JP2014520834A - Hpvの治療用の組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)0.1〜5.0mg/cm2の量のシドフォビルと、
(b)1.0〜17.0mg/cm2の量のヒドロキシエチルセルロース(HEC)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と、任意に、
(c)0〜5.0mg/cm2の量の可塑剤と
を含有するシート状凍結乾燥組成物に関する。
(a)0.1〜5mg/cm2、好ましくは2.0〜5.0mg/cm2の量のシドフォビルと、
(b)1.0〜17.0mg/cm2、好ましくは7.0〜10.5mg/cm2の量のHECと、
(c)0.5〜4.0mg/cm2の量の可塑剤と
を含有する。
好ましくは、HECは、HEC H4000、HEC 250M、HEC 250HXおよびHEC 250HHXからなる群より選ばれ、最も好ましくはHEC 250MまたはHEC 250HXである。
(a)0.1〜5mg/cm2の量のシドフォビルと、
(b)1.0〜17.0mg/cm2の量のHPMCと、
(c)0.0〜5.0mg/cm2の量の可塑剤と
を含有する。前記HPMCは、好ましくはHPMC E5、HPMC E15、HPMC 4000およびHPMC K15からなる群より選ばれ、最も好ましくはHPMC E5またはHPMC E15である。
(a)水中にポリマーを分散させて、均一化(homogenized)組成物を得る工程;
(b)任意に、工程(a)で得られた組成物中に可塑剤を分散させて、均一化組成物を得る工程;
(c)工程(b)で得られた組成物中に、あるいは可塑剤を添加しない場合には工程(a)で得られた組成物中に、シドフォビルを分散させ、任意にNaOH 2M溶液を添加して、均一化組成物を得る工程;
(d)工程(c)で得られた組成物を凍結乾燥させる工程
を含む、本明細書に記載の凍結乾燥組成物の製造方法に関する。
本発明の方法の好ましい実施形態では、
(a)0.1〜5.0mg/cm2の量のシドフォビルを添加し、
(b)1.0〜17.0mg/cm2の量のヒドロキシエチルセルロース(HEC)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を添加し、任意に、
(c)0〜5.0mg/cm2の量の可塑剤を添加し、ここで、HECを用いる場合には0.5〜4.0mg/cm2の前記可塑剤が存在する。
(a)0.1〜5mg/cm2、好ましくは2.0〜5.0mg/cm2の量のシドフォビルを添加し、
(b)1.0〜17.0mg/cm2、好ましくは7.0〜10.5mg/cm2の量のHECを添加し、
(c)0.5〜4.0mg/cm2の量の可塑剤を添加する。
(a)0.1〜5mg/cm2の量のシドフォビルを添加すること;
(b)1.0〜17.0mg/cm2の量のHPMCを添加すること;および
(c)0.0〜5.0mg/cm2の量の可塑剤を添加すること
を含有する。
本発明の本方法およびプロダクトを説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法、成分、プロダクトまたは組み合わせに限定されず、このような方法、成分、プロダクトおよび組み合わせは、当然のことながら変化してもよいことを理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語が限定することを意図しないことも理解されるべきである。
本明細書において使用される場合、「含有している(comprising)」、「含有する(comprises)」および「から構成されている(comprised of)」という用語は、「からなる(consisting of)」、「からなる(consists)」および「からなる(consists of)」という用語を含むことを理解されるであろう。
(a)0.1〜5mg/cm2の量のシドフォビルと、
(b)1.5〜17mg/cm2の量のヒドロキシエチルセルロース(HEC)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と、任意に、
(c)0〜5mg/cm2の量の生体適合性可塑剤と
を含有するシート状凍結乾燥組成物に関する。
展性のある多孔質マトリックスを得るための、生体接着性ポリマーと、任意の(optionally)可塑剤および/またはシドフォビルとを含有する水性組成物の凍結乾燥は、以下のプロトコールに従って実施した。
凍結乾燥後に所望の「スポンジ」構造をもたらす能力について、以下の成分および混合物を評価した。
生体接着性ポリマー:
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
HPMC E5:粘度:5mPa.s(=5cp)(2%水溶液)
HPMC E15:粘度:12〜18mPa.s(2%水溶液)
HPMC 4000:粘度:4000〜5600mPa.s(2%水溶液)
HPMC K15:粘度:11250〜21000mPa.s(2%水溶液)
−カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)
−ヒドロキシエチルセルロース(HEC)
HEC Natrosol 250HX:粘度:1500〜2500mPa.s(1%水溶液)
HEC Natrosol 250HHX:粘度:3500〜5500mPa.s(1%水溶液)
HEC Natrosol 250M:粘度:4500〜6500mPa.s(2%水溶液)
HEC H4000:粘度:4500〜6500mPa.s(2%水溶液)
−カルボマー974P
−ヒドロキシプロピルセルロース(Hydroxyproprylcellulose)(HPC)
HPC LF:粘度:75〜150mPa.s(5%水溶液)
HPC HF:粘度:1500〜3000mPa.s(1%水溶液)
HPC GF:粘度:150〜400mPa.s(2%水溶液)
可塑剤:
−ポリエチレングリコール400(PEG400)
−ポリエチレングリコール4000(PEG4000)
−プロピレングリコール(PG)
様々な条件および成分濃度を試験して、凍結乾燥物の所望の特徴を評価した。所望の特徴は、乾燥時には容易に展延可能(malleable)であり、中粘度を有するゲルに容易におよび/または迅速に再水和させることができる(すなわち、過度に液性ではなく、過度に粘性ではない)スポンジ組織である。
様々な条件および成分濃度を試験して、凍結乾燥物の所望の特徴を評価した。所望の特徴は、乾燥時には容易に展延可能であり、中粘度を有するゲルに迅速に再水和させることができる(すなわち、過度に液性ではなく、過度に粘性ではない)スポンジテクスチャである。
カール・フィッシャー(Karl Fisher)法(Metler DL35)によって、凍結乾燥後のスポンジ中の残存水を測定した。表46から、残存水のパーセンテージは、ポリマーに応じて、およびシドフォビルの存在に応じて変化することがわかる。
スポンジを4個の部分に切断し、クロマトグラフィー(HPLC)によりシドフォビルの用量を試験することによって、スポンジ内部に存在するシドフォビルの均一性を試験した。条件は以下のとおりである:
−固定相:LiChrospher(登録商標)100RP−18e(エンドキャップ)(5μm)、250mmx4mm、内径(d.i.)の分析用LiChrocart(登録商標)カラム
−移動相:HPLC緩衝液pH6.5/ACN(90/10、m/m)
−流量:1ml/分
−温度:30℃
−検出:分光光度吸収、UV275nm
−注入量:20μl
HPLC緩衝液の組成は、
−5mM硫酸水素テトラブチルアンモニウム
−5mMリン酸二水素アンモニウム
−アンモニウムでpHを6.5に調整
である。
凍結乾燥スポンジを袋に入れて(PET/AI/EZ)、湿気、光および酸素を遮断した。スポンジを3つの異なる温度:4℃、25℃および45℃に維持した。図1は、HPMC E5(7.95mg/cm2)、PEG400(1.98mg/cm2)およびシドフォビル(4.77mg/cm2)を含んだスポンジのクロマトグラムを示す。図1A、図1B、図1C、図1D、図1E、図1Fおよび図1Gはそれぞれ、45℃におけるキャリブレーション(100μg/ml)、T0のスポンジ、ならびにT1、T3、T6、T9およびT12(すなわち、それぞれ1カ月後、3カ月後、6カ月後、9カ月後および12カ月後)のスポンジのクロマトグラムを表す。図2A、図2Bおよび図2Cはそれぞれ、HEC 250HX(7.95mg/cm2)、PEG400(1.98mg/cm2)およびシドフォビル(4.77mg/cm2)を含有するスポンジであって、45℃におけるT0、T1およびT3(すなわち、1カ月後および3カ月後)のスポンジのクロマトグラムを表す。(スポンジの維持温度にかかわらず)ピーク領域は狭いこと、およびキャリブレーションのクロマトグラムではピークは等しく存在することがわかる。したがって、これらのスポンジは、試験条件下で安定である。
フランツ拡散セルを用いて、シドフォビルの拡散を測定した。直径1.2cmの凍結乾燥物をセルに入れて、350μlのリン酸緩衝液(pH5、37℃)で再水和させた。1ml用量のHPLCによって、拡散動態を評価する。ポリマーを変え(HPMC E5、NaCMC、HEC 250HXおよびHEC 250M)、可塑剤(PEG400)の存在または非存在も変えた。シドフォビルの濃度を一定にした。図3A、図3Bおよび図3Cによれば、HPMC系スポンジでは1時間後にプラトーに達し、NaCMC系およびHEC 250M系スポンジでは2時間後にプラトーに達し、HEC 250HX系スポンジでは3時間後にプラトーに達するようである。それにもかかわらず、シドフォビルは、別な組成物から素早く拡散する。
走査電子顕微鏡法によって、HPMC E5系スポンジ、HPMC 4000系スポンジ、HPMC K15系スポンジおよびHEC 250HX系スポンジの構造を評価した。異なる種類のポリマーを有するスポンジ、種々の濃度のポリマーを有するスポンジ、シドフォビルを有するかまたは有しないスポンジ、可塑剤を有するかまたは有しないスポンジ、ならびに種々の可塑剤(PEG400またはPG)および種々の濃度の可塑剤を有するスポンジの間で、孔構造を比較した。
スポンジの厚さに影響を及ぼすパラメータを評価するために実験を行なった。凍結乾燥前の水性組成物中のポリマーの量を増加させることにより、凍結乾燥後のスポンジの厚さがごくわずかに増加したことが見出された。一方、凍結乾燥前の混合物に添加する水の量を増加させることによって、凍結乾燥後のスポンジの厚さを実質的に増加させることができた。少なくとも8g(8、9、12または15g)の混合物を用いて、より厚いスポンジが得られた。また、PG系組成物は、より厚いスポンジを得ることが可能であったのに対して、同じ条件下のPEG400系組成物は液化したと思われた。より長い凍結乾燥サイクルが必要であり得る。
レオメータ(ARES G2,TA instrument)を用いて、再水和後のスポンジの粘度を評価した(performed)。比較を容易にするために、以下のパラメータを一定にした:スポンジの表面、および再水和のための水の量(図14および図15以外は900μl)。測定は、37℃、回転速度1〜100秒−1で240秒間実施した。
示差走査熱量測定(DSC 25 Mettler Toledo、制御はTC15 TA Controllerによって制御される)によって、凍結乾燥物の温度遷移、およびポリマーとシドフォビルとの間の最終的な相互作用を評価した。温度は、35℃〜300℃まで1分あたり10℃上昇させた。図17から、脱水した粉末形態のシドフォビルは、280℃で吸熱ピークを示すことが明らかである。凍結乾燥組成物の製造方法によってシドフォビルが塩に変換されるので、異なるスポンジの熱量分析では、このピークは存在しない。
Claims (30)
- (a)0.1〜5mg/cm2の量のシドフォビルと、
(b)1〜17mg/cm2の量のヒドロキシエチルセルロース(HEC)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と、任意に、
(c)0〜5mg/cm2の量の可塑剤と
を含有してなるシート状凍結乾燥組成物。 - (a)0.1〜5mg/cm2の量のシドフォビルと、
(b)1〜17mg/cm2の量のヒドロキシエチルセルロース(HEC)と、
(c)0.5〜4mg/cm2の量の可塑剤と
を含有してなる、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。 - HECが、7〜10.5mg/cm2、5〜10mg/cm2、8〜10mg/cm2または10〜16mg/cm2の量で存在している、請求項1または2に記載の凍結乾燥組成物。
- HECが、HEC H4000およびHEC 250HHXからなる群より選ばれたものであり、好ましくはHEC 250M、HEC 250HX、好ましくはHEC 250MまたはHXである、請求項1〜3のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
- 高粘度組成物として存在している、請求項1〜4のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
- (a)0.1〜5mg/cm2の量のシドフォビルと、
(b)1〜17mg/cm2の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と、
(c)0〜5mg/cm2の量の可塑剤と
を含有してなる、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。 - HPMCが、2.5〜8mg/cm2、4〜8mg/cm2または8〜15mg/cm2の量で存在している、請求項6に記載の凍結乾燥組成物。
- HPMC E5、HPMC E15、HPMC 4000およびHPMC K15からなる群より選ばれたものであり、好ましくはHPMC E5またはHPMC E15である、請求項6または7に記載の凍結乾燥組成物。
- 低粘度組成物として存在している、請求項6〜8のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
- 前記可塑剤が、ポリエチレングリコール400(PEG400)、ポリエチレングリコール4000(PEG4000)およびプロピレングリコール(PG)からなる群から選ばれ、好ましくはPEG400である、請求項1〜7に記載の凍結乾燥組成物。
- 水が1〜10重量%の量で存在し、および/またはNaOHが0.15〜0.25重量%の量で存在する、請求項1〜8のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
- 前記組成物が、多孔質で、展性のあるマトリックスである、請求項1〜11のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
- 医薬に用いるため、好ましくは医薬に用いるため、好ましくはヘルペスウイルス、ポックスウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、天然痘ウイルスまたはヒトパピローマウイルス(HPV)などのヒトDNAウイルスによる感染症、あるいは膣、頸部、肛門生殖器部、粘膜、口腔領域上皮もしくは皮膚のウイルス誘発性病変もしくは疣贅、HPVウイルス感染、より具体的には頸部または頸部粘膜表面へのHPVウイルス感染によって引き起こされる前癌病変および/または新生物もしくは癌を含む群より選ばれたものなどの随伴病状の治療に用いるための、請求項1〜12のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
- 医薬に用いるため、好ましくはヘルペス、ポックス、パピローマウイルス、アデノウイルス、天然痘ウイルスまたはヒトパピローマウイルス(HPV)感染症などのヒトDNAウイルスによる感染症、あるいは膣、頸部、肛門生殖器部、粘膜、口腔領域上皮もしくは皮膚のウイルス誘発性病変もしくは疣贅、ウイルス感染、より具体的には頸部または頸部粘膜表面へのウイルス感染によって引き起こされる前癌病変および/または新生物もしくは癌を含む群より選ばれたものなどの随伴病状の治療に用いるための、請求項1〜12のいずれかに記載の凍結乾燥組成物の再水和後に得られたゲル様組成物。
- 前記組成物が投与前に再水和されている、ヒトDNAウイルス感染症または随伴病状の治療に用いるための請求項2〜5のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
- 投与前に再水和されないものである、ヒトDNAウイルス感染症または随伴病状の治療に用いるための請求項6〜9のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
- 膣、頸部、肛門生殖器部、粘膜、口腔領域上皮または皮膚への局所薬物送達に用いるための請求項1〜16のいずれかに記載の凍結乾燥組成物または請求項14に記載のゲル様組成物。
- (a)水にHECまたはHPMCを分散させて、均一化組成物を得る工程;
(b)任意に、工程(a)で得られた組成物に可塑剤を分散させて、均一化組成物を得る工程;
(c)工程(b)で得られた組成物中に、あるいは可塑剤を添加しない場合には工程(a)で得られた組成物中に、シドフォビルを分散させ、任意にNaOH 2M溶液を添加して、均一化組成物を得る工程;
(d)工程(c)で得られた組成物を凍結乾燥させる工程
を含み、工程(a)でHECが用いられる場合、工程(b)において、可塑剤が添加される必要がある、請求項1〜12のいずれかに記載の凍結乾燥組成物の製造方法。 - 工程(c)の前記均一化組成物が、1〜17mg/cm2のHECまたはHPMCを含有している、請求項18に記載の方法。
- 工程(c)の均一化組成物が、7〜10.5mg/cm2、5〜10mg/cm2、8〜10mg/cm2または10〜16mg/cm2のHECと、1.5〜33mg/cm2の可塑剤とを含有するものである、請求項17〜18のいずれかに記載の方法。
- 工程(c)の均一化組成物が、2.5〜8mg/cm2、4〜8mg/cm2または8〜15mg/cm2のHPMCと、0〜5mg/cm2の可塑剤とを含有するものである、請求項17〜19のいずれかに記載の方法。
- 工程(c)の均一化組成物が、0.1〜5mg/cm2のシドフォビルを含有するものである、請求項17〜21のいずれかに記載の方法。
- 工程(c)の均一化組成物が、6〜8、好ましくは6.5〜7.5のpHを有するものである、請求項17〜22のいずれかに記載の方法。
- 工程(c)の均一化組成物が、NaOHを含有するものである、請求項23に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の凍結乾燥組成物を再水和させるステップを含む、請求項14に記載のゲル様組成物の調製方法。
- 1〜17mg/cm2のHECまたはHPMCと、0〜5mg/cm2の可塑剤と、0.1〜5mg/cm2のシドフォビルとを含有し、HECが用いられる場合、1.5〜3mg/cm2の前記可塑剤が存在している水溶性組成物を凍結乾燥させることによって得られるシート状多孔質展性マトリックス。
- 前記水溶性組成物が、
− 7〜10.5mg/cm2、5〜10mg/cm2、8〜10mg/cm2または10〜16mg/cm2のHECと、
− 1.5〜3mg/cm2の可塑剤と、
− 0.1〜5mg/cm2のシドフォビルと
を含有するものである、請求項25に記載のマトリックス。 - 前記水溶性組成物が、
− 2.5〜8mg/cm2、4〜8mg/cm2または8〜15mg/cm2のHPMCと、
− 0〜5mg/cm2の可塑剤と、
− 0.1〜5mg/cm2のシドフォビルと
を含有するものである、請求項25に記載のマトリックス。 - 請求項1〜12のいずれかに記載のシート状凍結乾燥組成物または請求項25〜27に記載のマトリックスを含有してなる薬物送達アプリケータ。
- 膣キャップもしくは頸部カバーペッサリーの形で、(5〜15)任意に、有効成分が拡散するのを妨げる薬物不透過性バリアを含有するか、または膣挿入具、膣クリーム挿入具もしくはタンポン挿入具の形である、請求項28に記載の薬物送達アプリケータ。
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