JP2014509313A - 7−アザインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、
インダゾール−3−、−4−または−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−または−5−イル、シンノリン−4−、−5−または−8−イル、イソキノリン−1−、−4−、−5−または−6−イル、1H−ピロロ−[3,2−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、フロ[2,3−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−3−または−7−イル、2,6−ナフチリジン−1−または−4−イル、2,7−ナフチリジン−4−イル、ピリド[2,3−b]−ピラジン−7−または−8−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはR5により一もしくは二置換されており;
アミノキノリン−4−、−5−または−8−イルを示し;
非置換のまたは7位においてR5により一置換された1,8−ナフチリジン−4−イル、あるいは2位においてA、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Cyc、OR6、N(R6)2、SO2AまたはSO2Arにより置換されていてもよい1,8−ナフチリジン−4−イルを示し、
R2は、H、A’または−[C(R6)2]n−Arを示し、
R3は、H、A、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Ar、−[C(R6)2]n−Het、−[C(R6)2]n−Cyc、OR6またはN(R6)2を示し、
R5は、A、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Ar、−[C(R6)2]n−Het、−[C(R6)2]n−Cyc、OCyc、OHet’、OR6、N(R6)2、SO2A、SO2Arまたは=Oを示し、
R6は、HまたはA’を示し、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルあるいはCycを示し、
Arは、非置換であるかあるいはHal、A、−[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2および/またはS(O)nAにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
Hetは、非置換であるかまたはHal、A、−[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6および/またはS(O)nAにより一または二置換された、1〜4個のO、Nおよび/またはS原子を有する一もしくは二環式飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
抗増殖作用を、増殖アッセイ/活力アッセイにより試験することができる。
化合物は、さらに、HIV−1(ヒト免疫不全ウィルス1型)により誘発される免疫不全の処置に有用である。
数多くの疾患が、TGF−β1過剰産生と関連してきた。細胞内TGF−βシグナル経路の阻害剤は、線維増殖性疾患に好適な処置である。具体的には、線維増殖性疾患には、糸球体腎炎(GN)、メサンギウム増殖性GN、免疫性GNおよび半月性(crescentic)GNなどを含む、非制御(unregulated)TGF−β活性および過剰線維症に関連した腎疾患が含まれる。他の腎性状態には、糖尿病性腎症、腎間質性線維症、シクロスポリンを服用している移植患者における腎線維症およびHIV関連腎症が含まれる。
WO 2008/079988 A2には、癌に対処するためのPDK1阻害剤としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
WO 2008/112217 A1には、癌に対処するためのPDK1阻害剤としてのベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。
癌に対処するためのピロロピリジンキナーゼ調節剤が、WO 2008/124849に記載されている。
WO 2006/106326 A1およびWO 2008/156726 A1には、癌に対処するためのPDK1阻害剤としての他のヘテロ環式化合物が記載されている。
WO 2009/054941 A1には、癌に対処するためのPDK1阻害剤としてのピロロピリジン誘導体が記載されている。
さらに、著者らは、IKBKEが増幅され、膨大な数の乳癌細胞株および腫瘍サンプルにおいて過剰発現することを示すことができた。乳癌細胞株におけるRNA干渉による遺伝子発現の減少により、アポトーシス誘発され、その増殖が損なわれる。Eddyらは、2005年に同様の知見を得て、これは、乳癌疾患におけるIKKεの重要性を明確に示す[S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383]。
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態(立体異性体)、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。当該化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成する、不活性溶媒分子の化合物上への付加物を意味するものと解される。当該溶媒和物には、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートが含まれる。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
改善された処置、治癒、症候群、状態、愁訴、障害、疾患または副作用の防止あるいはまた、疾患、状態または障害に先立った軽減、を有する量を示す。
表現「治療的有効量」には、正常な生理的機能の増大に有効である量が包含される。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
で表される化合物を、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと、増田反応において反応させ、中間体として生成したピナコリルボロナートを、
X−R III、
式中、Xは、Cl、BrまたはIを示し、
Rは、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と、鈴木反応において反応させること、
および/または式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換すること、
を特徴とする。
A中の1または2個のCHおよび/またはCH2基はまた、N、OまたはS原子によりあるいは−CH=CH−基により置き換えられていてもよい。よって、Aは、例えば、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルを示す。
アミノキノリン−4−、−5−または−8−イルを示し;
非置換のまたは7位においてR5により一置換された1,8−ナフチリジン−4−イル、あるいは2位においてA、OR6またはN(R6)により置換されていてもよい1,8−ナフチリジン−4−イルを示す。
R2は、特に好ましくは、H、ベンジル、メチル、エチルまたはプロピルを示す。
R3は、好ましくは、H、Aまたは−[C(R6)2]n−Hetを示す。
R3は、特に好ましくは、H、メチルまたは1−メチルピラゾール−4−イルを示す。
R5は、極めて特に好ましくは、メチル、o−、m−またはp−トリフルオロメチルフェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェニルスルホニルを示す。
Cycは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Arは、好ましくは、非置換のまたはAにより一もしくは二置換されたフェニルを示す。
よって、非置換のHetは、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、3−、4−または5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、
Hetは、極めて特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAにより一もしくは二置換されている。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBrを示すが、またIを示し、特に好ましくは、FまたはClを示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、種々の立体異性形態として出現してもよい。式Iには、これらの全ての形態が包含される。
Ibにおいて、R3は、H、Aまたは−[C(R6)2]n−Hetを示し;
Icにおいて、Arは、非置換のあるいはAにより一または二置換されているフェニルを示し;
Ieにおいて、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAにより一もしくは二置換されており;
Igにおいて、Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく;
Rは、インダゾール−3−、−4−または−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−または−5−イル、シンノリン−4−、−5−または−8−イル、イソキノリン−1−、−4−、−5−または−6−イル、1H−ピロロ−[3,2−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、フロ[2,3−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−3−または−7−イル、2,6−ナフチリジン−1−または−4−イル、2,7−ナフチリジン−4−イル、ピリド[2,3−b]−ピラジン−7−または−8−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはR5により一もしくは二置換されており;
アミノキノリン−4−、−5−または−8−イルを示し;
非置換のまたは7位においてR5により一置換された1,8−ナフチリジン−4−イル、あるいは2位においてA、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Cyc、OR6、N(R6)2、SO2AまたはSO2Arにより置換されていてもよい1,8−ナフチリジン−4−イルを示し、
R2は、H、ベンジルまたはA’を示し、
R3は、H、Aまたは−[C(R6)2]n−Hetを示し、
R5は、A、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Ar、−[C(R6)2]n−Het、OR6、OCyc、OHet’、N(R6)2、SO2A、SO2Arまたは=Oを示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルあるいはCycを示し、
Arは、非置換であるかあるいはAにより一または二置換されたフェニルを示し、
Het’は、非置換であるかあるいはAおよび/または=Oにより一または二置換された、1または2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す;
で表される化合物ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物である。
式IIIで表される化合物において、Xは、好ましくは、Cl、BrまたはIを示す。式IIで表される化合物の式IIIで表される化合物との反応において、アザインドール保護基R2を、好ましくは、tert−ブチルオキシカルボニル基を、また切断する。
使用する条件に応じて、反応時間は、数分間〜14日間であり、反応温度は、約−30°〜140°、通常は、0°〜110°、特に好ましくは、70°〜100°である。
特に好ましいのは、ジメトキシエタン、メタノールおよび/またはジオキサンである。
本発明の前記化合物を、最終的な非塩(non-salt)形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手法により種々の有機および無機酸および塩基から誘導され得る、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分が慣用の方法により調製される。式Iで表される化合物が、カルボキシル基を含有する場合は、その好適な塩の1種を、化合物を好適な塩基と反応させることにより形成させ、対応する塩基付加塩を得ることができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
(a)式Iで表される化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
および
(b)他の医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに溶解されたまたは凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、癌疾患の処置および制御における医薬活性成分として好適である。
本発明はさらに、腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および/またはAIDSの処置に使用するための、式Iで表される化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物に関する。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
1.0 背景
本実験説明において、活性成分による腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力の阻害を記載する。
細胞を、マイクロタイタープレート(96ウェル型)に、好適な細胞密度で播種し、試験物質を一連の濃度の形態で加える。血清含有培地での培養のさらに4日後、アラマーブルー(Alamar Blue)試験系により腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力を決定することができる。
2.1 細胞培養
例えば、商業的に入手可能な大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳癌細胞株などである。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、トリプシン溶液を利用して細胞を培養皿から分離し、好適な希釈度で新しい培地に播種する。細胞を摂氏37°および10% CO2で培養する。
180μlの体積の培養液中で、培養/ウェル毎に規定の細胞数(例えば、2000細胞)を、マイクロタイタープレート(96細胞培養プレート)に、マルチチャネルピペットを使用して播種する。細胞を、続いてCO2インキュベーター内(37℃および10% CO2)で培養する。
試験物質を、例えば、DMSO中に溶解し、続いて、細胞培養培地中で対応する濃度(所望の場合には、一連の希釈度で)で用いる。希釈ステップを、活性成分の効率および濃度の所望の広がりに応じて適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度で試験物質に添加する。試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同日に行うことができる。この目的を達成するために、各場合において、予備希釈(predilution)プレートからの20μlの物質溶液を、培養物/ウェルに添加する。細胞をさらに4日間、摂氏37°および10% CO2で培養する。
各場合において、20μlのアラマーブルー試薬を、ウェル毎に添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、さらに7日間、CO2インキュベーター内(37℃および10% CO2において)でインキュベートする。プレートを、540nmの波長において蛍光フィルターを備えた読み取り機中で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振とうすることができる。
コントロール培地(medium control)(細胞および試験物質が使用されていないもの)の吸光度値を、全ての他の吸光度値から差し引く。コントロール(試験物質のない細胞)を、100パーセントにセットし、全ての他の吸光度値を、それに関連してセットする(例えば、コントロールの%において):
計算:
実験的バッチを、384ウェル/微量滴定プレートを有するフラッシュプレート(flashplate)システムにおいて行う。
各場合において、ウェルあたり50μlの慣用の実験溶液中のPDK1試料His6−PDK1(□1−50)(3.4nM)、PDK1基板ビオチン−bA−bA−KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(400nM)、4μMのATP(0.2μCiの33P−ATP/ウェルを有する)および試験物質を、30℃で60分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度において(所望により希釈系列において)使用する。当該対照を、試験物質なしで行う。当該反応を、標準的な方法を使用して停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、合併した放射能によってトップカウント(top count)において測定する。非特異性キナーゼ反応(ブランク値)を決定するために、実験的バッチを、100nMのスタウロスポリンの存在において行う。
ブランク値(スタウロスポリンの存在において試験物質の使用なし)の放射能(毎分の分解)を、すべての他の放射能値から減ずる。当該対照(試験物質を有しないキナーゼ活性)を、100パーセントに等しく設定し、すべての他の放射能値(ブランク値を減じた後)を、それに関連して設定して表す(例えば対照の%において)。
100*(試験物質を有するキナーゼ活性の値−ブランク値)
(対照の値−ブランク値)
=対照の%
IC50値(50%阻害)を、統計プログラム、例えばRS1の補助によって決定する。本発明の化合物のIC50データを、表1に示す。
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
1nMのIKKε、800nMのビオチン化IκBα(19−42)ペプチド(ビオチン−C6−C6−GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)および10μMのATP(0.3μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、50μlの合計容積(10mMのMOPS、10mMの酢酸マグネシウム、0.1mMのEGTA、1mMのジチオトレイトール、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、0.1%のBioStab、pH7.5)において、試験物質と共に、または試験物質なしで30℃で120分間インキュベートする。反応を、25μlの200mMのEDTA溶液を使用して停止し、30分後に室温で吸引しながら濾別し、ウェルを、100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率(ブランク)を、3μMのEMD 1126352(BX−795)を使用して決定する。放射能を、Topcountにおいて測定する。IC50値を、RS1を使用して計算する。
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
0.6nMのTANK結合キナーゼ(TBK1)、800nMのビオチン化MELK誘導ペプチド(ビオチン−Ah−Ah−AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)および10μMのATP(0.25μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、50μlの合計容積(10mMのMOPS、10mMの酢酸マグネシウム、0.1mMのEGTA、1mMのDTT、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、pH7.5)において、試験物質と共に、または試験物質なしで30℃で120分間インキュベートする。反応を、25μlの200mMのEDTA溶液を使用して停止し、30分後に室温で吸引しながら濾別し、ウェルを、100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率(ブランク)を、100nMのスタウロスポリンを使用して決定する。放射能を、Topcountにおいて測定する。IC50値を、RS1を使用して計算する。
例として、TGF−ベータ媒介成長阻害を排除する阻害剤の能力を試験する。肺上皮細胞株Mv1Luの細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート中に規定の細胞密度で播種し、標準条件下で一晩培養する。次の日に、培地を、0.5%のFCSおよび1ng/mlのTGF−ベータを含む培地に交換し、試験物質を、一般には、5倍ステップの希釈系列の形態での、既定の濃度で添加する。溶媒DMSOの濃度は、一定の0.5%である。さらに2日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を行う。固定細胞からクリスタルバイオレットを抽出した後、550nmにおける吸光度を分光高度法により測定する。それを、存在する付着細胞(adherent cell)の定量的測定、およびこれによる培養中の細胞増殖の定量的測定として使用することができる。
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、50×4.6mm2
勾配:A:B=96:4〜0:100
流量:2.4ml/分
溶離剤A:水+0.05%のギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:正のモード
m.p.=融点
MS(ESI):質量分光法(電子スプレーイオン化)
MS(EI):質量分光法(電子衝突イオン化)
例1
tert−ブチル3−ヨード−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラートの調製
tert−ブチル3−ヨードピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル3−ヨード−6−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル3−ヨード−2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル3−ヨード−6−メトキシピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル2−シクロプロピル−3−ヨードピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル3−ヨード−6−メトキシ−2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート;
tert−ブチル3−ヨード−2,6−ジメチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート。
5−クロロ−2−フェニル−1,8−ナフチリジンの調製
5−ブロモイソキノリン−1−イルアミンの調製
例4
4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)キノリン−2−イルアミンの(「A1」)の調製
3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール(「A2」)(3−ヨード−1H−インダゾールを使用)
2−フェニル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン(「A5」)の調製
5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−ナフチリジン(5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,8−ナフチリジンを使用)(「A6」)
5−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)イソキノリン(「A17」)の調製
3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(「A18」)および1−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(「A19」)の調製
2−フェニル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)フロ[3,2−b]ピリジン(「A21」)の調製
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン(「A22」)
5−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)イソキノリン(「A15」)の調製[代替的調製法]
3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(「A20」)の調製[代替的調製法]
3−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(「A29」)の調製
3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(「A30」)の調製
5−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−1−イルアミン(「A31」)の調製
5−(2−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−1−アミン(「A41」)
1−メチル−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(「A33」)の調製
5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)イソキノリン(「A34」)の調製
5−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)イソキノリン(「A35」)
8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン(「A39」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う
2−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2H−2,7−ナフチリジン−1−オン(「A40」)の調製
本発明の化合物のIC50
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
例C:溶液
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を製造する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例E:錠剤
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例F:糖衣錠
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
例H:アンプル
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (15)
-
Rは、
インダゾール−3−、−4−または−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−または−5−イル、シンノリン−4−、−5−または−8−イル、イソキノリン−1−、−4−、−5−または−6−イル、1H−ピロロ−[3,2−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、フロ[2,3−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−3−または−7−イル、2,6−ナフチリジン−1−または−4−イル、2,7−ナフチリジン−4−イル、ピリド[2,3−b]−ピラジン−7−または−8−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはR5により一もしくは二置換されており;
アミノキノリン−4−、−5−または−8−イルを示し;
非置換のまたは7位においてR5により一置換された1,8−ナフチリジン−4−イル、あるいは2位においてA、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Cyc、OR6、N(R6)2、SO2AまたはSO2Arにより置換されていてもよい1,8−ナフチリジン−4−イルを示し、
R1は、HまたはA’を示し、
R2は、H、A’または−[C(R6)2]n−Arを示し、
R3は、H、A、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Ar、−[C(R6)2]n−Het、−[C(R6)2]n−Cyc、OR6またはN(R6)2を示し、
R5は、A、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Ar、−[C(R6)2]n−Het、−[C(R6)2]n−Cyc、OCyc、OHet’、OR6、N(R6)2、SO2A、SO2Arまたは=Oを示し、
R6は、HまたはA’を示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、1または2個のCH2基は、O、Nおよび/またはS原子によりあるいは−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、さらに、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルあるいはCycを示し、
Cycは、3、4、5、6または7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Arは、非置換であるかあるいはHal、A、−[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2および/またはS(O)nAにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
Hetは、非置換であるかまたはHal、A、−[C(R6)2]nOR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6および/またはS(O)nAにより一または二置換された、1〜4個のO、Nおよび/またはS原子を有する一もしくは二環式飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を示し、
Het’は、非置換であるかあるいはAおよび/または=Oにより一または二置換された、1または2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R2が、H、ベンジルまたはA’を示す、
請求項1に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R3が、H、Aまたは−[C(R6)2]n−Hetを示す、
請求項1または2に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Arが、非置換のあるいはAにより一または二置換されているフェニルを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、非置換のあるいはAにより一または二置換された、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式芳香族複素環を示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAにより一もしくは二置換されている、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Het’が、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニルまたはモルホリニルを示し、その各々は、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)により一または二置換されていてもよい、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよい、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Rが、インダゾール−3−、−4−または−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−または−5−イル、シンノリン−4−、−5−または−8−イル、イソキノリン−1−、−4−、−5−または−6−イル、1H−ピロロ−[3,2−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、フロ[2,3−c]ピリジン−3−、−4−または−7−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−3−または−7−イル、2,6−ナフチリジン−1−または−4−イル、2,7−ナフチリジン−4−イル、ピリド[2,3−b]−ピラジン−7−または−8−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはR5により一もしくは二置換されており;
アミノキノリン−4−、−5−または−8−イルを示し;
非置換のまたは7位においてR5により一置換された1,8−ナフチリジン−4−イル、あるいは2位においてA、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Cyc、OR6、N(R6)2、SO2AまたはSO2Arにより置換されていてもよい1,8−ナフチリジン−4−イルを示し、
R1が、HまたはA’を示し、
R2が、H、ベンジルまたはA’を示し、
R3が、H、Aまたは−[C(R6)2]n−Hetを示し、
R5が、A、Hal、CN、−[C(R6)2]n−Ar、−[C(R6)2]n−Het、OR6、OCyc、OHet’、N(R6)2、SO2A、SO2Arまたは=Oを示し、
R6が、HまたはA’を示し、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
A’が、1〜4個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルあるいはCycを示し、
Cycが、3、4、5、6または7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Arが、非置換であるかあるいはAにより一または二置換されたフェニルを示し、
Hetが、非置換であるかまたはAにより一または二置換された、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式芳香族複素環を示し、
Het’が、非置換であるかあるいはAおよび/または=Oにより一または二置換された、1または2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の調製方法であって、式II
で表される化合物を、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと、増田反応において反応させ、中間体として生成したピナコリルボロナートを、
式III
X−R III、
式中、Xは、Cl、BrまたはIを示し、
Rは、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と、
鈴木反応においてで
反応させること、
および/または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換すること、
を特徴とする前記方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式Iで表される化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および/またはAIDSの処置に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物。
- 治療的有効量の式Iで表される化合物を、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体。
- 治療的有効量の式Iで表される化合物を、放射線療法および、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体。
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