JP2014512368A - 代謝活性化療法の術前使用 - Google Patents

Abstract

代謝活性化療法（ＭＡＴ（登録商標））は、静注インスリンパルスとグルコースの経口摂取とを用いた処置であり、このインスリン治療レジメンによって糖尿病患者及び非糖尿病患者を生化学的及び生理学的に改善させる。入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置を受ける高血糖の病歴のある患者に術前に行うと、術後の血糖調節が改善され、手術中及び手術後に必要とされるインスリン量が、低血糖の発生率を上昇させることなく低下する。糖尿病であるとはそれまで判明していないが外科手術／生理学的にストレスが多いとされる医療処置に応答して高血糖になるリスクが高い患者に対して行う場合、インスリン感受性の上昇、処置後の血中グルコースレベルの低下及び入院日数の短縮化がもたらされる。担当医の判断により、既に毎週又は隔週でＭＡＴ（登録商標）を受けている患者は、外科手術又はストレスの原因となる他の医療処置を受ける前に追加の治療を受ける必要はないこともある。
【選択図】図１

Description

糖尿病患者の死亡率は、非糖尿病患者の最高５倍にのぼると推定されていて、この疾患によって引き起こされる終末器官の損傷に関連付けられることが多い。微小血管障害（網膜症、腎症、ニューロパチー）及び大血管障害（心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患）に至る慢性合併性は、外科的処置の必要性の増大、またそれと同時に感染症による外科的合併症の発生に直結する。感染症は、術後合併症の６６％を占め、糖尿病患者の周術期の死亡数のほぼ４分の１である。データは、走化性の変化、食作用活性を含め、白血球機能が損なわれていることを示唆している。血中グルコースを厳格に調節することが、感染を最小限に抑えるための治療介入の柱であった。

高グルコースレベル（高血糖）は糖尿病を患っている人間だけに起きると誤って信じられている。実際には、入院を必要とするものを含めた外科手術及びインスリン抵抗性を引き起こす他の処置を受ける、糖尿病ではない又は糖尿病であるとは判明していない、血中グルコースレベルが１５０ｍｇ／ｄｌもの高さ又はそれより高い患者が大勢いる。これらの患者は典型的には５０歳を超え、糖尿病以外の多数の理由（以下に限定するものではないが、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン等のインスリン抵抗性を引き起こす薬物の摂取、インスリン非感受性を引き起こす激しい疼痛の経験、多様な感染性疾患の１つへの同時罹患、高血中グルコースレベルを引き起こし得る多様な外傷の１つの経験、通常は糖尿病と診断されていない加齢（加齢によるインスリン抵抗性）、肥満、運動不足及び／又はストレスを抱えることを含む）のいずれかに起因する高いインスリン抵抗性を有し得て、ＭＥＬＡＳ症候群及び内分泌機能異常と診断を受けた患者、インスリン産生の不具合を招く膵炎の多様な形態の１つを患っている患者である。

糖尿病患者は、糖尿病ではない人々より長く入院し、また大手術を受ける回数が多い。現行のガイドラインでは、入院中、グルコース調節（１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌ）を主にインスリンを使用して維持することによって完全に回復させ、早期に退院させることを推奨している。インスリンは複数回にわたる皮下注射又は連続的な点滴静注（ＩＶ）により投与し得る。病室でのグルコースモニタリングの利用増加と精度の上昇と共に、ＩＶインスリン療法は好ましいインスリン送達方法になりつつある。内分泌学会による推奨は、１８０ｍｇ／ｄｌを超える血漿グルコースレベルは感染症への罹患リスクの上昇、より長期にわたる入院及びより高い死亡率に関係すると示した幾つかの観察研究及び前向き研究に基づく。

ＩＶインスリン療法では、処方された分量を精確に送達する電気機械的ポンプの使用を必要とする。レギュラーインスリンは持続注入で投与され、投与速度は病室で測定されたグルコース測定値に基づいて変更される。同時に、患者にグルコースも静脈内投与することによって低血糖を防止し、体液を補給する。ＩＶインスリン療法が好まれるのは、より簡単で安全であり、また複雑な皮下インスリン注射投与順序を必要としないからである。

糖尿病は、心臓及び心臓以外の外科手術を受ける患者において、心臓手術後の術後感染症に加えた、術後の心筋虚血の独立予測因子であることが研究から判明している。術後血糖をより厳格に調節することは、多様な手術患者集団において、これらの合併症の多くの発生率を低下させるのに大きな効果を有すると判明している。

１５の研究のメタ分析では、高血糖により、院内死亡率及び心不全の発生率の両方が、以前に糖尿病（ＤＭ）であると診断されているか否かに関係なく、急性心筋梗塞で病院に運ばれた患者で上昇することが報告されていて、糖尿病であるとの診断は、血中グルコース濃度の調節ほど重要ではないことを実証している。

より厳格に血糖を調節することで得られるメリットは多くの患者集団で十分に裏付けされているものの、グルコースの最適な範囲はいまだ十分に規定されていない。Ｇｒｅｅｔ Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ（医学博士）がベルギーのルーバンで行った研究では、外科ＩＣＵの成人患者のグルコースレベルをインスリン注入で８０〜１１０ｍｇ／ｄＬに維持すると、ＩＣＵでの死亡率が４２％低下し、院内での死亡率が３４％低下することが判明した（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００１；３４５：１３５９−１３６７）。他の研究では、同様の結果が異なる血糖調節レベルで得られた。ＮＩＣＥ−ＳＵＣＡＲ試験（Ｎｏｒｍｏｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ−Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｕｓｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９；３６０：１２８３−１２９７）と称される大規模な多国籍研究はより驚くべきものであった。この研究では、グルコース調節の強化によって９０日後の死亡率が低下するという仮説を試験した。しかし、予想外なことに、血糖値の調節を強化した被験者は重篤な低血糖を起こしやすく、また死亡率が高かった。低血糖を起こすリスクと、罹患率及び死亡率における公知のメリットとのバランスをとることが目標であり、血糖値調節の強化は標準治療であり続けるものの、現在の統合指針では、より緩やかな目標血糖値、すなわち１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌを推奨している。

糖尿病ではない患者でさえも、上で挙げた理由から、周術期及び入院を必要とするものを含めたストレスの原因となる他の処置中に高血糖になる場合がある。複数の無作為化対照研究が、糖尿病（ＤＭ）患者だけではなく全ての患者においてグルコースレベルを調節することが、重篤な病気である、入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置を受ける患者の予後に影響すると示している。この効果はインスリンの用量ではなく、到達する絶対血漿グルコースに関係すると考えられる。それでも多くの場合、低血糖反応を恐れるあまり、最適に調節することができない。

麻酔薬は、交感神経系の緊張の変調を通じてグルコースの代謝に影響し得る。インビトロでのデータは、吸入剤がインスリン分泌を抑制すると示唆している。この結果としての相対的なインスリン欠乏は高血糖につながることが多い。この欠乏は、特にインスリン抵抗性を有する糖尿病患者を悪化させ、ケトアシドーシスのリスクを上昇させる。局所麻酔の使用又は末梢神経のブロックはこれらの懸念を軽減し得るものの、これらの麻酔形態が糖尿病の患者の術後生存率を改善すると示唆するデータはない。

糖尿病患者は術前に各種糖尿病治療レジメンを受けること、また１日のうちの様々な時間帯で入院を必要とする外科手術、血管形成術、ステント留置及びストレスの原因となる他の処置の予定があることを考えると、手術の術前段階における最適な管理に関して確立されたコンセンサスはない。糖尿病患者とは別に、手術中及び手術後にＩＶインスリンを処置されても、同様に高い死亡率でもって同じく低血糖又は過度の高血糖になりやすい非糖尿病患者は多数いる。現在主流の管理原則を用いて低血糖になる傾向を最小限に抑え、また過度の高血糖が起きることを抑制する。しかしながら、手術中及び手術後のインスリン及びグルコースの注入についての決定は、過剰投薬の懸念並びに低血糖及びそれに関連した死亡率の上昇の恐れに大きく影響される。高血糖又は低血糖の高リスク患者の大多数は糖尿病であるが、同じようにリスクにさらされている非糖尿病患者は多数いる。

入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置に向けて糖尿病及び非糖尿病患者を生化学的に準備させ、それと同時に入院を必要とするものを含めた外科手術又はストレスの原因となる他の処置の最中及びその後に起こる高血糖及び低血糖の両方を最小限に抑えるのに用いることができるインスリン治療レジメンが必要とされている。理想的には、このようなインスリン治療レジメンによって、患者は生化学的及び生理学的な正常性に向かって回復し、この結果、血漿グルコースが、現在可能なものより低いレベルへと、低血糖の恐れを最小限に抑えながら制御される。１日に４８回以上にわたって精確な血漿グルコースを測定し、投与する適当なインスリン用量及びグルコース量を計算し、次に両方を投与する看護者が受けるストレスは、著しい数の過失とそれに伴う患者への害をもたらし得る。術前のインスリン治療レジメンは、もし入院を必要とするものを含めた所定の外科処置又はストレスの原因となる他の処置に向けて患者を生化学的／生理学的に準備させることによって入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置の最中及びその後に「厳格な」グルコース調節を行う必要性を排除できるならば有用となる。このような先制治療の結果、看護者による過失が少なくなり、また患者に害を及ぼす可能性が減るはずである。最後に、生化学的により正常な患者はより早く治癒し且つ術後合併症の数が少ないことから、このようなインスリン投与レジメンは、入院期間の短縮により、全体的な医療費を低下させ得る。

インスリンを、被験者の血中グルコースレベルが上昇する、入院を必要とするものを含めた外科手術又は生理学的にストレスの多い他の処置を予定している被験者を治療するための治療方法において使用する。この方法では、被験者の血中グルコースレベルを上昇させることが可能な炭水化物含有食を患者に摂取させることを含む。この炭水化物含有食は２０〜１００ｇのグルコースを含有する。この方法は更に、血中グルコースレベルを定期的にモニタすることを含む。一連の静注インスリンパルスは、インスリン注入装置で被験者に投与される。この方法は、この方法の治療有効性を測定するモニタ装置がこの治療が効果的であるとの生理学的エビデンスを得られるように、各パルス中のインスリン量、パルス間隔及び各パルスを被験者に送達する時間を選択することを含む。被験者は糖尿病を患っている患者になり得る。

治療有効性をモニタする１つのこのようなモニタ装置は被験者の血中グルコースレベルを測定し、この血中グルコースレベルは最初は上昇し、次に一連のパルスの最初のパルスの投与から２時間以内に５０ｍｇ／ｄｌ以上低下する。治療有効性をモニタする別のこのようなモニタ装置は、被験者の呼吸商(respiratory quotient)が０．８８より高いレベルにまで上昇することを示す。

被験者には、一連のインスリンパルスを、入院を必要とするものを含めた外科手術又はストレスの原因となる他の処置の前の少なくとも１治療日に２〜８回投与する。

このインスリン注入装置には、インスリンパルスを送達するための、シリンジポンプ等の多数のデバイスのいずれもが含まれる。インスリンの分注に使用するこの装置はプログラム可能なプロセッサユニットを含み得て、各パルスの時間、パルス間隔及び各パルスを送達する時間を、このプログラム可能なプロセッサユニットで制御する。

各パルス中のインスリンは被験者の体重１キログラムあたり１〜２００ミリ単位であり、一連のパルスを６〜１８０分間にわたって送達し、一連のパルスの各パルスを患者に３〜３０分毎に送達する。

血中グルコース測定器と本発明の注入装置との間での情報伝達が自動で可能である。

インスリンを、入院を必要とするものを含めた外科手術又はストレスの原因となる他の処置を予定している糖尿病の被験者を治療する方法で使用し、この方法は、糖尿病の合併症の治療を目的として長期間にわたって代謝活性化療法を受けている患者を含み、合併症の治療には、以下に限定するものではないが、以下の例えば被験者のエネルギーレベルの改善、認知症を患っている患者における錯乱、脱力感、見当識障害又は認知機能の１つ以上の改善、心疾患及び循環器疾患に関連した脂肪酸の過剰使用の正常化、腎症の進行を遅延させることによる末期腎疾患のリスクの低下、網膜症の進行の安定化又は逆行、自律神経ニューロパチーの症状の改善、末梢性ニューロパチーの進行の改善又は進行阻止並びに創傷の治療による治癒の促進及び切断の回避の少なくとも１つが含まれる。代謝活性化療法は、被験者の血中グルコースレベルを上昇させることが可能な食事を被験者に摂取させることを、この被験者の血中グルコースレベルを定期的にモニタし、注入装置で、一連の静注インスリンパルスとして被験者にインスリンを送達することと組み合わせたステップを含み、ここで各パルス中のインスリン量、パルス間隔及び各パルスを被検者に送達する時間は、治療有効性を測定するモニタ装置がこの治療が効果的であるとの生理学的エビデンスを得られるように選択される。

治療有効性を測定するこのモニタ装置は、被験者の血中グルコースレベルが最初は上昇し、次に５０ｍｇ／ｄｌ以上低下することを示し、あるいは被験者の呼吸商（ＲＱ）が０．８８より高いレベルにまで上昇することを示す。

患者にとっての長期間は３週間を超え、代謝活性化療法のために各パルスで使用するインスリン量は体重１キログラムあたり１〜２００ミリ単位であり、注入装置はプログラム可能なプロセッサユニットを含み、各パルスのインスリン量、パルス間隔及び各パルスを患者に送達する時間はこのプログラム可能なプロセッサユニットで制御する。

代謝活性化療法のための一連のインスリンパルスは６〜１８０分間にわたって送達され、この一連のパルスの各パルスは３〜３０分毎に送達される。摂取するグルコースの量はグルコース２０〜１００ｇである。

代謝活性化療法は、血中グルコース測定器と注入装置との間で情報が自動的に伝達される形態になり得る。
以下は図面の簡単な説明である。

シリンジ／プランジャタイプの機構を利用した、本発明に従ってインスリンを送達するようにプログラムされた、プログラム可能なインスリンポンプの概略ブロック図である。 ２０人の患者の代謝活性化療法を受ける前と受けた後の低血糖の発生率をグラフ化したものである。 対照群と比較しての、治療群における術後の平均血漿グルコースにおける連続的変化をグラフ化したものである。 手術後１日目、最初の２日間及び全７日間の患者の平均血漿グルコースレベルをグラフ化したものである。 手術後１日目、最初の２日間及び全７日間の患者のＩ／Ｇ（インスリン／グルコース）及びＩ／Ｃ（インスリン／炭水化物）比をグラフ化したものである。 ７つの異なる研究からの低血糖の定義と比較した、目標とする周術期血漿グルコースレベルをグラフ化したものである。 ７つの異なる研究において血漿グルコースを周術期に測定した回数をグラフ化したものである。

本発明の好ましい実施形態において、代謝活性化療法は、入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の医療処置にむけて患者を準備させるための、クリニック又は病院における、以下に限定するものではないが、（１）糖尿病患者及び（２）生理学的なストレスの原因となる随意の外科手術／医療処置を予定している５０歳以上の非糖尿病患者を含めた被験者へのインスリン静注に使用するインスリン注入装置と、この治療が効果的であるとのエビデンスを提供するＲＱ（Ｒｅｓｐｒａｔｏｒｙ Ｑｕｏｔｉｅｎｔ：呼吸商）測定機器とから成る。好ましくは、患者は予定されている手術又はストレスの原因となる他の医療処置の１〜２週間以内に少なくとも２日間の治療を受ける。担当医の判断により、場合によっては１日だけの治療で十分である。

担当医の判断により、既に代謝活性化療法を毎週又は隔週で長期にわたって受けている患者は、患者にとっての必要性次第で、それまでのレジメンを変更する必要がない場合もある。長期とは、３週間の治療を超える任意の期間のことである。代謝活性化療法は糖尿病患者への周知の長期治療であり、多くの場合、患者を衰弱させる糖尿病合併症の多くを効果的に治療するために個々の患者で１０年、更には２０年を超えて用いられている。米国特許第６５７９５３１号明細書には、代謝活性化療法を用いた、糖尿病患者及び非糖尿病患者の両方における、心疾患及び循環器疾患に関係した脂肪酸の過剰使用を正すための方法が詳述され、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。米国特許第６５８２７１６号明細書には同様に、糖尿病患者及び非糖尿病患者において代謝活性化療法を用いて創傷を治療し、治癒を促進し、切断を回避する方法が詳述されていて、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。米国特許第６６１３３４２号及び第６８２１５２７号明細書には、糖尿病及び非糖尿病患者において腎症の進行を遅らせることで末期腎疾患のリスクを低下させる腎疾患又は腎症を治療するための系及び方法が詳述されていて、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。米国特許第６６１３７３６号及び第６９６７１９１号明細書には、代謝活性化療法を用いて糖尿病患者及び非糖尿病患者において眼疾患及び神経疾患を治療する方法が記載されていて、末梢性ニューロパチー、自律神経ニューロパチー及び眼疾患が改善される又はその症状の進行が阻止され、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。上で詳述した特許の全てにおいて、患者の呼吸商（ＲＱ）を用いて治療有効性をモニタ／測定していて、またこの呼吸商がこの治療が効果的であるという生理学的エビデンスを提供している。米国特許第７６８２３５１号明細書には、血中グルコースの測定を、その治療が効果的であるという生理学的エビデンスを提供する治療有効性を示す代替手段として用いるやり方が詳述されている。加えて、米国特許第７６８２３５１号明細書では、代謝活性化療法を用いることによって、老人性認知症を患っている糖尿病患者において錯乱、脱力感、見当識障害又は認知機能の１つ以上を改善することが紹介されていて、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。当業者の間では、代謝活性化療法は、治療を受けた被験者のエネルギーレベルを改善することでよく知られている。

ストレスの原因となる外科手術以外の他の医療処置には、以下に限定するものではないが、肺生検、複数のステントの留置及び／又は血管形成術、化学療法又は静注用薬物（ステロイド、他のホルモン等）、インスリンの作用に拮抗する薬物（グルココルチコイド等）、インスリンの分泌を抑制する薬物（カリウム消費性利尿剤、例えばチアジド（ヒドロクロロチアジド）、ループ利尿剤（例えば、フロセミド）、フェニトイン（ジランチン）を含む）、高血糖に対する種々の作用を有する薬物（アザチオプリン、カルシウムチャンネル遮断薬、化学療法薬、クロルプロマジン、ジアゾキシド（ヒペルスタット）、オランザピン（ジプレキサ）、プロプラノロールを含む）の投与が含まれる。

したがって、本発明は、糖尿病及び非糖尿病患者に、彼らに一定の間隔で一連の静注インスリンパルスを注入することによってインスリンを投与するためのインスリン投与レジメンである。同時に、患者は、炭水化物含有食又は患者の血中グルコースレベルを上昇させることが可能な他の食事を摂取し、血中グルコースの測定を定期的に行うことによって患者が低血糖にならないように、また肝臓組織及び他の体組織によるグルコースの処理が回復しているようにする。

グルコースを含有する液体又は食品を患者が摂取すると第２シグナルが発生して肝臓を活性化し、また患者が低血糖になるのを防止する。グルコースを含有する好ましい液体又は食品は５６．６９９ｇ（２オンス）〜２８３．４９５ｇ（１０オンス）のＧＬＵＣＯＬＡであり、これは２０〜１００ｇのグルコースに相当するが、グルコースを含有する同様のタイプの液体又は高血糖食品（ケーキ、パンを含むがこれらに限定されない）を患者に与えてもよい。非糖尿病患者の場合、摂取量は多くなり得て、また摂取量は各患者に合わせて調節すべきである。

本発明の好ましい実施形態において、プログラム可能なインスリンポンプをプログラムすることによって、静注インスリンを精確に測定したパルスとして送達し、またこれらのパルスのそれぞれを最短時間で送達し、またパルスとパルスとの間で間隔をあける。しかしながら、シリンジを使用して、測定された量のインスリンを注入する単純な注射を含むいずれの方法も許容可能である。好ましいインスリン送達手段は、血中に十分なグルコースがあって患者が低血糖にならない限り、測定されたインスリンパルスを事前に決めた間隔で送ることが可能なプログラム可能な注入装置である。また、この注入装置は、使用する注入部位にある静脈に悪影響を与えることなく可能な限り短時間でインスリンパルスを送達可能であることが好ましい。単純なシリンジを含めたいずれの注入装置も、パルスの送達及び必要とされる注入プロファイルの達成に使用し得る。

一実施形態において、プログラム可能且つ手で持てるシリンジポンプでは、インスリンを注入するための慣用の医療用シリンジを使用する。図１を参照すると、シリンジ１はポンプにシリンジホルダ２及びブロッキングプレート３によって取り付けられている。シリンジドライバ５がプランジャ４を作動させる。このシリンジドライバは、当業者に公知の数多くの考えられ得るアクチュエータ構成のいずれかによってアクチュエータ駆動させられる。任意の慣用の注入チューブ接続装置を使用して注入チューブをシリンジに接続し得る。プログラムした値を、キーボード６からコントロールプロセッサに、ポンプのファームウェアから又はコミュニケーションズリンク７からソフトウェアによってより高レベルのコンピュータに又は他の適当な入力方法で入力することができる。状態、警告及び他のメッセージは、ポンプのディスプレイ８上に表示することができる。血中グルコースの測定は定期的に行われる。典型的な血中グルコースセンサには、以下に限定するものではないが、フィンガースティック装置、近赤外線分光法又は高周波を用いた非侵襲性の機器、静脈内に埋め込むセンサが含まれる。血中グルコース測定器と注入装置との間の、現在の血中グルコースレベルを示すコミュニケーションズリンク７を使用することによって、治療有効性が得られたと判断すること、あるいは血中グルコースレベルが危険なぐらい高く又は低くなった際に警告を鳴らすことができる。血中グルコースレベルにおける変化を精確に測定する直接又は間接的な任意の他の方法も許容可能である。コミュニケーションズリンク７を使用して警告、診断及び状態メッセージをより高レベルのコンピュータに、任意の許容可能な通信プロトコル及び媒体を介して送り得る。

ポンプを作動させると、ポンプは、プログラムされたインスリンパルスをプログラムされた時間で被験者に分注する。インスリンは注入チューブを通ってニードルへと流れ、このニードルは、便利な場所ならどこでもいいが好ましくは前腕で被験者の静脈に挿入される。各パルスを送達する時間は可能な限り短く、少なくとも１分未満、好ましくは秒オーダーであるべきである。システムの他のパラメータの中でも、ポンプの状態、警告状態及び血中グルコースレベルをディスプレイパネル８に表示し得る。

シリンジタイプのポンプを、インスリンを患者に送達するための典型的なやり方の例として用いているが、代替物として使用可能な注入ポンプは市場に数多くあり、また当業者に周知である。

好ましい実施形態においては、インスリンパルスを患者に、代謝活性化療法を利用して以下のようにして送達する：処置を行う日の朝、患者を好ましくは採血用の椅子に座らせ、２３ゲージのニードル又はカテーテルを好ましくは手又は前腕の静脈に挿入して血管にアクセスする。しかしながら、このようなアクセスのいずれのシステムであっても必要な結果が得られ、以下に限定するものではないが、留置カテーテル、ＰＩＣＣライン及びＰｏｒｔａＣａｔｈｓが含まれる。短い平衡化期間を置いてから、患者の血中グルコースを測定し、それから実際のインスリン注入を開始する。注入装置使用前の患者の血中グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄｌに近いことが好ましい。しかしながら、女性糖尿病患者が妊娠している場合、最善を尽くして最高血中グルコースレベルを１８０ｍｇ／ｄｌ以下に維持する。

血中グルコースを測定し、患者の開始時血中グルコースレベルが正常ならば、患者に、グルコースを含有する液体又は食品を摂取させる。糖尿病患者に与えるグルコース量は２０〜１００グラム又は５６．６９９ｇ（２オンス）〜２８３．４９５ｇ（１０オンス）のＧｌｕｃｏｌａである。被験者の血中グルコースレベルを上昇させるいずれの食品も使用し得る。しかしながら、患者に与える最初のグルコース量は変化し得る。非糖尿病患者の場合、糖尿病患者の場合より多いグルコースが必要となり得るが、パルス送達の必要性を含め、その他のパラメータは同じままである。次に、インスリンパルスを予定した間隔で、当業者に周知の数多くのインスリンパルス送達ポンプのいずれかで、通常は６分毎で静注する。しかしながら、３分毎もの短さから３０分毎まで他の間隔を用いてもよい。一連のパルスを最短約６分〜最長約１８０分間にわたって完全に送達する。糖尿病患者の場合、各パルス中のインスリン量は、体重１キログラムあたりインスリン５〜２００ミリ単位であり、非糖尿病患者の場合、インスリン量は、体重１キログラムあたりインスリン約１〜２００ミリ単位より若干少なくなり得る。

好ましい一実施形態においては、Ｓｅｎｓｏｒｍｅｄｉｃ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｃａｒｔ又は同等のＲＱ測定機器を使用してＲＱの測定を、治療前及び治療中に６０分間隔で行う。ＲＱが０．８８を超えて上昇することを、活性化が起きたとの治療有効性の指標として使用する。ＲＱの測定は時間がかかり高コストなため、患者が正しく応答するように、ＲＱの測定を、インスリンを注入する前と、毎日の代謝活性化療法の開始直後に行う。その後、循環血漿グルコースの測定を、ＲＱの測定の代わりに担当医の判断で行い得る。

循環血漿グルコースの測定を可能な限り頻繁に行う。フィンガースティック方式で測定する場合、患者にとっては不快なため、３０分毎又はより頻繁に読み取りを行うことが推奨される。状況に応じて、担当医の判断により、読み取りを、３０分より長い間隔で行うことができる。侵襲性がより低い血中グルコース測定方法を用いる場合、読み取りをより頻繁に、好ましくは各インスリンパルス注入後に行うことができる。各インスリンパルスの注入後、１〜２分おいてから血中グルコースレベルを測定することが推奨される。血中グルコースレベルは、典型的には、グルコースの同時摂取により、インスリン注入開始時に約１００〜１５０ｍｇ／ｄｌ上昇し、それから低下し始める。

肝臓でのグルコース処理が回復した患者では、血中グルコースレベルが約５０〜１００ｍｇ／ｄｌ低下する。このため、グルコースレベルが５０ｍｇ／ｄｌ低下することを、ＲＱ測定に代わる治療有効性の指標として用いることができる。肝臓でのグルコース処理がまだ正常ではない患者ではグルコースレベルの低下はない又はその低下は５０ｍｇ／ｄｌよりはるかに少ない。肝臓でのグルコース処理の回復を示す血中グルコースレベルの低下は、概して、本発明の好ましい実施形態を用いた最初のインスリンパルスの開始から１時間以内に達成される。しかしながら、必要とされる時間は１時間より短くも長くもなり得る。各パルス中のインスリン量を低下させたり、パルス間の時間を長くすることによって、５０ｍｇ／ｄｌの低下を起こすのに必要な時間を調節することが可能である。本発明の好ましい一実施形態において、血中グルコースレベルが５０ｍｇ／ｄｌ低下するのにかかる最長時間は、一連のパルスの最初のパルスの送達から２時間未満である。血中グルコースのこの低下は、筋肉によるグルコース利用の増加と肝臓によるグルコースの取り込み及び使用との組み合わせによって引き起こされる。

一連のインスリンパルスを投与し、グルコースを摂取する段階は典型的には５６分続き（パルス間隔６分で１０パルス）、通常３０分〜２時間の休止時間が続く。この休止時間によって、上昇したインスリンレベルはベースラインに戻る。インスリンを注入していない時は、静注部位を好ましくはヘパリンロック又は生食ロックする。全処置を、所望の効果が得られるまで繰り返す。典型的には、この処置を各治療日に３回繰り返すが、１日に２回だけから最高８回まで繰り返すことができる。この処置から患者を解放するに先立って、好ましい実施形態において、血中グルコースレベルは１００〜２００ｍｇ／ｄｌで約３０〜４５分間安定する。

グルコースの肝臓での処理には、肝細胞によるグルコースの正しい取り込み、肝細胞によるグルコースの酸化、肝細胞における肝グリコーゲンとしてのグルコースの貯蔵及び肝細胞によるグルコースの脂肪又はアラニン、アミノ酸への変換が含まれる。肝臓が特定の肝酵素（以下に限定するものではないが、肝臓グルコキナーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、ピルビン酸キナーゼを含む）を産生できない又は他の肝酵素（以下に限定するものではないが、正常にグルコースを処理するのに必要なピルビン酸デヒドロゲナーゼを含む）を活性化できないと、肝臓での処理が損なわれる。グルコースの処理障害は、１型及び２型糖尿病患者、膵臓で十分なインスリンが産生されない非糖尿病患者及び著しいインスリン抵抗性又はこれらの要素の組み合わせを抱えた非糖尿病患者の基本的な病態である。

代謝活性化療法を長期にわたって「不安定型」の患者に用いたところ、驚くべき成果が得られた。以下の実施例１でその成果について説明する。

実施例１：「不安定型」糖尿病患者の主要低血糖イベントにおける大きな減少を伴う低下したＨｂＡ１ｃ値
１９９３年に公表された研究において［Ａｏｋｉ ＴＴ，Ｂｅｎｂａｒｋａ ＭＭ，Ｏｋｉｍｕｒａ ＭＣ，Ａｒｃａｎｇｅｌｉ ＭＡ，Ｗａｌｔｅｒ ＲＭ Ｊｒ．，Ｗｉｌｓｏｎ ＬＤ，Ｔｒｕｏｎｇ Ｍ，Ｂａｒｂｅｒ ＡＲ，Ｋｕｍａｇａｉ ＬＦ：“Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ．”Ｌａｎｃｅｔ １９９３；３４２：５１５−５１８．］、２０人の「不安定型」（血漿グルコース濃度における大きい変化及び集中的なインスリン皮下投与療法（１日４回のインスリン注射レジメンを少なくとも１年）にも関わらず頻繁に起きる低血糖エピソード）ＩＤＤＭ患者に対する長期代謝活性化療法の結果が報告されている。患者は平均４１ヶ月の代謝活性化療法を受けた。図２は、この研究の結果をグラフ化したものである。この研究の主要な結果は、
（ａ）観察期間の最後でのベースラインである８．５％から７．０％へのＨｂＡ１ｃにおける有意な低下（Ｐ＜０．０００３）
（ｂ）３．０から０．１／月への主要低血糖イベントの頻度における低下（Ｐ＜０．０００１）
（ｃ）１３．０から２．４／月へのマイナーな低血糖イベントの頻度における低下（ｐ＜０．０００１）
を示した。

最後の２つの効果は、ＨｂＡ１ｃにおける改善に主要低血糖イベントの頻度における３倍の上昇が伴い、また低血糖反応を更に招く恐れなく血中グルコースレベルを調節する試みに大きな障害があることを示すＤＣＣＴ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ）研究の結果に反している。対照的に、上記のデータは、厳格にグルコースを調節しても低血糖の発生率が必ずしも上昇するわけではないことを示している。実際に、主要な及びマイナーな低血糖イベントの数は有意に減少した。

典型的にはこの治療を用いて患者を長期的に治療することによって、糖尿病の全ての合併症をうまく治療できるが、入院を必要とするものを含めた差し迫った外科手術及びストレスの原因となる他の処置の前のほんの１〜２週間にわたって代謝活性化療法を用いることは、入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置を受ける患者を治療するためのＩＶインスリン及びグルコースを用いることの負の副作用としての低血糖問題を軽減するのに役立ち得ると考えられた。以下の実施例２では、代謝活性化療法で１０人の患者を治療した結果について説明し、これらの患者を、このような治療を受けていない１０人の対照群患者と比較する。

実施例２：進行結腸直腸がん手術を予定している２型糖尿病患者における代謝活性化療法の術前使用
この研究では、進行結腸直腸がんにより結腸直腸切除術を受ける高齢の２型糖尿病患者において、先制的な入院患者への術前代謝活性化療法が術後の血糖調節及びインスリン必要量に与える代謝的影響について研究した。代謝活性化療法によって、術後にインスリン抵抗性を低下させる及び／又はインスリン作用を上昇させるのに成功したら、より少ないインスリン投与量での改善されたグルコース調節がもたらされるはずであると仮定した。

結腸直腸切除術を予定している２０人の高齢の管理良好な２型糖尿病患者を無作為に（１）外科手術１週間前に代謝活性化療法を２日間連続受ける群又は（２）術前入院患者代謝活性化療法を受けない群（対照群）に分けた。血漿グルコース（ＰＧ）レベルを、外科手術前及び外科手術から毎日７日間にわたって食事前及び就寝前に測定した。注入グルコース１ｇあたり（Ｉ／Ｇ比）並びに摂取及び注入した炭水化物の所定の総量（Ｉ／Ｃ比）あたりのインスリン必要量を評価した。

研究前及び最中（図３）並びに術後１日目（１２３±３３対１７５±５６ｍｇ／ｄＬ；Ｐ＜０．０００１）、最初の術後２日間（１４１±４２対１７３±５４ｍｇ／ｄＬ；Ｐ＜０．０００１）並びに全７日間（１３６±３８対１６７±５２ｍｇ／ｄＬ；Ｐ＜０．０００１）（図４）の平均血漿グルコースレベルは代謝活性化療法患者のほうが対照群患者より有意に低かった。低血糖発生率は、群間で有意に異ならなかった。術後平均Ｉ／Ｇ及びＩ／Ｃ比（図５）は、代謝活性化療法患者のほうが、全７日間にわたって対照群患者より有意に低かった。

術前の代謝活性化療法により、有意に少ないインスリンで術後血漿グルコースレベルが有意に低下したため、代謝活性化療法を術前に受けた場合にのみ、術後の状態でインスリン抵抗性が低下し、インスリン作用が改善されると結論づけられた。これらの結果は、代謝活性化療法で治療した群では創傷治癒が早められ、その結果、入院期間が短縮されるはずだということを示唆している。

外科手術中及び外科手術後のインスリン注入及び厳格な血糖調節に関する患者の安全性問題を検討する場合、発表された研究によって目標とするグルコース範囲はどうあるべきか及びいつ患者が低血糖であると判断するかの定義は異なる。図６は、外科処置中のインスリン静注の実行にはどのぐらいの違いがあるかを示している。また、殆どの研究において、目標とする血漿グルコースの下限側レベルと低血糖の上限側範囲との間にはギャップがある。一部の研究ではこの領域を低いと定義しているが、他の研究は定義していないままであった。研究対象の患者の血漿グルコースがこの領域にあった場合、この患者は低血糖の臨床症状を経験していたかもしれないもののプロトコルにしたがって低血糖イベントとは報告されない可能性がある。

図７は、図６に示した発表された各研究について、血漿グルコースレベルを、患者を担当している看護師がモニタしなくてはならない回数を示す。６回すなわち４時間毎から４８回すなわち３０分毎と、毎日必要な血漿グルコース測定回数は多い。患者を試験し、次にインスリン及びグルコース注入のレジメンを変更するのは担当看護師の役目であり、時間がかかり、大きな過失につながりやすい。しかしながら、高血糖を制御しようとする試みには大きな手間と費用を必要とし、また時間通りに測定を行って治療レジメンに変更を加える際の過ち及び失敗が不可避であるのは普遍的である。

糖尿病患者での心臓血管手術、外科集中治療患者集団及び結腸直腸切除術において、外科手術直後の４８時間中の改善されたグルコース調節は、明らかに、主要な感染症の発生率の低下と関連していた。この関連は、術前の血糖調節及び術後に注入したインスリンの用量に関係していないように見える。このため、糖尿病患者への外科手術は、代謝調節、特には外科手術直後の期間での代謝調節の必要性によって複雑なものとなる。

入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置の最中及び重症管理室の糖尿病患者の管理に関して多くのインスリン静注プロトコルが開発されてきたが、重篤な低血糖を含めた重要な副作用を伴うことなく血糖を調節するという点で最適な結果を達成する最善のやり方についてのコンセンサスは得られていない。

高血糖の二次的要因は、非糖尿病性のインスリン抵抗性、ステロイドを含む薬物を含めた毒素、激痛、感染症、各種膵臓疾患及び内分泌機能異常由来である。インスリン抵抗性は、薬物、年齢、民族性、肥満、運動不足、肝硬変及び／又はストレスによって起こり得る。血中グルコースレベルを上昇させ得る毒素には、以下に限定するものではないが、アルコール、処方薬及び金属カドミウムが含まれる。特定の薬物は高血糖のリスクを上昇させ、ベータブロッカー、エピネフリン、チアジド系利尿薬、コルチコステロイド、ナイアシン、ペンタミジン、プロテアーゼ阻害剤、Ｌ−アスパラギナーゼ及び一部の統合失調症治療薬が含まれる。アンフェタミン等の刺激薬の急性投与は典型的には高血糖を引き起こす。ジプレキサ、サインバルタ等のより新しく、二重の作用を有する一部の抗鬱剤も著しい高血糖を引き起こす場合がある。

高血漿グルコースを引き起こす膵外分泌の疾患には、ヘモクロマトーシスと称される遺伝性の疾患及び膵がんが含まれる。ヘモクロマトーシスは、体内での鉄過剰を引き起こす。次にこれは、インスリンを産生する膵ベータ細胞への鉄の毒性による高血糖を引き起こす。ヘモクロマトーシスは、定期健診で発見された際は無症状のことが多い。この疾患が高血糖を引き起こすほどに進行すると、疲労、硬変、皮膚色素沈着、心筋症、関節症（通常は手）及び／又は性腺機能低下症を含む他の症状の出現が予想され得る。

膵島細胞腫瘍は低血糖を引き起こし得る。膵がんで一般的に表れる症状には、黄疸、背中にまで及ぶ中腹部の疼痛、脂肪便（脂肪性の下痢）、食欲不振（食欲の喪失）及び体重減少が含まれる。

内分泌機能異常の一部の形態は高血糖を引き起こし得て、アクロメガリー、甲状腺機能亢進症、副腎皮質ホルモン過剰症及び褐色細胞腫が含まれる。過剰な成長ホルモンは、アクロメガリーと称される病態を引き起こすことがある。過剰レベルの成長ホルモンは、高血糖、身体の末端の巨大化、関節痛、更には痛風を引き起こす。

グルコース毒性は、一部の人における高血漿グルコースに寄与し得る現象である。グルコース毒性は、何らかの原因で起きた最初の高血糖が、インスリン感受性を低下させ且つ肝臓でのグルコース産生を増加させることによって更にグルコースレベルを上昇させる状態である。

急性代謝／生化学的ストレス（卒中、心筋梗塞等）を患っている患者の多くが、糖尿病と診断されていなくても高血糖を発症し得る。ヒト及び動物での研究は、これが良性のものではなく、ストレスによって引き起こされる高血糖が、脳卒中、急性冠動脈症候群及び心筋梗塞後の高い死亡リスクと関連していることを示唆している。糖尿病ではない場合の血漿グルコース＞１２０ｍｇ／ｄｌは、敗血症の１つの臨床症状になり得る。

身体的外傷、入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置並びに数多くの形態の強いストレスは、一時的にグルコースレベルを上昇させる場合がある。

高血糖には感染症及び炎症が伴うことが多い。身体がストレス下におかれると、中でも内因性カテコールアミンが放出されて血漿グルコースレベルが上昇する。上昇量は人によって、また炎症反応ごとに異なる。

本発明のインスリン治療レジメンを用いて、入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置にむけて糖尿病患者及び非糖尿病患者を生化学的に準備させ、同時に入院を必要とするものを含めた外科手術又はストレスの原因となる他の処置の最中及びその後の高血糖及び低血糖の両方を最低限に抑えることができる。このインスリン治療レジメンによって、患者を生化学的及び生理学的な正常性に向けて回復させることができ、この結果、血漿グルコースが現在可能なものより低いレベルへと、低血糖の危険性を最小限に抑えながら調節される。１日に最高４８回以上も精確に血漿グルコースを測定し、適当なインスリン用量及び投与するグルコース量を計算し、次にその両方を投与する看護者にかかるストレスは、数多くの過ち、ひいては患者への害を招く可能性がある。術前のインスリン治療レジメンにより入院を必要とするものを含めた所定の外科処置又はストレスの原因となる他の処置にむけて患者を生化学的／生理学的に準備させることによって、入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置の最中及びその後に「厳格な」グルコース調節を行う必要性を排除する。このような先制的な治療の結果、看護者による過失が少なくなり、また患者に害を及ぼす可能性が減るはずである。最後に、このインスリン治療レジメンは、入院期間を短縮することによって全体的な医療費を低下させる。

Claims (24)

1. 入院を必要とするものを含めた、予定されている外科手術又はストレスの原因となる他の処置に先立つ、血中グルコースレベルが高い被験者の治療方法における使用のためのインスリンであって、
   被験者の血中グルコースレベルを上昇させることが可能な炭水化物含有食を前記被験者に摂取させ、
   血中グルコースレベルを定期的にモニタし、
   前記被験者に一連の静注インスリンパルスを注入装置で送達する、
   ことを含み、
   治療有効性を測定するモニタ装置が、治療が効果的であるとの生理学的証拠を得られるように各パルスにおける前記インスリンの量、パルス間隔及び各パルスを前記被験者に送達する時間を選択することを特徴とするインスリン。
2. 治療有効性を測定する前記モニタ装置が、前記被験者の血中グルコースレベルが最初は上昇し、次に５０ｍｇ／ｄｌ以上低下することを示す、請求項１に記載のインスリン。
3. 治療有効性を測定する前記モニタ装置が、前記被験者の呼吸商（ＲＱ）が、０．８８より高いレベルにまで上昇することを示す、請求項１に記載のインスリン。
4. 一連のパルスの前記送達を、１治療日あたり２〜８回行う、請求項１に記載のインスリン。
5. 前記被験者を、入院を必要とするものを含めた外科手術及びストレスの原因となる他の処置に先立って１日以上の治療日にわたって治療する、請求項４に記載のインスリン。
6. 前記注入装置が、インスリンパルスを送達するためのシリンジを含む、請求項１に記載のインスリン。
7. 前記被験者における５０ｍｇ／ｄｌ以上の血中グルコースレベルの低下が、前記一連のパルスの最初のパルスの投与から２時間以内に起きる、請求項２に記載のインスリン。
8. 各パルス中のインスリン量が、体重１キログラムあたり１〜２００ミリ単位である、請求項１に記載のインスリン。
9. 前記注入装置が、プログラム可能なプロセッサユニットを含み、各パルス中のインスリン量、パルス間隔及び各パルスを前記被験者に送達する時間を、前記プログラム可能なプロセッサユニットで制御する、請求項１に記載のインスリン。
10. 前記一連のパルスを６〜１８０分間にわたって送達する、請求項１に記載のインスリン。
11. 前記一連のパルスの各パルスを３〜３０分毎に送達する、請求項１に記載のインスリン。
12. 前記炭水化物含有食が、２０〜１００グラムのグルコースを含有する、請求項１に記載のインスリン。
13. 血中グルコース測定器と前記注入装置との間での情報伝達が、自動である、請求項１に記載のインスリン。
14. 前記被験者が、糖尿病を患っている、請求項１に記載のインスリン。
15. 入院を必要とするものを含めた外科手術又はストレスの原因となる他の処置を予定している糖尿病を患った被験者の治療方法における使用のためのインスリンであって、
    被験者の血中グルコースレベルを上昇させることが可能な炭水化物含有食を前記被験者に摂取させ、
    血中グルコースレベルを定期的にモニタし、
    前記被験者に一連の静注インスリンパルスを注入装置で送達する、
    ことを含み、
    治療有効性を測定するモニタ装置が治療が効果的であるとの生理学的エビデンスを得られるように各パルス中の前記インスリンの量、パルス間隔及び各パルスを前記被験者に送達する時間を選択し、
    前記被験者が、以下に限定するものではないが被験者のエネルギーレベルの改善、認知症を患っている患者における錯乱、脱力感、見当識障害又は認知機能の１つ以上の改善、心疾患及び循環器疾患に関連した脂肪酸の過剰使用の正常化、腎症の進行を遅延させることによる末期腎疾患のリスクの低下、網膜症の進行の安定化又は逆行、自律神経ニューロパチーの症状の改善、末梢性ニューロパチーの進行の改善又は進行阻止並びに創傷の治療による治癒の促進及び切断の回避の少なくとも１つを含めた糖尿病の合併症の治療を目的として長期間にわたってそのような治療を受けていることを特徴とするインスリン。
16. 治療有効性を測定する前記モニタ装置が、前記被験者の血中グルコースレベルが最初は上昇し、次に５０ｍｇ／ｄｌ以上低下することを示す、請求項１５に記載のインスリン。
17. 治療有効性を測定する前記モニタ装置が、前記被験者の呼吸商（ＲＱ）が０．８８より高いレベルにまで上昇することを示す、請求項１５に記載のインスリン。
18. 前記長期間が、３週間を超える、請求項１５に記載のインスリン。
19. 各パルス中のインスリン量が、体重１キログラムあたり５〜２００ミリ単位である、請求項１５に記載のインスリン。
20. 前記注入装置が、プログラム可能なプロセッサユニットを含み、各パルス中のインスリン量、パルス間隔及び各パルスを前記被験者に送達する時間を前記プログラム可能なプロセッサユニットで制御する、請求項１５に記載のインスリン。
21. 前記一連のパルスを６〜１８０分間にわたって送達する、請求項１５に記載のインスリン。
22. 前記一連のパルスの各パルスを３〜３０分毎に送達する、請求項１５に記載のインスリン。
23. 前記炭水化物含有食が、２０〜１００グラムのグルコースを含有する、請求項１５に記載のインスリン。
24. 血中グルコース測定器と前記注入装置との間での情報伝達が自動である、請求項１５に記載のインスリン。

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