JP2014516414A - 脳の画像診断 - Google Patents
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Abstract
放射線画像形成装置１０は、臨床の病状を示す標的物質に結合する放射性追跡子の投与後に、被検体の放射線脳画像を取得する。１実施の形態では、臨床の病状は、アルツハイマー病と相関するレベルでの脳におけるアミロイド沈着であり、標的物質は、アミロイド沈着である。プロセッサＣは、脳画像と、臨床の病状を有することを示す陽性テンプレート３２Ｐとのノンリジッドな位置合わせを行い、放射線脳画像と臨床の病状を有さないことを示す陰性テンプレート３２Ｎとのノンリジッドな位置合わせを行い、陽性テンプレート及び陰性テンプレートのそれぞれとの位置合わせの近さを定量化する陽性の結果の基準３６Ｐ、陰性の結果の基準３６Ｎを生成し、陽性の結果の基準及び陰性の結果の基準に基づいて検査結果５４を生成することを含む。独立の検査結果は、脳画像の強度ヒストグラムの第二のモードを定量化することで生成される。
Description
本発明は、医療診断の分野、放射線画像形成の分野及び関連する分野に関する。
アルツハイマー病及び他のタイプの認知症は、何百万人もの人に影響を及ぼす消耗性疾患（debilitating conditions）である。係る疾患の発病の想起の検出は、早期介入を容易にし、患者の健康、生活の品質及び全体の転帰を改善することができる。この点に関して、臨床研究は、脳の組織における改良されたアミロイド沈着とアルツハイマー病の発病とを相関させている。アミロイド沈着とアルツハイマー病の臨床診断との間の相関は、１対１ではなく、アルツハイマー病の臨床診断を行うために更なる医学的検査及び専門の診察が必要とされる。しかし、脳における実質的なアミロイド沈着の存在は、アルツハイマー病の病状の顕著な特徴となることが考えられる。
有利なことに、アミロイド沈着は、脳におけるアミロイド沈着に結合する所定の放射性追跡子と共に脳の放射線画像形成を実行することで、生体内で非侵襲的に検出することができる。これは、係る画像形成をアルツハイマー病をスクリーニングすること、及び／又は（他の医学的検査、専門の診察の結果等と共に）患者におけるアルツハイマー病を診断するための証拠となる情報を提供することの適切なツールとなる。陽電子放出断層撮影（PET）画像形成の場合、研究のために利用可能な適切な放射性追跡子は、[11c]-PIB，[18F]-Flutemetamol，[18F]-Florbetaben及び[18F]-Florbetapirを含む。３つの[18F]とラベル付けされた追跡子は、臨床段階にあり、近い将来において米国において使用されるFDA（Food and Drug Administration）により承認されることが期待される。単光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）は、脳におけるアミロイド沈着を検出するために使用することができる別の放射線画像形成技術である。有望なSPECTアミロイド放射性追跡子は、数年の間に研究で使用されているIMPY（例えば[123I]IMPY又は[125I]IMPY）である。
係る画像の視覚的な評価は臨床的に有効である一方、係る視覚的な評価は、曖昧である可能性がある。定量的な評価は、臨床判断の良好な基礎を提供し、幾つかの管轄では、臨床の診断において使用される検査の規制認可のために義務的である場合がある。
一般に、アミロイド画像を定量化するために幾つかの方法が適用される。定量化における究極の判断基準は、血液における放射性追跡子の濃度を評価するため、動脈採血による動的なPET時間系列の動力学モデリングである。しかし、動脈採血は、浸潤性が高く、回避されることが好ましい。放射線画像の動的な時間系列の取得は、延長された期間の間に患者が（好ましくは動かずに）画像形成装置の中にとどまることを要求し、これは患者にとって困難である。
より臨床的に適合するアプローチにおいて、臨床の評価のために静止画像の標準摂取量（SUV：Standard Uptake Values）の割合が使用される。静止画像は、放射性追跡子の注入後に約30〜40minに関して適切に取得され、約20minの取得期間を通して取得される。SUV比（SUVRとも示される）は、ターゲット領域における平均SUVを基準領域における平均SUVにより割ることで得られる。アミロイド画像形成について、基準領域は、典型的に、放射性リガンドの非特異な結合を表すと考えられる小脳の灰白質である。
PET画像におけるそれぞれの関心のある領域（ROI：Region Of Interest）は、手動で描出されるか又は自動セグメンテーションにより描出される。手動により描出は、時間がかかり、実質的な変動性を導入し、結果的に低い再現性を導入する。自動セグメンテーションは、画像の強度及び一般的な前の組織／領域に基づいて、ネイティブの画像空間における画像処理により実行される場合がある。また、自動セグメンテーションは、PET画像を脳のテンプレート（脳地図とも呼ばれる）にワープさせることで実行される場合がある。テンプレートは、磁気共鳴（MR）画像形成により生成される同じ被写体の解剖画像に基づいているか、又は放射性リガンドに特有のテンプレートに基づく場合がある。テンプレートとしての解剖学のMR画像の使用は、（１）MR画像形成及び（２）投与された放射性追跡子の放射線画像形成という、２つの画像形成のセッションを患者が受けることを必要とする不利な点がある。対照的に、放射性追跡子に特有のテンプレートの使用は、患者に実行される画像形成の量を低減し、診断検査の性能を促進させる。
アルツハイマー病又は他の認知症の状態のスクリーニング及び／又は診断のアミロイド沈着の画像形成は、例示的な応用として本明細書で記載される。しかし、より一般的には、開示される分析は、臨床症状の実質的な証拠に結合する被験体への放射性追跡子の投与後に取得される被検体の放射線脳画像の臨床的評価にも適用可能である。
以下は、本明細書で開示される新たな且つ改善された装置及び方法を提供する。
以下は、本明細書で開示される新たな且つ改善された装置及び方法を提供する。
１つの開示される態様によれば、本方法は、臨床の病状（clinical pathology）を示す標的物質に結合する被検体への放射線追跡子の投与後に取得される被検体の放射線脳画像を、臨床の病状を有することを示す陽性テンプレートと、ノンリジッド（non-rigid）に位置合わせする段階、放射線脳画像を、臨床の病状を有さないことを示す陰性テンプレートとノンリジッドに位置合わせする段階、放射線脳画像と陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせの近さを定量化する陽性の結果の基準を生成する段階、及び、放射線脳画像と陰性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせの近さを定量化する陰性の結果の基準を生成する段階、を含む。本方法は、陽性の結果の基準と陰性の結果の基準とに基づいて、臨床の病状に関して被検体の検査結果を生成することを更に含む。幾つかの実施の形態では、臨床の病状は、アルツハイマー病と相関関係にあるレベルでの脳におけるアミロイド沈着である。
別の開示される態様では、本方法は、臨床的に証拠となる物質に結合する被検体への放射性追跡子の投与後に、被検体の放射線脳画像を取得する段階、取得された放射線脳画像に第一の検査及び第二の検査を独立に実行して、被検体の脳における臨床的に証拠となる物質の存在の第一の評価及び第二の評価を含むそれぞれの第一の検査結果及び第二の検査結果を生成する段階、及び、人間が知覚できる形式で第一の検査結果及び第二の検査結果を出力する段階を含む。幾つかの実施の形態では、第二の独立に実行される検査は、放射線脳画像の強度のヒストグラムを構築すること、ヒストグラムに基づいて第二の検査結果を生成することを含み、第一の検査結果は、前記強度のヒストグラムを利用しない。幾つかの実施の形態では、第一の独立に実行される検査は、放射線脳画像を、脳における臨床的に証拠となる物質の異なるそれぞれのレベルを示す複数の異なるテンプレートのそれぞれとノンリジッドに位置合わせすること、ノンリジッドに位置合わせされた画像に基づいて第一の検査結果を生成することを含み、第二の検査は、前記ノンリジッドに位置合わせされた画像を利用しない。
別の開示される態様によれば、本装置は、２つの直前のパラグラフの何れか一方又は両方で説明した方法を実行するデジタルプロセッサを備える。別の開示される態様によれば、記録媒体は、デジタルプロセッサにより実行されたとき、２つの直前のパラグラフの何れか一方又は両方で説明した方法を実行する命令を記憶する。
別の開示される態様によれば、本装置は、放射線画像形成装置と、脳におけるアミロイド沈着に結合する被検体への放射性追跡子の投与後に放射線画像形成装置により取得される被検体の放射線脳画像への診断検査を実行するプロセッサとを備える。プロセッサにより行われる診断検査は、放射線脳画像と、脳におけるアミロイド沈着について評価「陽性」を示す陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせを行うこと、放射線脳画像と、脳におけるアミロイド沈着について評価「陰性」を示す陰性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせを行うこと、臨床の放射線脳画像の陽性テンプレートとの位置合わせの近さを定量化する陽性の結果の基準を生成すること、臨床の放射線脳画像の陰性テンプレートとの位置合わせの近さを定量化する陰性の結果の基準を生成すること、及び、陽性の結果の基準及び陰性の結果の基準に基づいて診断の検査結果を生成することを含む。
１つの利点は、放射性追跡子の投与と共に、放射線画像形成による関心のある病状に関してより信頼性の高い評価にある。
別の利点は、脳におけるアミロイド沈着に結合する放射線追跡子の投与と共に（例えばPET又はSPECTを使用した）放射線脳画像形成による（臨床的な研究におけるアルツハイマー病に相関する）アミロイド沈着の病状に関してより信頼性の高い評価にある。
別の利点は、患者におけるアルツハイマー病を診断することにおいて他のデータと共に使用するための、脳におけるアミロイド沈着を定量化する改善されたアルツハイマー病の検査を提供することにある。
別の利点は、脳におけるアミロイド沈着に結合する投与された放射線追跡子の（例えばPET又はSPECTを使用した）放射線脳画像形成を定量化する複数の独立のアプローチを提供することにある。複数の独立の定量化アプローチは、検査結果に関する一貫性検査を提供する。
別の利点は、ブレインテンプレート又はブレインワープ画像処理の使用に依存しない、脳におけるアミロイド沈着に結合する放射性追跡子の投与と共に、（例えばPET又はSPECTを使用した）放射線脳画像形成による（アルツハイマー病の顕著な特徴である）アミロイド沈着のより信頼性の高い検出及び定量化にある。
更なる利点は、以下の詳細な説明を読んで理解することで当業者に明らかとなるであろう。
本明細書は、臨床の状態の物質の証拠に結合する患者への放射性追跡子の投与後に取得される患者（又は、本明細書で使用されたときに、人間の患者又は他の人間の被検体、動物獣医の被検体等を包含する、より一般的に被検体）の放射線脳画像の診断解析に一般に適用可能な診断解析である。本明細書で開示される幾つかの診断解析は、放射性追跡子に固有のテンプレートを使用した既存のブレインワープアプローチは、異なる病状について放射線脳画像の外観における実質的なばらつきを考慮することができないという認識に基づく。例えば、アミロイド沈着に結合する放射性追跡子を使用したアルツハイマー病と相関するアミロイド沈着の病状を検出及び定量化する放射線脳画像形成の例示的なケースを考える。アルツハイマー病を有する患者の脳は、アミロイド沈着に束縛される放射性追跡子に対応する実質的な「明るい」コンテンツを有する放射線脳画像に繋がる、脳における所定の領域におけるアミロイド沈着の高い濃度を一般に有する。対照的に、アルツハイマー病を有さない患者の脳は、比較的低い「明るい」コンテンツを有する放射線脳画像に繋がる、脳におけるアミロイド沈着の実質的に低い濃度を有する。従って、放射性追跡子に固有のテンプレートは、アルツハイマー病のスクリーニング又は診断を受けている所与の患者について取得された放射線脳画像との妥当な相関を提供することができない場合がある。
本明細書で開示された幾つかの脳画像の解析は、ブレインワーピング分析の問題のある複雑さであるよりはむしろ、代わりに、この高い変動性の程度をブレインワーピング分析に組み込んで、（係るポストワーピング分析が実行される場合もあるが）SUVR又は他のポストワーピング分析に依存することなしに、診断情報を提供することができる。
図１を参照して、放射線画像形成装置１０は、放射性追跡子投与装置１２を使用して患者に投与される放射性追跡子の画像を提供する。例を通して、放射線画像形成装置１０は、（透過コンピュータ断層撮影又はCTのような更なる画像形成モダリティをも含むマルチモダリティ画像形成装置である場合がある）PET又はSPECT画像形成装置である場合がある。例を通して、放射性投与装置１２は、患者の血流に直接に放射性追跡子を伝達する静脈注射システムを含む。代替的に、放射性追跡子投与装置１２について、放射性追跡子を含む液体を消費する患者により口を使うような別の経路を介して患者に放射性追跡子を伝達することも考えられる。
放射性追跡子投与装置１２が放射性追跡子を患者に伝達した後に、放射線画像形成装置１０が適切な時間で放射線画像形成を実行することを保証する、放射性放射線画像形成装置１０と放射性追跡子投与装置１２との間で作用する通信経路１４が存在する。通信経路１４は、放射性追跡子を投与した後に放射線脳画像の形成を開始する前に予め決定された時間インターバルを人間の放射線科医が待つ手動的な経路であるか、又は、（例を通して）放射線脳画像の形成が開始するトリガとなる閾値の時間をカウントが超えるまで（任意に、設定された遅延期間の後に）、放射線検出イベントのカウントを放射線画像形成装置１０がモニタする自動化された経路とすることができる。この後者のアプローチは、放射線画像形成装置１０を使用して、放射性追跡子が放射線脳画像の形成を行うために十分なレベルで脳において蓄積したときを検出する。放射線画像形成装置１０により行われる放射線脳画像形成は、実質的に任意の画像形成技術を採用することができ、単一の放射線画像又は時系列の放射線画像を取得することができる。以下では単一の放射線脳画像が想定されるが、開示される処理は、時系列のそれぞれの画像について繰り返すことができるか、又は時系列は、処理のために最も高い明るさを有する放射線脳画像を選択するために前処理ステップにおいて分析することができる（又は別の選択基準を採用することができる）。
結果として得られる放射線脳画像は、開示される臨床的な診断処理を行うため、（例えばでデスクトップコンピュータ、ノートブックコンピュータ、タブレットコンピュータ、リモートサーバ、専用画像形成装置コントローラ等といった）例示的なコンピュータＣのようなデジタル処理装置により処理される。デジタル処理装置Ｃは、取得された放射線画像形成データを記憶する放射線画像形成データストレージ１６を含む。取得された画像形成データは、放射線画像形成装置１０のタイプに依存して様々な形式をとる場合がある。PET画像形成装置のケースでは、それぞれの画像形成データムは、（電子・陽電子の消滅イベントに対応する）２つの同時に生じる511keVのガンマ粒子検出イベントを接続する「ラインオブレスポンス」又はLORを適切に含む。幾つかの実施の形態では、PET画像形成装置は、「同時の」511keVのガンマ粒子検出イベント間の微小な時間差を区別するために十分な時間解像度を有し、この「タイムオブフライト」又はTOF情報は、LORに沿って電子・陽電子の消滅を発見するために使用される。係るTOF-PETシステムの例は、Ingenuity（登録商標）TF PET/CT（オランダ国のKoninklijke Philips Electronics N.V., Eindovenから入手可能なマルチモダリティ画像形成装置、同社はTOF-PET及び透過型CT画像形成モダリティの両者を提供している）。SPECT画像形成装置のケースでは、画像形成データは、それぞれの画像形成データムが粒子放出イベントのリニア又は小角度の円錐の定位に対応するリストモード画像形成データとして適切にフォーマット化される場合がある。
デジタル処理装置Ｃにより実現される画像再構成モジュール１８は、取得された放射線画像形成データに画像再構成を行い、放射線脳画像データストレージ２０に適切に記憶される放射線脳画像を生成する。画像再構成モジュール１８は、繰返し逆投影法、フィルタリング逆投影等のような適切な画像再構成アルゴリズムを採用し、取得された画像形成データを再構成して再構成された放射線脳画像を形成する。
図１を継続して参照して、ブレインワーピングモジュール３０は、被検体の取得された放射線脳画像をブレインテンプレートに位置合わせする。異なる病状について放射線脳画像の外観における実質的な変動性の問題を軽減するため、臨床診断を行うためにブレインワープ処理における係る変動性を更に利用するため、ブレインワーピングモジュール３０は、取得された放射線脳画像を、少なくとも１つの陽性テンプレート３２Ｐと少なくとも１つの陰性テンプレート３２Ｎとを含む２以上のブレインテンプレートに位置合わせする。陽性テンプレート３２Ｐは、（例えばアルツハイマー病との相関を有することを示す量で脳におけるアミロイド沈着について「陽性」であると評価するといった）臨床的に証拠となる病状について陽性であると評価される人物の画像を表し、例を通して、脳におけるアミロイド沈着について陽性であると評価された基準の被検体のプールの放射線脳画像を平均することで生成される場合がある。同様に、陰性テンプレート３２Ｎは、脳におけるアミロイド沈着について陽性であると評価されないことを表し、例を通して、脳におけるアミロイド沈着について陰性であると評価された基準の被検体のプールの放射線脳画像を平均することで生成される。被検体の放射線脳画像の陽性テンプレート３２Ｐとのブレインワーピングモジュール３０による位置合わせにより、“Ｐ”ワープ放射線脳画像３４Ｐと、放射線脳画像の陽性テンプレート３２Ｐとの位置合わせの近さを定量化する対応する陽性の結果の基準３６Ｐとが生成される。同様に、被検体の放射線脳画像の陰性テンプレート３２Ｎとのブレインワーピングモジュール３０による位置合わせにより、“Ｎ”ワープ放射線脳画像３４Ｎと、放射線脳画像の陰性テンプレート３２Ｎとの位置合わせの近さを定量化する対応する陰性の結果の基準３６Ｎとが生成される。
ブレインワーピングモジュール３０は、ブレインワーピングを実行するため、実質的に任意のタイプのノンリジッドな画像位置合わせプロセスを採用することができる。例となるブレインワーピングモジュール３０は、アフィン位置合わせ４０と、これに続く開始ポイントとしてアフィン位置合わせ４０の出力を使用する非線形位置合わせ３２といった、２ステップの位置合わせプロセスを行う。幾つかの適切な実施の形態では、非線形位置合わせ４２は、Ｂスプラインの非線形位置合わせアルゴリズムを採用する。任意に、非線形位置合わせ４２は、強変形にペナルティを課す規則化を含む。結果の基準３６Ｐ，３６Ｎは、位置合わせの近さを定量化する様々なコスト関数を採用することができる。例となるブレインワーピングモジュール３０について、結果の基準３６Ｐ，３６Ｎは、アフィン位置合わせ４０のみのコスト関数として、又は非線形位置合わせ４２のみのコスト関数として、或いは両者の組み合わせとして計算される場合がある。幾つかの適切なコスト関数は、相互相関、（正規化された）相互情報等を含む。
図１を継続して参照して、ベストワープ画像選択モジュール５０は、陽性の結果の基準３６Ｐと陰性の結果の基準３６Ｎとを比較して、最良にワープされた画像及び対応するワープに基づくバイナリ検査結果５４を特定する。例えば、結果の基準３６Ｐ，３６Ｎがコスト関数であり且つ陽性の結果の基準３６Ｐが陰性の結果の基準３６Ｎと比較して低い位置合わせコストを示す場合、選択モジュール５０は、“Ｐ”ワープ放射線脳画像３４Ｐをベストワープ画像５２として選択し、対応する「陽性」の検査結果をワープに基づくバイナリ検査結果５４として選択する。他方で、陰性の結果の基準３６Ｎが陽性の結果基準３６Ｐと比較して低い位置合わせコストを示す場合、選択モジュール５０は、“Ｎ”ワープ放射線脳画像３４Ｎをベストワープ画像５２として選択し、対応する「陰性の」検査結果をワープに基づくバイナリ検査結果５４として選択する。
ワープに基づくバイナリ検査結果５４は、検査結果５４は患者がアルツハイマー病を有するか否かに関して証拠となるので、アルツハイマー病の検査結果として本実施の形態では示される。しかし、検査結果５４は実際に脳におけるアミロイド沈着の基準又は指標であるか、単独で、アルツハイマー病の診断を行うのに十分ではないことを理解されたい。むしろ、アルツハイマー病の診断は、（例えばアルツハイマー病の他の医療検査の証拠、能力のある医療要因による患者の身体検査の結果等といった）他の証拠情報と共に検査結果５４に基づいて行われる。別の応用として、検査結果５４は、検査結果５４が陽性である患者が更なる臨床的な検査、身体検査、又は最終的な診断を行うために他の臨床的な評価を受けるように、スクリーニング検査として使用される場合がある。
例示されていないが、陽性の結果の基準３６Ｐと陰性の結果の基準３６Ｎとの間の違いに基づいて、ノンバイナリ（non-binary）ワープに基づく検査結果が更に又は代替的に生成される場合がある。従って、陽性の結果の基準３６Ｐが非常に低いコスト値であり且つ陰性の結果の基準３６Ｎが非常に高いコスト値である場合、ノンバイナリワープに基づく検査結果は、強い陽性の結果を示す定量的な値となる。他方で、陽性の結果の基準３６Ｐが陰性の結果の基準３６Ｎの値よりも僅かに低いコスト関数である場合、ノンバイナリワープに基づく検査結果は、より小さい強さ（又は弱い）陽性の結果を示す定量的な値である。ノンバイナリワープに基づく検査結果は、異なる結果であるか、又はバイナリ検査結果５４の信頼基準として適用することができる。
図１の実施の形態では、２つのテンプレート３６Ｐ，３６Ｎが使用され、一方のテンプレート３６Ｐは、（例えばアルツハイマー病を有するといった）臨床症状を有することを示し、他方のテンプレート３６Ｎは、（例えばアルツハイマー病を有さないといった）臨床症状を有さないことを示す。
陽性テンプレート３２Ｐ及び陰性テンプレート３２Ｎの両者へのワープ、次いで最良の結果の選択は有意な利点を有することを理解されたい。これは、異なる病状について放射線脳画像の外観における実質的な変動性のため、テンプレートへの乏しい位置合わせを得る可能性を低減する。さらに、ブレインワープ処理ステージにおけるこの変動性が肯定的に使用され、臨床結果５４が生成される。SUV比又は（最良の）ワープされた放射線脳画像５２の他の定量的な評価を計算することなしに、この臨床結果５４が得られることに留意されたい。任意に、SUVR又は他の値は、（最良の）ワープされた放射線脳画像５２から計算される。係るケースにおいて、臨床結果５４は、（「真」の結果として扱われる）SUVR結果について一貫性又は検証チェックとして扱われる。
図１の実施の形態では、２つの異なるテンプレート３６Ｐ，３６Ｎへの位置合わせが実行され、一方のテンプレート３６Ｐは、（アルツハイマー病の評価について臨床的に有意なレベルで）アミロイド沈着について陽性である検査を示し、他方のテンプレート３６Ｎは、アミロイド沈着について陰性である検査を示す。しかし、異なる病状について放射線脳画像の外観における変動性が余りに大きい場合、２つのテンプレートのみを使用することは、比較的乏しい位置合わせを与える両者のテンプレートとなる場合がある。係るケースでは、第三のテンプレート（又は更に第四以上のテンプレート）が追加される場合がある。
幾つかの実施の形態では、第三のテンプレートは、アミロイド沈着が陽性の状態とアミロイド沈着が陰性の状態との中間の状態を示す中間テンプレートである。中間テンプレートは、アミロイド沈着の濃度が中間（すなわちアルツハイマー病を有さないと考えられる患者について統計的に典型的であるよりも高く、アルツハイマー病を有すると考えられる患者について統計的に典型的であるよりも低い）である基準の被検体から適切に導出される。中間テンプレートへのブレインワーピングは、検査結果５４の生成において、選択モジュール５０により考慮される対応する中間の結果の基準を生成する。幾つかの実施の形態では、中間の結果の基準が陽性の結果の基準３６Ｐと陰性の結果の基準３６Ｎの両者よりも高い場合、検査結果５４は、「不定」等である。
幾つかの実施の形態では、第三のテンプレートは、第二の陽性テンプレートである。言い換えれば、これらの実施の形態では、２（又は２を超える）異なる陽性テンプレートが提供され、これらの両者は、脳におけるアミロイド沈着について陽性であると評価された人物について取得された画像を表す。２（又は２を超える）陽性テンプレートの使用は、ブレインワーピングが、脳におけるアミロイド沈着について陽性であると評価された患者のカテゴリ内の放射線脳画像の外観における患者間の実質的な変動性を受け入れるのを可能にする。選択モジュール５０は、検査結果５４の生成において２（又は２を超える）陽性テンプレートのそれぞれについて生成された陽性の結果の基準を適切に考慮する。同様のやり方において、２以上の陰性テンプレートを提供することもできるが、陰性の結果は放射線脳画像における低い明るさのコンテンツに対応するので、脳におけるアミロイド沈着について陰性であると評価される患者のうち、患者間の変動性の量は、脳におけるアミロイド沈着について陽性であると評価される患者のうちの変動性よりも一般に低い。
既に言及されたように、陽性テンプレート３２Ｐ及び陰性テンプレート３２Ｎを使用した開示されるブレインワーピングアプローチは、SUV比又は（最良の）ワープされた放射線脳画像５２の他の定量的な評価を計算することなしに得られる。また、既に言及されているように、SUVR又は他の値は、（最良の）ワープされる放射線脳画像５２から任意に計算される。しかし、これらのSUVR値は、特定の（例えば陽性又は陰性）テンプレートに整合するようにワープされる、最良の脳画像５２の使用のために幾つかのバイアスを有する場合がある。
図２を参照して、幾つかの実施の形態では、ブレインワーピング処理の結果を利用しない全体的に独立な画像処理を使用して検証チェックが行われる。図２の例では、独立の画像処理は、ヒストグラムに基づく検査モジュール６０により実行されるヒストグラムに基づく臨床検査を含む。この検査は、（放射線脳画像データストレージ２０から呼び出され、ブレインワーピングモジュール３０による処理を行わないといった）ワープのない再構成された放射線脳画像に作用する。強度ヒストグラムは、動作６２における検査モジュール６０により構築される。雑音を低減するため、動作６２は、背景の閾値以下の強度を有する低強度の「背景」値をヒストグラムから任意に刈り取るか又は除外する。幾つかの実施の形態では、背景の閾値は、画像の平均強度の２５％である。幾つかの実施の形態では、背景の閾値は、画像における最大の強度の１０％である。任意に、動作６２は、ヒストグラムを平滑化するか又はさもなければ処理して、雑音及び／又は外れ値又は他の統計的な以上を除く。
図２を継続して参照して、図３及び図４をおおまかに参照して、ヒストグラムに基づく臨床検査は、以下の考察に基づく。放射性追跡子は、臨床症状を示す標的物質に結合するように選択される。例示的な例では、臨床症状は、（再び、アルツハイマー病の顕著な特徴である）アミロイド沈着の存在であり、標的物質は、脳におけるアミロイド沈着である。しかし、全ての放射性追跡子が標的物質に結合するわけではない。むしろ、放射性追跡子のかなりの部分又は大部分は、非特異に結合された（unspecifically bound）放射性追跡子のままであり、脳の組織の大部分又は全部を通して背景信号を生じさせる。図３において見られるように、これは、デュアルモードヒストグラムが得られる。第一のモードは、比較的低い強度で行われ、非特異に結合された放射性追跡子により生成される背景信号に対応する。アルツハイマー病と相関するアミロイド沈着のケースとなることが期待されるように、脳における標的物質の量が比較的低いことを想定して、第一のモードがヒストグラムにおいて最も大きいピークである対応するピークを有するように、放射性追跡子の大部分は、実際に非特異に結合された状態にあるという結果になる。しかし、第一のモードは背景信号に対応するので、その最も大きいピークは、比較的低い強度（すなわち強度に対応するヒストグラムのｘ軸上の低い値）で生じる。
第二のモードは、（例えば例示的なケースにおいてアミロイド沈着に拘束される）標的物質に拘束される放射線追跡子に対応する。このモードは、第一のモードよりも弱い。それは、脳における（例えばアミロイド沈着といった）標的物質の低い濃度は、脳における全体の放射性追跡子のうちのほんの一部が標的物質に拘束されることを意味するからである。しかし、放射性追跡子は、標的物質に結合するように設計されるので、この全体の放射性追跡子のほんの一部は、標的物質の低い量において高濃度となる。結果として、第二のモードは、第一のモードに比較して高い強度で低いピークを有する。この第二のモードのピークは、図３において「アミロイド沈着に拘束される放射性追跡子」とラベル付けされる。
図４を特に参照して、陰性の被検体（すなわち例示するケースにおいて、脳においてアミロイド沈着を有さない被検体）についての強度ヒストグラムの比較が示される。このケースでは、脳において（例えばアミロイド沈着といった）標的物質が僅かの量であるか又は標的物質がないという理由のため、第二のモードが存在しない（又は第二のモードを無視できる）。結果として、図４に見られるように、ヒストグラムは、背景信号を生成する非特異に結合された放射性追跡子に対応する低強度で単一のピークをもつ実質的にシングルモードである。
図２に戻り、上述を考慮して、ヒストグラムに基づく検査モジュール６０は、動作６２により生成された（任意に平滑化された、任意に低強度の刈り取られた）ヒストグラムに以下の処理を行う。動作６４において、ヒストグラムにおける最大のピークが識別される。説明したように、この最大のピークは、第一のモード、すなわち非特異の結合された放射性追跡子により生成される背景信号に対応することが期待される。次いで、動作６６において、第二のモードの強度が定量化される。この定量化の値は、ヒストグラムに基づく定量化された検査結果７０として、直接的に又は正規化等のような更なる処理の後に使用される。これは、第二のモードの強度が脳における標的強度の量の適切な基準であるように、第二のモードが標的物質に拘束される放射性物質に対応することを示す上述の説明を反映する。幾つかの例を通して、定量化６６は、第二のモードに対応する二番目に大きいピークの位置、高強度範囲におけるボクセル数（又はより一般的に、第二のモードに属する）と低強度範囲におけるボクセル数（又はより一般的に、第一のモードに属する）との比等を計算する。第一のモード又は第二のモードにおけるボクセルの「メンバーシップ」は、刈り取られたヒストグラム及びヒストグラム自身で測定されるFWHMの平均又は中央／変位値により定義される範囲に基づくか、予め定義された値に基づくか、或いは第一及び第二のモードが特定の（例えばGaussian又はLorentzian）形状を有することを想定するピークフィッティングに基づくような、様々なやり方で評価することができる。
定量化６６の別の例では、強度ヒストグラムの最大のピーク（すなわち、第一又は背景モードのピーク）に対応する強度が予め定義された値を有するように、放射線脳画像の強度スケールが正規化される場合があり、ヒストグラムに基づく検査結果は、予め定義された値よりも高い強度を有する（従って、背景レベルを超える強度を有し、標的物質に拘束される放射性追跡子に対応する可能性がある）正規化された脳画像のボクセルの分散を定量化することで計算される。より一般的には、強度ヒストグラムにおける最も大きい（第一の）最大値は、予め定義された値に最大値での強度を正規化する、画像の強度の正規化を実行するために使用される。この値は、小脳の灰白質への標準の正規化に対応するように調節することができる。ヒストグラムの最大値での強度は典型的な灰白質を表さないので、小脳の灰白質へのキャリブレーションは、例えばFWHM又は強度の最大値といった、ヒストグラムの他の統計的な特性を含む場合がある。
図２を継続して参照して、ヒストグラムに基づく定量的な検査結果７０は、ヒストグラムに基づくバイナリ検査結果７４を生成するため、閾値モジュール７２により任意に判定される。閾値モジュール７２により採用される閾値は、以下のように選択される。（１）検査結果７０が閾値よりも高い場合、ヒストグラムに基づくバイナリ検査結果７４は陽性であり、脳におけるアミロイド沈着（の臨床的に有意なレベル）について患者の検査が陽性であることを示す。（２）検査結果７０が閾値よりも低い場合、ヒストグラムに基づくバイナリ検査結果７４が陰性であり、脳におけるアミロイド沈着について患者の検査が陰性であることを示す。閾値は、そのうちの幾つかがアミロイド沈着が陽性であると評価し、そのうちの幾つかがアミロイド沈着が陰性であると評価された、基準の被検体のプールについて検査結果７０を計算することでヒストグラムに基づく検査を設定するときに選択される。閾値モジュール７２により使用される閾値は、基準の被検体がアルツハイマー病の評価について臨床的に有意なレベルでアミロイド沈着を有するか否かを基準の被検体の検査結果に基づいて最も正確に判別するために選択される。
図２を継続して参照して、ヒストグラムに基づくバイナリ検査結果７４は、ブレインワーピングモジュール３０により実行される処理からの寄与なしに生成され、逆に、ワープに基づくバイナリ検査結果５４は、ヒストグラムに基づく検査モジュール６０により実行される処理からの寄与なしに生成される。２つのバイナリ検査結果５４，７４は、互いに検証チェックとして役割を果たす。このような目的で、図２は、２つのバイナリ検査結果５４，７４を比較する検証チェックモジュール８０を図式的に示す。（例えば、ワープに基づくバイナリ検査結果５４がアミロイド沈着について陽性である一方、ヒストグラムに基づくバイナリ検査結果７４がアミロイド沈着について陰性である場合、又はその逆である場合といった）結果が同じでない場合、検証チェックモジュール８０は、放射線科医に不一致を通知する、人間が知覚可能な形式で警告８２（例えばデジタル処理装置Ｃの表示装置Ｄに表示される警告メッセージとして）を適切に出力する。
より一般的には、ベストワープ放射線脳画像５２、動作６２により生成されたヒストグラム、バイナリ検査結果５４，７４の一方又は両方、個別の結果として示されるか又は対応するバイナリ検査結果に適用される信頼基準として示される定量的な結果（例えば検査結果７０）、検証チェックモジュール８０により出力された場合の上述された不一致の警告８２等、のような様々な出力は、人間が知覚可能な形式で表示される。
デジタル処理装置Ｃは、磁気ディスク又は他の磁気媒体、ランダムアクセスメモリ（RAM）又はフラッシュメモリ、光ストレージ媒体、これらの様々な組み合わせ等として様々なストレージコンポーネント１６，２０を適切に実現する。デジタル処理装置Ｃは、適切なソフトウェア及び／又はファームウェア命令を実行することで、様々な処理モジュール１８，３０，５０，６０，７２，８０を適切に実現する。ソフトウェア及び／ファームウェアは、磁気ディスク又は他の磁気媒体、ランダムアクセスメモリ（RAM）又はフラッシュメモリのような電子メモリ、光記録媒体、これらの組み合わせ等のような記憶媒体（図示せず）に適切に記憶される。任意に、デジタル処理装置Ｃは、例示的なキーボードＫ又は他のユーザ入力装置を含み、このユーザ入力装置を介して、放射線科医又は他のユーザは、放射線脳スキャンの取得を設定し、処理のための様々なパラメータを設定し、又は画像形成装置１０及び／又は処理コンポーネント１８，３０，５０，６０，７２，８０と対話する。
本明細書で説明した例は、アミロイド沈着に結合する放射性追跡子の放射線画像形成により検出されたとき、脳におけるアミロイド沈着の定量的な分析に基づいて、アルツハイマー病の臨床的なスクリーニング又はアルツハイマー病の評価に関する。しかし、より一般的には、開示される臨床的な診断アプローチは、臨床状態を示す標的物質に結合する被検体への放射性追跡子の投与後に取得される被検体の放射線脳画像に作用する実質的に任意の臨床診断について適切に採用される。係る応用では、脳における標的物質の量及び／又は分布における有意な違いのため、異なる病状についての放射線脳画像の外観においてかなりの変動性がある。実質的な違いがない場合、標的物質は、基本的な臨床状態の証拠となる可能性が低い。従って、陽性及び陰性テンプレートへのブレインワーピング及び最良の位置合わせに基づく診断の開示されるアプローチは、証拠となる標的物質に結合する放射性追跡子を投与することと共に得られる放射線脳画像の臨床診断について有益となることが期待される。
さらに、生体において、標的物質は、一般に全体の脳組織のほんの僅かであり、従って、アミロイド沈着の特定のケースについて図３〜図４を参照して記載されたデュアルモードヒストグラム、及び図２を参照して記載されたヒストグラムに基づく検査は、証拠となる標的物質に結合する放射線追跡子を投与することと共に得られる放射線脳画像の臨床的な診断について一般に有効であることも期待される。
この出願は、１以上の好適な実施の形態を記載した。先の詳細な記載を読んで理解することで、変更及び修正が行われる場合がある。本出願は、特許請求の範囲又はその等価な概念に含まれる限り、全ての係る変更及び修正を含むものとして解釈することが意図される。
以下は、本明細書で開示される新たな且つ改善された装置及び方法を提供する。
１つの開示される態様によれば、本方法は、臨床の病状（clinical pathology）を示す標的物質に結合する被検体への放射線追跡子の投与後に取得される被検体の放射線脳画像を、臨床の病状を有することを示す陽性テンプレートと、ノンリジッド（non-rigid）に位置合わせする段階、放射線脳画像を、臨床の病状を有さないことを示す陰性テンプレートとノンリジッドに位置合わせする段階、放射線脳画像と陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせの近さを定量化する陽性の結果の基準を生成する段階、放射線脳画像と陰性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせの近さを定量化する陰性の結果の基準を生成する段階、及び、陽性の結果の基準と陰性の結果の基準とに基づいて、臨床の病状に関して被検体の検査結果を生成することを更に含む。幾つかの実施の形態では、臨床の病状は、アルツハイマー病と相関関係にあるレベルでの脳におけるアミロイド沈着である。
１つの開示される態様によれば、本方法は、臨床の病状（clinical pathology）を示す標的物質に結合する被検体への放射線追跡子の投与後に取得される被検体の放射線脳画像を、臨床の病状を有することを示す陽性テンプレートと、ノンリジッド（non-rigid）に位置合わせする段階、放射線脳画像を、臨床の病状を有さないことを示す陰性テンプレートとノンリジッドに位置合わせする段階、放射線脳画像と陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせの近さを定量化する陽性の結果の基準を生成する段階、放射線脳画像と陰性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせの近さを定量化する陰性の結果の基準を生成する段階、及び、陽性の結果の基準と陰性の結果の基準とに基づいて、臨床の病状に関して被検体の検査結果を生成することを更に含む。幾つかの実施の形態では、臨床の病状は、アルツハイマー病と相関関係にあるレベルでの脳におけるアミロイド沈着である。
Claims (22)
- 臨床の病状を示す標的物質に結合する被検体への放射性追跡子の投与後に取得される前記被検体の放射線脳画像と、前記臨床の病状を有することを示す陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせを行う段階と、
前記放射線脳画像と前記臨床の病状を有さないことを示す陰性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせを行う段階と、
前記放射線脳画像の前記陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせの近さを定量化する陽性の結果の基準を生成する段階と、
前記放射線脳画像の前記陰性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせの近さを定量化する陰性の結果の基準を生成する段階と、を含み、
前記放射線脳画像と陽性テンプレートとの前記ノンリジッドな位置合わせを行う段階、前記放射線脳画像と陰性テンプレートとの前記ノンリジッドな位置合わせを行う段階、前記陽性の結果の基準を生成する段階及び前記陰性の結果の基準を生成する段階は、デジタル処理装置により行われる、
方法。 - 前記陽性の結果の基準と前記陰性の結果の基準とに基づいて、臨床の病状に関する前記被検体の検査結果を生成する段階を更に含み、
前記検査結果を生成する段階は、前記デジタル処理装置により行われる、
請求項１記載の方法。 - 前記検査結果を生成する段階は、
前記陽性の結果の基準及び前記陰性の検査の基準が、前記放射線脳画像が前記陰性テンプレートよりも前記陽性テンプレートと比較的良好に位置合わせされることを示す場合の陽性の検査結果、
前記陽性の結果の基準及び前記陰性の検査の基準が、前記放射線脳画像が前記陽性テンプレートよりも前記陰性テンプレートと比較的良好に位置合わせされることを示す場合の陰性の検査結果、
のうちの１つを生成することを含む、
請求項２記載の方法。 - 前記放射線脳画像と、前記臨床の病状を有することと前記臨床の病状を有さないこととの中間の状態を示す中間テンプレートとのノンリジッドな位置合わせを行う段階と、
前記放射線脳画像と前記中間テンプレートとの近さを定量化する中間の結果の基準を生成する段階と、
前記中間の結果の基準に更に基づいて、前記臨床の病状に関する前記被検体の前記検査結果を生成する段階と、
を更に含む請求項２記載の方法。 - 前記放射線脳画像の前記陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせは、前記放射線脳画像と、前記臨床の病状を有することをそれぞれが示す２以上の異なる陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせを行うことを含み、
陽性の結果の基準を生成する段階は、前記放射線脳画像の前記陽性テンプレートとの位置合わせの近さを定量化する、それぞれの陽性テンプレートについて陽性の結果の基準を生成することを含み、
前記検査の結果を生成する段階は、複数の陽性の結果の基準と前記陰性の結果の基準に基づく、
請求項２記載の方法。 - 前記放射線脳画像の強度ヒストグラムを構築する段階と、
前記強度ヒストグラムの最大のピークであって、第一のヒストグラムモードに対応する最大のピークを識別する段階と、
前記第一のヒストグラムモードとは異なる第二のヒストグラムモードを定量化することで、ヒストグラムに基づく検査の結果を計算する段階と、
を更に含む請求項２乃至５の何れか記載の方法。 - 前記計算する段階は、
（i）前記強度ヒストグラムの二番目に大きいピークが生じる強度、（ii）前記第一のヒストグラムモードに属する前記放射線脳画像のボクセル数と前記第二のヒストグラムモードに属する前記放射線脳画像のボクセル数との比、のうちの１つを定量化することで、前記ヒストグラムに基づく検査結果を計算することを含む、
請求項６記載の方法。 - 前記ヒストグラムに基づく検査結果を閾値で判定して、比較的強い第二のヒストグラムモードに対応する陽性のヒストグラムに基づく検査結果と、比較的弱い第二のヒストグラムモードに対応する陰性のヒストグラムに基づく検査結果とからなるグループから選択されたバイナリヒストグラムに基づく検査結果を生成する段階を更に含む、
請求項６又は７記載の方法。 - 前記検査結果と前記ヒストグラムに基づく検査結果とが一致するかを判定する段階と、
前記検査結果と前記ヒストグラムに基づく検査結果が一致しない場合に人間が知覚可能な警告を出力する段階と、
を更に含む請求項６乃至８の何れか記載の方法。 - 前記検査結果により選択された前記陽性テンプレート又は前記陰性テンプレートにノンリジッドに位置合わせされる前記放射線脳画像を使用して定量的な結果を計算する段階と、
前記定量的な結果が前記検査結果と一致するかを判定する段階と、
を更に含む請求項２乃至９の何れか記載の方法。 - 前記臨床の病状は、アルツハイマー病と相関するレベルでの脳におけるアミロイド沈着であり、
前記標的物質は、前記脳におけるアミロイド沈着である、
請求項１乃至１０の何れか記載の方法。 - 前記被検体に放射性追跡子を投与する段階と、
前記投与に続いて、陽電子放出型断層撮影法又は単光子放出型コンピュータ断層撮影法の画像形成を使用することで、前記放射線脳画像を取得する段階と、
を更に含む請求項１乃至１１の何れか記載の方法。 - 臨床的に証拠となる物質に結合する被検体への放射性追跡子を投与した後に、前記被検体の放射線脳画像を取得する段階と、
取得された放射線脳画像に第一の検査と第二の検査とを独立して行い、前記被検体の脳における前記臨床的の証拠となる物質の存在に関する第一の評価と第二の評価をそれぞれ含む第一の検査結果と第二の検査結果とをそれぞれ生成する段階と、
前記第一の検査結果と前記第二の検査結果とを人間が知覚可能な形式で出力する段階と、
を含む方法。 - 独立して行われる前記第二の検査は、前記放射線脳画像の強度ヒストグラムを構築し、前記ヒストグラムに基づいて前記第二の検査結果を生成する段階を含む、
請求項１３記載の方法。 - 独立して行われる前記第一の検査は、前記放射線脳画像と、脳における前記臨床的に証拠となる物質の異なるそれぞれのレベルを示す複数の異なるテンプレートのそれぞれとのノンリジッドな位置合わせを行い、前記ノンリジッドに位置合わせされた画像に基づいて前記第一の検査結果を生成することを含み、
前記第二の検査は、前記ノンリジッドに位置合わせされた画像を利用しない、
請求項１３又は１４記載の方法。 - 前記臨床的に証拠となる物質は、脳におけるアミロイド沈着である、
請求項１３乃至１５の何れか記載の方法。 - 前記取得する段階は、
前記被検体に放射性追跡子を投与すること、
前記投与に続いて、陽電子放出型断層撮影法又は単光子放出型コンピュータ断層撮影法の画像形成を使用することで、前記放射線脳画像を取得すること、
を含む請求項１３乃至１６の何れか記載の方法。 - 請求項１乃至１７の何れか記載の方法を実行するデジタルプロセッサを備える装置。
- デジタルプロセッサにより実行されたとき、前記デジタルプロセッサに、請求項１乃至１７の何れか記載の方法を実行させる命令を記憶した記憶媒体。
- 放射線画像形成装置と、
脳におけるアミロイド沈着に結合する被検体への放射性追跡子の投与の後に、前記放射線画像形成装置により取得される被検体の放射線脳画像に診断検査を行うプロセッサとを備える装置であって、
前記診断検査は、
前記放射線脳画像と、前記脳におけるアミロイド沈着について陽性の評価を示す陽性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせを行う段階と、
前記放射線脳画像と、前記脳におけるアミロイド沈着について陰性の評価を示す陰性テンプレートとのノンリジッドな位置合わせを行う段階と、
前記放射線脳画像の前記陽性テンプレートとの位置合わせの近さを定量化する陽性の結果の基準を生成する段階と、
前記放射線脳画像の前記陰性テンプレートとの位置合わせの近さを定量化する陰性の結果の基準を生成する段階と、
前記陽性の結果の基準と前記陰性の結果の基準とに基づいて、診断検査の結果を生成する段階と、
を含む装置。 - 前記プロセッサは、ヒストグラムに基づく診断検査を実行し、
前記ヒストグラムに基づく診断検査は、
前記放射線脳画像について強度ヒストグラムを構築すること、
前記強度ヒストグラムの最大のピークであって、第一のヒストグラムモードに対応する最大のピークを識別すること、
前記第一のヒストグラムモードとは異なる第二のヒストグラムモードを定量化することで、ヒストグラムに基づく診断検査の結果を計算すること、
を含む請求項２０記載の装置。 - 前記プロセッサは、前記診断検査の結果及び前記ヒストグラムに基づく診断検査の結果が一致しない場合に警告の示唆を生成する、
請求項２１記載の装置。
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