房疾患は線維腺腫をもたらす。単一の巨大線維腺腫ならびに複数の腺腫が観察される。これらの線維腺腫は間質細胞および上皮細胞で構成され、小葉から生じる。成熟生殖相(25〜40歳)においては、各月経周期中に乳房が周期的変化を起こす。罹患女性には、周期的乳房痛と、その乳房中にいくつかの小結節を認められる。その後(35〜55歳)、正常乳房は退縮するのに対して、罹患乳房では、大嚢胞ならびに異型性を伴うおよび異型性を伴わない上皮過形成を観察することができる。増進した上皮細胞増殖を伴うこれらの形態の良性乳房疾患では、乳癌を発生するリスクが高まっている。このリスクは、増殖細胞画分に細胞異型性が存在する場合には、11%にまで達しうる(Zentralbl Gynaekol 119:54-58,1997)。60〜80歳の女性の25%も良性乳房疾患を患っており、エストロゲン補充療法(replacement therapy)または脂肪症(adiposity)は、閉経後も良性乳房疾患が持続する理由である(Am J Obstet Gynecol 154:161-179, 1986)。
ドーパミンアゴニストとしてのブロモクリプチンは、下垂体プロラクチン合成だけをブロックし、乳腺上皮細胞におけるプロラクチンの局所的合成はブロックしない。それゆえに、これは、上昇した全身性プロラクチンレベルに依拠する形態の乳房痛および良性乳房疾患にしか有効でない。ブロモクリプチンの主な副作用は、悪心、嘔吐、浮腫、低血圧、めまい、脱毛、頭痛、および幻覚である。
ダナゾールは、その抗性腺刺激活性(antigonadotrophic activity)によって良性乳房疾患に観察されるエストロゲン優位に対抗するアンドロゲン性プロゲスチンである。主な副作用は、月経不順、うつ病、ざ瘡、多毛症、声の低音化(voice deepening)、および顔面紅潮、ならびに体重増加である。
タモキシフェンは、乳房では抗エストロゲン活性を、また子宮ではエストロゲン活性を有する、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。主な副作用は、骨量減少および顔面紅潮などの閉経後症状、卵巣嚢胞、および子宮内膜癌である。
プロゲスチンは、下垂体性腺軸の抑制、排卵阻害およびエストロゲン枯渇によって良性乳房疾患を阻害する。エストロゲン枯渇は骨量減少および顔面紅潮などの閉経症状につながる。
この処置は、35歳より高齢の女性、喫煙者ならびに糖尿病患者および過体重患者には適応がない。
・全身性高プロラクチン血症(下垂体腺腫によるもの)
・局所的高プロラクチン血症(増殖する乳腺上皮細胞におけるプロラクチン合成によるもの)。局所的高プロラクチン血症は、上昇した血中プロラクチンレベルには移行しない;
・正常プロラクチンレベルの存在下で構成的に活性なPRLRシグナリング(活性化PRLR変異によるもの)
の結果でありうる。
・側枝形成および小葉腺胞発生をブロックする能力
・乳腺上皮細胞増殖を阻害する能力
・プロラクチンターゲット遺伝子elf5の発現を阻害する能力
について試験した。
雌性避妊のための現在のアプローチは、次のとおりである:
a)エストロゲンおよびプロゲスチンを含有する併用経口避妊薬。
プロゲストーゲン性コンポーネントは、視床下部−下垂体−性腺軸に対する負のフィードバックによって避妊効果を媒介する。エストロゲン性コンポーネントは、良好な出血制御を保証し、ターゲット細胞におけるプロゲステロン受容体の誘導によってゲスターゲン作用を増強する。
b)プロゲスチンだけを含有する子宮内器具(intrauterine device)。
局所的に放出されるプロゲスチンは、子宮内膜を着床抵抗性状態(implantation-resistant state)にする。また、頸管粘膜が精子細胞にとってほとんど不透過性になる。
c)プロゲスチン単独の丸剤およびインプラント。
プロゲスチンは、視床下部−下垂体−性腺軸に対する負のフィードバックによって排卵を阻害する。加えて、精子細胞に対する頸管粘膜の透過性が低下する。
d)エチニルエストラジオールおよびプロゲスチンを含有する腟内リング(vaginal ring)。
併用経口避妊薬の主な副作用は静脈血栓塞栓症(VTE)のリスクの上昇である。そのうえ、過体重の女性または喫煙女性は、狼蒼などの自己免疫疾患を患っている女性および35歳より高齢の女性と共に、経口併用避妊薬を使用することができない。
プロゲスチンのみを含有する子宮内器具およびインプラントは、機能障害性子宮出血をもたらしうる。
プロゲスチン単独の丸剤は、不規則な出血パターン、点状出血(spotting)、無月経を引き起こしうる。異所性妊娠のリスクが増加する。体重増加および骨密度の低下がさらなる副作用である。
腟内リングは、膣炎、白帯下または駆血(expulsion)をもたらしうる。
・この抗体は、喫煙女性、過体重の女性、および高齢女性に使用することができ、紅斑性狼瘡(lupus erythematodes)を患っている女性にも使用することができる(PRLR抗体は狼蒼の処置および腹部脂肪の減少にさえ有益であるかもしれない。すなわちPRLR欠損マウスは腹部脂肪が少なかった);
・このPRLR抗体はVTE(静脈血栓塞栓(venous thrombembolic)リスク)を上昇させない;
・併用経口避妊に使用されるエストロゲンおよびプロゲスチンとは対照的に、PRLR媒介シグナリングの中和は乳房上皮増殖の阻害につながり、妊性制御(fertility control)のためのホルモンアプローチとは対照的に、使用者を乳がんから防御することさえ考えられる。
プロラクチンは出産後の泌乳に関与する主要ホルモンである。これはPRLR欠損マウスの表現型によって立証される。ヘテロ接合マウスでさえ重度の泌乳障害を有し、その仔(offspring)に授乳することは全くできない(Frontiers in Neuroendocrinology 22:140-145, 2001)。
良性前立腺過形成(BPH)は、高齢男性において4番目によく見られる要医療状態(healthcare condition)である。前立腺の拡大は、≧50歳の男性の50%以上を冒す年齢依存的な進行性の状態である。BPHは、前立腺間質細胞および上皮細胞の過形成を特徴とし、それが、前立腺の尿道周囲領域における大きな離散的結節の形成をもたらして、尿道を圧迫する。したがって尿流障害はBPHの主要な結果の一つである。
a)α1−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト(例えばタムスロシン、アルフゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン)は下部尿路におけるBPH症状を緩和する。これらは、アルファ受容体が媒介する前立腺平滑筋の刺激をブロックすることによって、膀胱下尿道閉塞を減少させる。主な副作用は、血管拡張性有害事象、めまいおよび射精不全(ejaculation failure)である。
b)5α−レダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)
5α−レダクターゼ阻害剤は、前立腺におけるテストステロンの活性型であるジヒドロテストステロン(これは前立腺拡大の原因になる)の形成を防止する。主な副作用は勃起障害および性欲減退などの性機能障害である。
c)経尿道的前立腺切除術(TURP)
この外科的処置は高い手術合併症率(moribidity)を伴う。副作用は出血、失禁、狭窄形成、射精の消失、および膀胱穿孔である。
d)前立腺ステント留置術
適正な尿流量を保証するために、尿道の前立腺部分にステントが挿入される。主な副作用は、痂皮形成(encrustation)、尿路感染、およびステントの移動である。そのうえ、ステントは、何らかの経尿道的操作を行う前には除去する必要がある。
まだ子宮を有する閉経後女性における顔面紅潮を処置するために、エストロゲン(エストラジオールまたは結合型ウマエストロゲン=CEE)とプロゲスチン(例えば酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)、プロゲステロン、ドロスピレノン、レボノルゲストレル)との組合せが使用された。プロゲスチンは、エストラジオールで活性化された子宮上皮細胞増殖を阻害するために添加する必要がある。しかし、プロゲスチンの添加は乳腺上皮細胞増殖を増加させる。正常乳腺上皮細胞とがん性乳腺上皮細胞はどちらも、併用エストロゲン+プロゲスチン処置に対して、増殖をもって応答するので、CEE+MPA処置後には、乳がんの相対的リスクが増加していることがわかった(JAMA 233:321-333;2002)。
脱毛の処置は今なお未充足ニーズである。頭髪は周期的に成長する。すなわち、成長期(anagen phase)は活発な毛髪の成長を特徴とし、退行期(catagen phase)は退縮を示し、その後に休止期(telogen phase)(休眠期(resting))が続く。脱落期(exogen phase)(死んだ毛髪の遊離)は、休止期の最後と一致する。脱毛は、いずれかの時期における毛髪成長障害の結果でありうる。
PRLRがヒト乳癌において過剰発現されること(J Clin Endocrinol Metab 83:667-674,1998)、およびPRL−PRLR相互作用とのネガティブな干渉が乳癌処置に対するポジティブな影響を有し得る(Int. J. Cancer: 55(5): 712-721, 1993)が示唆されている。典型的には、血漿プロラクチンレベルが乳癌の危険性と相関する証拠がある(Cancer Lett 243:160-169,2006)。タモキシフェン耐性乳癌を有する患者において、進行性疾患の発生は、プロラクチン血漿レベルと相関する(Eur J Surg Oncol 20:118-121,1994)。プロラクチンを過剰発現するトランスジェニックマウスは、乳癌を発生しやすい(J Clin Invest 100:2744-2751,1997)。
本明細書にいうターゲット抗原ヒト「PRLR」は、配列番号12のアミノ酸位置1〜210と実質的に同じアミノ酸配列を、その細胞外ドメインに有するヒトポリペプチド、ならびにその天然の対立遺伝子(allelic)および/またはスプライス変異体を指す。本明細書にいう「PRLRのECD」は、上述のアミノ酸によって表されるPRLRの細胞外部分を指す。加えて、ターゲットヒトPRLRは、Paul Kellyが記載した活性化変異I146Lなどといった変異型の受容体も包含する(Proc Natl Acad Sci U S A.105(38):14533-14538,2008;および口頭発表(oral communication)、トリノ(Turin)、2007)。
治療法は、本発明によって考えられる抗体の治療有効量を、処置を必要とする対象に投与することを伴う。「治療有効」量とは、本明細書においては、単回投与として、または複数回投与レジメンに従って、単独で、または他の薬剤との組み合わせで、対象の処置区域におけるPRLR陽性細胞の増殖をブロックするのに十分な量であって、有害な状態の軽減につながるが、毒物学的には認容できるような、抗体の量と定義される。対象は、ヒトまたは非ヒト動物(例えばウサギ、ラット、マウス、サル、または他の下等霊長類)であることができる。
本発明は、PRLR抗体を含みうる医薬組成物であって、単独で、または安定化化合物などの少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせて、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、および水などといった(ただしこれらに限るわけではない)滅菌生体適合性医薬担体に入れて投与することができる、医薬組成物にも関係する。これらの分子はいずれも、患者に単独で、または他の薬剤、薬物もしくはホルモンと組み合わせて、医薬組成物として投与することができ、医薬組成物では、賦形剤または医薬上許容される担体と混合される。本発明のある実施形態では、医薬上許容される担体は医薬的に不活性である。
本発明はさらに、上述した本発明組成物の成分の1つ以上が充填された1つ以上の容器を含む医薬パック(pharmaceutical pack)およびキットに関する。そのような容器には、医薬または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府当局によって指示された形式で、当局によるヒト投与用製品の製造、使用または販売の認可を反映した告知書(notice)を、添付することができる。
本発明の医薬組成物は、当技術分野においてよく知られている方法で、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成(dragee-making)、研和(levigating)、乳化、カプセル化、捕捉(entrapping)または凍結乾燥プロセスなどによって、製造することができる。
本発明における使用に適した医薬組成物には、その活性成分が、意図する目的、すなわちPRLR発現を特徴とする特定の疾患状態の処置を達成するのに有効な量で含まれている組成物が含まれる。有効量の決定は、当業者の能力の範囲で十分に可能である。
配列番号:2は、Mat3のVLのアミノ酸配列を示す。
配列番号:3は、Mat3のVHの核酸配列を示す。
配列番号:4は、Mat3のVLの核酸配列を示す。
配列番号:5は、Mat3のHCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号:6は、Mat3のHCDR2の核酸配列を示す。
配列番号:7は、Mat3のHCDR3の核酸配列を示す。
配列番号:8は、Mat3のLCDR1の核酸配列を示す。
配列番号:9は、Mat3のLCDR2の核酸配列を示す。
配列番号:10は、Mat3のLCDR3の核酸配列を示す。
配列番号:11は、Fc−Hisに融合したカニクイザルおよびアカゲザルPRLRの細胞外ドメインのアミノ酸配列を示す。
配列番号:12は、ヒトECD_PRLRのアミノ酸位置1−210、S1ドメイン1−100(S1ドメイン コンストラクト1−102)、S2ドメイン101−210を示す。
配列番号:13は、マウスECD_PRLR、アミノ酸位置1−210を示す。
配列番号:14は、Novartis(WO2008/22295)におけるHE06642のVHのアミノ酸配列を示す。
配列番号:15は、Novartis(WO2008/22295)におけるHE06642のVLのアミノ酸配列を示す。
配列番号:16は、Novartis(WO2008/22295)におけるHE06642のVHの核酸配列を示す。
配列番号:17は、Novartis(WO2008/22295)におけるHE06642のVLの核酸配列を示す。
中和プロラクチン受容体抗体および非特異的対照抗体によるBaF3細胞(ヒトプロラクチン受容体を安定にトランスフェクトしたモノクローナル細胞)のプロラクチン誘発性増殖の阻害
中和PRLR抗体のインビトロ効力を解析するために、BaF3細胞のプロラクチン活性化細胞増殖の阻害を使用した。細胞にヒトPRLRを安定にトランスフェクトし、2mMグルタミンを含有するRPMI中、10%FCSおよび10ng/mlのヒトプロラクチンの存在下で、通常培養した。1%FCSを含有するプロラクチン非含有培地中で6時間の飢餓処理(starvation)後に、細胞を96ウェルプレートに、1ウェルあたり25000細胞の密度で播種した。細胞を35ng/mlのプロラクチンで刺激し、一連の用量(increasing doses)の中和PRLR抗体と共に、2日間インキュベートした。CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を使って細胞増殖を分析した。プロラクチン刺激細胞成長の阻害に関する用量応答曲線を作成し、IC50値を算出した。陰性対照として、非特異的対照抗体による刺激を使用した。抗体Mat3を、抗体HE06.642との比較において試験した(両方ともIgG1フォーマットであった)(図9)。
中和プロラクチン受容体抗体および非特異的対照抗体によるBaF3細胞(マウスプロラクチン受容体を安定にトランスフェクトしたモノクローナル細胞)のプロラクチン誘発性増殖の阻害
中和PRLR抗体のインビトロ効力を解析するために、Ba/F3細胞のプロラクチン活性化細胞増殖の阻害を使用した。細胞にマウスPRLRを安定にトランスフェクトし、2mMグルタミンを含有するRPMI中、10%FCSおよび10ng/mlのヒトプロラクチンの存在下で、通常培養した。1%FCSを含有するプロラクチン非含有培地中で6時間の飢餓処理(starvation)後に、細胞を96ウェルプレートに、1ウェルあたり20000細胞の密度で播種した。細胞を50ng/mlのプロラクチンで刺激し、一連の用量(increasing doses)の中和PRLR抗体と共に、3日間インキュベートした。CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を使って細胞増殖を分析した。プロラクチン刺激細胞成長の阻害に関する用量応答曲線を作成し、IC50値を算出した。陰性対照として、非特異的対照抗体による刺激を使用した。抗体Mat3を、抗体HE06.642との比較において試験した(両方ともIgG1フォーマットであった)(図10)。
中和プロラクチン受容体抗体および非特異的対照抗体によるBaF3細胞(アカゲザルプロラクチン受容体を安定にトランスフェクトしたモノクローナル細胞)のプロラクチン誘発性増殖の阻害
中和PRLR抗体のインビトロ効力を解析するために、Ba/F3細胞のプロラクチン活性化細胞増殖の阻害を使用した。細胞にアカゲザルPRLRを安定にトランスフェクトし、2mMグルタミンを含有するRPMI中、10%FCSおよび10ng/mlのヒトプロラクチンの存在下で、通常培養した。1%FCSを含有するプロラクチン非含有培地中で6時間の飢餓処理後に、細胞を96ウェルプレートに、1ウェルあたり25000細胞の密度で播種した。細胞を100ng/mlのプロラクチンで刺激し、一連の用量の中和PRLR抗体と共に、2日間インキュベートした。CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を使って細胞増殖を分析した。プロラクチン刺激細胞成長の阻害に関する用量応答曲線を作成し、IC50値を算出した。陰性対照として、非特異的対照抗体による刺激を使用した。抗体Mat3を、抗体HE06.642との比較において試験した(両方ともIgG1フォーマットであった)(図11)。
患者および健常対照からの正所性および異所性子宮内膜および子宮内膜症病変におけるリアルタイムTaqMan PCR分析によるプロラクチンおよびプロラクチン受容体遺伝子発現の定量的分析
リアルタイムTaqman PCR分析は、ABI Prism 7700 Sequence Detector Systemを製造者の説明書(PE Applied Biosystems)に従って、Endocrinolgy 2008, 149(8): 3952-3959に記述されているとおり、そしてまた当業者に知られているとおりに、使用し行った。PRLおよびPRLRの相対的発現レベルをシクロフィリン(cyclophillin)の発現に対して標準化した。本発明者らは、健常女性からの子宮内膜ならびに患者からの子宮内膜および子宮内膜症病変におけるPRLおよびPRLRの発現を、定量リアルタイムTaqman PCR分析を使って分析した。プロラクチンとその受容体の発現は、健常子宮内膜または患者に由来する子宮内膜と比較して、子宮内膜症病変では明確にアップレギュレートされていた。
中和PRLR抗体Mat3によるSHNマウスにおける子宮腺筋症(=内性子宮内膜症)の処置
子宮内膜症における中和PRLR抗体の効力を調べるために、全身性高プロラクチン血症に依拠する、SHNマウスにおける子宮腺筋症モデルを使用した(Acta anat. 116:46-54, 1983)。7週齢雌マウスの腎被膜下に下垂体同系移植を行うことにより、SHNマウスにおける高プロラクチン血症を誘導した(Acta anat. 116:46-54, 1983)。中和PRLR抗体Mat3(30mg/kg;10mg/kg、3mg/kg、1mg/kg)または非特異的抗体(30mg/kg)の皮下投与を、下垂体同系移植の2週間後から開始した。7週間、動物を抗体で週に1回処置した。腺組織による子宮筋層の浸潤を既述のように評価した(Laboratory Animal Science 1998, 48:64-68)。剖検時(下垂体移植後66日目)に、子宮を緩衝4%ホルマリン中で終夜固定し、パラフィンに包埋した。腺筋症(=内性子宮内膜症)の度合を次のように評価した:
グレード0=腺筋症なし
グレード1=子宮筋層の内層がその同心的配向(concentric orientation)を緩める
グレード2=子宮内膜腺が子宮筋層の内層に侵入
グレード3=子宮筋層の内層と外層の間に子宮内膜腺
グレード4=子宮内膜腺が子宮筋層の外層に侵入
グレード5=子宮筋層の外層の外側に子宮内膜腺。
1.下垂体移植なしの動物、すなわち正常プロラクチン血性マウス
2.下垂体移植を受けた動物、すなわち高プロラクチン血性マウス
3.30m/kgの用量で1週間に1回、非特異的対照抗体で処置された、下垂体移植を受けた動物
4.30m/kgの用量で1週間に1回、マウスIgG2aフォーマットの中和プロラクチン受容体抗体Mat3で処置された、下垂体移植を受けた動物
5.10m/kgの用量で1週間に1回、マウスIgG2aフォーマットの中和プロラクチン受容体抗体Mat3で処置された、下垂体移植を受けた動物
6.3m/kgの用量で1週間に1回、マウスIgG2aフォーマットの中和プロラクチン受容体抗体Mat3で処置された、下垂体移植を受けた動物
7.1m/kgの用量で1週間に1回、マウスIgG2aフォーマットの中和プロラクチン受容体抗体Mat3で処置された、下垂体移植を受けた動物
中和PRLR抗体Mat3は、良性乳房疾患の処置に適している
活性化PRLR突然変異または局所もしくは全身性高プロラクチン血症は良性乳房疾患を惹起しうる。したがって、それゆえに、乳腺における増進した増殖(大半の重症な形態の良性乳房疾患の特徴(hallmark))を有する高プロラクチン血症マウスモデルを使用した。12週齢雌Balb/cマウスに、腎被膜下に下垂体同種移植片を移植するか、または無手術のままにしておいた。下垂体同種移植したマウスを無処置のままにしておくか、下垂体移植15、22、29および36日後に、IgG2フォーマットの中和PRLR抗体Mat3(=IgG2 Mat3)またはIgG2フォーマットの非特異的対照抗体で週に1回皮下処置した。抗体用量は30mg/kgであった。実験群サイズは8匹の動物であった。
実験は、以下の実験群を含んだ:
1.下垂体移植なしの動物、すなわち正常プロラクチン血性マウス
2.下垂体移植ありの動物、すなわち高プロラクチン血症マウス
3.30mg/kgの用量で週に1回、非特異的対照抗体で処置された、下垂体移植ありの動物
4.30mg/kgの用量で週に1回、中和プロラクチン受容体抗体Mat3で処置された、下垂体移植ありの動物
下垂体移植後38日目に、マウスを屠殺した。死亡の2時間前に、上皮細胞増殖をモニターするために動物にBrdUの腹腔内注射を行った。左鼠径部乳腺をCarnoy溶液で固定し、乳腺全載を調製し、Carmine alauneで染色した。Side−branchingを乳腺全載において評価した。結果は、図3Aに記載されている。抗体Mat3は乳腺における側枝形成を阻害したが、非特異的対照抗体は効果がなかった(図3A)。
それゆえに、抗体Mat3は良性乳房疾患を処置するのに適している。
ヒト抗体ファージディスプレイライブラリーからのターゲット特異的抗体の単離
ヒトPRLRの活性を中和することができる一群の抗体を単離するために、FabおよびscFvフラグメントを発現する3つのヒト抗体ファージディスプレイライブラリーを並行して調べた。ライブラリーパンニングに使用したターゲットは、配列番号12および13のアミノ酸1−210によりそれぞれ示されるヒトおよびマウスプロラクチン受容体の可溶性細胞外ドメイン(ECD)であった。これに代わるターゲットは、C末端において、6個のヒスチジンに、またはヒトIgG1−Fcドメインにアミノ酸配列「イソロイシン−グルタミン酸−グリシン−アルギニン−メチオニン−アスパラギン酸」を有するリンカーを介して連結されたPRLRのECDであった。
抗体変異体の成熟:
抗体アフィニティ成熟は、飽和突然変異誘発、およびウェルベースのハイスループット・スクリーニングが、アフィニティ増加をもたらす少数の変異を同定するために組み合わされる2段階プロセスである。BMC Biotechnology 7: 65, 2007によれば、アフィニティ成熟の第1段階において、野生型抗体の位置的多様性が、BMC Biotechnology 7: 65, 2007にしたがって、NNK−トリヌクレオチドカセット(ここで、Nは、アデニン、チミン、グアニン、およびシトシンヌクレオチドそれぞれ25%混合物を表し、Kは、チミンおよびグアニンヌクレオチドそれぞれ50%混合物を表す)を用いる部位特異的突然変異誘発によって導入される。このようにして、全ての20アミノ酸が個々のアミノ酸位置に導入される。この位置的ランダム化は、6つの相補性決定領域(CDR)に限定している。アフィニティ成熟の第2段階において、有益な置換が、再結合され、さらなる改良についてスクリーニングされる。
96ウェルマイクロタイタープレートを、ヒトPRLRの1ミリリットルあたり1μgで被覆した。プレートを一晩4℃でインキュベートした。3%ウシ血清アルブミンを含有するPBS緩衝液でブロッキングした後、Fab変異体を含有する正規化E.coli由来上清を加えた。形成された複合体の検出は、西洋ワサビペルオキシダーゼで標識した抗flag抗体(Sigma, A8592)の添加を介して生じた。
細胞表面上に発現したマウスおよびヒトPRLRに対する抗体の交差反応性
a)マウスPRLRを有する細胞に対する抗体HE06642の欠落した抗増殖活性を理解するために、細胞上に発現したマウスおよびヒトPRLRに対するHE06642の結合特徴を、ヒトおよびマウスPRLRをそれぞれ安定に発現するHEK293細胞上で、フローサイトメトリーによって決定した。これらの細胞と、PRLRを伴わない親HEK293細胞株とを収穫し、遠心分離し、2%FBSおよび0.1%アジ化ナトリウムを含有する1×PBS(FACSバッファー)に、約5x106細胞/mlで再懸濁した。抗体HE06642をFACSバッファーに最終濃度の2倍まで希釈し、適当な試料ウェルに加えた(50μl/ウェル)。二次抗体および自己蛍光対照について、50μlのFACSバッファーを適当なウェルに加えた。50μlの細胞懸濁液を各試料ウェルに加えた。試料を4℃で1時間インキュベートし、冷FACSバッファーで2回洗浄し、1:100希釈のPEコンジュゲートヤギ抗ヒトIgGを含有するFACSバッファーに再懸濁した。4℃で30分間インキュベートした後、細胞を冷FACSバッファーで2回洗浄し、1mg/mlヨウ化プロピジウム(Invitrogen、カリフォルニア州サンディエゴ)を含有するFACSバッファーに再懸濁し、フローサイトメトリーで分析した。図5Aに示すように、抗体HE06.642は、ヒトPRLRのみに結合し、一方、マウスPRLRに結合しなかった。この観察結果は、マウスPRLR依存的増殖およびルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイにおいてHE06.642が効力を欠くことに関する実施例2および12に記載の知見と合致している。
表面プラズモン共鳴分析を使用する精製細胞外PRLRドメインでの結合試験
抗体Mat3の結合アフィニティを、Biacore T100装置(GE Healthcare Biacore, Inc.)において、表面プラズモン共鳴分析により決定した。間接的な捕獲試薬である抗ヒトIgG Fcを介して、抗体をCM5センサーチップ上に固定した。「Human Antibody Capture Kit」(BR-1008-39, GE Healthcare Biacore、Inc.)からの試薬を、製造業者により記載されているとおりに使用した。約5000RUのモノクローナルマウス抗ヒトIgG(Fc)抗体を細胞ごとに固定した。抗体Mat3を10秒間10μl/分で5μg/mlの濃度で注射し、約200から600RUの捕獲レベルに到達させた。HEPES−EPバッファー(GE Healthcare Biacore, Inc.)中のさまざまな濃度(400nM、200nM、100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nMおよび3.12nM)のヒト、サルまたはマウスPRLRのECDを、3分間60μl/分の流速で固定されたMat3抗体上に注射し、10分間、解離させた。ヒトPRLR(配列番号:12)、サルPRLR(配列番号:11、第Xa因子消化を介するFc−His−tagのタンパク質分解除去後)およびマウスPRLR(配列番号:13)のECDは、一価の分析物を示した。センサーグラムを、インライン(in-line)参照細胞補正、次にバッファー試料減法後に作製した。解離平衡定数(KD)は、ソフトウェアを使用して、一次1:1結合モデルでセンサーグラムをフィットすることにより得られる会合(kon)および解離速度(koff=kd)定数の比率に基づいて計算した。一価の解離定数(KD、アフィニティ)および解離速度(kd=koff)値は、表1に示される。
ペプチドスキャン
a)ペプチド合成:
ヒトPRLRのECDである標的分子配列番号12のアミノ酸位置1から210の不連続的なエピトープを再構築するために、構造化したペプチドのライブラリーを合成した。これは、Pepscan専売Chemically Linked Peptides on Scaffolds(CLIPS)技術を使用して行った(Timmerman et al., 2007, J. Mol. Recognit. 20:283-99; Pepscan Therapeutics, Lelystad, Netherlands)。CLIPS技術は、シングルループ、ダブルループ、トリプルループ、シート様折りたたみ、ヘリックス様折りたたみおよびそれらの組合せに、ペプチドを構築することができる。CLIPSテンプレートはシステイン残基と結合していた。ペプチドにおける多数のシステインの側鎖は、1または2つのCLIPSテンプレートと結合していた。例えば、T2 CLIPSテンプレート 1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンの0.5mM溶液を、重炭酸アンモニウム(20mM、pH7.9)/アセトニトリル(1:1(v/v)に溶解させた。該溶液をペプチドアレイ上に加えた。CLIPSテンプレートは、ペプチドアレイの固相結合ペプチド中に存在する2つのシステインの側鎖に結合した(3ulのウェルを有する455ウェルプレート)。ペプチドアレイを、溶液に完全に浸漬しながら30から60分間、溶液中で穏やかに震盪撹拌した。最後に、ペプチドアレイを、過剰のH2Oで広範囲に洗浄し、70℃で30分間、PBS(pH7.2)中1パーセントSDS/0.1パーセントベータ−メルカプトエタノールを含む破壊(disrupt)バッファー中で超音波処理し、次に、さらに45分間、H2O中で超音波処理した。ペプチドを有するT3 CLIPSは、3つのシステインを用いて同様の方法で作製された。
それぞれのペプチドへの抗体Mat3および抗体HE06642の結合を、PEPSCANベースのELISAにおいて試験した(Slootstra et al., 1996, Molecular Diversity 1: 87-96)。ペプチドアレイを、5%から100%−結合バッファーでプレインキュベートした(1時間、20℃)。結合バッファーは、1% Tween−80、4% ウマ血清、5% オボアルブミン(w/v)からなり、PBSで希釈した。洗浄後、ペプチドアレイを、1% Tween−80を含むPBS中の一次抗体溶液(1から5μg/ml)でインキュベートした(一晩4℃)。洗浄後、ペプチドアレイを、抗体ペルオキシダーゼコンジュゲートの100%結合バッファーにおける1/1000希釈物で25℃で1時間インキュベートした(抗ヒト、humpo)。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質2,2’−アジノ−ジ−3−エチルベンゾチアゾリンスルホネート(ABTS)および2マイクロリットル/ミリリットルの3パーセントH2O2を加えた。1時間後、色の発生(color development)を測定した。色の発生を、電荷結合素子(CCD)−カメラおよびイメージ処理システムで定量した。
生のデータは、CCDカメラにより得られる光学的値であった。該値は、標準96−ウェルプレートELISAリーダーと同様に、0から3000mAUの範囲であった。該結果を定量し、Peplabデータベースに蓄積した。結合値を分析のために抽出した。時折、ウェルは偽陽性値における気泡結果を含み、表(card)を手動で検査し、気泡により引き起こされた値を0とスコア化した。
ヒートマップ(heat map)は、実験データからの経験値が二次元マップにおいて構成され、次に色づけされるデータのグラフ表示である(Brinton, 1914, Graphic Methods for Presenting Facts, New York: The Engineering Magazine Company; Gower and Digby, 1981, ), “Expressing complex relationships in two dimensions” in Interpreting Multivariate Data, ed. Barnett, V., Chichester, UK: John Wiley & Sons, pp. 83−118.)。ダブルループのCLIPSペプチドについて、かかる二次元マップは、第1のループおよび第2のループの独立した配列から得ることができる。
ヒトおよびマウスPRLRを安定にトランスフェクトしたHek293細胞におけるルシフェラーゼレポーター遺伝子活性の阻害
ヒトおよびマウスPRLRに対する中和PRLR抗体Mat3のインビトロ活性をさらに解析するために、レポーター遺伝子アッセイを使用した。マウスPRLRを安定にトランスフェクトしたHEK293細胞に、LHRE(乳腺刺激ホルモン応答エレメント)の制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を、一過性にトランスフェクトした。その後、細胞を、ウェル(80μl)あたり20000細胞の密度で、4,5g/L グルコース、2mM Glutamax、0.5% FCS、および1% ペニシリン/ストレプトマイシンを有するDMEM 高グルコース培地中に96ウェルプレートに播種した(0.5%チャコールストリッピング済血清、DMEM)。翌日、200ng/mlのヒトプロラクチン(10μl)を、一連の用量の試験抗体(10μl)と共に、および試験抗体を伴わずに、加えた。24時間後に、ルシフェラーゼ活性を決定した。比較のために、抗体HE06642およびCTXと称される非特異的抗体ターゲットコレラ毒素も試験した。全ての抗体は、IgG1分子として試験した(図13Aおよび13B)。
表面プラズモン共鳴分析を使用する精製細胞外PRLRドメインとの結合試験
抗体Mat3およびHE06642の結合アフィニティを、並行して、Biacore T100装置(GE Healthcare Biacore, Inc.)における表面プラズモン共鳴分析により決定した。間接的な捕獲試薬である抗ヒトIgG Fcを介して、抗体をCM5センサーチップ上に固定した。「Human Antibody Capture Kit」(BR-1008-39, GE Healthcare Biacore、Inc.)からの試薬を、製造業者により記載されているとおりに使用した。約5000RUのモノクローナルマウス抗ヒトIgG(Fc)抗体を細胞ごとに固定した。それぞれの試験抗体を10秒間10μl/分で5μg/mlの濃度で注射し、約200から600RUの捕獲レベルに到達させた。HEPES−EPバッファー(GE Healthcare Biacore, Inc.)中のさまざまな濃度(400nM、200nM、100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nMおよび3.12nM)のヒト、サルまたはマウスPRLRのECDを、3分間60μl/分の流速で固定された試験抗体上に注射し、10分間、解離させた。ヒトPRLR(配列番号:12)、サルPRLR(配列番号:11、第Xa因子消化を介するFc−His−tagのタンパク質分解除去後)およびマウスPRLR(配列番号:13)のECDは、一価の分析物を示した。センサーグラムを、インライン参照細胞補正、次にバッファー試料減法後に作製した。解離平衡定数(KD)は、BiaEvaluation ソフトウェアを使用して、一次1:1結合モデルでセンサーグラムをフィットすることにより得られる会合(kon)および解離速度(koff=kd)定数の比率に基づいて計算した(表7参照)。
表7:表面プラズモン共鳴によりMat3およびHE06.642に対して決定された(HEK293細胞において発現される)ヒト、サルおよびマウスPRLRの精製細胞外ドメインの一価の解離定数および解離速度
ヒト、マウスおよびサルPRLRを発現するさまざまな細胞株に対する抗体の細胞結合試験
細胞結合試験を、全てIgG1フォーマットにおいて、抗体Mat3およびHE06642ならびにコレラ毒素特異的アイソタイプで行った。試験された細胞株は、ヒトおよびマウスPRLRそれぞれを安定に発現するHEK293細胞、ヒト乳癌細胞株T47Dならびにヒト、マウスおよびアカゲザルPRLRを発現するBa/F細胞株であった。細胞結合を、上記細胞に対するフローサイトメトリーによって決定した。これらの細胞を収穫し、遠心分離し、3%FBSおよび0.05%アジ化ナトリウムを含有する1×PBS(FACSバッファー)に、約2x106細胞/mlで再懸濁した。それぞれの試験抗体をFACSバッファーに最終濃度の2倍まで希釈し、適当な試料ウェルに加えた(50μl/ウェル)。二次抗体および自己蛍光対照について、50μlのFACSバッファーを適当なウェルに加えた。50μlの細胞懸濁液を各試料ウェルに加えた。試料を4℃で1時間インキュベートし、冷FACSバッファーで2回洗浄し、1:100希釈のPEコンジュゲートヤギ抗ヒトIgGを含有するFACSバッファーに再懸濁した。4℃で30分間インキュベートした後、細胞を冷FACSバッファーで2回洗浄し、1mg/mlヨウ化プロピジウム(Invitrogen、カリフォルニア州サンディエゴ)を含有するFACSバッファーに再懸濁し、フローサイトメトリーで分析した。
Claims (26)
- プロラクチン受容体媒介シグナリングに拮抗する抗体Mat3またはその抗原結合性フラグメントであって、配列番号:3の核酸配列および配列番号:1のアミノ酸配列と対応する可変重鎖領域、ならびに配列番号:4の核酸配列および配列番号:2のアミノ酸配列と対応する可変軽鎖領域を含む、抗体Mat3またはその抗原結合性フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体のCDRを含む請求項1に記載の抗体Mat3またはその抗原結合性フラグメントであって、可変重鎖が、配列番号:5、6および7に対応するCDR配列を含み、可変軽鎖が、配列番号:8、9および10に対応するCDR配列を含む、抗体Mat3またはその抗原結合性フラグメント。
- 抗体が、ヒト、サルおよびマウス由来のPRLRの細胞外ドメインの1つ以上の領域に特異的に結合する抗原結合領域からなり、ヒトPRLRのアミノ酸配列が、配列番号:12および配列番号:12のヒト多型変異体の位置1〜210のアミノ酸配列、配列番号:11のサルPRLRおよび配列番号:13のマウスPRLRの位置1〜210のアミノ酸配列により示される、請求項1または2に記載の抗体。
- ヒト、サルおよびマウス由来のPRLRの細胞外ドメインに対するアフィニティが、少なくとも100nM、好ましくは約100nM未満、さらに好ましくは約30nM未満、よりさらに好ましくは約10nM未満のアフィニティである、請求項3に記載の抗体。
- 抗体がヒトPRLRの細胞外ドメインの1つ以上の領域に特異的に結合する抗原結合領域からなり、アフィニティが少なくとも10nM、さらに好ましくは約1nM未満である、請求項1または2に記載の抗体。
- 重鎖定常ドメインが修飾されたまたは無修飾のIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4を決定する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントをコードする単離された核酸配列。
- 配列番号:3および4に対応する、請求項7に記載の単離された核酸配列。
- 請求項7または8に記載の核酸配列を含む発現ベクター。
- 哺乳動物細胞などの高等真核宿主細胞、酵母細胞などの下等真核宿主細胞であることができ、細菌細胞などの原核細胞であってもよい、請求項9に記載のベクターあるいは請求項7または8に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 抗体または抗原結合性フラグメントを生産するために請求項10に記載の宿主細胞を使用する方法であって、請求項10に記載の宿主細胞を適切な条件下で培養し、該抗体を回収することを含む方法。
- 請求項11に記載の方法によって生産された抗体または抗原結合性フラグメント。
- 少なくとも95重量%均一にまで精製された、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 医薬としての、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントと賦形剤および助剤を含む医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 容器に詰められた抗体Mat3の治療有効量を含む請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体を含むキットであって、所望により第二の治療剤を含み、さらに、容器に添付されたまたは容器と共に包装されたラベルを含み、ラベルが、容器の内容物を記載し、子宮内膜症、腺筋症、良性乳房疾患および乳房痛、泌乳阻害、高および正常プロラクチン血性脱毛、良性前立腺過形成、類線維腫を処置するための、または非ホルモン雌性避妊に使用するための、または乳腺上皮細胞増殖を阻害する目的で併用ホルモン療法(すなわちエストロゲン+プロゲスチン療法)を受けている女性を処置するための、または抗エストロゲン耐性乳癌を処置および予防するための、容器の内容物の使用に関して示すおよび/または指示する、キット。
- 子宮内膜症および腺筋症(内性子宮内膜症)を処置および/または予防する方法における使用のための請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 雌性避妊の医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントの使用。
- 良性乳房疾患および乳房痛の処置方法における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 泌乳阻害のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 良性前立腺過形成の処置方法における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 高および正常プロラクチン血性脱毛の処置方法における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 併用ホルモン療法を受けている女性を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントの使用。
- 併用ホルモン療法がエストロゲン+プロゲスチン療法である、請求項23に記載の使用。
- 抗エストロゲン耐性乳癌の処置または予防方法における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 少なくとも1つの他の薬剤と組み合わされた請求項1〜6のいずれか一項に記載のPRLR抗体または抗原結合性フラグメントを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
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