JP2014513065A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における認知症を処置する方法にも関連し、ここで該対象への該化合物の投与は、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における認知症が処置される。一つの態様において、認知症はアルツハイマー病である。別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約100ng/mL以上である。さらに別の態様においては、対象においてピーク血漿循環レベルが約110ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、投与の時点から約3時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、化合物（1）の血漿循環レベルは、投与後少なくとも9時間、約20ng/mL以上である。さらに別の態様において、投与は、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（2）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも20ng/mLの化合物（3）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも2ng/mLの化合物（4）のピーク血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の定常状態血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、投与は、対象におけるsAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約30％以上の低下をもたらす。さらに別の態様において、対象はヒトである。
[本発明1001]
(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート（化合物（1））またはその塩の一定量であって、対象への該一定量の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらす、該一定量。
[本発明1002]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1001の一定量。
[本発明1003]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1001の一定量。
[本発明1004]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1001の一定量。
[本発明1005]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1001の一定量。
[本発明1006]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1001の一定量。
[本発明1007]
対象がヒトである、本発明1001の一定量。
[本発明1008]
薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における神経毒性凝集タンパク質の生成を阻害する方法であって、
該対象への該化合物の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における神経毒性凝集タンパク質の生成が阻害される、
前記方法。
[本発明1009]
神経毒性凝集タンパク質が、APP、Aβ、SOD、タウ、αシヌクレイン（SNCA）、NAC、TSEプリオン、およびHTTからなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1008の方法。
[本発明1011]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1008の方法。
[本発明1012]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1008の方法。
[本発明1013]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1014]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1015]
投与が、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウ（pTau）からなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1016]
対象がヒトである、本発明1008の方法。
[本発明1017]
薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における認知症を処置する方法であって、
該対象への該化合物の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における認知症が処置される、
前記方法。
[本発明1018]
認知症がアルツハイマー病である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1017の方法。
[本発明1020]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1017の方法。
[本発明1021]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1017の方法。
[本発明1022]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1023]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1024]
投与が、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1025]
対象がヒトである、本発明1017の方法。
[本発明1001]
(3aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルフェニルカルバメート（化合物（1））またはその塩の一定量であって、対象への該一定量の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらす、該一定量。
[本発明1002]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1001の一定量。
[本発明1003]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1001の一定量。
[本発明1004]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1001の一定量。
[本発明1005]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1001の一定量。
[本発明1006]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1001の一定量。
[本発明1007]
対象がヒトである、本発明1001の一定量。
[本発明1008]
薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における神経毒性凝集タンパク質の生成を阻害する方法であって、
該対象への該化合物の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における神経毒性凝集タンパク質の生成が阻害される、
前記方法。
[本発明1009]
神経毒性凝集タンパク質が、APP、Aβ、SOD、タウ、αシヌクレイン（SNCA）、NAC、TSEプリオン、およびHTTからなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1008の方法。
[本発明1011]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1008の方法。
[本発明1012]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1008の方法。
[本発明1013]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1014]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1015]
投与が、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウ（pTau）からなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす、本発明1008の方法。
[本発明1016]
対象がヒトである、本発明1008の方法。
[本発明1017]
薬学的に許容される担体と一定量の化合物（1）またはその塩とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における認知症を処置する方法であって、
該対象への該化合物の投与が、該対象における約60ng/mL以上の化合物（1）のピーク血漿循環レベルをもたらし、それによって該対象における認知症が処置される、
前記方法。
[本発明1018]
認知症がアルツハイマー病である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
対象においてピーク血漿循環レベルが約80ng/mL以上である、本発明1017の方法。
[本発明1020]
投与の時点から約6時間以内にピーク血漿循環レベルに到達する、本発明1017の方法。
[本発明1021]
化合物（1）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも12時間、約20ng/mL以上である、本発明1017の方法。
[本発明1022]
投与が、少なくとも20ng/mLの化合物（2）の値；少なくとも20ng/mLの化合物（3）の値；少なくとも2ng/mLの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象におけるピーク血漿中濃度をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1023]
投与が、少なくとも約100ng/mlの化合物（1）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（2）の値；少なくとも約10ng/mlの化合物（3）の値；少なくとも約3ng/mlの化合物（4）の値；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたは複数の値の、対象における定常状態血漿中濃度をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1024]
投与が、対象における、sAPPα、sAPPβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約25％以上の低下をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1025]
対象がヒトである、本発明1017の方法。
Claims (32)
- 薬学的に許容される担体と体重１ｋｇ当たり約３μｇ〜約１ｍｇの化合物（１）：
またはその塩とを含む、ヒト対象における神経毒性凝集タンパク質の量を低下させるための薬学的組成物であって、
該対象へ該組成物を投与した際に、該対象における化合物（１）のピーク血漿循環レベルが約２０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの範囲にあり、かつ該対象における化合物（２）：
のピーク血漿中濃度が少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ〜少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬの範囲にある、
薬学的組成物。 - 神経毒性凝集タンパク質が、ＡＰＰ、Ａβ、ＳＯＤ、タウ、αシヌクレイン（ＳＮＣＡ）、ＮＡＣ、ＴＳＥプリオン、およびＨＴＴからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、対象における化合物（１）のピーク血漿循環レベルが約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後約６時間以内に化合物（１）のピーク血漿循環レベルに到達する、請求項１記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後約３時間以内に化合物（１）のピーク血漿循環レベルに到達する、請求項４記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、化合物（１）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも９時間、約２０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１記載の組成物。
- 投与が、対象において少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの化合物（１）の定常状態血漿中濃度をもたらし、さらに投与が、対象において少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌの化合物（２）の定常状態血漿中濃度をもたらす、請求項１記載の組成物。
- 投与が、対象における、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、タウ、およびリン酸化タウ（ｐＴａｕ）からなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約２５％以上の低下をもたらす、請求項１記載の組成物。
- 投与が、対象における、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約３０％以上の低下をもたらす、請求項８記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体と体重１ｋｇ当たり約３μｇ〜約１ｍｇの化合物（１）：
またはその塩とを含む、ヒト対象における神経毒性凝集タンパク質の量を低下させるための薬学的組成物であって、
該対象へ該組成物を投与した際に、該対象における化合物（１）のピーク血漿循環レベルが約２０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの範囲にあり、かつ該対象における化合物（３）：
のピーク血漿中濃度が少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ〜少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬの範囲にある、
薬学的組成物。 - 神経毒性凝集タンパク質が、ＡＰＰ、Ａβ、ＳＯＤ、タウ、αシヌクレイン（ＳＮＣＡ）、ＮＡＣ、ＴＳＥプリオン、およびＨＴＴからなる群より選択される、請求項１０記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、対象における化合物（１）のピーク血漿循環レベルが約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１０記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後約６時間以内に化合物（１）のピーク血漿循環レベルに到達する、請求項１０記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後約３時間以内に化合物（１）のピーク血漿循環レベルに到達する、請求項１３記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、化合物（１）の血漿循環レベルが、投与後少なくとも９時間、約２０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１０記載の組成物。
- 投与が、対象において少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの化合物（１）の定常状態血漿中濃度をもたらし、さらに投与が、対象において少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌの化合物（３）の定常状態血漿中濃度をもたらす、請求項１０記載の組成物。
- 投与が、対象における、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約２５％以上の低下をもたらす、請求項１０記載の組成物。
- 投与が、対象における、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約３０％以上の低下をもたらす、請求項１７記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体と体重１ｋｇ当たり約３μｇ〜約１ｍｇの化合物（１）：
またはその塩とを含む、ヒト対象における神経毒性凝集タンパク質の量を低下させるための薬学的組成物であって、
該対象へ該組成物を投与した際に、該対象における化合物（１）のピーク血漿循環レベルが約２０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの範囲にあり、かつ該対象における化合物（４）：
のピーク血漿中濃度が少なくとも約２ｎｇ／ｍＬ〜少なくとも約３ｎｇ／ｍＬの範囲にある、
薬学的組成物。 - 神経毒性凝集タンパク質が、ＡＰＰ、Ａβ、ＳＯＤ、タウ、αシヌクレイン（ＳＮＣＡ）、ＮＡＣ、ＴＳＥプリオン、およびＨＴＴからなる群より選択される、請求項１９記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、対象における化合物（１）のピーク血漿循環レベルが約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１９記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後約６時間以内に化合物（１）のピーク血漿循環レベルに到達する、請求項１９記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後約３時間以内に化合物（１）のピーク血漿循環レベルに到達する、請求項２２記載の組成物。
- 投与が、対象において少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの化合物（１）の定常状態血漿中濃度をもたらし、さらに投与が、対象において少なくとも約３ｎｇ／ｍｌの化合物（４）の定常状態血漿中濃度をもたらす、請求項１９記載の組成物。
- 投与が、対象における、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約２５％以上の低下をもたらす、請求項１９記載の組成物。
- 投与が、対象における、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、タウ、およびリン酸化タウからなる群より選択される脳脊髄液マーカーの約３０％以上の低下をもたらす、請求項２５記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後の血漿中の化合物（１）の半減期が約５時間である、請求項１記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後の脳脊髄液中の化合物（１）の半減期が約１２時間である、請求項１記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後の血漿中の化合物（１）の半減期が約５時間である、請求項１０記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後の脳脊髄液中の化合物（１）の半減期が約１２時間である、請求項１０記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後の血漿中の化合物（１）の半減期が約５時間である、請求項１９記載の組成物。
- 対象へ組成物を投与した際に、投与後の脳脊髄液中の化合物（１）の半減期が約１２時間である、請求項１９記載の組成物。
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