JP2014513952A - 促進されたプロセシングを備えた修飾された酸性アルファグルコシダーゼ - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図7
Description
上記のように、GAAは、グリコーゲンのクリアランスに関与するリソソーム酵素である。GAAという用語は、このタンパク質の完全長、野生型の両方の形態、ならびに他の触媒活性変異体を包含する。触媒活性GAAおよびGAA変異体は、グリコーゲンに対する触媒的活性を少なくとも保持することになる。天然のヒトGAAの多くの変異体は、当業者に知られており、切断されたもの、他のポリペプチドに融合もしくは結合したもの、そのアミノ酸配列が変化したもの、または組換え的にもしくは化学的に変化したものが含まれる。たとえば、活性を失うことなく、天然のヒトGAA(配列番号1)から少なくとも77個のN末端アミノ酸を除去できることが知られている。Moreland et al., 2005。さらに、複合体(conjugates)および融合タンパク質が記載されている。いくつかの実施態様では、GAAまたはGAAの触媒活性断片は、受容体標的配列に結合または融合することができる。いくつかの場合において、受容体標的配列は、細胞受容体によって認識できる。たとえば、米国特許第7,785,856に記載されたように、切断型GAAをIGF2ドメインに融合してもよく、それは全体として参照により組み込まれる。また、GAAを変化させて合成部分、炭化水素部分および/または増加したレベルのマンノース−6−リン酸を加えたこともある。たとえば、増加したレベルのマンノース−6−リン酸を含む修飾された炭化水素部分を有するリソソーム酵素が、米国特許第7,001,994号;同第7,723,296号;同第7,786,277号;米国特許公開第2010/0173385号;およびPCT公開2010/075010号に記載されており、それらはそれらの全体として参照により組み込まれる。
さまざまな実施態様では、N末端70kDaのプロセシング部位で、またはその近くで修飾された、修飾されたヒトGAAを含むポリペプチドを提供する。N末端70kDaのプロセシング部位「の近くの」領域には、N末端70kDaのプロセシング部位の上流または下流の5つまでのアミノ酸が含まれる。特定の実施態様において、N末端70kDaのプロセシング部位の、またはその近くの領域には、配列番号1の位置195〜209に相当するアミノ酸が含まれる。
さまざまな実施態様において、修飾されたGAAポリペプチドは、当業者に知られた方法に従って産生させることができる。たとえば、修飾されたGAAをコードする核酸で安定にトランスフェクトされた細胞系統から、修飾されたGAAポリペプチドを発現し、分泌させることができる。適した細胞系統としては、当業者に認められたものの中で、線維芽細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、293T細胞、または植物細胞が挙げられる。例となる細胞系統および産生方法は、米国特許第7,351,410号および同第7,138,262号;ならびに米国特許公開第2010/0196345号に記載されており、それらはそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施態様では、修飾されたGAAをコードする核酸を、細胞系統から発現させるための適当なプロモーターおよび調節配列を含むプラスミドまたはベクター中に挿入する。哺乳動物細胞系統における修飾されたGAAの産生に有用なプロモーターには、当業者に認められた多くの他のものの中でrpS21およびベータ−アクチンプロモーター(たとえば、米国特許第7,423,135号を参照のこと)が挙げられる。特定の実施態様では、修飾されたGAAをさらに変化させてグリコシル化のレベルまたはマンノース―6―リン酸を増加または減少させ、それによって分泌および/またはリソソームの標的化を増強する。
特定の実施態様において、修飾されたGAAは、賦形剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、安定剤、または賦形剤などの少なくとも1つの添加剤を含む医薬組成物中に存在する。標準医薬製剤技術は、当業者によく知られている(たとえば、2005 Physicians' Desk ReferenceR, Thomson Healthcare: Montvale, NJ, 2004; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennado et al., Eds. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000を参照のこと)。適した医薬添加剤としては、例えば、マンニトール、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、および同様のものが挙げられる。特定の実施態様において、医薬組成物は、pH緩衝試薬および湿潤剤または乳化剤を含んでもよい。さらなる実施態様において、組成物は、防腐剤または安定剤を含んでもよい。
いくつかの実施態様では、修飾されたヒトGAAを用いて患者の組織中のグリコーゲン蓄積を低減または予防する。別の実施態様では、修飾されたヒトGAAを用いて糖原病を治療する。さらなる実施態様において、糖原病はポンペ病である。例となる実施態様では、修飾されたGAAは、患者への投与後、続いてリソソーム中で成熟GAAにプロセシングされる。
以下の実施例は、本開示の説明に役立つが、なんら限定されることはない。
A.検定用試薬および物質
コンカナバリンA、DEAE−セファロースFFおよびSuperdex 200調製グレードはAmersham Pharmacia Biotech(Piscataway, NJ)から入手した。α−メチルグルコシド(ベンズアミジン)、および4−メチルウンベリフェリルα−D−グルコシドは、Sigma-Aldrich(Saint Louis, MO)から入手した。他の化学物質は、試薬グレードまたはそれより上のものであり、標準的な供給元からであった。SDS−PAGEゲルは、Invitrogen(San Diego, CA)から入手した。ローラーボトルは、Corning(Corning, NY)から入手した。ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)およびウシ胎児血清(FBS)は、JRH Biosciences(Lenexa, KS)から入手した。ポンペ線維芽細胞(GM00248)は、Coriell Cell Repositories(Camden, NJ)から入手した。
前述のように、4−メチルウンベリフェリルα−D−グルコシダーゼを用いて、酸性グルコシダーゼをマイクロタイタープレートにおいて蛍光定量的に測定した。Oude Elferink et al., Eur. J. Biochem. 139: 489-495 (1984)。タンパク質濃度は、E1%=10と仮定して280nmの吸光度によって、またはウシ血清アルブミンで標準化されたMicro-BCAアッセイを用いて推定した。Smith et al., Anal. Biochem. 150: 76-85 (1985)。
還元および非還元サンプルおよび分子量マーカー(Amersham Pharmacia Biotech)を4〜20%または10%トリス−グリシンSDS−PAGEゲルに適用した。電気泳動を150ボルトで1.5時間実施し、タンパク質をクーマシーブルーまたは銀染色のいずれかにより視覚化した。Blum et al., Electrophoresis 93-99 (1987)。
組換えおよびヒト胎盤GAAの生成および精製は、以前に記載されたとおりである。Martiniuk et al., Archives of Biochem. and Biophys. 231: 454-460 (1984);Mutsaers et al., Biochimica et Biophysica Acta 911: 244-251 (1987); Moreland et al., (2005)。
以前に記載されたとおり(Moreland et al., 2005)、ウサギを、KLHに結合された合成ペプチドで免疫化した。各ペプチドの配列は、以下のとおりであった:抗GAA57−74(QQGASRPGPRDAQAHPGR(配列番号2))、抗GAA78−94(VPTQCDVPPNSRFDCA(配列番号3))、および抗GAA183−200(IKDPANRRYEVPLETPRV(配列番号4))。精製されたヒト胎盤GAAに対してヤギポリクローナル抗体を生成した。モノクローナル抗体GAA1は、以前に記載されたとおりである。Moreland et al., 2005。ウェスタンブロットは、以前に記載されたとおり実施した。Moreland et al., 2005。
各時点について、DMEM+10%FBS中の約5×105のポンペ線維芽細胞を、250nMのrhGAA(WT)またはrhGAA(H201L)と共にインキュベートした。16時間で、細胞を洗浄し、GAAを含まない新たな培地を加えた。所定の時点で、細胞を除去し、リン酸緩衝食塩水で5回、洗浄し、そして−80℃で保存した。最終時点の後、すべての細胞沈殿物を解凍し、同時に0.25%トリトンで溶解した。細胞残屑を沈殿させ、抗GAA抗体を含む各時点からの上清においてウェスタンブロット分析を実施した。
標準的方法を用いて、pcDNA6(Invitrogen)中にアミノ酸置換または欠失を伴うおよび伴わない組換えGAAのための発現プラスミドを作製した。ヒト腎臓293T細胞を、37℃、5%CO2下で、10%FBSで補充されたDMEM中で培養した。各プラスミド6マイクログラムをFugene 6トランスフェクション試薬(Roche)と混合し、そして10cmのシャーレ中の2.5×106の細胞に加えた。72時間後、付着細胞をPBSで2回洗浄し、そして0.25%トリトンを含むPBSで溶解した。細胞残屑を遠心分離によって沈殿させ、そして上清を−20℃で保存した。
rhGAA(WT)またはrhGAA(H201L)を発現する安定なCHO細胞系統を以前に記載された方法に従って作製した。Qiu et al., J. Biol. Chem. 278: 32744-32752 (2003)。10cmのシャーレ中の約5×106の細胞を、メチオニンおよびシステインを含まないDMEM中で30分間インキュベートした。メチオニンおよびシステインが欠如したDMEM中の150μCi/ml(1175Ci/mmol Tran35S標識)を用いて、細胞を2時間、瞬間標識(pulse-labele)した。細胞をDMEMで2回洗浄し、0時間の時点とした後、次いで標識なしのDMEM中、37℃で細胞をインキュベートした。各時点で、細胞をPBSで2回洗浄した。シャーレを−20℃で保存した。最終時点の後、0.25%トリトン(PBST)を含むPBSで細胞を溶解した。細胞残屑を遠心分離によって除去し、コンカナバリンAセファロースの50%スラリー60μlを上清に加えた。2時間インキュベーション後、ビーズをPBSTで3回洗浄した。0.5Mα−メチルグルコシドを含むPBSを用いて標識GAAを溶離した。次いで、NHS−セファロースに結合されたアフィニティー精製ヤギ抗GAAを用いて、溶出液中に存在するGAAを免疫沈降させた。免疫沈降物をPBSTで3回洗浄し、β−メルカプトエタノールを含むSDSサンプル緩衝液40μl×2をビーズに加えた。ウェスタンブロット分析前にサンプルを沸騰させた。
本明細書に用いるように、「rhGAA」は、組換えヒト酸性α−グルコシダーゼを意味する。「CHO」は、チャイニーズハムスター卵巣を意味する。「MSX」は、メチオニンスルホキシイミンを意味する。「ERT」は、酵素補充療法を意味する。
胎盤から精製されたGAAをSDS−PAGEによって調べたところ、76および70kDaのポリペプチドに相当する2つのバンドは、ほぼ等しい存在量であった(図2)。同様に、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞中で過剰発現し、細胞溶解物から精製されたrhGAAは、76および70kDaのバンドを以前に示している。Moreland et al., 2005。対照的に、CHO細胞から精製されたハムスターGAAは、もっぱら70kDaのポリペプチドとして存在する。70kDa形態の優位性がハムスターに特有であるか決定するため、ウシ精巣GAAを精製し、還元銀で染色したSDS−PAGE(4〜20%アクリルアミド)によって特徴づけすると、同様に70kDaのポリペプチドしか含まないことがわかった(図2)。
アミノ酸197と206との間のタンパク質分解部位での哺乳動物GAA配列のアラインメント(図3A)は、保持された配列が高度に保存されているが、しかし、削除された配列がいくらか変化を示すことを実証している。ヒトGAAは位置201でヒスチジンを含むのに対して、ハムスターおよびウシGAAは、それぞれ、疎水性残基ロイシンおよびチロシンを有する。これらのアミノ酸置換がプロセシングにおける種特異的差異の原因となるかどうかを決定するため、アミノ酸201が変更されたGAA発現プラスミドを作製した。ヒスチジンを、ロイシン(H201L)、チロシン(H201Y)、アルギニン(H201R)またはリシン(H201K)で置換した。ヒト胎生腎細胞(293T)を、各構築物でトランスフェクトした後、GAAに対するモノクローナル抗体を用いたウェスタンブロット分析を続けた。細胞溶解物のウェスタンブロット分析は、GAA中のアミノ酸201をロイシンまたはチロシンで置換したときに、76kDa形態から70kDa形態への変換が野生型と比較して劇的により効率的であることを示した(図3B、レーン2〜7)。疎水性アミノ酸置換は、アスタリスクによって示すように、新たな約82kDaの中間体を形成すると考えられる(図3B)。ベクターのみの対照(図3、レーン8)では、9倍多い細胞溶解物を装填して、一時的にトランスフェクトされた293T細胞からの溶解物と比較して内因性GAAを視覚化した。
Claims (30)
- N末端70kDaプロセシング部位で、またはその近くで修飾を有するヒト酸性アルファ−グルコシダーゼまたはその触媒活性断片からなるポリペプチド。
- N末端70kDaのプロセシング部位で、またはその近くで修飾を有するヒト酸性アルファ−グルコシダーゼまたはその触媒活性断片を含むポリペプチド。
- 修飾がN末端70kDaプロセシング部位で、またはその近くで高められた疎水性である、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 修飾が配列番号1の位置195〜209に相当する1つまたはそれ以上のアミノ酸にある、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 修飾が配列番号1の位置200〜204に相当する1つまたはそれ以上のアミノ酸にある、請求項4に記載のポリペプチド。
- 修飾が配列番号1の位置201に相当するアミノ酸にある、請求項5に記載のポリペプチド。
- 修飾が、
a)より疎水性のアミノ酸による1つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、または
b)1つまたはそれ以上の疎水性アミノ酸の挿入
を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド。 - 断片が70kDa、76kDa、82kDa、95kDa、またはヒト酸性アルファ−グルコシダーゼの他の任意の触媒活性断片から選択される、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが受容体標的配列をさらに含む、請求項8に記載のポリペプチド。
- 受容体標的配列がIGF2である、請求項9に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが配列番号1の少なくとも500個のアミノ酸に対して少なくとも80%の同一性を有する、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが配列番号1の少なくとも500個のアミノ酸に対して少なくとも90%の同一性を有する、請求項11に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが配列番号1の少なくとも500個のアミノ酸に対して少なくとも95%の同一性を有する、請求項12に記載のポリペプチド。
- 修飾されたポリペプチドが、未修飾のヒト酸性アルファ−グルコシダーゼと比較したときに、より迅速なリソソームプロテアーゼプロセシングを示す、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドの少なくとも50%が、投与20時間以内に70kDa形態にタンパク分解プロセシングされる、請求項14に記載のポリペプチド。
- 実質的にすべてのポリペプチドが、投与55時間以内に70kDa形態にタンパク分解プロセシングされる、請求項15に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、少なくとも1つのマンノース−6−リン酸を含むオリゴ糖に複合化される、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜17のいずれか1項から選択されるポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項18に記載の核酸により安定にトランスフェクトされた宿主細胞。
- 宿主細胞が、請求項18に記載の核酸によってコードされたポリペプチドを分泌することができる、請求項19に記載の宿主細胞。
- 請求項1または2に記載のポリペプチドの有効量を、必要とする患者に投与することを含む、組織中のグリコーゲン蓄積を低減または予防する方法。
- 患者が糖原病を有する、請求項21に記載の方法。
- 糖原病がポンペ病である、請求項22に記載の方法。
- 請求項1または2に記載のポリペプチドの治療有効量を、必要とする患者に投与することを含む、糖原病を治療する方法。
- 糖原病がポンペ病である、請求項24に記載の方法。
- 糖原病の治療に使用するための請求項1〜17のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
- ポリペプチドが凍結乾燥された、請求項26に記載の医薬組成物。
- 組織中のグリコーゲン蓄積を低減または予防する薬剤の製造における請求項1〜17のいずれか1項に記載されたポリペプチドの使用。
- グリコーゲン蓄積が糖原病に起因する、請求項28に記載の使用。
- 糖原病がポンペ病である、請求項29に記載の使用。
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