JP2014515595A - ポリペプチド組成物用ペプチドリンカーおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年3月4日に出願された米国仮出願第61/449,225号(代理人文書番号SHIR−018−001)に対する優先権を主張し、そして本願は2011年6月25日に出願された米国出願第13/168,969号および2011年6月25日に出願された国際出願第PCT/US2011/041928号の一部継続出願である。これらの教示全体は、本明細書に参考として援用される。
本発明は、新規なペプチドリンカーならびにそのようなリンカーを含むポリペプチド組成物(例えばキメラポリペプチド)ならびにそれらを使用および調製する方法に関する。
リソソーム蓄積障害は、特定のリソソーム酵素の欠損または不活性によって引き起こされる、40を超えるまれな遺伝性の代謝障害のグループを表す。特に、リソソーム蓄積障害は、脂質またはグリコサミノグリカンとして知られている複合糖タンパク質の段階的な代謝を触媒するリソソーム酵素の欠損または不活性によって引き起こされる。この代謝欠損の結果として、代謝前駆体は、細胞、組織、特に、罹患被験体の細胞リソソーム中に進行的に蓄積する。このタンパク質蓄積は、外観、身体能力、器官および系の機能、ならびにほとんどの症例において、罹患被験体の精神発達に影響を及ぼす、永久的で進行性の細胞の損傷を引き起こす。この酵素欠損症は、あらゆる組織に影響を及ぼすが、患者の臨床的発現は、例えば、酵素欠損症または機能障害の程度に依存して、頻繁に変化し得る。リソソーム蓄積障害はまた、ある程度のニューロン細胞損失にも関連し得、精神遅滞、重度の運動障害、身体障害、寿命の短縮、および/または前述のものの組み合わせを始めとする神経症状を主にもたらす。
所望の組織への機能的な治療剤(例えばタンパク質、ポリペプチド)の輸送および送達を促進する組成物および方法についての必要性がある。そのような組成物および方法は、多くの疾患または障害の治療において、特に、サンフィリポ症候群のようなリソソーム蓄積障害の治療において有用であってもよい。
キメラポリペプチドまたは融合ポリペプチドを作製する(例えば設計する、操作する)手段を提供する組成物が、本明細書において記載される。このポリペプチド組成物はまた、目的の細胞、組織、または器官への、作用因子(例えばポリペプチド/ペプチド、タンパク質、および/または酵素)の送達を促進する手段を提供することもできる。特に、この組成物および方法は、その必要のある被験体の適切な組織に作用因子を選択的に送達し、それによって、疾患または障害を治療するために使用することができる。これらの治療用組成物は、治療剤および/または標的化作用因子の適切な発現、フォールディング、および活性を可能にするリンカー配列によって標的化作用因子(例えば、細胞受容体リガンドタンパク質)につながれた治療剤(例えば、タンパク質/酵素)を含むポリヌクレオチドまたはポリペプチドであってもよい。いくつかの態様では、この治療用組成物が、リンカー配列によって細胞表面受容体リガンドタンパク質に接続されたリソソームタンパク質またはリソソーム酵素を含む。この治療用ポリペプチド組成物は、リソソーム蓄積症のような障害を治療するために使用することができる。
リソソーム酵素N−アセチル−アルファ−グルコサミニダーゼ(Naglu)の取込みを最大限にするために、成熟IGFIIの残基8〜67をコードするカセットを、完全長ヒトNagluオープンリーディングフレームのC末端にインフレームで融合した。この構築物の設計は、LeBowitzら(PNAS 101(9):3083−3088、2004)によって記載される同様のグルクロニダーゼ(glucoronidase)−IGFII融合タンパク質とし、彼らは、IGFIIカチオン非依存性マンノース−6−リン酸受容体を通してのグルクロニダーゼ(glucoronidase)の細胞取込みが、その受容体上の別個の部位に高い親和性で結合するIGFIIに融合された場合に非常に改善されたことを観察した。そのような融合タンパク質の利点を確立するために、一方は完全長野生型ヒトNagluを発現し、他方は3つの残基(グリシン アラニン プロリン(GAP))からなるリンカー領域を有するNaglu−IGFII融合タンパク質を発現する2つの発現プラスミドを生成した(図3A)(LeBowitz、2004)。
Claims (62)
- a)第1のペプチド、
b)第2のペプチド、ならびに
c)該第1のペプチドと該第2のペプチドとの間に配置された配列番号1のアミノ酸配列の1個以上のシーケンシャルリピートを含むリンカー
を含む、ポリペプチド組成物。 - 前記リンカーが、配列番号1の3つのシーケンシャルリピートを含む、請求項1に記載のポリペプチド組成物。
- 前記リンカーが、配列番号1の3’末端にアミノ酸配列グリシン−アラニン−プロリン(GAP)をさらに含む、請求項1または2に記載のポリペプチド組成物。
- 前記リンカーの1個以上のアラニン残基が、1個以上のセリン残基で置換されている、請求項3に記載のポリペプチド組成物。
- 前記第1のペプチドが、配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド組成物。
- 前記第2のペプチドが、受容体結合ドメインを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド組成物。
- 前記第2のペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド組成物。
- a)配列番号4のアミノ酸配列を含む第1のペプチド、
b)配列番号6のアミノ酸配列を含む第2のペプチド、ならびに
c)該第1のペプチドと該第2のペプチドとの間に配置された配列番号1のアミノ酸配列の1個以上のシーケンシャルリピートを含むリンカー
を含む、ポリペプチド組成物。 - 前記リンカーが、配列番号1の3つのシーケンシャルリピートを含む、請求項8に記載のポリペプチド組成物。
- 前記リンカーが、配列番号1の3’末端にアミノ酸配列グリシン−アラニン−プロリン(GAP)をさらに含む、請求項8または9に記載のポリペプチド組成物。
- 前記リンカーの1個以上のアラニン残基が、1個以上のセリン残基で置換されている、請求項8〜10のいずれか一項に記載のポリペプチド組成物。
- a)配列番号4のアミノ酸配列を含む第1のペプチド、
b)配列番号6のアミノ酸配列を含む第2のペプチド、ならびに
c)該第1のペプチドと該第2のペプチドとの間に配置された配列番号2のアミノ酸配列を含むリンカー
を含む、ポリペプチド組成物。 - 前記リンカーの1個以上のアラニン残基が、1個以上のセリン残基で置換されている、請求項12に記載のポリペプチド組成物。
- 18個連続したアミノ酸残基を含むポリペプチドリンカーであって、該リンカーが、該リンカーの最初の5個のアミノ酸残基内の1個のプロリン残基ならびに1個以上のグリシン残基および1個以上のアラニン残基からなる群から選択される17個のアミノ酸残基を含む、ポリペプチドリンカー。
- 前記リンカーの3’末端が、1個のプロリン残基ならびにグリシンおよびアラニンからなる群から選択される2つのアミノ酸残基を含む3個連続したアミノ酸をさらに含む、請求項14に記載のポリペプチドリンカー。
- 21個連続したアミノ酸残基を含むポリペプチドリンカーであって、該リンカーが、
a)該リンカーの最初の5個のアミノ酸内の第1のプロリン残基、
b)1個以上のグリシン残基および1個以上のアラニン残基からなる群から選択される19個のアミノ酸残基、ならびに
c)該リンカーの最後の5個のアミノ酸内の第2のプロリン残基
を含む、ポリペプチドリンカー。 - 前記1個以上のアラニン残基のいずれかが、1個以上のセリン残基で置換されている、請求項14〜16のいずれか一項に記載のポリペプチドリンカー。
- 前記リンカーが、アラニン残基の2倍の数のグリシン残基およびセリン残基を含む、請求項17に記載のポリペプチドリンカー。
- 配列番号7のアミノ酸配列(GGGGGAAAAAGGGGG)からなるポリペプチドリンカー。
- 請求項19に記載のポリペプチドリンカーの1個以上のシーケンシャルリピートを含む、ポリペプチドリンカー組成物。
- 前記ポリペプチドリンカー組成物の5’末端が、1つのプロリン残基ならびにグリシンおよびアラニンからなる群から選択される2つのアミノ酸残基を含む3個連続したアミノ酸をさらに含む、請求項20に記載のポリペプチドリンカー組成物。
- 配列番号1のアミノ酸配列(GAPGGGGGAAAAAGGGGG)からなるポリペプチドリンカー。
- 請求項22に記載のポリペプチドリンカーの1個以上のシーケンシャルリピートを含む、ポリペプチドリンカー組成物。
- 前記ポリペプチドリンカー組成物の3’末端が、1つのプロリン残基ならびにグリシンおよびアラニンからなる群から選択される2つのアミノ酸残基を含む3個連続したアミノ酸をさらに含む、請求項21または23に記載のポリペプチドリンカー組成物。
- 前記3個連続したアミノ酸が、アミノ酸配列グリシン アラニン プロリン(GAP)を含む、請求項21、23、または24に記載のポリペプチドリンカー組成物。
- 配列番号2のアミノ酸配列(GAPGGGGGAAAAAGGGGGGAPGGGGGAAAAAGGGGGGAPGGGGGAAAAAGGGGGGAP)からなるポリペプチドリンカー。
- a)第1のペプチド、
b)第2のペプチド、ならびに
c)該第1のペプチドと該第2のペプチドとの間に配置されたリンカー
を含み、該リンカーが、請求項14〜26に記載のポリペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー組成物のいずれか1つを含む、ポリペプチド組成物。 - a)配列番号1、
b)配列番号2、または
c)配列番号1に記載の1個以上のシーケンシャルリピート
のアミノ酸配列を含むポリペプチドリンカーをコードするポリヌクレオチド。 - 前記リンカーの1個以上のアラニン残基が、1個以上のセリン残基で置換されており、前記ポリヌクレオチドが、前記1個以上の置換されたセリン残基をコードする、請求項23に記載のポリヌクレオチド。
- a)第1のペプチド、
b)第2のペプチド、ならびに
c)該第1のペプチドと該第2のペプチドとの間に配置される配列番号1のアミノ酸配列の1個以上のシーケンシャルリピートを含むリンカー
のアミノ酸配列を含むポリペプチド組成物をコードするポリヌクレオチド。 - 前記ポリペプチド組成物の前記リンカーが、配列番号1の3つのシーケンシャルリピートを含む、請求項30に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチド組成物の前記リンカーの3’末端が、アミノ酸配列グリシン アラニン プロリン(GAP)をさらに含み、前記ポリヌクレオチドが、前記GAPアミノ酸配列をコードする、請求項30または31に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチド組成物の前記リンカーが、配列番号2を含む、請求項31に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチド組成物の前記リンカーの1個以上のアラニン残基が、1個以上のセリン残基で置換されており、前記ポリヌクレオチドが、該1個以上の置換されたセリン残基をコードする、請求項30〜33に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチド組成物の前記第1のペプチドが、配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項30〜34のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチド組成物の前記第2のペプチドが、受容体結合ドメインを含む、請求項30〜35のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第2のペプチドが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項28〜36のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項28〜37のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項28〜37のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む組換え細胞。
- 請求項38に記載の発現ベクターを含む組換え細胞。
- 請求項1〜7または27のいずれか一項に記載のポリペプチド組成物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、医薬組成物。
- 請求項8〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド組成物を含む医薬組成物。
- 請求項28〜34のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、医薬組成物。
- 請求項35〜37のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
- 請求項39または40に記載の組換え細胞および薬学的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物。
- ポリペプチド組成物を産生する方法であって、該ポリペプチドの発現に適した条件下で請求項39または40に記載の組換え細胞を培養することを含む、方法。
- 治療用ポリペプチドを送達する必要のある被験体に治療用ポリペプチドを送達する方法であって、請求項1〜13または請求項27に記載のポリペプチド組成物のいずれか1つを該被験体に投与することを含む、方法。
- 治療用ポリペプチドを送達する必要のある被験体に治療用ポリペプチドを送達する方法であって、
a)配列番号4のアミノ酸配列を含む第1のペプチド、
b)配列番号6のアミノ酸配列を含む第2のペプチド、ならびに
c)該第1のペプチドと該第2のペプチドとの間に配置される配列番号1のアミノ酸配列の1個以上のシーケンシャルリピートを含むリンカー
を含むポリペプチド組成物を該被験体に投与することを含む、方法。 - 前記リンカーが、配列番号1の3’末端にアミノ酸配列グリシン アラニン プロリン(GAP)をさらに含む、請求項48に記載の方法。
- 前記リンカーが、配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記リンカーの1個以上のアラニン残基が、1個以上のセリン残基で置換されている、請求項48〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 治療用ポリペプチドを送達する必要のある被験体に治療用ポリペプチドを送達する方法であって、請求項38に記載の1つ以上の発現ベクターを該被験体に投与することを含む、方法。
- 治療用ポリペプチドを送達する必要のある被験体に治療用ポリペプチドを送達する方法であって、請求項39または40に記載の1つ以上の組換え細胞を該被験体に投与することを含む、方法。
- リソソーム蓄積症を治療する方法であって、その必要のある被験体に、有効量の、請求項41〜45に記載の医薬組成物のいずれか1つを投与することを含む、方法。
- 前記リソソーム蓄積症が、サンフィリポ症候群である、請求項54に記載の方法。
- サンフィリポ症候群を治療する方法であって、有効量の、請求項42〜45に記載の医薬組成物のいずれか1つをその必要のある患者に投与することを含む、方法。
- サンフィリポ症候群を治療する方法であって、その必要のある患者に対して、
a)配列番号4のアミノ酸配列を含む第1のペプチド、
b)配列番号6のアミノ酸配列を含む第2のペプチド、ならびに
c)該第1のペプチドと該第2のペプチドとの間に配置された配列番号1のアミノ酸配列の1個以上のシーケンシャルリピートを含むリンカー
を含むポリペプチド組成物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法。 - 前記リンカーが、配列番号1の3’末端にアミノ酸配列グリシン アラニン プロリン(GAP)をさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 前記リンカーが、配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記リンカーの1個以上のアラニン残基が、1個以上のセリン残基で置換されている、請求項54〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、非経口的に投与される、請求項54〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、経口的に投与される、請求項54〜60のいずれか一項に記載の方法。
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