CN103857409A

CN103857409A - 代谢激活疗法的术前应用

Info

Publication number: CN103857409A
Application number: CN201280017866.2A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·T·青木
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-04-12
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2014-06-11
Also published as: EP2697382A2; WO2012141764A3; US20140046020A1; JP2014512368A; WO2012141764A2; AU2012243312B2; EP2697382A4; JP2016187629A; CA2827792A1; CA2827792C; EP2697382B1; DK2697382T3; AU2012243312A1

Abstract

代谢激活疗法(MAT^®)是一种程序，其使用静脉内胰岛素脉冲给药，加上口服葡萄糖，以递送改善糖尿病和非-糖尿病患者的生物化学和生理学的胰岛素治疗方案。如果在术前向经历手术和包括那些需要住院治疗其他的应激诱导措施的、具有高血糖症史的患者实施，改善了术后血糖控制，且在手术期间之后所需要的胰岛素减少，而无低血糖症发生率增加。如果在以前不知患有糖尿病但应答已知为生理性应激的所述手术/医疗措施处于变得高血糖的高风险的患者中实施，其导致增加胰岛素敏感性、降低程序后循环葡萄糖水平和缩短住院时长。在主治医生的判断下，已经接受以每周一次或每两周一次为基础的MAT^®治疗的患者，在经历手术或其他的应激诱导医疗措施之前可不需要任何额外的治疗。

Description

代谢激活疗法的术前应用

发明背景

已估计糖尿病患者的死亡率高达非糖尿病患者的5倍，这往往与由该疾病引起的终端器官损伤有关。导致微血管病(视网膜病、肾病和神经病)和大血管病(心肌梗塞、卒中、外周血管性疾病)的慢性并发症直接增加对外科干预的需求，因而伴随有因感染所致的外科并发症的发生。感染造成糖尿病患者中66%的术后并发症和几乎四分之一的围手术期死亡。资料提示削弱白细胞的功能，包括改变趋化性和吞噬活性。对循环中的葡萄糖严厉的控制已经成为最大限度地减少感染的主要干预措施。

高的葡萄糖水平(高血糖症)仅发生在患有糖尿病的个体中的假设是不正确的。确实，存在较大群体的不是糖尿病或不知道自己已经是糖尿病的患者，他们将经历外科和其他胰岛素抵抗诱导措施，包括那些具有高达或超过150 mg/dl的循环葡萄糖水平而需要住院治疗的患者。这些患者的年龄将典型地超过50岁和可体验除了糖尿病之外的多种原因中任一种所致的增加的胰岛素抵抗，包括但不限于采取胰岛素抵抗诱导药物治疗，诸如泼尼松或氢化可的松；体验导致胰岛素不敏感的明显的疼痛；同时罹患许多种感染性疾病中的一种；体验可触发高的循环葡萄糖水平的许多种创伤中的一种；没有任何诊断的糖尿病的正常衰老(老年胰岛素抵抗)；体验肥胖、缺乏锻炼和/或压力；诊断为MELAS综合征和内分泌功能紊乱紊乱的患者；遭受导致削弱的胰岛素生产的多种形式的胰腺炎中的任一种的患者。

糖尿病患者遭受比没有糖尿病的患者更长时间的住院治疗和更频繁的大手术(major operations)。现行的指南推荐，主要采用胰岛素维持葡萄糖控制(140-180 mg/dl)，贯穿整个留医期间以确保完全康复和早期脱离住院治疗。可以多次皮下注射或通过持续静脉输注(IV)给予胰岛素。随着床边葡萄糖监测的应用和准确性的增加，IV胰岛素疗法已经变为递送胰岛素的优选的方法。内分泌学会的推荐以几个观察性和前瞻性的临床试验为基础，即已经显示高于180 mg/dl的血浆葡萄糖水平与增加的感染风险、更长时期的住院和增加的死亡率相关联。

IV胰岛素疗法需要应用准确地递送处方的量的电子-机械泵。通过持续输注给予常规胰岛素，输注速率的变化基于床边葡萄糖结果。与此同时，也给予患者IV葡萄糖，为了预防低血糖症和提供流体。IV胰岛素疗法是优选的，因为这样更便利、更安全且排除复杂的皮下胰岛素注射顺序(injection orders)。

研究已经显示，糖尿病是在经历心脏和非心脏手术的患者中、除了心脏手术后的术后感染之外的术后心肌缺血的独立的预示结构(predictor)。较严厉的术后血糖(glycemic)控制已经显示对在多种手术人群中减少许多这些并发症的发生率具有显著的作用。

15项研究的元分析(meta-analysis)报告，高血糖症使以独立于之前的糖尿病(DM)诊断的急性心肌梗塞收治的患者中的住院心衰死亡率和发生率均增加，证明糖尿病的诊断不如控制循环中的葡萄糖浓度那么重要。

虽然更严厉血糖控制((glycemic control))的利益已经在许多患者群体中被充分证明，葡萄糖的最佳范围仍然有待适当定义。一项由Greet Van den Berghe, MD, PhD领导的、在Leuven, Belgium实施的研究发现，当通过胰岛素输注的手段使成人外科ICU患者的葡萄糖水平维持在80和110 mg/dL之间时，ICU死亡率减少42%，而住院死亡率减少百分之34 (N Engl J Med. 2001; 345:1359–1367)。其他的研究显示具有不同水平的血糖控制的类似结果。更使人清醒的是一项大型多国研究，该项研究称为使用葡萄糖算法调节的重病护理评价中的血糖量正常－存活(Normoglycemia in Intensive Care Evaluation–Survival Using Glucose Algorithm Regulation) (NICE-SUGAR)试验(N Engl J Med. 2009; 360:1283–1297)。该研究检验此假设，即强烈的葡萄糖控制降低90天时的死亡率。但是，意想不到的是，显示具有强烈的血糖控制的人具有更加频繁的严重低血糖症以及更高的死亡率。平衡低血糖症风险对抗发病率和死亡率的已知利益为所述目标，并且，尽管强烈的血糖控制继续成为关注的标准，目前的共识指南推荐较不苛刻的血糖目标，即140-180 mg/dl。

即使是非糖尿病患者，因为以上列举的理由，在围手术期和在其他的应激诱导措施，包括那些需要住院治疗的期间可变为高血糖。多重随机对照(Multiple randomized controlled studies)的研究已经显示，在所有患者，不仅仅是在患有糖尿病(DM)的患者中控制葡萄糖水平，影响手术患者和经受其他的应激诱导措施的患者(包括为危重症(critically ill)而需要住院治疗的那些患者的结果。此效应似乎并不涉及胰岛素的剂量，而是涉及所达到的血浆葡萄糖的绝对水平。然而往往因为害怕低血糖反应而不能获得最佳的血糖控制。

麻醉药可通过调节交感紧张影响葡萄糖代谢。体外实验数据提示，吸入麻醉剂抑制胰岛素分泌。由此形成的相对胰岛素缺乏导致高血糖症。这种缺乏在糖尿病患者，尤其是在具有胰岛素抵抗的那些患者中是复合的(compounded)，提升酮酸中毒的风险。使用局部麻醉剂或外周神经阻断剂可缓解这些顾虑，但是没有资料提示这些形式的麻醉改善糖尿病患者的术后生存。

假定对糖尿病患者术前提出多种糖尿病治疗方案并在一天的不同时间预定手术治疗、血管成形术、支架植入和需要住院治疗的其他应激诱导措施，则在手术的术前期对最佳处理没有确定的共识。除了糖尿病患者之外，在手术期间和手术后用IV胰岛素治疗的很多非糖尿病患者，也易患具有类似升高的死亡率的低血糖症或过高的高血糖症。应用现行一般的处理原则以使低血糖症的可能性降至最低并且限制过高的高血糖症的发生率。但是关于在手术期间以及之后输注胰岛素和葡萄糖的决定，深受过度医疗的顾虑和低血糖症以及与升高的死亡率相关的威胁。尽管大多数对高血糖症或低血糖症具有高风险的患者患有糖尿病，但是也有一大群处于风险中的非-糖尿病患者。

所需要的是这样的胰岛素治疗方案，其可被用于在生化上准备使糖尿病和非-糖尿病患者应对手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)，同时在手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)期间和之后，使高血糖症和低血糖症两者降至最低。理想的是，这样的胰岛素治疗方案将虑及使这些个体的生物化学和生理学恢复常态，导致血浆葡萄糖的控制至低于可现行获得的水平，而低血糖症的威胁降至最低。对护理人员的压力，接近一天48次或更准确的血浆葡萄糖测量，计算要给予的适当胰岛素剂量和葡萄糖的量，和然后给药，既可导致相当多的数量的差错，又可对患者造成后续伤害。术前胰岛素治疗方案将是更有价值的，其使患者在生物化学上/生理学上准备应对给定的外科手术程序或其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)，由此消除为实现在手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)期间和之后“严厉的”葡萄糖控制的必要性。作为这样的优先(preemptive)治疗的结果，将会有更少护理差错和更少可能损害患者的治疗结果。最终，这样的胰岛素给药方案通过减少住院时长将降低整体医疗成本，因为生物化学上更正常的个体将会更快治愈并且具有更少的术后并发症。

发明简述

胰岛素被用于治疗的方法中，以治疗预定手术或某些其他的生理学应激性程序(包括需要住院治疗的那些)的患者，其中的患者体验升高的循环葡萄糖水平。该方法包括使患者摄取能够提高患者中循环葡萄糖水平的含糖类膳食。含糖类膳食包含介于20和100克之间的葡萄糖。该方法还包括定期监测那些循环葡萄糖水平。通过胰岛素输注装置给予患者一系列静脉内胰岛素脉冲。该方法包括选择每一个脉冲中的胰岛素的量、脉冲间的间隔和向患者递送每一个脉冲的时间量，这样，检测该方法的治疗功效的监测装置提供治疗是有效的生理学证据。患者可患有糖尿病。

一种这样的治疗功效的监测装置检测患者的循环葡萄糖水平，其按等于50 mg/dl或更多的量在给予系列脉冲的第一次脉冲两个小时内起先上升然后下降。另一个这样的治疗功效的监测装置指示患者的呼吸商数上升至超过0.88的水平。

在手术或其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)之前的至少一个治疗日，给予患者介于2和8次之间的系列胰岛素脉冲。

胰岛素输注装置包括诸如注射器泵以递送胰岛素脉冲的许多装置中的任何一种。用于分发胰岛素的装置可包括可编程处理器单元，通过可编程处理器单元控制每一个脉冲的时间量、脉冲间的时间间隔和递送的每一个脉冲的时间量。

每一个脉冲中的胰岛素介于每公斤患者体重1和200毫单位(milliunits)之间，经6至180分钟时期递送系列脉冲，且系列脉冲的每一个脉冲每3至30分钟递送给患者。

信息可在循环葡萄糖测量计和本发明的输注装置之间自动传递。

胰岛素用于患有糖尿病的患者的治疗的方法中，所述患者预定接受手术治疗或其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)，其中所述方法包括这样的患者，他们已经接受代谢激活疗法(Metabolic Activation Therapy)的治疗历经延长的时间段，目的为治疗糖尿病的并发症，包括但不限于以下的最少一项，诸如：改善患者的能量水平；改善所述患有痴呆症的患者中的精神错乱、精神虚弱、定向障碍或认知功能中的一或多种；纠正与心脏疾病和心血管疾病相关联的脂肪酸的过度利用；减缓肾病的进展，由此降低晚期肾病的风险；稳定或逆转视网膜病的进展；改善自主神经病变的症状；改善或阻止外周神经病变的进展；和治疗伤口促进愈合和避免截肢。代谢激活疗法包括的步骤有，由患者摄取能够提高患者的循环葡萄糖水平的膳食，联合定期监测所述患者的循环葡萄糖水平和通过输注装置以一系列静脉内胰岛素脉冲向患者递送胰岛素，其中选择每一个脉冲中的所述胰岛素的量、脉冲间的间隔和向患者递送的每一个脉冲的时间量，这样监测装置检测治疗功效，提供治疗是有效的生理学证据。

检测治疗功效的所述监测装置指示患者的循环葡萄糖水平按等于50 mg/dl或更多的量起先上升然后下降，或其指示患者的呼吸商数(RQ)上升至超过0.88的水平。

所述患者的延长的时间段超过3周的持续时间，用于代谢激活疗法每一个脉冲的胰岛素的量介于每公斤体重1和200毫单位之间，输注装置包括可编程处理器单元，并通过所述可编程处理器单元控制每一个脉冲中的胰岛素的量、脉冲间的时间间隔和向患者递送的每一个脉冲的时间量。

经为期6至180分钟递送代谢激活疗法的一个系列的胰岛素脉冲，且每3至30分钟递送所述系列脉冲的每一个脉冲。摄取的葡萄糖量介于20和100克之间的葡萄糖。

代谢激活疗法可具有这样的形式，其中信息在循环葡萄糖测量计和所述输注装置之间自动传递。

附图描述

此处对图作以下简要描述：

图1是可编程的胰岛素泵的示意结构框图，所述泵利用机械或编程的活塞式注射器递送依据本发明的胰岛素。

图2是在20个患者中接受代谢激活疗法之前和之后低血糖症的发生率的图示。

图3是治疗组与对照组比较的，术后平均血浆葡萄糖中连续变化的图示。

图4是手术后第一天、前两天和全部七天，患者的平均血浆葡萄糖水平的图示。

图5是手术后第一天、前两天和全部七天，患者的I/G (胰岛素/葡萄糖)和I/C (胰岛素/糖)比率的图示。

图6是与自七项不同研究的低血糖症的定义比较的血浆葡萄糖的目标的围手术期水平的图示。

图7是证明在七项不同研究中围手术期所检测的血浆葡萄糖的次数的图示。

优选实施方案的详述

在本发明的优选实施方案中，代谢激活疗法(由胰岛素输注装置组成)被用于给患者静脉内注射胰岛素，所述患者包括但不限于1) 糖尿病和2) 超过50岁的非-糖尿病患者，其在诊所或医院内被预定进行选择的生理性应激诱导手术/医疗措施。以及提供治疗是有效的证据的RQ (呼吸商数)器械，以使患者准备手术和其他的应激诱导医疗措施(包括需要住院治疗的那些)。优选地，在预定的手术或其他的应激诱导医疗措施之前的一至两周内，患者将有至少两天的治疗。在主治医生的判断下，有时单个的治疗日将是足够的。

在主治医生的判断下，已经接受以每周一次或每两周一次为基础的代谢激活疗法(为期延长的时间段)的患者，依据患者需求不同，可不必改变它们的正常方案。延长的时间段是超过3周治疗的任何时间量。代谢激活疗法是众所周知的糖尿病患者的长期治疗，并且在许多情况下，已经在个体患者中使用超过10年和甚至20年以有效治疗糖尿病的许多致人虚弱的并发症。美国专利号6,579,531详述在糖尿病和非-糖尿病患者两者中，使用代谢激活疗法纠正与心脏疾病和心血管疾病相关联的脂肪酸过度利用的方法并纳入本文中作为参考。美国专利号6,582,716类似地详述在糖尿病和非-糖尿病患者中使用代谢激活疗法治疗伤口、促进愈合和避免截肢的方法，并纳入本文中作为参考。美国专利号6,613,342和6,821,527详述在糖尿病和非-糖尿病患者中治疗肾脏疾病或肾病的系统和方法，其减缓肾病进展，降低晚期肾病的风险，并纳入本文中作为参考。美国专利号6,613,736和6,967,191描述在糖尿病和非-糖尿病患者中使用代谢激活疗法治疗眼和神经疾病的方法，其改善或阻止外周神经病变、自主神经病变和眼病的症状，并纳入本文中作为参考。在以上详述的所有专利中，患者的呼吸商数(RQ)被用于监测/检测治疗功效，并提供治疗是有效的生理学证据。美国专利号7,682,351详述循环葡萄糖的测量的方法，其可被用作治疗功效的备选检测，提供治疗是有效的生理学证据。另外地，美国专利号7,682,351介绍代谢激活疗法的应用，以改善患有老年痴呆症的糖尿病患者的精神错乱、精神虚弱、定向障碍或认知功能中的一个或多项，并纳入本文中作为参考。代谢激活疗法为本领域的技术人员熟悉，其用于改善受治疗患者的能量水平。

其他的应激诱导非手术医疗措施，包括但不限于：肺活检；多支架和/或血管成形术放置；给予化疗或静脉药物，诸如类固醇和其他的激素；拮抗胰岛素作用的药物，诸如糖皮质激素；抑制胰岛素分泌的药物，包括失钾利尿剂，诸如噻嗪类(双氢氯噻嗪)和髓袢利尿剂(如呋喃苯胺酸)以及苯妥英(苯妥英钠)；和对高血糖症具有各种效应的药物，包括咪唑硫嘌呤、钙通道阻断剂、化疗药物、氯丙嗪、二氮嗪(氯苯甲噻二嗪)、奥氮平(Zyprexa)和普萘洛尔。

因此，本发明是一种胰岛素给药方案，用于通过在定时间隔输注一系列静脉内胰岛素脉冲给患者，将胰岛素给予糖尿病和非糖尿病患者。同时，患者摄取含糖类膳食或能够提高患者循环葡萄糖水平的其他膳食，并且周期性地进行循环葡萄糖测量以确保患者不变为低血糖，并且也使处理葡萄糖的肝脏和其他的身体组织得以恢复。

患者消耗含葡萄糖的液体或食物，提供第二信号以激活肝脏和预防患者变为低血糖。优选的含葡萄糖的液体或食物是2至10盎司的GLUCOLA，其转化为20至100克的葡萄糖，但是可将任何类似类型的液体或高的升血糖食物(glycemic food)，包括但不限于包含葡萄糖的蛋糕和面包给予患者。对于非-糖尿病患者，摄取的量可更高并应该针对每个患者进行调整。

在本发明的优选的实施方案中，可编程的胰岛素泵以精确测量的脉冲按编好的程序递送静脉内胰岛素，按程序控制在最小量的时间内递送那些脉冲的每一次，和按程序控制使得每一个脉冲之间的间隔定时。然而，输注已经检测的量的胰岛素的任何方法，包括用注射器简易注射也是可接受的。优选的胰岛素递送装置是可编程的输注装置，其能够按预先安排的间隔提供经检测的胰岛素脉冲，只要血液里存在足够的葡萄糖以使患者避免变得低血糖。也优选的是，输注装置能够在尽可能短的持续时间内递送胰岛素脉冲，而对使用的输注处的静脉没有不良影响。可使用任何输注装置，包括简易的注射器以递送脉冲并且达到所需要的输注分布。

在一个实施方案中，可编程的、手持式注射器泵采用常规医疗注射器用于输注胰岛素。参考图1，通过注射器手柄2和挡板(blocking plate) 3使注射器1附着于泵。活塞4被注射器驱动器5启动。注射器驱动器是由本领域技术人员已知的任何许多可能的启动器构造驱动的启动器。可采用任何常规的输注管连接装置将输注管连接至注射器。可经由键盘6将编好的程序值输入控制处理器，通过泵中的固件或通过软件经由通信连接装置(communications link) 7至更高水平的计算机或任何其他的适当的输入方法。可在泵的显示器8上读取状况、报警和其他的信息。周期性进行循环葡萄糖测量。典型的循环葡萄糖传感器包括但不限于手指贴(finger stick)装置，使用近红外光谱或无线电频率的非侵入性器械，和静脉内和植入的传感器。循环葡萄糖测量计和提供流通的循环葡萄糖水平的输注装置之间的通信连接装置7可被用于确定何时已经获得治疗功效或当循环葡萄糖水平变成有危险地高或低时发出警报声响。直接或间接获得循环葡萄糖水平的变化的准确测量的任何其他的方法均也是可接受的。通信连接装置7也可用于经由任何可接受的通信协议和媒介发送警报、诊断和状态信息至更高水平的计算机。

当启动泵时，其以编好的程序的时间量向患者分发程序控制的胰岛素脉冲。胰岛素流过输注管，流向插入患者静脉内的针头，随方便无论那里都行，但优选插在前臂。递送每一个脉冲的时间应该尽可能地短并且至少短于一分钟，而优选按照秒级计(on the order of seconds)。除了系统中其他参数之外，泵状况、警报状况和循环-葡萄糖水平可显示在显示板8上。

尽管注射器型泵被用作典型的向患者递送胰岛素的方式的实例，仍存在市场上可获得的多种输注泵中的任何一种且其为本领域的技术人员所熟悉，这些输注泵可作为备选方式来使用。

在优选的实施方案中，利用如下的代谢激活疗法向患者递送胰岛素脉冲：在程序的早晨，患者优选坐在抽血椅中，并优选用23号针或导管插入手或前臂静脉以获得血管通路。然而，这样的通路的任何体系可实现所需的结果，包括但不限于留置导管、PICC线和PortaCaths。在短暂的平衡期后，要求患者在开始实际输注胰岛素之前进行循环葡萄糖测量。优选的是，在使用输注装置之前，患者的循环葡萄糖水平接近200 mg/dl。然而，在怀孕的糖尿病女人中，作出每一个努力使得最高的循环葡萄糖水平保持在180 mg/dl或更低。

在进行循环葡萄糖测量和患者具有适当的循环葡萄糖起始水平之后，要求患者消耗含葡萄糖的液体或食物。给予糖尿病患者的葡萄糖的量的范围从20至100克或2至10盎司的葡萄糖(Glucola)。也可应用将提高患者的循环葡萄糖水平的任何食物。然而，在给予患者的初始葡萄糖的量可变化。在非-糖尿病患者中，比糖尿病患者可需要更多的葡萄糖，但是其他的参数将会保持相同，包括需要脉冲递送。然后，通过本领域技术人员熟悉的多种脉冲调制的胰岛素递送泵的任何一种，以计划好的时间间隔，通常每六分钟，静脉内给予胰岛素脉冲；然而，可用到其他的间隔，从低至每三分钟至最多每30分钟。一系列脉冲将在最少约6分钟和最多约180分钟的时期内完全递送。对于糖尿病患者，每一个脉冲中的胰岛素的量是每公斤体重5-200毫单位的胰岛素；对于非-糖尿病患者，胰岛素的量按每公斤体重1至200毫单位的胰岛素的次序，可稍微降低。

在一个优选的实施方案中，在治疗之前和在贯穿治疗期，以60-分钟间隔，使用Sensormedic代谢测量卡盘(Sensormedic Metabolic Measurement Cart)或等价的RQ器械获得RQ测量。RQ增加至大于0.88，被用作治疗功效的指数，以确保启动的发生。因为RQ测量是费时和昂贵的，在输注胰岛素之前和开始每天的代谢激活疗法之后即刻实施RQ的测量，以确保患者适当地响应。其后，可在主治医生的判断下用循环的血浆葡萄糖测量替代RQ测量。

尽可能频繁地进行循环的血浆葡萄糖测量。当采用手指贴测量时，由于患者不适，推荐每30分钟或更频繁地阅读。在主治医生的判断下，当环境规定时(circumstances dictate)，可以长于30分钟的间隔阅读。当采用较少侵入性方法测量循环中的葡萄糖时，可更频繁地阅读，优选在输注每一个脉冲的胰岛素之后。推荐在输注每一个脉冲的胰岛素之后，在测量循环葡萄糖水平之前，允许一至两分钟的时期。由于伴随摄取葡萄糖，在开始下降之前，循环葡萄糖水平在胰岛素输注开始时将典型地上升约100至150 mg/dl。

在其肝葡萄糖处理已经恢复的患者中，循环葡萄糖水平将下降约50-100 mg/dl。因此葡萄糖水平下降50 mg/dl可被用作备选的RQ测量的治疗功效的指数。在仍要获得适当的肝葡萄糖处理的患者中，没有下降或显著地下降至小于50 mg/dl。循环葡萄糖水平的下降，指示恢复肝的葡萄糖处理，一般在采用本发明的优选的实施方案的第一个胰岛素脉冲开始一个小时内实现；然而，所小于的时间可短于或长于一个小时。减少每一个脉冲中的胰岛素的量和脉冲之间的时间长度，以调整出现50 mg/dl一滴所需的时间量是可能的。在本发明的一个优选实施方案中，循环葡萄糖水平下降50 mg/dl的最多时间发生在递送系列脉冲的第一次脉冲之后小于2个小时。循环中的葡萄糖的这种下降由肌肉葡萄糖利用增加和肝脏的葡萄糖摄取和利用的联合作用引起。

期间给予一系列胰岛素脉冲和葡萄糖摄取的阶段典型地持续56分钟(十个脉冲，脉冲之间的间隔六分钟)和接着通常有1/2至2个小时的休息期。休息期使得提高的胰岛素水平回到基线。在不输注胰岛素期间，静脉输液位置优选转向肝素或盐水锁(saline lock)。重复整个程序直至达到理想的效应。典型地，每个治疗日重复该程序三次，但一天可重复少达2次和最多至8次。在患者脱离该程序之前，在优选的实施方案中，使循环葡萄糖水平稳定在100-200 mg/dl约30-45分钟。

葡萄糖的肝处理包括通过肝细胞适当的摄取葡萄糖、通过肝细胞使葡萄糖氧化、肝细胞中存储葡萄糖作为肝糖原和通过肝细胞使葡萄糖转化为脂肪或丙氨酸(一种氨基酸)。当肝脏不能产生某些肝酶，包括但不限于肝葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶，或不能激活其他的肝酶，包括但不限于适当的葡萄糖处理所需的丙酮酸盐脱氢酶时，肝处理功能削弱。处理葡萄糖的功能削弱是1型和2型糖尿病患者的基本病症，对于非-糖尿病患者，其胰腺不产生足量的胰岛素，和非-糖尿病患者体验显著的胰岛素抵抗，或这些因素的组合。

代谢激活疗法，当长时期用于“脆弱的”患者时，显示令人惊异的结果。以下的实施例1描述这种结果：

实施例1：减少的HbA1c读数，伴有与在“脆弱的”糖尿病患者中严重的低血糖事件的大幅减少

在1993年出版的研究[Aoki TT, Benbarka MM, Okimura MC, Arcangeli MA, Walter RM Jr., Wilson LD, Truong M, Barber AR, Kumagai LF: “长期间歇性静脉内胰岛素疗法和1型糖尿病(Long-term Intermittent Intravenous Insulin Therapy and Type 1 Diabetes Mellitus).” Lancet 1993; 342: 515-518.]中，报告了对20个患有“脆弱的”疾病的IDDM患者的长期代谢激活疗法的结果(在血浆葡萄糖浓度和频繁的低血糖事件中的宽幅不稳定性(wide swings)，不管是在强化的皮下胰岛素疗法-每天四次胰岛素注射方案-至少1年)。患者接受平均41个月的代谢激活疗法。图2显示研究的结果的图示。研究的主要结果指出：

a. 在观察期末HbA1c从基线的8.5%显著减少至7.0% (p<0.0003)

b. 严重的低血糖事件频率从3.0次/月下降至0.1次/月(P<.0001)。

c. 轻微的低血糖事件频率从13.0次/月下降至2.4次/月(p<0.0001)

后两项效应与糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control and Complication Trial (DCCT))的结果相反，其中HbA1c的改善伴随严重低血糖事件频率的三倍增加。并且针对企图控制血液葡萄糖水平的显著障碍，而没有额外的低血糖反应的威胁。相反，以上资料显示，严厉的葡萄糖控制不必伴随低血糖症的增加。事实上，严重的和轻微的低血糖事件的数量显著减少。

虽然治疗典型地被用于长期地治疗患者，以成功治疗糖尿病的所有并发症，据认为，在即将手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)之前，如采用一至两周的短期代谢激活疗法，可帮助缓解低血糖症的问题，该问题作为使用IV胰岛素和葡萄糖以治疗将经历手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)的患者的负面副作用。以下的实施例2描述采用代谢激活疗法治疗10个患者和与10个不接受这样的治疗的对照患者进行比较的结果。

实施例2：在预定晚期结直肠癌手术的2型糖尿病患者术前采用代谢激活疗法

在本项研究中，研究了在将经历结直肠癌的结直肠切除的老年2型糖尿病患者中，住院患者术前优先进行代谢激活疗法对术后血糖控制和胰岛素要求的代谢影响。假定MAT，如果成功减少术后胰岛素抵抗和/或增加胰岛素作用，应该导致改善的葡萄糖控制而较少给予胰岛素。

预定接受结直肠切除的二十个老年的、良好控制的2型糖尿病患者，被随机分配到各组：1) 接受手术前1周MAT治疗2个连续日，或2) 术前住院患者不接受(对照组) MAT治疗。手术后7天每天餐前和睡前检测血浆葡萄糖(PG)水平。评估每1 g输注的葡萄糖的胰岛素需求(I/G比率)和每摄取和输注给予的总糖的胰岛素需球(I/C比率)。

在研究之前和在研究期间(图3)、和术后第1天(123±33对比175±56 mg/dL；P < 0.0001)，术后开始的2天期间(141±42对比173±54 mg/dL；P < 0.0001)，和在整个7天周期内(136±38对比167±52 mg/dL；P < 0.0001) (图4)，MAT患者的平均PG水平比对照组显著降低。低血糖症频率在各组间没有显著差异。术后平均I/G和I/C比率(图5)在整个7天时期内MAT患者显著低于对照患者。

因为使用显著较少的胰岛素，术前MAT显著降低术后血浆葡萄糖水平，推断术前给予MAT唯一地减少术后状态下胰岛素抵抗和改善胰岛素作用。这些结果提示，伤口愈合在MAT治疗组应该加速，由此缩短住院期。

当在手术之前和之后检查涉及胰岛素输注和严厉血糖控制的患者安全问题时，所发表的不同的研究对什么应该是目标葡萄糖范围和确定何时患者处于低血糖，给出不同的定义。图6证明在手术程序中实施IV胰岛素有多大差异。在大多数研究中在较低水平的靶血浆葡萄糖和较高范围的低血糖症之间也存在差距。一些研究将该区域定义为低，而其他的未予定义。当研究患者具有落入该区域的血浆葡萄糖结果时，患者可能已经体验依据研究方案未被报告为低血糖事件的低血糖症的临床体征。

图7证明在图6中显示的每一项发表的研究由照顾患者的护士必须监测血浆葡萄糖的次数。存在高数量的每天需要的血浆葡萄糖测量次数，从6次或每四小时一次至48次或每30分钟一次不等。把测试患者和然后变更胰岛素和葡萄糖输注的方案的职责留给主管护士，这是个费时的工作且经历相当多差错。然而，普遍的情况是，试图控制高血糖症需要相当大的努力和费用，且有不可避免的错误，或没能及时测量和变更治疗方案。

在心血管外科中，外科重症监护患者群和糖尿病患者的结直肠切除，紧接着手术后48 h期间的改善的葡萄糖控制已经与严重感染率的下降明确关联。此联系看来与术前血糖控制和术后输注的胰岛素剂量无关。因此，糖尿病患者中的手术由于特别是在紧接着手术后期间需要代谢控制而复杂。

尽管已开发了许多静脉内胰岛素输注方案，以管理在手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)期间和在重症监护病房的糖尿病患者，但是对就血糖控制而没有严重的副作用(包括严重的低血糖症)方面而言，对实现最佳结果的最好途径没有形成共识。

高血糖症的次要原因是由于非-糖尿病性胰岛素抵抗、毒素包括药物(包括类固醇)、严重疼痛、感染、多种的胰腺疾病和内分泌紊乱。由于药物、年龄、种族、肥胖、缺乏锻炼、肝硬化和/或应激可发生胰岛素抵抗。可引起提高的血液葡萄糖水平的毒素，包括但不限于酒精、处方药物和金属镉。某些药物增加高血糖症的风险，包括β阻滞剂、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、皮质类固醇、烟酸、喷他脒、蛋白酶抑制剂、L-天冬酰胺酶和一些抗精神病剂。急性给予刺激剂，诸如安非他明，典型地产生高血糖症。一些较新的双重作用的抗抑郁药，诸如Zyprexa和Cymbalta也可引起显著的高血糖症。

可引起高的血浆葡萄糖的外分泌胰腺的疾病，包括称为血色素沉着症的遗传性病症，以及胰腺癌。血色素沉着症引起身体里的铁过剩。然后，由于铁对产生胰岛素的胰腺β细胞的毒性而引起高血糖症。当按常规检查探测时，血色素沉着症常常是无症状的。如果疾病已进展到引起高血糖症的程度，可预料有其他的症状，包括疲劳、硬化、皮肤色素沉着、心肌病、关节病(通常是手)和/或性腺机能减退。

胰岛细胞瘤可引起低血糖症。胰腺癌通常呈现的症状包括黄疸、辐射至背部的中腹部疼痛、脂肪泻(脂肪腹泻)和厌食(失去食欲)和体重减少。

几种形式的内分泌紊乱可引起高血糖症(hyerglycemia)，包括肢端肥大症、甲状腺机能亢进、皮质醇增多症和嗜铬细胞瘤。过多的生长激素可引起称作肢端肥大症的病症。过多水平的生长激素引起高血糖症，周边的身体部位的扩大、关节痛和甚至痛风。

葡萄糖毒性是可在一些个体中产生高的血浆葡萄糖的现象。葡萄糖毒性是这样的状况，其中是由任何原因引起的最初的高血糖症，可因胰岛素敏感性减少和增加肝中葡萄糖产生而自身引起进一步高的葡萄糖水平。

患有急性代谢性/生化应激的、高比例的患者，诸如卒中或心肌梗塞，可发展成高血糖症，即使缺乏糖尿病的诊断。人和动物研究提示，此不是良性的，和应激-诱导的高血糖症与卒中、急性冠脉综合征和心肌梗塞两者之后的高风险的死亡率相关联。在缺乏糖尿病的诊断下的血浆葡萄糖 >120 mg/dl可为脓血症的临床体征。

物理创伤、手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)和许多形式的严重应激可短暂地提高葡萄糖水平。

高血糖症经常伴随感染和炎症。当身体处于应激时，除了别的之外，内源性的儿茶酚胺与升高血浆葡萄糖水平相关。升高的量因人而异并且因炎症反应的不同而变化。

可将本发明的胰岛素治疗方案用于在生化上使糖尿病和非-糖尿病患者准备手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)，而使高血糖症和低血糖症两者在手术或其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)期间和之后降至最低。胰岛素治疗方案允许恢复至这些个体的生物化学和生理学的常态，其导致血浆葡萄糖的控制至低于最少低血糖症威胁的、现行可获得的水平。对护理人员的压力，接近一天48次或更多次准确的血浆葡萄糖测量，计算要给予的适当的胰岛素剂量和葡萄糖量，以及随后的给药既可导致相当多数量的差错又可对患者造成后续伤害。术前胰岛素治疗方案，使患者在生物化学上/生理学上准备应对给定的外科手术程序或其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)，由此消除为实现在手术和其他的应激诱导措施(包括需要住院治疗的那些)期间和之后“严厉的”葡萄糖控制的必要性。作为这样的优先的治疗的结果，将会有更少的护理差错和更少可能损害患者的治疗结果。最终，胰岛素治疗方案通过减少住院的时间长度将降低整体医疗成本。

Claims

1. 在预定的手术或包括需要住院治疗的其他的应激诱导措施之前、用于体验升高的循环葡萄糖水平的患者的治疗的方法中的胰岛素，所述方法包括以下步骤：

由患者摄取可能提高所述患者循环葡萄糖水平的含糖类膳食；

定期监测循环葡萄糖水平；

通过输注装置向患者递送一系列胰岛素的静脉脉冲；

其中选择每一个脉冲中的所述胰岛素的量、脉冲间的间隔和向患者递送的每一个脉冲的时间量，以使检测治疗功效的监测装置提供治疗是有效的生理学证据。

2. 依据权利要求1的胰岛素，其中检测治疗功效的监测装置指示，患者的循环葡萄糖水平按等于50 mg/dl或更多的量起先上升然后下降。

3. 依据权利要求1的胰岛素，其中检测治疗功效的监测装置指示，患者的呼吸商数(RQ)上升至超过0.88的水平。

4. 依据权利要求1的胰岛素，其中所述一系列脉冲的递送每个治疗日进行2-8次。

5. 依据权利要求4的胰岛素，其中在手术或包括需要住院治疗的其他的应激诱导措施之前对患者治疗一个或多个治疗日。

6. 依据权利要求1的胰岛素，其中所述输注装置包括递送胰岛素脉冲的注射器。

7. 依据权利要求2的胰岛素，其中患者中循环葡萄糖水平按等于50 mg/dl或更多的量的下降发生在给予系列脉冲的第一次脉冲的两小时内。

8. 依据权利要求1的胰岛素，其中每一个脉冲中的胰岛素的量介于每公斤体重1和200毫单位之间。

9. 依据权利要求1的胰岛素，其中所述输注装置包括可编程处理器单元，且由所述可编程处理器单元控制每一个脉冲中的胰岛素的量、脉冲间的时间间隔和向患者递送的每一个脉冲的时间量。

10. 依据权利要求1的胰岛素，其中在6至180分钟的时间周期内递送一个所述系列的脉冲。

11. 依据权利要求1的胰岛素，其中每3至30分钟递送所述系列脉冲中的每一个脉冲。

12. 依据权利要求1的胰岛素，其中所述含糖类膳食包含20至100克之间的葡萄糖。

13. 依据权利要求1的胰岛素，其中信息在循环中的葡萄糖测量计和所述输注装置之间自动传递。

14. 依据权利要求1的胰岛素，其中所述患者患有糖尿病。

15. 用于治疗预定的手术或包括需要住院治疗的其他的应激诱导措施的患有糖尿病的患者的方法中的胰岛素，所述方法包括以下步骤：

定期监测循环葡萄糖水平；

通过输注装置向患者递送一系列胰岛素的静脉脉冲；

其中选择每一个脉冲中的所述胰岛素的量、脉冲间的间隔和向患者递送的每一个脉冲的时间量，以使检测治疗功效的监测装置提供治疗是有效的生理学证据；

其中所述患者已经接受这样的治疗历经延长的时间段，目的是治疗糖尿病的并发症，包括，但不限于以下的至少一项：改善患者的能量水平；改善所述患有痴呆症的患者中的精神错乱、精神虚弱、定向障碍或认知功能中的一或多种；纠正对与心脏疾病和心血管疾病相关联的脂肪酸的过度利用；减缓肾病的进展，降低晚期肾病的风险；稳定或逆转视网膜病的进展；改善自主神经病变的症状；改善或阻止外周神经病变的进展；和治疗伤口，促进愈合和避免截肢。

16. 依据权利要求15的胰岛素，其中检测治疗功效的监测装置指示患者的循环葡萄糖水平按等于50 mg/dl或更多的量起先上升然后下降。

17. 依据权利要求15的胰岛素，其中检测治疗功效的监测装置指示患者的呼吸商数(RQ)上升至超过0.88的水平。

18. 依据权利要求15的胰岛素，其中延长的时间段超过3周。

19. 依据权利要求15的胰岛素，其中每一个脉冲中的胰岛素的量介于每公斤体重5和200毫单位之间。

20. 依据权利要求15的胰岛素，其中所述输注装置包括可编程处理器单元和通过所述可编程处理器单元控制每一个脉冲中的胰岛素的量、脉冲间的时间间隔和向患者递送的每一个脉冲的时间量。

21. 依据权利要求15的胰岛素，其中经6至180分钟的时期递送一个所述系列脉冲。

22. 依据权利要求15的胰岛素，其中每3至30分钟递送所述系列脉冲中的每一个脉冲。

23. 依据权利要求15的胰岛素，其中所述含糖类膳食包含介于20至100克之间的葡萄糖。

24. 依据权利要求15的胰岛素，其中信息在循环葡萄糖测量计和所述输注装置之间自动传递。